RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CAMZYOS 2,5 mg kõvakapslid CAMZYOS 5 mg kõvakapslid CAMZYOS 10 mg kõvakapslid CAMZYOS 15 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

CAMZYOS 2,5 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 2,5 mg mavakamteeni.

CAMZYOS 5 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg mavakamteeni.

CAMZYOS 10 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg mavakamteeni.

CAMZYOS 15 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 15 mg mavakamteeni.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

CAMZYOS 2,5 mg kõvakapslid

Helelilla läbipaistmatu kapslikaas, millele on mustaga trükitud „2.5 mg“, ja valge läbipaistmatu kapslikeha, millele on mustaga trükitud „Mava“, mõlemad kirjad on radiaalselt. Kapsli pikkus ligikaudu 18,0 mm.

CAMZYOS 5 mg kõvakapslid

Kollane läbipaistmatu kapslikaas, millele on mustaga trükitud „5 mg“, ja valge läbipaistmatu kapslikeha, millele on mustaga trükitud „Mava“, mõlemad kirjad on radiaalselt. Kapsli pikkus ligikaudu 18,0 mm. CAMZYOS 10 mg kõvakapslid

Roosa läbipaistmatu kapslikaas, millele on mustaga trükitud „10 mg“, ja valge läbipaistmatu kapslikeha, millele on mustaga trükitud „Mava“, mõlemad kirjad on radiaalselt. Kapsli pikkus ligikaudu 18,0 mm.

CAMZYOS 15 mg kõvakapslid

Hall läbipaistmatu kapslikaas, millele on mustaga trükitud „15 mg“, ja valge läbipaistmatu kapslikeha, millele on mustaga trükitud „Mava“, mõlemad kirjad on radiaalselt. Kapsli pikkus ligikaudu 18,0 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CAMZYOS on näidustatud sümptomaatilise (New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) klassifikatsiooni järgi II...III klass) obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatia raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada kardiomüopaatiaga patsientide ravis kogenud arsti järelevalve all.

Enne ravi alustamist tuleb teha ehhokardiogramm patsiendi vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF-i) hindamiseks (vt lõik 4.4). Kui LVEF on < 55%, ei tohi ravi alustada.

Enne ravi alustamist peab rasestumisvõimelise naise rasedustest olema negatiivne (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Enne ravi alustamist sobiva mavakamteeni annuse määramiseks tuleb patsiendid genotüpiseerida tsütokroom P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) suhtes. Patsientidel, kes fenotüübilt on CYP2C19 aeglaselt metaboliseerijad, võib mavakamteeni ekspositsioon olla suurenenud (kuni 3 korda), mis võib põhjustada suuremat süstoolse düsfunktsiooni riski võrreldes normaalsete metaboliseerijatega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kui ravi alustatakse enne CYP2C19 fenotüübi määramist, peavad patsiendid järgima aeglaste metaboliseerijate annustamisjuhiseid (vt joonised 1 ja 3 ja tabel 1) kuni CYP2C19 fenotüübi määramiseni.

Annustamine

Annusevahemik on 2,5 mg...15 mg (kas 2,5 mg, 5 mg, 10 mg või 15 mg). CYP2C19 aeglase metaboliseerija fenotüüp Soovitatav algannus on 2,5 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Maksimaalne annus on 5 mg üks kord ööpäevas. 4 ja 8 nädalat pärast ravi alustamist tuleb patsienti hinnata varase kliinilise ravivastuse tekke suhtes vasakpoolse ventrikulaari väljavoolutrakti (left ventricular outflow tract, LVOT) gradiendi järgi Valsalva manöövriga (vt joonis 1).

CYP2C19 keskmise, tavapärase, kiire ja ülikiire metaboliseerija fenotüüp Soovitatav algannus on 5 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Maksimaalne annus on 15 mg üks kord ööpäevas. 4 ja 8 nädalat pärast ravi alustamist tuleb hinnata patsiendi varast ravivastust LVOT-gradiendi järgi Valsalva manöövriga (vt joonis 2).

Kui individuaalne säilitusannus on saavutatud ja LVEF on ≥ 55%, tuleb patsienti hinnata iga 6 kuu järel. Kui patsiendi LVEF on 50...55% olenemata Valsalva LVOT gradiendist, tuleb patsienti hinnata iga 3 kuu järel (vt joonis 3). Kui ükskõik millisel visiidil on patsiendi LVEF < 50%, tuleb ravi katkestada 4 nädalaks, kuni LVEF on taas ≥ 50% (vt joonis 4).

