RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Capecitabine Zentiva k.s. 150 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Capecitabine Zentiva k.s. 500 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

150 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg kapetsitabiini. Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7 mg laktoosi ja sisaldab ka naatriumi.

500 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg kapetsitabiini. Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg laktoosi ja sisaldab ka naatriumi.

INN: Capecitabinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

150 mg: Heleroosad, kapslikujulised, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 11,5 mm x 5,5 mm, pimetrükis märgistus ’CAP’ ühel küljel ja ’150’ teisel küljel.

500 mg Tumeroosad, kapslikujulised, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 16 mm x 8,5 mm, pimetrükis märgistus ’CAP ühel küljel ja ’500’ teisel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kapetsitabiin on näidustatud:

• käärsoolevähi III staadiumi (Dukes´i skaala C) adjuvantravina operatsiooni järgselt (vt lõik 5.1).
• metastaatilise kolorektaalse vähi raviks (vt lõik 5.1).
• kaugelearenenud maovähi esimese valiku raviks kombinatsioonis plaatinapreparaate sisaldava raviskeemiga (vt lõik 5.1).
• kombinatsioonis dotsetakseeliga (vt lõik 5.1) lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks juhul, kui tsütotoksiline keemiaravi ei ole andnud tulemust. Eelnenud ravi peab olema sisaldanud antratsükliini.

• monoteraapiana lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks, kui taksaane ja antratsükliini sisaldav keemiaravi ei ole andnud tulemust või kui ravi jätkamine antratsükliiniga ei ole näidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kapetsitabiini tohib määrata ainult kasvajavastase ravi kogemusega arst. Kõiki patsiente on soovitatav esimese ravitsükli ajal hoolikalt jälgida.

Haiguse progresseerumisel või talumatu toksilisuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada. Kapetsitabiini standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele algannuste 1250 mg/m2 ja 1000 mg/m2 puhul on toodud vastavalt tabelites 1 ja 2.

Annustamine Soovitatavad annused (vt lõik 5.1):

Monoteraapia

Käärsoolevähk, kolorektaalne vähk ja rinnanäärmevähk Monoteraapiana kasutamisel on kapetsitabiini soovitatav algannus käärsoolevähi adjuvantravis, metastaatilise kolorektaalse vähi või lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi ravis 1250 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda ööpäevas (hommikul ja õhtul, kokku 2500 mg/m2 ööpäevas) 14 päeva, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on kokku 6 kuud.

Kombinatsioonravi

Käärsoolevähk, kolorektaalne vähk ja maovähk Kombinatsioonravina kasutamisel tuleb kapetsitabiini soovitatavat algannust vähendada 800...1000 mg/m2-ni, kui seda manustatakse kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 7- päevane ravipaus, või 625 mg/m2-ni kaks korda ööpäevas, kui seda manustatakse pidevalt (vt lõik 5.1). Kombinatsioonis irinotekaaniga (mida manustatakse annuses 200 mg/m2 1. päeval) on soovitatav algannus 800 mg/m2, kui seda manustatakse kaks korda ööpäevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Bevatsizumabi lisamine kombineeritud raviskeemi ei mõjuta kapetsitabiini algannust. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombinatsiooni saavatel patsientidel tuleb enne tsisplatiini manustamist alustada (juhindudes tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni, et säilitada organismi piisav hüdratatsioon ja tagada antiemeetiline ravi. Premedikatsiooni antiemeetikumidega vastavalt oksaliplatiini ravimi omaduste kokkuvõttele soovitatakse kasutada patsientidel, kes saavad kapetsitabiini pluss oksaliplatiini kombinatsiooni. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on 6 kuud. Rinnanäärmevähk Kombinatsioonis dotsetakseeliga on kapetsitabiini soovitatavaks algannuseks metastaatilise rinnanäärmevähi ravis 1250 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda ööpäevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päevane ravipaus, ning dotsetakseeli manustatakse annuses 75 mg/m2 kehapinna kohta ühetunnise veenisisese infusioonina iga 3 nädala järel. Kapetsitabiini pluss dotsetakseeli kombineeritud ravi saavatel patsientidel tuleb enne dotsetakseeli manustamist alustada (juhindudes dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, näiteks deksametasooniga.

Kapetsitabiini annuse arvutamine

Tabel 1. Standardse ja vähendatud annuse arvutamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini algannuse 1250 mg/m2 puhul

Kehapindala Annus ühe 150 mg 500 mg Annus ühe Annus ühe (m2) manustamiskorra manustamiskorra manustamiskorra kohta (mg) kohta (mg) kohta (mg) ≤1,26 1500 - 3 1150 800 1,27...1,38 1650 1 3 1300 800 1,39...1,52 1800 2 3 1450 950 1,53...1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67...1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79...1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93...2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07...2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450

Tabel 2. Standardse ja vähendatud annuse arvutamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini algannuse 1000 mg/m2 puhul

Kehapindala Annus ühe 150 mg 500 mg Annus ühe Annus ühe (m2) manustamiskorra manustamiskorra manustamiskorra kohta (mg) kohta (mg) kohta (mg) ≤1,26 1150 1 2 800 600 1,27...1,38 1300 2 2 1000 600 1,39...1,52 1450 3 2 1100 750 1,53...1,66 1600 4 2 1200 800 1,67...1,78 1750 5 2 1300 800 1,79...1,92 1800 2 3 1400 900 1,93...2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07...2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100

Annuste kohandamine ravi ajal

Üldine Kapetsitabiini manustamisega seotud toksilisust võib ravida sümptomaatiliselt ja/või annuse muutmisega (ravi katkestamine või annuse vähendamine). Kui annust vähendatakse, ei tohi seda enam hiljem suurendada. Kõrvaltoimete puhul, mis raviarsti hinnangul ei kujune tõenäoliselt tõsisteks või eluohtlikeks,

nt alopeetsia, maitsetundlikkuse muutused, küünekahjustused, võib ravi jätkata annust vähendamata või ravi katkestamata. Kapetsitabiini võtvaid patsiente tuleb informeerida vajadusest mõõdukate või raskete toksilisuse nähtude ilmnemisel koheselt ravi katkestada. Toksilisuse tõttu ärajäänud kapetsitabiini annuseid ei asendata. Järgnevalt on toodud soovitatav annuse kohandamine toksilisuse ilmnemise korral.

Tabel 3 Kapetsitabiini annuse vähendamise skeem (3-nädalane tsükkel või pidev ravi) Toksilisuse astmed* Annuse kohandamine selle Annuse kohandamine

• 1. aste Annus jääb samaks Annus jääb samaks
• 2. aste Esmakordne ilmnemine Katkestada ravi kuni taandub 100 % Teistkordne ilmnemine astmeni 0...1 75 %

• Kolmas ilmnemine 50 % Neljas ilmnemine Lõpetada ravi lõplikult Ei ole asjakohane
• 3. aste Esmakordne ilmnemine Katkestada ravi kuni taandub 75 % Teistkordne ilmnemine astmeni 0…1 50 % Kolmas ilmnemine Lõpetada ravi lõplikult Ei ole asjakohane
• 4.aste Esmakordne ilmnemine Lõpetada ravi lõplikult 50 % Teistkordne ilmnemine Lõpetada ravi lõplikult Ei ole asjakohane

*Vastavalt Kanada Riikliku Vähiinstituudi kliiniliste uuringute grupi (NCIC CTG, National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) üldise toksilisuse kriteeriumidele (1. versioon) või USA Riikliku Vähiinstituudi vähiravi hindamisprogrammi kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) (versioon 4.0). Käe-jala sündroom ja hüperbilirubineemia, vt lõik 4.4.

Hematoloogia Kui patsiendil on enne ravi alustamist neutrofiilide arv <1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv <100 x 109/l, ei tohi kapetsitabiini manustada. Kui plaanivälised laborianalüüsid ravitsükli jooksul näitavad, et neutrofiilide arv langeb alla 1,0 x 109/l või trombotsüütide arv alla 75 x 109/l, tuleb ravi kapetsitabiiniga lõpetada. Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste ravimitega Toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab kapetsitabiini annust muutma vastavalt tabelile 3 (eespool) ja teise preparaadi (teiste preparaatide) annust muutma vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui ravitsükli alguses on vajalik kas kapetsitabiin või teis(t)e ravimi(te) manustamise edasi lükkamine, tuleb edasi lükata kõigi ravimite manustamine seniks, kuni on võimalik alustada ravi kõigi ravimitega samaaegselt.

Ravitsükli ajal raviarsti hinnangul kapetsitabiiniga mitteseotud toksilisuse ilmnemisel tuleb kapetsitabiini manustamist jätkata ning teise ravimi annust kohandada vastavalt selle ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui teis(t)e ravimi(te) manustamine tuleb lõplikult lõpetada, võib ravi kapetsitabiiniga taasalustada, kui on kapetsitabiiniga ravi taasalustamise nõuded täidetud.

See soovitus kehtib kõigi näidustuste ja kõigi patsientide erirühmade kohta.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega Kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab toksilisuse ilmnemisel kapetsitabiini annuseid muutma vastavalt tabelile 3 (eespool) ja teis(t)e ravimi(te) annustamist muutma vastavalt ravimi(te) omaduste kokkuvõttele.

Annuste kohandamine patsientide erirühmadel

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmed puudulikud ning seetõttu pole välja töötatud annuste kohandamise soovitusi. Puudub informatsioon tsirroosist või hepatiidist tingitud maksakahjustuse kohta.

Neerukahjustus Kapetsitabiin on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min [Cockcroft ja Gault] baastasemel) patsientidel. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min baastasemel) patsientidel. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on algannuse 1250 mg/m2 kehapinna kohta korral soovitatav annust vähendada 75%-ni algannusest. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole algannuse 1000 mg/m2 kehapinna kohta annuse vähendamine vajalik. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 51…80 ml/min baastasemel) patsientidel ei ole algannust vaja kohandada. Kui patsiendil tekivad ravi ajal 2., 3. või 4. astme kõrvaltoimed, on vajalik hoolikas jälgimine ning kohene ravi katkestamine ning sellele järgnevalt annuse kohandamine vastavalt tabelis 3 (eespool) toodud juhistele. Kui arvutatud kreatiniini kliirens väheneb ravi ajal väärtuseni alla 30 ml/min, tuleb ravi kapetsitabiiniga lõpetada. Tabelis olevad annuste kohandamise soovitused neerukahjustuse korral kehtivad nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravi kasutamisel (vt ka alalõik “Eakad” allpool).

Eakad Kapetsitabiini monoteraapia puhul ei ole vaja algannust muuta. Nooremate patsientidega võrreldes tekib ≥ 60-aastastel patsientidel siiski sagedamini raviga seotud 3. või 4. astme kõrvaltoimeid. Kui kapetsitabiini kasutati kombinatsioonis teiste ravimitega, esines eakatel patsientidel (≥ 65 aastased) nooremate patsientidega võrreldes rohkem 3. ja 4. astme kõrvaltoimeid, sealhulgas ravi katkestamist vajanud kõrvaltoimeid. Üle 60-aastaseid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida. Kombinatsioonis dotsetakseeliga: võrreldes nooremate patsientidega tekib 60-aastastel või vanematel patsientidel sagedamini raviga seotud 3. või 4. astme ja ravimist tingitud tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.1). 60-aastaste või vanemate patsientide ravimisel on soovitatav vähendada kapetsitabiini algannust 75%-ni (950 mg/m2 kaks korda ööpäevas). Kui ≥ 60-aastastel patsientidel ei teki vähendatud kapetsitabiini algannuste ja dotsetakseeli kombineeritud manustamisel kõrvaltoimeid, võib kapetsitabiini annuseid ettevaatlikult suurendada kuni 1250 mg/m2-ni kaks korda ööpäevas.

Lapsed Puudub kapetsitabiini kasutamise kogemus lastel käärsoolevähi, kolorektaalse vähi, maovähi ja rinnanäärmevähi korral.

Manustamisviis Capecitabine Zentiva k.s. tabletid tuleb neelata tervelt alla koos veega 30 minuti jooksul pärast sööki. Capecitabine Zentiva k.s. tablette ei tohi purustada ega tükeldada.

4.3 Vastunäidustused

• Anamneesis rasked ja ootamatud kõrvaltoimed ravi ajal fluoropürimidiiniga.
• Ülitundlikkus toimeaine, fluorouratsiili või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Teadaolev täielik dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) puudulikkus (vt lõik 4.4).
• Rasedus ja imetamine.
• Raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia.
• Raske maksakahjustus,
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).
• Hiljutine või samaaegne ravi brivudiiniga (ravimite koostoime: vt lõigud 4.4 ja 4.5).
• Vastunäidustuste esinemisel mõne kombinatsioonravis kasutatava ravimi suhtes ei tohi seda ravimit kasutada.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid on kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, stomatiit ja käe-jala sündroom (käe-jala nahareaktsioon, palmoplantaarne erütrodüsesteesia). Enamus kõrvaltoimetest on pöörduvad ja ei nõua ravi lõplikku katkestamist, kuigi annuseid tuleb vähendada või ravi ajutiselt katkestada.

Kõhulahtisus: Raske kõhulahtisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning dehüdreerumise korral alustada vedelikravi ja elektrolüütide asendamist. Kasutada võib standardseid kõhulahtisusevastaseid ravimeid (nt loperamiid). NCIC CTC 2. astme kõhulahtisus – roojamise sagenemine 4 kuni 6 korrani päevas või öised roojamised. 3. astme kõhulahtisus – roojamise sagenemine 7 kuni 9 korrani päevas või roojapidamatus ja malabsorptsioon. 4. astme kõhulahtisus – roojamise sagenemine ≥10 korrani päevas või verine kõhulahtisus või parenteraalse asendusravi vajadus. Vajadusel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Dehüdratatsioon: Dehüdratatsiooni teket tuleb vältida või tekkimisel koheselt ravida. Anoreksia, asteenia, iivelduse, oksendamise või kõhulahtisusega patsiendid võivad kiiresti dehüdreeruda. Dehüdratatsioon võib põhjustada ägedat neerupuudulikkust, eriti eelneva neerufunktsioonihäirega patsientidel või kui kapetsitabiini manustatakse koos teadaolevalt nefrotoksiliste ravimitega. Äge neerupuudulikus, mis tekib sekundaarselt dehüdratatsioonile, võib olla potentsiaalselt eluohtlik. 2. (või suurema) astme dehüdratsiooni tekkimisel tuleb ravi kapetsitabiiniga kohe katkestada ja dehüdratsiooni korrigeerida. Ravi tohib jätkata alles pärast seda, kui patsient on rehüdreeritud ja dehüdratatsiooni tekkepõhjuste ravimist või kontrolli alla saamist. Annuste kohandamised teha vastavalt põhjuseks olevale kõrvaltoimele vajaduse järgi (vt lõik 4.2). Käe-jala sündroom: Käe-jala sündroom, tuntud ka kui käe-jala nahareaktsioon või palmoplantaarne erütrodüsesteesia või kemoteraapiast tingitud perifeersete kehaosade erüteem. 1. astme käe-jala sündroom

• käte ja/või jalgade tuimus, düsesteesia/paresteesia, torkimine, valutu turse või erüteem ja/või

ebamugavustunne, mis ei sega patsiendi tavalisi tegevusi.

2. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade valulik erüteem ja turse ja/või ebamugavustunne, mis segab patsiendi igapäevaseid tegevusi.

3. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade märg deskvamatsioon, haavandid, villid ja tugev valu ja/või tugev ebamugavustunne, mis segab täielikult patsiendi tööd või igapäevaseid tegevusi. Püsiv või raske (2. ja suurema raskusastme) käe-jala sündroom võib lõpuks viia sõrmejälgede kadumiseni, mis võib mõjutada patsiendi isiku tuvastamist. 2. või 3. astme käe-jala sündroomi tekkimisel tuleb kapetsitabiini manustamine katkestada kuni reaktsiooni kadumiseni või taandumiseni 1. astmele.

3. astme käe-jala sündroomi järgselt tuleb kapetsitabiini annuseid vähendada. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombineeritud ravi ajal ei soovitata kasutada B -vitamiini (püridoksiini) käe-jala sündroomi sümptomaatiliseks või teiseseks profülaktiliseks raviks, kuna avaldatud andmete põhjal võib see vähendada tsisplatiini toimet. Mõningatel andmetel võib dekspantenool olla kapetsitabiiniga ravi saavatel patsientidel käe-jala sündroomi ennetamisel efektiivne. Kardiotoksilisus: Fluoropürimidiini raviga on seostatud kardiotoksilisust, sealhulgas müokardiinfarkti, stenokardiat, rütmihäireid, kardiogeenset šokki, äkksurma ja elektrokardiograafilisi muutusi (sh väga harvadel juhtudel QT-intervalli pikenemist). Need kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini südame isheemiatõve anamneesiga patsientidel. Kapetsitabiiniga ravi saanud patsientidel on tekkinud südame rütmihäireid (sh vatsakeste fibrillatsioon, torsade de pointes ja bradükardia), stenokardiat, müokardiinfarkti, südamepuudulikkust ja kardiomüopaatiat. Tõsise südamehaiguse, rütmihäirete ja stenokardia anamneesiga patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8).

Hüpo- või hüperkaltseemia: Ravi ajal kapetsitabiiniga on teatatud hüpo- või hüperkaltseemia tekkest. Olemasoleva hüpo- või hüperkaltseemiaga patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Kesknärvisüsteemi või perifeerse närvisüsteemi haigused: Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigusega (nt ajumetastaasid või neuropaatia) patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Suhkurtõbi või elektrolüütide tasakaalu häired Suhkurtõve ja elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientide puhul on vajalik ettevaatus, kuna need võivad ravi ajal kapetsitabiiniga ägeneda.

Antikoagulantravi kumariini derivaatidega: Koostoimete uuringus tõusis varfariini üksikannuste manustamisel S-varfariini keskmine AUC märkimisväärselt (+57 %). Need tulemused viitavad koostoimele, mis on arvatavasti seletatav tsütokroom P450 2C9 isoensüümide süsteemi inhibeerimisega kapetsitabiini poolt. Samaaegselt kapetsitabiini ja suukaudseid kumariini derivaate manustavatel patsientidel tuleb tihti jälgida muutusi verehüübimissüsteemis (INR või protrombiini aeg) ja teha vastavaid muutusi antikoaguleeriva ravimi annustes (vt lõik 4.5).

Brivudiin: Brivudiini ei tohi manustada koos kapetsitabiiniga. Selle koostoime tulemusena on teatatud surmaga lõppenud juhtudest. Brivudiiniga ravi lõpetamise ja kapetsitabiiniga ravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 4-nädalane ooteaeg. Ravi brivudiiniga võib alustada 24 tundi pärast kapetsitabiini viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Brivudiini juhusliku manustamise korral kapetsitabiini saavatele patsientidele tuleb raskendada efektiivseid meetmeid kapetsitabiini toksilisuse vähendamiseks. Soovitatav on kohene hospitaliseerimine. Kasutusele tuleb võtta kõik meetmeid süsteemsete infektsioonide ja dehüdratsiooni vältimiseks. Maksakahjustus: Ohutust ja efektiivsust käsitlevate andmete puudumise tõttu maksakahjustusega patsientide kohta, tuleb kapetsitabiini kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsiente hoolikalt jälgida, olenemata maksametastaaside olemasolust. Kapetsitabiini manustamine tuleb katkestada, kui tekib raviga seotud bilirubiini sisalduse suurenemine üle 3,0 x ULN või raviga seotud maksa aminotransferaaside (ALT, AST) aktiivsuse suurenemine üle 2,5 x ULN. Kapetsitabiini monoteraapiat võib jätkata, kui bilirubiini väärtused langevad ≤3,0 x ULN või maksa aminotransferaaside väärtused langevad ≤2,5 x ULN.