Patsientidel, kellel esineb kaasuv haigus, näiteks tõsine infektsioon või arütmia (sealhulgas kodade virvendus või muu kontrollimata tahhüarütmia), mis võib häirida süstoolset funktsiooni, on soovitatav LVEF-i hindamine, ning ei soovitata annuse suurendamist enne kaasuva haiguse taandumist (vt lõik 4.4).

Patsientidel, kellel ei ole pärast 4...6 kuud ravi maksimaalse talutava annusega tekkinud ravivastust (st mitte mingit muutust paremuse poole sümptomites, elukvaliteedis, koormustaluvuses, LVOT-gradiendis), tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Joonis 1. Ravi alustamine CYP2C19 aeglase metaboliseerija fenotüübil

Valsalva LVOT ≥ 20 mmHg annusega Vt säilitusfaasi 2,5 mg üks kord ööpäevas, alustada vaid siis, kui LVEF ≥ 55% * Katkestada ravi, kui LVEF on mõnel kliinilisel visiidil < 50%; taasalustada ravi 4 nädala pärast, kui LVEF ≥ 50% (vt joonis 4). LVEF = vasaku vatsakese väljutusfraktsioon; LVOT = vasakpoolne ventrikulaari väljavoolutrakt

Joonis 2. Ravi alustamine CYP2C19 keskmise, tavapärase, kiire ja ülikiire metaboliseerija fenotüübil

Valsalva LVOT < 20 mmHg Ravipaus LVEF ≥ 50%. 5 mg üks kord ööpäevas, Jätkata 2,5 mg alustada vaid siis, ≥ 20 mmHg üks kord kui LVEF ≥ 55% ööpäevas * Katkestada ravi, kui LVEF on mõnel kliinilisel visiidil < 50%; taasalustada ravi 4 nädala pärast, kui LVEF ≥ 50% (vt joonis 4). LVEF = vasaku vatsakese väljutusfraktsioon; LVOT = vasakpoolne ventrikulaari väljavoolutrakt

Joonis 3. Säilitusfaas

Praegune annus (ravipausita)

LVEF = vasaku vatsakese väljutusfraktsioon; LVOT = vasakpoolne ventrikulaari väljavoolutrakt Joonis 4. Ravi katkestada igal kliinikuvisiidil, kui LVEF < 50%

1. Ravi katkestada. 15 mg→10 mg

2. Kontrollida • Kui ravi katkestati annusel 2,5 mg, siis

LVEF < 50% v.a juhul, kui LVEF < 50%. Ravi jäädavalt katkestada, kui annusel 2,5 mg ööpäevas on kahel korral LVEF < 50%. LVEF = vasaku vatsakese väljutusfraktsioon; LVOT = vasakpoolne ventrikulaari väljavoolutrakt

Annuse kohandamine kasutamisel koos teiste ravimitega Samaaegse ravi korral CYP2C19 või CYP3A4 inhibiitorite ja indutseerijatega tuleb järgida tabelis 1 kirjeldatud juhiseid (vt ka lõik 4.5).

Tabel 1. Mavakamteeni annuse kohandamine kasutamisel koos teiste ravimitega

Samal ajal kasutatav CYP2C19 aeglase metaboliseerija CYP2C19 keskmise, tavapärase, ravim fenotüüp* kiire ja ülikiire metaboliseerija