Neerukahjustus: Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) patsientidel 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) puudulikkus: DPD aktiivsus on määratlus, mis limiteerib 5- fluorouratsiili katabolismi (vt lõik 5.2). Patientidel, kellel esineb DPD puudulikkus, on seetõttu suurem

fluoropüramiididega seotud toksilisuse risk, sh nt stomatiit, kõhulahtisus, limaskesta põletik, neutropeenia ja neurotoksilisus.

DPD puudulikkusega seotud toksilisus esineb tavaliselt esimese ravitsükli ajal või pärast annuse suurendamist.

Täielik DPD puudulikkus: Täielik DPD puudulikkus on harvaesinev (0,01…0,5%-l europiidsel populatsioonil). Patsientidel, kellel esineb täielik DPD puudulikkus, on suur risk eluohtliku või surmaga lõppeva toksilisuse tekkeks ja neid ei tohi kapetsitabiiniga ravida (vt lõik 4.3).

Osaline DPD puudulikkus Osalist DPD puudulikkust esineb hinnanguliselt 3…9%-l europiidsel populatsioonil. Patsientidel, kellel esineb osaline DPD puudulikkus, on suurem risk raske ja potentsiaalselt eluohtliku toksilisuse tekkeks. Toksilisuse ärahoidmiseks tuleb kaaluda ravi alustamist madalama annusega. DPD puudulikkust tuleb vaadelda kui parameetrit, millega tuleb arvestada annuse vähendamisel koos teiste tavameetmete kasutamisega. Annuse esialgne vähendamine võib mõjutada ravi tõhusust. Tõsise toksilisuse puudumisel võidakse järgmisi annuseid hoolika jälgimise korral suurendada.

DPD puudulikkuse testimine Vaatamata eelnevate optimaalsete testimismeetodite ebakindlusele soovitatakse enne esmast ravi kapetsitabiiniga fenotüübi ja/või genotüübi testimist. Tuleb järgida kohaldatavaid kliinilisi juhendeid. Neerukahjustus võib põhjustada vere uratsiilisisalduse suurenemist, millega kaasneb DPD puudulikkuse väärdiagnoosimise risk mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientidele on kapetsitabiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

DPD puudulikkuse genotüübi iseloomustus DPYD geeni harvaesinevate mutatsioonide ravieelse testimisega saab tuvastada DPD puudulikkusega patsiente.

Neli DPYD varianti (c.1905+1G>A [tuntud ka kui DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3) võivad põhjustada DPD ensümaatilise aktiivsuse täielikku puudumist või vähenemist. Teised harvaesinevad variandid võivad olla samuti seotud raske või eluohtliku toksilisuse suurenenud riskiga.

DPYD geeni lookuses esinevad teatud homosügootsed või kombineeritud heterosügootsed mutatsioonid (nt nelja variandi kombinatsioonid koos vähemalt ühe alleeliga c.1905+1G>A või c.1679T>G) põhjustavad teadaolevalt DPD ensümaatilise aktiivsuse täielikku või peaaegu täielikku puudumist. Patsientidel, kellel on teatud heterosügootsed DPYD variandid (sh c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3 variandid), on suurenenud raske toksilisuse risk, kui neid ravitakse fluoropürimidiinidega.

Heterosügootse c.1905+1G>A genotüübi sagedus DPYD geenis on europiidsetel patsientidel ligikaudu 1%, 1,1% c.2846A>T jaoks, 2,6…6,3% c.1236G>A/HapB3 variantide jaoks ja 0,07…0,1% c.1679T>G jaoks.

Andmed nelja DPYD variandi sageduse kohta teistes populatsioonides peale europiidse, on piiratud. Käesolevalt peetakse nelja DPYD variandi (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3) esinemist praktiliselt puuduvaks Aafrika (-Ameerika) või Aasia päritoluga populatsioonides.

DPD puudulikkuse fenotüübi iseloomustus

DPD puudulikkuse fenotüübi iseloomustamiseks soovitatakse hinnata ravile eelneva endogenoosse DPD substraadi uratsiili (U) sisaldust vereplasmas. Uratsiili ravieelsed suurenenud kontsentratsioonid on seotud suurenenud toksilisuse riskiga. Vaatamata ebamäärastele uratsiili sisalduse piirmääradele, mis määratleb täieliku ja osalise DPD puudulikkuse, tuleb uratsiili sisaldust veres ≥ 16 ng/ml ja < 150 ng/ml pidada osalisele DPD puudulikkusele viitavaks ning see on seotud suurenenud fluoropürimidiini toksilisuse riskiga. Uratsiili sisaldust veres ≥ 150 ng/ml tuleb pidada täielikule DPD puudulikkusele viitavaks ning see on seotud eluohtliku või surmaga lõppeva fluoropürimidiini toksilisuse riskiga. Vere uratsiilisisalduste tõlgendamisel neerukahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt eespool „Testimine DPD puudulikkuse suhtes“).

Silma komplikatsioonid: Patsiente tuleb hoolikalt jälgida silma komplikatsioonide suhtes, nagu keratiit ja sarvkesta kahjustused, eriti kui neil on varem esinenud silma kahjustusi. Silma kahjustuste ravi tuleb alustada vastavalt kliinilisele näidustusele.

Rasked nahareaktsioonid: Kapetsitsabiin võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, nt Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalnekrolüüs (TEN). Raskete nahareaktsioonide tekkimisel ravi ajal tuleb manustamine jäädavalt lõpetada.

Kuna ravim sisaldab abiainena veevaba laktoosi, ei tohi harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Capecitabine Zentiva k.s tablette ei tohi purustada ega tükeldada. Patsiendi või hooldaja kokkupuutel purustatud või tükeldatud kapetsitabiini tablettidega võivad ilmneda kõrvaltoimed (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Koostoimed teiste ravimitega

Brivudiin: Brivudiini ja fluoropürimidiinide (nt kapetsitabiin, 5-fluorouratsiil, tegafuur) kooskasutamisel on kirjeldatud kliiniliselt olulist koostoimet. Brivudiini toimel inhibeeritakse dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi. Selle koostoime tulemusel suureneb fluoropürimidiini toksilisus, mis on potentsiaalselt surmaga lõppev. Seetõttu ei tohi brivudiini manustada samaaegselt koos kapetsitabiiniga (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Brivudiiniga ravi lõpetamise ja kapetsitabiiniga ravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 4- nädalane ooteaeg. Ravi brivudiiniga võib alustada 24 tundi pärast viimast kapetsitabiini annust. Tsütokroom P450 2C9 substraadid: Koostoimete uuringud kapetsitabiini ja teiste CYP2C9 substraatide vahel on läbi viidud ainult varfariiniga. Kapetsitabiini manustamisel koos 2C9 substraatidega (nt fenütoiin) peab olema ettevaatlik. Vt ka koostoimed kumariini rühma antikoagulantidega allpool ja lõik 4.4.

Kumariini rühma antikoagulandid: Kapetsitabiini manustamisel samaaegselt kumariini derivaatidega, nt varfariini ja fenprokumooniga, on teatatud hüübimisnäitajate muutumisest ja/või veritsustest. Need nähud tekkisid mõne päeva kuni mõne kuu jooksul pärast ravi alustamist kapetsitabiiniga ning mõnel juhul ühe kuu jooksul pärast kapetsitabiiniga ravi lõpetamist. Kliinilises farmakokineetiliste koostoimete uuringus suurendas ühekordsel 20 mg varfariini manustamisel kapetsitabiini kasutamine S-varfariini AUC-d 57 % võrra, samaaegselt suurenes INR 91 %. Kuna R-varfariini metabolismi ei mõjutatud, viitavad need

uuringuandmed sellele, et kapetsitabiin vähendab isoensüüm 2C9 toimet, kuid ei mõjuta isoensüüme 1A2 ja 3A4. Kumariini derivaatidega samaaegselt kapetsitabiini saavaid patsiente tuleb regulaarselt kontrollida hüübimisnäitajate muutuste suhtes (PT või IRN) ja vajadusel kohandada antikoagulandi annust.

Fenütoiin: Kapetsitabiini ja fenütoiini samaaegsel kasutamisel on teatatud fenütoiini plasmakontsentratsiooni suurenemisest ja üksikutel juhtudel fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite tekkest. Fenütoiiniga samaaegselt kapetsitabiini saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida fenütoiini kontsentratsiooni plasmas.

Foliinhape/foolhape: Kapetsitabiini ja foliinhappe kombineeritud uuring näitas, et foliinhape ei omanud olulist toimet kapetsitabiini ja selle metaboliitide farmakokineetikale. Kuid foliinhappel on toime kapetsitabiini farmakodünaamikale ning foliinhape võib ravimi toksilisust suurendada: kapetsitabiini monoteraapia vahelduva raviskeemi korral on maksimaalne talutav annus (MTD, maximum tolerated dose) 3000 mg/m2 ööpäevas, kuid foliinhappega (30 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas) koos ainult 2000 mg/m2. Suurenenud toksilisust võib esineda, kui patsient viiakse 5-FU/LV-lt üle kapetsitabiini ravile. Seda võib esineda ka foolhappe lisamisega folaatide vaeguse korral, tngituna foliinhappe ja foolhappe sarnasusest.

Antatsiidid: Uuriti alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide toimet kapetsitabiini farmakokineetikale. Kapetsitabiini ja ühe metaboliidi (5’-DFCR) kontsentratsioon plasmas suurenes vähesel määral; toime kolmele põhimetaboliidile (5’-DFUR, 5-FU ja FBAL) puudus.