Samaaegne tugeva Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). CYP2C19 inhibiitori ja tugeva CYP3A4 inhibiitori kasutamine Tugev CYP2C19 inhibiitor Annust mitte kohandada (vt lõik 4.5). Alustada mavakamteeni annustamist Tugev CYP3A4 inhibiitor Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Annust mitte kohandada (vt Mõõdukas CYP2C19 Annust mitte kohandada. Algannuse 5 mg kohandamine ei ole inhibiitor vajalik. Mõõdukas või nõrk Algannuse 2,5 mg kohandamine ei ole Annust mitte kohandada (vt CYP3A4 inhibiitor vajalik. Kui patsient saab mavakamteeni lõik 4.5). Tugeva CYP2C19 Annust tuleb vähendada 5 mg-lt 2,5 mg-le 5 mg või suurema annuse indutseerija ja tugeva või ravi peatada, kui annus juba on 2,5 mg kasutamisel tuleb annust vähendada CYP3A4 indutseerija (vt lõik 4.5). ühe annusetaseme võrra, kui annuse katkestamine või tugevate indutseerijate andmine vähendamine katkestatakse või nende annust Mõõduka või nõrga Vähendada mavakamteeniannust 2,5 mg-le Annust mitte kohandada (vt CYP3A4 indutseerija või peatada ravi, kui annus juba on 2,5 mg lõik 4.5). annuse peatamine või (vt lõik 4.5). vähendamine * hõlmab patsiente, kelle CYP2C19 fenotüüp ei ole veel määratud. Vahelejäänud või hilinenud annused Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta niipea kui võimalik ning järgmine raviskeemijärgne annus tuleb võtta järgmisel päeval tavalisel ajal. Kahte annust samal päeval võtta ei tohi.

Erirühmad

Eakad 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja tavapärast annust ega tiitrimisskeemi kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) 60...89 ml/min/1,73 m2) kuni mõõduka (eGFR 30...59 ml/min/1,73 m2) neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja tavapärast annust ega tiitrimisskeemi kohandada. Raske (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) neerukahjustusega patsientidele ei ole võimalik annust soovitada, sest mavakamteeni ei ole raske neerukahjustusega patsientidel uuritud (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Mavakamteeni algannus on kõigil kerge (Childi-Pugh’ klass A) ja mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel 2,5 mg, kuna mavakamteeni ekspositsiooni suurenemine on tõenäoline (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidele ei ole võimalik annust soovitada, sest mavakamteeni ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Mavakamteeni ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Võimalike ohutusprobleemide tõttu ei tohi mavakamteeni kasutada noorematel kui 12-aastastel lastel.

Manustamisviis

Suukaudne.

Ravimit tuleb võtta üks kord ööpäevas koos söögiga või ilma iga päev ligikaudu samal ajal. Kapsel tuleb võtta veega ja tervelt alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

▪ Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. ▪ Raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4 ja 4.6). ▪ Samaaegne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega CYP2C19 aeglase metaboliseerija fenotüübiga ja CYP2C19 määramata metaboliseerija fenotüübiga patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5). ▪ Samaaegne ravi tugeva CYP2C19 inhibiitori ja tugeva CYP3A4 inhibiitori kombinatsiooniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Süstoolne düsfunktsioon, mida määratletakse kui sümptomaatiline LVEF < 50%

Mavakamteen vähendab LVEF-i ja võib põhjustada südamepuudulikkust süstoolse düsfunktsiooni tõttu, mis määratletakse kui sümptomaatiline LVEF < 50%. Patsientidel, kellel on raske kaasuv haigus, näiteks infektsioon või arütmia (sealhulgas kodade virvendus või muu kontrollimata tahhüarütmia), või kellele tehakse suur südameoperatsioon, võib olla suurem risk süstoolse düsfunktsiooni tekkeks ja südamepuudulikkuseks progresseerumiseks (vt lõik 4.8). Süstoolse düsfunktsiooni nähud ja sümptomid, mille korral tuleb viivitamatult hinnata südamefunktsiooni, võivad olla düspnoe, rindkerevalu, kurnatus, palpitatsioon või jalgade turse teke või süvenemine või B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-fragmendi (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP) kontsentratsiooni esmakordne või korduv suurenemine. Enne ravi alustamist tuleb mõõta

ja seejärel hoolega jälgida LVEF-i. Tagamaks, et LVEF jääb ≥ 50%, võib olla vajalik ravi katkestada (vt lõik 4.2).

Südamepuudulikkuse risk või ravivastuse kadumine mavakamteenile koostoimete tõttu

Mavakamteen metaboliseeritakse peamiselt CYP2C19 ja vähemal määral CYP3A4 vahendusel ning enamasti CYP3A4 vahendusel CYP2C19 aeglastel metaboliseerijatel, mis võib põhjustada järgmisi koostoimeid (vt lõik 4.5): ▪ ravi alustamine tugeva või mõõduka CYP3A4 inhibiitori või ükskõik millise CYP2C19 inhibiitoriga või nende annuse suurendamine võib süstoolse düsfunktsiooni tõttu suurendada südamepuudulikkuse riski; ▪ ravi lõpetamine ükskõik millise CYP3A4 või CYP2C19 inhibiitoriga või nende annuse vähendamine võib põhjustada ravivastuse kadumist mavakamteenile; ▪ ravi alustamine tugeva CYP3A4 või tugeva CYP2C19 indutseerijaga võib põhjustada ravivastuse kadumist mavakamteenile; ▪ ravi lõpetamine tugeva CYP3A4 või tugeva CYP2C19 indutseerijaga võib süstoolse düsfunktsiooni tõttu suurendada südamepuudulikkuse riski.