Allopurinool: Koostoimeid allopurinooliga on uuritud 5-FU puhul; 5-FU efektiivsus võis väheneda. Allopurinooli ja kapetsitabiini samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Alfainterferoon: Kapetsitabiini maksimaalne talutav annus (MTD) koos alfa-2a-interferooniga (3 MRÜ/m2 ööpäevas) oli 2000 mg/m2 võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, kui maksimaalne talutav annus oli 3000 mg/m2 ööpäevas.

Kiiritusravi: Kapetsitabiini monoteraapia MTD on vahelduva raviskeemi korral 3000 mg/m2 ööpäevas. Kombineeritult pärasoolevähi kiiritusraviga, on kapetsitabiini MTD 2000 mg/m2 ööpäevas kas pidevalt kasutatuna või manustatuna 6-nädalase kiiritusravi kuuri vältel iga päev esmaspäevast reedeni.

Oksaliplatiin: Kapetsitabiini või selle metaboliitide, vaba plaatina või kogu plaatina ekspositsiooni kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud, kui kapetsitabiini manustati kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga. Bevatsizumab: Puudus bevatsizumabi kliiniliselt oluline toime kapetsitabiini või selle metaboliitide farmakokineetilistele näitajatele oksaliplatiini juuresolekul.

Koostoimed toiduga Kõikides kliinilistes uuringutes pidid patsiendid kapetsitabiini manustama 30 minuti jooksul pärast sööki. Kuna olemasolevad ohutuse ja efektiivsuse andmed on saadud ravimi manustamisel toiduga samaaegselt, on kapetsitabiini soovitatav võtta koos toiduga. Toiduga samaaegsel manustamisel väheneb kapetsitabiini imendumise kiirus (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kapetsitabiiniga teadlikult rasestumisest hoiduma. Kui patsient rasestub kapetsitabiini võtmise ajal, tuleb talle selgitada võimalikke ohtusid lootele. Ravi ajal ja

6 kuu jooksul pärast kapetsitabiini viimase annuse manustamist peab kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Genotoksilisuse leidude põhjal peavad meespatsiendid, kellel on rasestumisvõimeline naissoost partner, kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast kapetsitabiini viimase annuse manustamist.

Rasedus Ehkki kapetsitabiini kasutamist raseduse ajal pole uuritud, tuleb eeldada, et kapetsitabiini kasutamine raseduse ajal võib põhjustada lootekahjustusi. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes loomadel oli kapetsitabiin embrüoletaalse ja teratogeense toimega. Need leiud on fluoropürimidiini derivaatide puhul oodatud toimeteks. Kapetsitabiin on raseduse ajal vastunäidustatud.

Imetamine Ei ole teada, kas kapetsitabiin eritub inimestel rinnapiima. Kapetsitabiini mõju hindamiseks piimaeritusele või ravimi sisalduse määramiseks inimese rinnapiimas ei ole uuringuid läbi viidud. Lakteerivatel rottidel eritus piima arvestatav kogus kapetsitabiini ja selle metaboliite. Kuna võimalik kahjulik toime rinnapiimatoidul imikule on teadmata, tuleb ravi ajal kapetsitabiiniga ja 2 nädala jooksul pärast viimast annust rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Puuduvad andmed kapetsitabiini toime kohta fertiilsusele. Kapetsitabiini kesksetes uuringutes osalesid mehed ja rasestuda võivad naised ainult juhul, kui nad olid nõus kasutama heakskiidetud rasestumisvastast meetodit raseduse vältimiseks uuringu kestel ja põhjendatud aja jooksul pärast uuringut.

Loomuuringutes täheldati toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kapetsitabiin mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kapetsitabiin võib põhjustada pearinglust, väsimust ja iiveldust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kapetsitabiini üldine ohutusprofiil põhineb andmetel, mis on saadud enam kui 3000 patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiana või kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel. Kapetsitabiini monoteraapia ohutusprofiil on võrreldav metastaatilise rinnanäärmevähi, metastaatilise kolorektaalse vähi ja käärsoolevähi adjuvantravi puhul. Ülevaade suurematest uuringutest, sealhulgas uuringute ülesehitusest ja tähtsamatest efektiivsuse tulemustest vt lõik 5.1. Kõige sagedamini kirjeldatud ja/või kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed olid seedetrakti häired (eriti kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, stomatiit), käe-jala sündroom (palmoplantaarne erütrodüsesteesia), väsimus, asteenia, isutus, kardiotoksilisus, olemasoleva neerufunktsiooni häire süvenemine ja tromboos/emboolia. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Uurija hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kaudselt kapetsitabiini manustamisega seotud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4 (kapetsitabiini monoteraapia) ja tabelis 5 (kapetsitabiin kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel). Kõrvaltoimete liigitamiseks esinemissageduse järgi kasutati järgmisi mõisteid: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kapetsitabiini monoteraapia

Tabelis 4 on toodud kapetsitabiini monoteraapiaga seotud kõrvaltoimed enam kui 1900 patsiendi osalusega kolmest põhilisest uuringust (uuringud M66001, SO14695 ja SO14796) saadud ohutusandmete kombineeritud analüüsi põhjal. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi vastavalt üldisele esinemissagedusele ühendatud analüüsi põhjal.

Tabel 4 Raviga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte kapetsitabiini monoteraapiat saanud patsientidel

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv/Väga harv Infektsioonid ja - Herpesviirus- Sepsis, - infestatsioonid infektsioon, kuseteede infektsioon, Hea-, - - Lipoom - pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad Vere ja - Neutropeenia, Palavik koos - lümfisüsteemi aneemia neutropeeniaga, häired pantsütopeenia, Immuunsüsteemi - - Ülitundlikkus Angioödeem (harv) häired Ainevahetus- ja Anoreksia Dehüdratatsioon, Suhkurtõbi, - toitumishäired kehakaalu langus hüpokaleemia, Psühhiaatrilised - Unetus, Segasusseisund, - häired depressioon paanikahood, Närvisüsteemi - Peavalu, Afaasia, Toksiline häired letargia, mäluhäired, leukoentsefalopaatia

Silma - Suurenenud Nägemisteravuse Pisarakanali stenoos kahjustused pisaravool, langus, (harv), sarvkesta Kõrva ja - - Vertiigo, - labürindi kõrvavalu kahjustused Südame häired - - Ebastabiilne Vatsakeste Vaskulaarsed - Tromboflebiit Süvaveenide tromboos, - häired hüpertensioon, Respiratoorsed, - Hingeldus, Kopsuemboolia, - rindkere ja ninaverejooks, pneumotooraks, mediastiinumi köha, hemoptüüs, häired rinorröa astma, Seedetrakti Kõhulahtisus, Seedetrakti verejooks, Soolesulgus, - häired oksendamine, kõhukinnisus, astsiit, Maksa ja - Hüperbilirubineemia, Kollatõbi Maksapuudulikkus sapiteede häired kõrvalekalded (harv), Naha ja Palmo- Lööve, Villid, Kutaanne nahaaluskoe plantaarne alopeetsia, naha haavandid, erütematoosne kahjustused erütro- erüteem, lööve, luupus (harv),

Lihaste, luustiku - Valu jäsemetes, Liigeste turse, - ja sidekoe seljavalu, luuvalu, kahjustused artralgia näovalu, Neerude ja - - Hüdronefroos, - kuseteede häired kusepidamatus, Reproduktiivse - - Vaginaalne verejooks - süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Väsimus, Palavik, Tursed, - manustamiskoha asteenia perifeersed tursed, külmavärinad, reaktsioonid halb enesetunne, gripitaoline haigus, ** Turuletulekujärgse kogemuse põhjal võib püsiv või raske palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom lõpuks viia sõrmejälgede kadumiseni (vt lõik 4.4). Kapetsitabiin osana kombinatsioonravist Tabelis 5 on loetletud kõrvaltoimed, mis on seotud kapetsitabiini kasutamisega kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel ning põhinevad enam kui 3000 patsiendilt saadud ohutusandmetel. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi (väga sage või sage) vastavalt ükskõik millises suuremas kliinilises uuringus täheldatud suurimale esinemissagedusele ning on lisatud ainult juhul, kui neid täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul (vt tabel 4). Kapetsitabiini kasutamisel osana kombinatsioonravist on aeg-ajalt kirjeldatud kõrvaltoimed sellised, mis ühtivad kapetsitabiini monoteraapia või kombinatsioonravimi monoteraapia puhul kirjeldatuga (kirjanduses ja/või vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes).

Mõned kõrvaltoimed on sellised, mida täheldatakse sageli kombinatsioonravi kasutamisel (nt perifeerne sensoorne neuropaatia dotsetakseeli või oksaliplatiini, hüpertensioon bevatsizumabi puhul); samas ei saa välistada nende halvenemist kapetsitabiini ravi toimel.

Tabel 5. Kokkuvõte kapetsitabiini osana kombinatsioonravist saanud patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimetest, mida täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul

Organsüsteem Väga sage Sage Harv/väga harv Infektsioonid ja - Herpes zoster, - infestatsioonid kuseteede infektsioon, Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia+, Luuüdi depressioon, - häired leukopeenia+, palavik koos neutropeeniaga+ Immuunsüsteemi - Ülitundlikkus - häired Ainevahetus- ja Söögiisu Hüpokaleemia, - toitumishäired vähenemine hüponatreemia, Psühhiaatrilised häired - Unehäired, - Närvisüsteemi häired Paresteesia, Neurotoksilisus, - Silma kahjustused Suurenenud Nägemishäired, - Kõrva ja labürindi - Tinnitus, - kahjustused hüpakuusia Südame häired - Kodade virvendus, - Vaskulaarsed häired Alajäsemete turse, Nahaõhetus, -

Respiratoorsed, Kurguvalu, Luksumine, - rindkere ja neelu düsesteesia neelu-kõri valu, mediastiinumi häired häälekähedus Seedetrakti häired Kõhukinnisus, Seedetrakti ülemise osa - Maksa ja sapiteede - Maksafunktsiooni kõrvalekalded - häired Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia, Liighigistamine, - kahjustused küünekahjustus erütematoosne lööve, Lihaste, luustiku ja Müalgia, Lõualuu valu, - sidekoe kahjustused artralgia, lihasspasmid, Neerude ja kuseteede - Hematuuria, Sekundaarselt häired proteinuuria, dehüdratsioonile Üldised häired ja Püreksia, Limaskestapõletik, - manustamiskoha nõrkus, jäsemevalu, reaktsioonid letargia+, valu, Vigastus, mürgistus ja - Kontusioon - protseduuri tüsistused + Iga mõiste puhul põhines esinemissagedus erineva raskusega kõrvaltoimetel. Kui kõrvaltoime juures on märge “+”, põhines esinemissagedus 3...4. raskusastme kõrvaltoimetel. Kõrvaltoimed on lisatud vastavalt suurimale esinemissagedusele, mida täheldati ükskõik millises suuremas kombineeritud uuringus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Käe-jala sündroom (vt lõik 4.4)

Kui kapetsitabiini manustati annuses 1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus 53...60% kapetsitabiini monoteraapia uuringutes (käärsoolevähi adjuvantravi, metastaatilise kolorektaalse vähi ja rinnanäärmevähi ravi uuringud) ja 63% metastaatilise rinnanäärmevähi ravi kapetsitabiini/dotsetakseeli rühmas. Kui kapetsitabiini manustati annuses 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus kapetsitabiini kombinatsioonravi puhul 22...30%.

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoolevähk, kolorektaalne vähk , maovähk ja rinnanäärmevähk), näitas käe-jala sündroomi (kõik raskusastmed) esinemist 2066 (43%) patsiendil keskmiselt 239 [95% CI 201...288] päeva pärast ravi alustamist kapetsitabiiniga. Kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides) suurendamine, kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) vähendamine, suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa), naissugu ja hea ECOG sooritusvõime ravieelselt (0 vs ≥1).

Kõhulahtisus (vt lõik 4.4) Kapetsitabiin võib põhjustada kõhulahtisust, mida on kirjeldatud kuni 50% patsientidest.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides) suurendamine, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) ja naissugu. Järgmised ühisnäitajad olid statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse tekkeriski vähenemisega: kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) suurendamine ja suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal.

Kardiotoksilisus (vt lõik 4.4) Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid esinemissagedusega alla 0,1%, mis põhinevad 949 patsiendi osalusega 7 kliinilisest uuringust (kaks III faasi ja viis II faasi kliinilist uuringut metastaatilise kolorektaalse vähi ja metastaatilise rinnanäärmevähi puhul) saadud kliiniliste ohutusandmete kombineeritud analüüsil: kardiomüopaatia, südamepuudulikkus, äkksurm ja ventrikulaarne ekstrasüstoolia.

Entsefalopaatia Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud ja seitsmest kliinilisest uuringust saadud kliiniliste ohutusandmete ülalkirjeldatud kombineeritud analüüsil põhinevatele kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud ka entsefalopaatiat esinemissagedusega alla 0,1%. Kokkupuude purustatud või tükeldatud kapetsitabiini tablettidega Kokkupuute korral purustatud või tükeldatud kapetsitabiini tablettidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: silmaärritus, silmade turse, nahalööve, peavalu, paresteesia, kõhulahtisus, iiveldus, maoärritus ja oksendamine.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid (vt lõik 4.2) Kapetsitabiini monoteraapiaga ja kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastelt patsientidelt saadud ohutusandmete analüüsi põhjal suurenes raviga seotud 3. ja 4. astme ja raviga seotud tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldes <60-aastaste patsientidega. Samuti katkestas enam kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastest patsientidest ravi seoses kõrvaltoimete tekkega võrreldes <60-aastaste patsientidega.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Sugu Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli naissugu statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) Ravimi ohutust kajastavate kapetsitabiini monoteraapia (kolorektaalne vähk) andmete analüüsimisel täheldati ravieelse neerukahjustusega patsientidel raviga seotud 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (36%-l neerukahjustuseta patsientidest, n=268 vs 41%-l kerge neerufunktsiooni häirega, n=257 ja 54%-l mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidest, n=59) (vt lõik 5.2). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel oli sagedamini vaja annust vähendada (44%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavad väärtused 33% ja 32%). Samuti katkestati enneaegselt ravi sagedamini (esimese kahe ravitsükli ajal katkestas ravi 21%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavalt 5% ja 8%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägeda üleannustamise nähtudeks on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, limaskestapõletik, seedetrakti ärritusnähud ja verejooks ning luuüdi depressioon. Üleannustamise ravi on toetav ja sümptomaatiline ning suunatud kliiniliste nähtude korrigeerimisele ja nende võimalike tüsistuste ärahoidmisele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsütostaatikumid (antimetaboliidid), ATC-kood: L01BC06. Kapetsitabiin on mittetsütotoksiline fluoropürimidiini karbamaat, mis toimib tsütotoksiliste omadustega 5- fluoruratsiili (5-FU) suukaudselt manustatava prekursorina. Kapetsitabiin aktiveerub mitmete ensüümide vahendusel (vt lõik 5.2). Lõpliku 5-FU moodustumise eest vastutab tümidiini fosforülaas (ThyPase), mida sisaldavad kasvajakoed ning samuti normaalsed koed, kuigi enamasti vähemal hulgal. Loomse koe transplantaadi mudelid inimese vähirakkudega näitasid kapetsitabiini sünergistlikku toimet dotsetakseeliga, mis võib olla seotud tümidiinfosforülaasi üleregulatsiooniga dotsetakseeli poolt.

On tõendeid, et 5-FU metaboliseerub anaboolsel teel, blokeerides deoksüuridüülhappe metülatsioonireaktsiooni tümidüülhappeks, pärssides seega deoksüribonukleiinhappe (DNA) sünteesi. 5- FU pärsib ka ribonukleiinhappe (RNA) ja valkude sünteesi. Kuna RNA ja DNA on raku jagunemiseks ja kasvamiseks asendamatud, võib 5-FU manustamine tümidiinivaeguse tõttu vallandada tasakaalustamatu rakukasvu ja rakkude surma. Toime DNA-le ja RNA-le on aktiivsem kiirelt prolifereeruvates rakkudes, milles 5-FU metaboliseerub kiiremini.

Käärsoolevähk ja kolorektaalne vähk

Kapetsitabiini monoteraapia adjuvantravina käärsoolevähi korral III staadiumi (Dukes’i C) käärsoolevähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud III-faasi kliinilise uuringu andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist adjuvantravina käärsoolevähiga patsientidel (XACT uuring; M66001). Selles uuringus randomiseeriti ravile kapetsitabiiniga 1987 patsienti (24 nädala jooksul 3-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravivaba periood) või 5-FU ja leukovoriinile (Mayo kliinilise skeemi järgi: 20 mg/m2 leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb 5-FU manustamine 425 mg/m2 intravenoossete boolustena 1. kuni 5. päeval, iga 28 päeva järel 24-nädala jooksul). Kapetsitabiin oli i.v. 5- FU/LV-ga haigusevaba elulemuse perioodil protokolli järgses populatsioonis (riski suhe 0,92; 95% CI 0,80…1,06) vähemalt ekvivalentne. Kogu randomiseeritud populatsioonis näitasid kapetsitabiin vs 5- FU/LV erinevuse testid haigusvaba ja üldise elulemuse riski suhet vastavalt 0,88 (95% CI 0,77…1,01; p=0,068) ja 0,86 (95% CI 0,74…1,01; p=0,060). Keskmine järeljälgimise aeg analüüsi läbiviimise ajal oli 6,9 aastat. Eelplaneeritud mitmemõõtmelises Coxi analüüsis demonstreeriti kapetsitabiini paremust võrreldes boolusena manustatud 5-FU/LV-ga. Järgnevad mudelisse kaasa arvatud tegurid olid statistilise analüüsi plaanis eelnevalt kindlaks määratud: vanus, aeg operatsioonist randomiseerimiseni, sugu, CEA sisalduse algväärtus, lümfisõlmed ravieelselt ja riik. Kogu randomiseeritud populatsioonis oli kapetsitabiin parem kui 5FU/LV nii haigusvaba elulemuse (riskisuhe 0,849; 95% CI 0,739…0,976; p=0,0212) kui üldise elulemuse suhtes (riskisuhe 0,828; 95% CI 0,705…0,971; p=0,0203).