Enne mavakamteeniga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb kaaluda võimalikke koostoimeid, sealhulgas käsimüügiravimitega (näiteks omeprasool või esomeprasool). ▪ CYP2C19 aeglase metaboliseerija fenotüübiga ja CYP2C19 määramata metaboliseerija fenotüübiga patsientidele on vastunäidustatud samaaegne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.3). ▪ Samaaegne ravi tugeva CYP2C19 inhibiitori ja tugeva CYP3A4 inhibiitori kombinatsiooniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). ▪ Patsientidel, kes alustavad või lõpetavad ravi samaaegselt kasutatavate ravimitega, mis on CYP2C19 või CYP3A4 inhibiitorid või indutseerijad või kellel muudetakse neist mõne annust, võib olla vajalik mavakamteeni annuse kohandamine ja/või hoolikas jälgimine (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Nende ravimite manustamist periooditi ei soovitata (vt lõik 4.5).

Negatiivsete inotroopide samaaegne kasutamine

Mavakamteeni ja disopüramiidi samaaegse kasutamise või mavakamteeni kasutamise ohutus patsientidel, kes kasutavad beetablokaatoreid koos verapamiili või diltiaseemiga, ei ole tõestatud. Seetõttu tuleb neid ravimeid samal ajal võtvaid patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Lootetoksilisus Loomkatsete põhjal võib mavakamteeni kasutamine rasedatel põhjustada lootetoksilisust (vt lõik 5.3). Riski tõttu lootele on CAMZYOS vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Enne ravi alustamist tuleb fertiilses eas naisi teavitada riskist lootele, neil peab rasedustest olema negatiivne ning nad peavad ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Kui mavakamteeni saaval patsiendil alustatakse ravi uue negatiivse inotroobiga või suurendatakse negatiivse inotroobi annust, peab patsient olema kuni stabiilse annuse ja kliinilise ravivastuse saavutamiseni pideva arstliku järelevalve all ja tema LVEF-i tuleb jälgida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimite toime mavakamteenile CYP2C19 keskmiste, tavapäraste, kiirete ja ülikiirete metaboliseerijate puhul metaboliseeritakse mavakamteen peamiselt CYP2C19 ja vähemal määral CYP3A4 vahendusel. CYP2C19 aeglastel metaboliseerijatel toimub metaboliseerumine peamiselt CYP3A4 vahendusel (vt lõik 5.2). Seetõttu võivad CYP2C19 inhibiitorid/indutseerijad ning CYP3A4 inhibiitorid/indutseerijad mõjutada mavakamteeni kliirensit ja suurendada/vähendada mavakamteeni plasmakontsentratsiooni ja see oleneb CYP2C19 fenotüübist. Kõikidesse kliinilistesse ravimite koostoimete uuringutesse kaasati peamiselt CYP2C19 tavapäraseid metaboliseerijaid. CYP2C19 aeglaseid metaboliseerijaid ravimite koostoimeuuringutesse ei kaasatud ning seetõttu ei ole CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitorite ja mavakamteeni koosmanustamise toime CYP2C19 aeglastele metaboliseerijatele täpselt teada. Tabelis 2 on esitatud soovitused annuse kohandamiseks ja/või nende patsientide täiendavaks jälgimiseks, kes alustavad või lõpetavad ravi samaaegselt kasutatavate ravimitega, mis on CYP2C19 või CYP3A4 inhibiitorid või CYP2C19 või CYP3A4 indutseerijad või kellel muudetakse neist mõne annust.