Kombinatsioonravi käärsoolevähi adjuvantravina Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust III staadiumi (Dukes’i skaala C) käärsoolevähiga patsientidel toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga (XELOX) käärsoolevähi adjuvantravina (uuring NO16968). Selles uuringus randomiseeriti 944 patsienti saama 24 nädala jooksul 3 nädalat kestvaid ravitsükleid kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravipaus) ja oksaliplatiini (130 mg/m2 2 tundi kestva veeniinfusioonina iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval) kombinatsiooniga; 942 patsienti randomiseeriti saama boolusena 5-FU-d ja leukovoriini. Haigusvaba elulemuse esmase analüüsi põhjal ITT populatsioonis oli XELOX oluliselt parem kui 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). 3 aasta haigusvaba elulemus oli 71% XELOX’i ja 67% 5-FU/LV puhul. Teisese tulemusnäitaja (retsidiivivaba elulemuse) analüüs toetab neid tulemusi riskisuhte (HR) väärtusega 0,78 (95% CI=0,67...0,92; p=0,0024) XELOX’i vs. 5-FU/LV puhul. XELOX’i puhul ilmnes parem üldine elulemus HR väärtusega 0,87 (95% CI=0,72...1,05; p=0,1486), mis tähendab surma riski 13% vähenemist. 5 aasta üldise elulemuse määr oli 78% XELOX’i vs 74% 5-FU/LV puhul. Efektiivsusandmed üldise elulemuse ja haigusvaba elulemuse kohta on saadud vastavalt keskmise 59-kuulise ja 57-kuulise vaatlusaja jooksul. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus ITT populatsioonis oli suurem XELOX kombinatsioonravi rühmas (21%) kui 5-FU/LV monoteraapia rühmas (9%). Kapetsitabiini monoteraapia metastaatilise kolorektaalse vähi korral Kapetsitabiini efektiivsust metastaatilise kolorektaalse vähi ravis esimese rea ravimina näidati kahes identselt läbi viidud multitsentrilises randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilises uuringus (SO14695; SO14796). 603-le patsiendile manustati kapetsitabiini (3-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 ööpäevas 2 nädala vältel, millele järgnes 1-nädalane vaheperiood) ning 604-le patsiendile 5-FU-d ja leukovoriini Mayo skeemi järgi (20 mg/m2 leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb 5-FU manustamine 425 mg/m2 intravenoossete boolustena 1. kuni 5. päeval, iga 28 päeva järel). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) saavutati 25,7% kapetsitabiiniga ravitud populatsioonist ning 16,7% Mayo skeemi kasutanutest; p<0,0002. Üldine progressioonivaba periood kapetsitabiiniga ravitud patsientide seas oli 140 päeva ning Mayo skeemi puhul 144 päeva. Keskmine elulemus kapetsitabiini grupis oli 392 päeva ja Mayo-grupis 391 päeva. Hetkel puuduvad võrdlevad andmed kapetsitabiini monoteraapia ja esimese valiku kombineeritud ravi kohta kolorektaalse vähi ravis.

Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalse vähi esimese valiku ravina

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16966) toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähi esimese valiku raviks. Uuring koosnes kahest osast: esialgne kahe uuringurühmaga osa, kus 634 patsienti randomiseeriti kahte erinevasse ravirühma (sh XELOX või FOLFOX-4) ning sellele järgnev 2x2 faktoriaalne osa, kus 1401 patsienti randomiseeriti nelja erinevasse ravirühma (sh XELOX pluss platseebo, FOLFOX-4 pluss platseebo, XELOX pluss bevatsizumab ja FOLFOX-4 pluss bevatsizumab). Raviskeemid vt tabel 6.

Tabel 6. Raviskeemid uuringus NO16966 (metastaatiline kolorektaalne vähk) FOLFOX-4 Oksaliplatiin 85 mg/m2 i.v 2 t Oksaliplatiin 1. päeval iga 2 või nädala järel FOLFOX-4 + Leukovoriin 200 mg/m2 i.v 2 t Leukovoriin 1. ja 2. päeval iga 2 bevatsizumab nädala järel

XELOX Oksaliplatiin 130 mg/m2 i.v 2 t Oksaliplatiin 1. päeval iga 3 või nädala järel XELOX+ Kapetsitabiin 1000 mg/m2 suukaudselt Kapetsitabiin suu kaudu kaks bevatsizumab kaks korda ööpäevas korda ööpäevas 2 nädalat 5- fluorouratsiil: i.v boolussüst vahetult pärast leukovoriini

XELOX’i rühmade üldisel võrdlemisel FOLFOX-4 rühmadega demonstreeriti samaväärsust progressioonivaba elulemuse osas sobilikel patsientidel ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis (vt tabel 7). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel 7). XELOX’i pluss bevatsizumabi võrdlus FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga oli eelnevalt kindlaksmääratud uuriv analüüs. Selles ravi alarühmade võrdluses oli XELOX pluss bevatsizumab progressioonivaba elulemuse osas sarnane FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga (riskisuhe 1,01; 97,5% CI 0,84...1,22). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 1,5 aastat; tabelisse 7 on lisatud ka pärast ühte järelkontrolli lisa-aastat tehtud analüüside andmed. Kuid raviaegne progressioonivaba elulemuse analüüs ei kinnitanud üldise progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse analüüsi tulemusi: XELOX vs FOLFOX-4 riskisuhe oli 1,24 (97,5% CI 1,07...1,44). Kuigi sensitiivsusanalüüsid näitavad, et raviskeemide ja kasvaja hindamise aja erinevused mõjutavad raviaegset progressioonivaba elulemuse analüüsi, ei ole selle tulemuse täielikku seletust leitud.

Tabel 7. Uuringu NO16966 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused

XELOX/XELOX+P/XELOX+BV FOLFOX-4/FOLFOX- (EPP*: N=967; ITT**: n=1017) 4+P/FOLFOX-4+BV

Populatsioon Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad) Riskisuhe (HR) Parameeter: Progressioonivaba elulemus

EPP 241 259 1,05 (0,94...1,18) ITT 244 259 1,04 (0,93...1,16) Parameeter: Üldine elulemus

EPP 577 549 0,97 (0,84...1,14) ITT 581 553 0,96 (0,83...1,12)

Populatsioon Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad) Riskisuhe (HR)

Parameeter: Progressioonivaba elulemus EPP 242 259 1,02 (0,92...1,14) ITT 244 259 1,01 (0,91...1,12)

Parameeter: Üldine elulemus EPP 600 594 1,00 (0,88...1,13) ITT 602 596 0,99 (0,88...1,12) *EPP=sobilike patsientide populatsioon; **ITT=intent-to-treat (ravikavatsusega) populatsioon

Randomiseeritud kontrollitud III faasi uuringus (CAIRO) uuriti kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 820 patsienti randomiseeriti saama järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esimese valiku kapetsitabiin-ravist (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m2 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esimese valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja irinotekaaniga (250 mg/m2 1. päeval) (XELIRI) ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kõiki ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esimese valiku ravi puhul oli keskmine progressioonivaba elulemus intent to-treat populatsioonis 5,8 kuud (95%CI 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95%CI 7,0…8,3 kuud; p=0,0002) XELIRI puhul. Kuid seda seostati seedetrakti toksilisuse ja neutropeenia suurema esinemissagedusega esimese valiku XELIRI-ravi jooksul (26% ja 11% vastavalt XELIRI ja esimese valiku kapetsitabiini ravi puhul).

XELIRI’t on võrreldud 5-FU + irinotekaaniga (FOLFIRI) kolmes randomiseeritud uuringus metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel. XELIRI raviskeem sisaldas kapetsitabiini annuses 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kolmenädalase tsükli 1…14. päeval kombinatsioonis 1. päeval manustatud 250 mg/m2 irinotekaaniga. Suurimas uuringus (BICC-C) randomiseeriti patsiendid saama kas avatud FOLFIRI (n=144), boolus 5-FU (mIFL) (n=145) või XELIRI (n=141) ning lisaks randomiseeriti saama kas

topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Progressioonivaba elulemuse (PFS) mediaanväärtus oli 7,6 kuud FOLFIRI, 5,9 kuud mIFL (p=0,004 võrreldes FOLFIRI’ga) ja 5,8 kuud XELIRI puhul (p=0,015). Üldise elulemuse (OS) mediaanväärtus oli 23,1 kuud FOLFIRI, 17,6 kuud mIFL (p=0,09) ja 18,9 kuud XELIRI (p=0,27) puhul. XELIRI-ravi saanud patsientidel ilmnes ülemäärane seedetrakti toksilisus FOLFIRI’ga võrreldes (kõhulahtisuse esinemissagedus 48% ja 14% vastavalt XELIRI ja FOLFIRI puhul).

Uuringus EORTC randomiseeriti patsiendid saama kas avatud FOLFIRI (n=41) või XELIRI (n=44) ning lisaks randomiseeriti saama kas topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Progressioonivaba elulemuse mediaanväärtus ja üldine elulemus olid lühemad XELIRI puhul võrreldes FOLFIRI’ga (PFS 5,9 vs 9,6 kuud ja OS 14,8 vs 19,9 kuud), lisaks kirjeldati XELIRI puhul kõhulahtisuse ülemäärast esinemissagedust (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

Skof jt poolt avaldatud uuringus randomiseeriti patsiendid saama kas FOLFIRI’t või XELIRI’t. Üldine ravivastuse määr oli 49% XELIRI ja 48% FOLFIRI rühmas (p=0,76). Ravi lõpus puudusid haiguse ilmingud 37%-l XELIRI ja 26%-l FOLFIRI rühma patsientidest (p=0,56). Toksilisus oli sarnane mõlema ravimi puhul, välja arvatud neutropeenia, mida esines sagedamini FOLFIRI’t saanud patsientidel.

Montagnani jt kasutasid ülalkirjeldatud kolmest uuringust saadud tulemusi, et läbi viia randomiseeritud uuringute üldine analüüs metastaatilise kolorektaalse vähi raviks kasutatud FOLFIRI ja XELIRI raviskeemide võrdlemisel. FOLFIRI’ga seostati haiguse progresseerumise riski märkimisväärset vähenemist (HR, 0,76; 95%CI, 0,62...0,95; p <0,01), mis on osaliselt tingitud XELIRI raviskeemide halvast taluvusest.

FOLFIRI’t + bevatsizumabi ja XELIRI’t + bevatsizumabi võrdlevast randomiseeritud kliinilisest uuringust (Souglakos jt, 2012) saadud andmed ei näidanud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse olulisi erinevusi ravirühmade vahel. Patsiendid randomiseeriti saama XELIRI’t + bevatsizumabi (rühm A, n=167) või XELIRI’t + bevatsizumabi (rühm B, n=166). Rühmas B XELIRI raviskeemis kasutati kapetsitabiini 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul + irinotekaani 250 g/m2 1. päeval. Progressioonivaba elulemuse mediaanväärtus oli 10,0 ja 8,9 kuud (p=0,64), üldine elulemus 25,7 ja 27,5 kuud (p=0,55) ning ravivastuse määr 45,5 ja 39,8% (p=0,32) vastavalt FOLFIRI- Bev ja XELIRI-Bev puhul. XELIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel kirjeldati kõhulahtisuse, febriilse neutropeenia ja käe-jala nahareaktsioonide oluliselt suuremat esinemissagedust kui FOLFIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel koos oluliselt pikenenud raviviivituste ning sagedasemate annuse vähendamiste ja ravi katkestamistega.

Mitmekeskuselise randomiseeritud kontrollitud II faasi uuringu (AIO KRK 0604) andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 120 patsienti randomiseeriti saama modifitseeritud XELIRI raviskeemi: : kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m2 30 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel); kokku 127 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiin (130 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Tabelis 8 on toodud pärast keskmiselt 26,2 kuud kestnud järelkontrolli uuringupopulatsioonis täheldatud ravivastused.

Tabel 8. Põhilised efektiivsuse tulemused uuringust AIO KRK Progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes ITT 76% 84% 95% CI 69...84% 77...90% Progressioonivaba elulemuse mediaanväärtus ITT 10,4 kuud 12,1 kuud 0,93 95% CI 9,0...12,0 10,8...13,2 0,82...1,07 Üldise elulemuse mediaanväärtus ITT 24.4 kuud 25,5 kuud 0,90 95% CI 19,3...30,7 21,0...31,0 0,68...1,19 Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalse vähi teise valiku ravis Andmed mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16967) toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga metastaatilise kolorektaalse vähi teise valiku raviks. Selles uuringus randomiseeriti 627 metastaatilise kolorektaalse kartsinoomiga patsienti, kes olid saanud eelnevat ravi irinotekaaniga kombinatsioonis fluoropürimidiini skeemiga esimese valiku ravina, saama ravi XELOX’i või FOLFOX-4-ga. XELOX’i ja FOLFOX-4 annustamisskeem (ilma platseebot või bevatsizumabi lisamata) vt tabel 6. XELOX oli samaväärne FOLFOX-4-ga progressioonivaba elulemuse osas protokollijärgses (per-protocol) ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis (vt tabel 9). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel 9). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 2,1 aastat; tabelisse 9 on lisatud ka pärast 6 täiendavat järelkontrolli kuud tehtud analüüside andmed.

Tabel 9. Uuringu NO16967 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused

Populatsioon Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad) Riskisuhe (HR) Parameeter: Progressioonivaba elulemus

PPP 154 168 1,03 (0,87...1,24) ITT 144 146 0,97 (0,83...1,14)

Parameeter: Üldine elulemus PPP 388 401 1,07 (0,88...1,31) ITT 363 382 1,03 (0,87...1,23)

Populatsioon Sündmuse tekkeni kulunud aja mediaanväärtus (päevad) Riskisuhe HR

Parameeter: Progressioonivaba elulemus

PPP 154 166 1,04 (0,87...1,24) ITT 143 146 0,97 (0,83...1,14) Parameeter: Üldine elulemus

PPP 393 402 1,05 (0,88...1,27) ITT 363 382 1,02 (0,86..1,21) *PPP=per-protocol populatsioon; **ITT=ravikavatsusega (intent-to-treat) populatsioon

Kaugelearenenud maovähk Andmed kaugelearenenud maovähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust toetavad kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (ML17032). Selles uuringus randomiseeriti 160 patsienti saama ravi kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus) ja tsisplatiiniga (80 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina iga 3 nädala järel). Kokku 156 patsienti randomiseeriti saama ravi 5-FU (800 mg/m2 ööpäevas püsiinfusioonina päevadel 1...5 iga 3 nädala järel) ja tsisplatiiniga (80 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli samaväärne 5-FU ja tsisplatiini kombinatsiooniga progressioonivaba elulemuse suhtes protokollijärgses (per protocol) analüüsis (riskisuhe 0,81; 95% CI 0,63...1,04). Keskmine progressioonivaba elulemus oli 5,6 kuud (kapetsitabiin + tsisplatiin) vs 5,0 kuud (5-FU + tsisplatiin). Elulemuse kestuse (üldise elulemuse) riskisuhe oli sarnane progressioonivaba elulemuse riskisuhtega (riskisuhe 0,85; 95% CI 0,64...1,13). Keskmine elulemuse kestus oli 10,5 kuud (kapetsitabiin + tsisplatiin) vs 9,3 kuud (5-FU + tsisplatiin).

Andmed randomiseeritud mitmekeskuselisest III faasi uuringust, mis võrdles kapetsitabiini 5-FU-ga ja oksaliplatiini tsisplatiiniga kaugelearenenud maovähiga patsientidel, toetab kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravimina (REAL-2). Selles uuringus randomiseeriti 1002 patsienti 2x2 faktoriaalse meetodi abil ühte järgmisest neljast grupist:

• ECF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks

tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m2 ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

• ECX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks

tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda ööpäevas pideva ravina).

• EOF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2

kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m2 ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

• EOX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2

kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda ööpäevas pideva ravina). Esmased efektiivsuse analüüsid protokollijärgses populatsioonis demonstreerisid samaväärsust üldise elulemuse suhtes kapetsitabiini ja 5-FU’d sisaldavate raviskeemide võrdlemisel (riskisuhe 0,86; 95% CI 0,8…0,99) ning oksaliplatiini ja tsisplatiini sisaldavate raviskeemide võrdlemisel (riskisuhe 0,92; 95% CI 0,80…1,1). Keskmine üldine elulemus kapetsitabiini sisaldavate raviskeemide puhul oli 10,9 kuud ja 5- FU’d sisaldavate raviskeemide puhul 9,6 kuud.

Keskmine üldine elulemus tsisplatiini sisaldavate raviskeemide korral oli 10,0 kuud ja oksaliplatiini sisaldavate raviskeemide korral 10,4 kuud.

Kapetsitabiini on kasutatud ka kombinatsioonis oksaliplatiiniga kaugelearenenud maovähi raviks.

Kapetsitabiini monoteraapia uuringud näitavad, et kapetsitabiin on toimiv kaugelearenenud maovähi ravis.

Käärsoolevähk, kolorektaalne vähk ja kaugelearenenud maovähk: metaanalüüs Kuue kliinilise uuringu (uuringud SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalüüs toetab 5-FU asendamist kapetsitabiiniga monoteraapia ja kombinatsioonravi puhul seedetrakti vähi ravis. Kombineeritud analüüs hõlmab 3097 kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsienti ja 3074 5-FU’d sisaldavat ravi saanud patsienti. Keskmine üldine elulemus oli 703 päeva (95% CI: 671...745) kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsientidel ja 683 päeva (95% CI: 646...715) 5-FU’d sisaldavat ravi saanud patsientidel. Üldise elulemuse riskisuhe oli 0,94 (95% CI: 0,89...1,00, p=0,0489), mis näitab, et kapetsitabiini sisaldavad raviskeemid on samaväärsed 5-FU’d sisaldavate raviskeemidega.

Rinnanäärmevähk Kapetsitabiini ja dotsetakseeli kombinatsioonravi lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi korral Mitmekeskuselise randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmete põhjal sobib kapetsitabiin ja dotsetakseeli kombinatsioon lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks, kui antratsükliini sisaldav tsütotoksiline kemoteraapia pole andnud tulemusi. Nimetatud uuringus randomiseeriti 255 patsienti saama kapetsitabiini (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravipaus) ja dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnise veeniinfusioonina iga 3 nädala järel) ning 256 patsienti ainult dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnise veeniinfusioonina iga 3 nädala järel). Elulemus oli pikem kapetsitabiin + dotsetakseeli kombinatsiooni grupis (p=0,0126). Mediaalne elulemus oli vastavalt 442 päeva (kapetsitabiin + dotsetakseel) ja 352 päeva (ainult dotsetakseel). Üldine objektiivne ravivastus kõikide randomiseeritud patsientide seas (uurijate hinnangul) oli 41,6% (kapetsitabiin + dotsetakseel) ning 29,7% (ainult dotsetakseel); p=0,0058. Aeg haiguse progresseerumiseni oli pikem kapetsitabiin + dotsetakseeli grupis (p<0,0001). Mediaane aeg progresseerumiseni oli vastavalt 186 päeva (kapetsitabiin + dotsetakseel) ja 128 päeva (ainult dotsetakseel).