Tugev CYP2C19 koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega Mavakamteeni koosmanustamine tugeva CYP2C19 inhibiitori ja tugeva CYP3A4 inhibiitori kombinatsiooniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

CYP2C19 inhibiitorid Mõõduka ja tugeva CYP2C19 inhibiitori mõju mavakamteeni farmakokineetikale kliinilises ravimite koostoimeuuringus ei uuritud. Tugeva CYP2C19 inhibiitori (nt tiklopidiin) mõju on sarnane CYP2C19 aeglase metaboliseerija toimega (vt tabel 1). Mavakamteeni manustamisel koos nõrga CYP2C19 inhibiitoriga (omeprasool) suurenes mavakamteeni AUC 48% võrra, kuid CYP2C19 tavapärase metaboliseerija korral see C -i ei inf max mõjutanud. CYP2C19 inhibiitori (nt omeprasooli või esomeprasooli) vaheldumisi manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). CYP3A4 inhibiitorid Kliinilises ravimite koostoimeuuringus ei uuritud tugevate CYP3A4 inhibiitorite mõju mavakamteeni farmakokineetikale. Mavakamteeni manustamisel koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (itrakonasool) CYP2C19 tavapärase metaboliseerija korral on tulemuseks eeldatavalt mavakamteeni plasmakontsentratsiooni suurenemine – AUC suureneb kuni 59% ja C kuni 40% võrra. Mavakamteeni manustamisel koos mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga (verapamiil) CYP2C19 tavapärase metaboliseerija korral oli tulemuseks mavakamteeni plasmakontsentratsiooni suurenemine, AUC suurenes 16% ja C 52% võrra. Seda muutust ei peetud kliiniliselt oluliseks. max CYP2C19 ja CYP3A4 indutseerijad Tugeva CYP3A4 ja CYP2C19 indutseerija koosmanustamise uurimiseks ei ole läbi viidud kliinilisi koostoimeuuringuid. Mavakamteeni koosmanustamine tugeva CYP2C19 ja CYP3A4 indutseerijaga (nt rifampitsiin) mõjutab eeldatavalt tugevalt mavakamteeni farmakokineetikat ja põhjustab efektiivsuse langust ja seetõttu ei ole CYP2C19 ja CYP3A4 tugevate indutseerijate koosmanustamine soovitatav. Kui lõpetatakse samaaegset ravi CYP2C19 või CYP3A4 tugeva indutseerijaga, tuleb tõsta kliinilise hindamise sagedust ja vähendada mavakamteeni annust (vt lõik 4.2).

Tabel 2. Mavakamteeni annuse kohandamine/jälgimine kasutamisel koos teiste ravimitega

Samal ajal kasutatav CYP2C19 aeglase metaboliseerija CYP2C19 keskmise, ravim fenotüüp* tavapärase, kiire ja ülikiire Samaaegne tugeva Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). CYP2C19 inhibiitori ja tugeva CYP3A4 inhibiitori kasutamine Tugev CYP2C19 Annust mitte kohandada. 4 nädala pärast Alustada mavakamteeni inhibiitor (nt tiklopidiin, kontrollida LVEF-i, seejärel jätkata patsiendi annustamist 2,5 mg-st. flukonasool, jälgimist ja annuse tiitrimist raviskeemi Annust tuleb vähendada 15 mg-lt fluvoksamiin) kohaselt (vt lõik 4.2). 5 mg-le ning 10 mg-lt ja 5 mg-lt Tugev CYP3A4 Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Annust mitte kohandada. inhibiitor (nt 4 nädala pärast kontrollida klaritromütsiin, LVEF-i, seejärel jätkata itrakonasool, patsiendi jälgimist ja annuse ketokonasool, tiitrimist raviskeemi kohaselt (vt vorikonasool, ritonaviir, lõik 4.2). kobitsistaat, tseritiniib, idelalisiib, tukatiniib) Mõõdukas CYP2C19 Annust mitte kohandada. 4 nädala pärast Algannuse 5 mg kohandamine ei inhibiitor (nt kontrollida LVEF-i, seejärel jätkata patsiendi ole vajalik. flukonasool, fluoksetiin, jälgimist ja annuse tiitrimist raviskeemi Mõõduka inhibiitori annusega omeprasoola) kohaselt. Kohandada mavakamteeni annust alustamine või selle