Kapetsitabiini monoteraapia pärast seda, kui taksaani ja antratsükliini sisaldav keemiaravi pole andnud tulemust ja kui pole näidustatud ravi jätkamine antratsükliiniga Kahe mitmekeskuselise II faasi kliinilise uuringu tulemused kinnitavad kapetsitabiin-monoteraapia sobivust patsientidele, kellel taksaane ja antratsükliini sisaldav keemiaravi pole andnud tulemust või kui pole näidustatud ravi jätkamine antratsükliiniga. Nende uuringute käigus raviti kapetsitabiiniga kokku 236 patsienti (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millel järgnes 1-nädalane ravipaus). Üldine objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 20% (esimene uuring) ning 25% (teine uuring). Mediaalne aeg haiguse progresseerumiseni oli vastavalt 93 ja 98 päeva. Mediaalne elulemus oli 384 ja 373 päeva. Kõik näidustused 14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiiniga monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole-, kolorektaal-, mao- ja rinnanäärmevähk), näitas pikemat üldist elulemust kapetsitabiini saanud patsientidel, kellel tekkis käe-jala sündroom, kui patsientidel, kellel seda ei tekkinud: keskmine üldine elulemus 1100 päeva (95% CI 1007...1200) vs 691 päeva (95% CI 638...754) riskimääraga 0,61 (95% CI 0,56...0,66).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama kapetsitabiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta käärsoole ja pärasoole adenokartsinoomi, mao adenokartsinoomi ja rinnanäärme kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kapetsitabiini farmakokineetikat on uuritud annuste vahemikus 502...3514 mg/m2 ööpäevas. 1. ja 14. päeval mõõdetud kapetsitabiini, 5’-deoksü-5-fluorotsütidiini (5’-DFCR) ja 5’-deoksü-5-fluorouridiini (5’- DFUR) parameetrid olid sarnased. 5-FU AUC oli 14. päeval 30...35% kõrgem. Kapetsitabiini annuse vähendamisel vähenes 5-FU süsteemne ekspositsioon enam kui proportsionaalselt annusega, mis on tingitud aktiivse metaboliidi mittelineaarsest farmakokineetikast.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub kapetsitabiin seedetraktist kiiresti ja ulatuslikult, millele järgneb ulatuslik metaboliitide moodustumine (5’-DFCR, 5’-DFUR). Ravimi manustamine koos toiduga vähendab kapetsitabiini imendumise kiirust, kuid mõjutab vähe 5’-DFUR’i AUC-d ja sellest tekkiva metaboliidi 5- FU AUC-d. 14. päeval pärast ravimi söögijärgset manustamist annuses 1250 mg/m2 olid kapetsitabiini, 5’- DFCR’i, 5’-DFUR’i, 5-FU ja FBAL’i maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) vastavalt 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 ja 5,46 mikrogrammi/ml. Maksimaalne plasmakontsentratsioon (T ) saavutati vastavalt 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 ja 3,34 tunni möödudes. AUC väärtused olid vastavalt 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 ja 36,3 mikrogrammi*h/ml. Jaotumine In vitro uuringutes, kus kasutati inimese vereplasmat, leiti, et kapetsitabiin, 5’-DFCR, 5’-DFUR ja 5-FU seonduvad plasmavalkudega (peamiselt albumiiniga) vastavalt 54%, 10%, 62% ja 10% ulatuses. Biotransformatsioon Kapetsitabiin metaboliseerub esmalt maksa karboksüülesteraasi vahendusel 5’-DFCR-ks ning edasi tsütidiindeaminaasi vahendusel (mida leidub peamiselt maksas ja tuumori kudedes) 5’-DFUR-ks. Viimase katalüüsi 5-FU-ks teostab tümidiini fosforülaas (ThyPase). Tümidiini fosforülaasi sisaldavad tuumorikoed, kuid samuti normaalsed koed; viimased siiski vähemal hulgal. Kapetsitabiini astmeline biotransformatsioon 5-FU-ks viib toimeaine kuhjumiseni tuumorirakkudes; kolorektaalse tuumori korral eriti viimase stroomarakkudes. Kapetsitabiini suukaudse manustamise järgselt kolorektaalset vähki põdevatele patsientidele oli 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja kõrvalasetsevates kudedes 3,2 (tulemused varieerusid 0,9-st 8,0-ni). 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja plasmas oli 21,4 (varieerudes 3,9-st 59,9-ni; n=8), tervete kudede ja plasma suhe oli 8,9 (varieerudes 3,0-st 25,8-ni; n=8). Tümidiini fosforülaasi aktiivsus oli mõõtmiste andmetel 4 korda suurem primaarse kolorektaalse vähi koes võrreldes kõrvalasetsevate kudedega. Immunohistokeemiliste uuringute andmetel esineb tümidiini fosforülaasi rohkem tuumori stroomarakkudes. 5-FU metaboliseerub ensüümi dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) vahendusel edasi palju vähem toksilisemaks dihüdro-5-fluorouratsiiliks (FUH2). Dihüdropürimidinaas lõhustab pürimidiinringi 5- fluoroureidopropioonhappeks (FUPA). Lõpuks muudab beeta-ureidopropionaas FUPA alfa-fluoro-beeta- alaniiniks (FBAL), mis väljutatakse uriiniga. Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) aktiivsus limiteerib protsessi aktiivsust. DPD puudulikkus võib põhjustada kapetsitabiini toksilisuse suurenemist (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Eritumine Kapetsitabiini, 5’-DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i eliminatsiooni poolväärtusajad olid vastavalt 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 ja 3,23 tundi. Kapetsitabiin ja selle metaboliidid erituvad organismist peamiselt uriiniga; 95,5 % manustatud kapetsitabiini annusest leiti uriinist. Eritumine väljaheitega oli minimaalne (2,6 %). Peamiseks uriinist leitud metaboliidiks oli FBAL (57 % manustatud annusest). Ligikaudu 3 % manustatud annusest eritus muutumatul kujul.

Kombineeritud ravi I faasi uuringud, milles hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse ja vastupidi, ei näidanud kapetsitabiini toimet dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse (Cmax ja AUC) ega dotsetakseeli või paklitakseeli toimet 5’-DFUR farmakokineetikasse.

Farmakokineetika patsientide erirühmades Patsientide erirühmade farmakokineetika uuring viidi läbi 505-l kolorektaalset vähki põdeval patsiendil, kellele manustati kapetsitabiini 1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Sugu, maksametastaaside olemasolu või puudumine ravi alustamisel, Karnofsky Performance staatus või üldbilirubiini, albumiini, ASAT-i ja ALAT-i seerumikontsentratsioon ei mõjutanud oluliselt 5-FU, 5’-DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat.

Maksafunktsiooni häire maksametastaaside tõttu: Uuring kolorektaalse vähiga patsientidel on näidanud, et kerge kuni mõõdukas maksafunktsiooni häire, mis on tingitud maksametastaasidest, põhjustab kapetsitabiini biosaadavuse ja 5-FU moodustumise suurenemist, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raske maksapuudulikkusega patsientide osas andmed farmakokineetika kohta puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid: Farmakokineetika uuring vähihaigetel näitas, et kerge kuni raske neerukahjustus (kreatiniinikliirensi vähenemine) ei mõjuta kapetsitabiini ega 5-FU farmakokineetikat. Kreatiniinikliirens mõjutab aga 5'-DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat: kreatiniinikliirensi vähenemisel 50 % võrra suurenes AUC vastavalt 35 % ja 114 %. Metaboliit FBAL antiproliferatiivset aktiivsust ei oma.

Eakad: Populatsiooni farmakokineetika analüüs 27 kuni 86-aastastel patsientidel (46 % (234) olid ≥65- aastased) näitas, et vanus ei mõjuta 5'-DFUR-i ja 5-FU farmakokineetikat. FBAL-i AUC suurenes seoses vanusega (20 % vanuse lisandumisel suurenes FBAL-i AUC 15 %). AUC suurenemine oli ilmselt seotud neerufunktsiooni halvenemisega eakatel patsientidel.

Etnilised faktorid: Kapetsitabiini 14 päeva jooksul kaks korda ööpäevas 825 mg/m2.suukaudse manustamise järgselt oli jaapanlastest patsientidel (n=18) kapetsitabiini C ligikaudu 36 % madalam ja AUC 24 % madalam kui valgenahalistel patsientidel (n=22). Jaapanlastest patsientidel oli ka FBAL-I C ligikaudu 25 % madalam ja FBAL-i AUC 34 % madalam kui valgenahalistel patsientidel. Nende erinevuste kliiniline olulisus pole teada. Teiste metaboliitide (5'-DFCR, 5'-DFUR, and 5-FU) puhul märkimisväärset erinevust ei esinenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes ahvidele ja hiirtele igapäevaselt suukaudselt manustatud kapetsitabiin põhjustas toksilist toimet seedetraktile, lümfi- ja vereloomesüsteemile, mis on tüüpiline fluoropürimidiinidele. Nimetatud toksilised toimed olid pöörduvad. Kapetsitabiini manustamisega seoses täheldati ka toksilist toimet nahale, millele olid iseloomulikud degeneratiivsed/regressiivsed nahamuutused. Maksa- või kesknärvisüsteemi toksilisust ei täheldatud. Kardiovaskulaarset toksilisust (näiteks PR- ja QT-intervalli pikenemine) kirjeldati ahvide puhul, kui ravimit manustati 100 mg/kg intravenoosselt, samas suukaudsete korduvate annuste manustamisel 1379 mg/m2 ööpäevas sarnast toimet ei leitud. Kaheaastases kartsinogeensusuuringus hiirtega vastavat toimet kapetsitabiinil ei täheldatud.

Standardsetes fertiilsusuuringutes leiti viljakuse langust emastel hiirtel, kellele manustati kapetsitabiini; nimetatud toime oli pöörduv ravimivaba perioodi järgselt. Lisaks täheldati 13-nädalases uuringus isastel hiirtel atroofilisi ja degeneratiivseid muutusi reproduktiivorganites, kuid ka see toime osutus pöörduvaks ravimivaba perioodi järel (vt lõik 4.6).

Hiirtel teostatud embrüotoksilisuse ja teratogeensuse uuringutes leiti ravimil annusest sõltuvat loote resorptsiooni põhjustavat ja teratogeenset toimet. Ravimi suurte annuste kasutamisel sagenesid ahvidel embrüoletaalsuse ja abortide juhud, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.

Kapetsitabiin ei osutunud mutageenseks in vitro bakterite kultuuril (Amesi test) ega imetaja rakukultuuril (hiina hamstri V79/HPRT geenmutatsiooni test). Siiski, sarnaselt teistele nukleosiidi analoogidele, oli

kapetsitabiin klastogeenne inimese lümfotsüütide suhtes in vitro; samuti osutusid positiivseteks hiire luuüdi mikronukleuste testid in vivo.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Veevaba laktoos mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, hüpromelloos, magneesiumstearaat.

Tableti kate: Hüpromelloos, Talk, titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Capecitabine Zentiva k.s õhukese polümeerikatega tabletid on saadaval PVC/PVDC-alumiiniumfooliumist blistrites. Pakendi suurused: 150 mg: 60 õhukese polümeerikattega tabletti (6 blistrit 10 tabletiga). 500 mg: 120 õhukese polümeerikattega tabletti (12 blistrit 10 tabletiga).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Järgida tuleb tsütotoksiliste ravimite ohutu käsitlemise nõudeid.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s.,

U kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

150 mg: 1167724 500 mg: 1170724

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.09.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2025