Samal ajal kasutatav CYP2C19 aeglase metaboliseerija CYP2C19 keskmise, ravim fenotüüp* tavapärase, kiire ja ülikiire Mõõdukas CYP3A4 Kui ravimit võetakse mavakamteeniga Annust mitte kohandada. inhibiitor (nt alustades, ei ole algannuse 2,5 mg 4 nädala pärast kontrollida erütromütsiin, kohandamine vajalik. LVEF-i, seejärel jätkata greibimahl, verapamiil, patsiendi jälgimist ja annuse diltiaseem) Ravi alustamine mõõduka inhibiitoriga või tiitrimist raviskeemi kohaselt (vt Nõrk CYP2C19 Annust mitte kohandada. 4 nädala pärast Ravi alustamine nõrga inhibiitor (nt tsimetidiin, kontrollida LVEF-i, seejärel jätkata patsiendi inhibiitoriga või annuse tsitalopraam, jälgimist ja annuse tiitrimist raviskeemi suurendamine mavakamteeniga omeprasoola, kohaselt. Kohandada mavakamteeni annust ravi ajal: esomeprasool) lähtuvalt kliinilisest hindamisest (vt lõik 4.2). 4 nädala pärast kontrollida Nõrk CYP3A4 inhibiitor Kui ravimit võetakse mavakamteeniga Ravi alustamine nõrga (nt tsimetidiin, alustades, ei ole algannuse 2,5 mg inhibiitoriga või annuse omeprasool, kohandamine vajalik. suurendamine mavakamteeniga esomeprasool) ravi ajal:

Samal ajal kasutatav CYP2C19 aeglase metaboliseerija CYP2C19 keskmise, ravim fenotüüp* tavapärase, kiire ja ülikiire Tugev CYP2C19 Ravi alustamine tugeva indutseerijaga või Ravi alustamine tugeva indutseerija ja tugev annuse suurendamine mavakamteeniga ravi indutseerijaga või annuse CYP3A4 indutseerija (nt ajal: suurendamine mavakamteeniga rifampitsiin, Kontrollida LVOT-i gradienti ja LVEF-i ravi ajal: apalutamiid, 4 nädala pärast. Kohandada mavakamteeni Kontrollida LVOT-i gradienti ja ensalutamiid, mitotaan, annust lähtuvalt kliinilisest hindamisest ja LVEF-i 4 nädala pärast. fenütoiin, jätkata siis patsiendi ja annuse tiitrimist Kohandada mavakamteeni karbamasepiin, raviskeemi kohaselt (vt lõik 4.2). annust lähtuvalt kliinilisest efavirens, liht- Maksimaalne annus on 5 mg. hindamisest ja jätkata siis naistepuna) patsiendi ja annuse tiitrimist

Samal ajal kasutatav CYP2C19 aeglase metaboliseerija CYP2C19 keskmise, ravim fenotüüp* tavapärase, kiire ja ülikiire Mõõdukas või nõrk Annust mitte kohandada. 4 nädala pärast Ravi alustamine mõõduka või CYP2C19 indutseerija kontrollida LVEF-i, seejärel jätkata patsiendi nõrga indutseerijaga (nt letermoviir, jälgimist ja annuse tiitrimist raviskeemi mavakamteeniga ravi ajal: noretindroon, kohaselt. Kohandada mavakamteeni annust Kontrollida LVOT-i gradienti ja prednisoon) lähtuvalt kliinilisest hindamisest (vt lõik 4.2). LVEF-i 4 nädala pärast. Mõõdukas või nõrk Ravi alustamine mõõduka või nõrga Annust mitte kohandada. CYP3A4 indutseerija (nt indutseerijaga või annuse suurendamine 4 nädala pärast kontrollida fenobarbitaal, mavakamteeniga ravi ajal: LVEF-i, seejärel jätkata primidoon) Kontrollida LVOT-i gradienti ja LVEF-i patsiendi jälgimist ja annuse * Hõlmab patsiente, kelle CYP2C19 fenotüüp ei ole veel määratud. a Omeprasooli loetakse nõrgaks CYP2C19 inhibiitoriks annuses 20 mg üks kord ööpäevas ning mõõdukaks CYP2C19 inhibiitoriks ööpäevases koguannuses 40 mg. Mavakamteeni toime muudele ravimitele In vitro saadud andmed mavakamteeni kohta viitavad CYP3A4 võimalikule induktsioonile. Mavakamteeni 17-päevase ravikuuri samaaegne manustamine CYP2C19 tavapärasele, kiirele ja ülikiirele metaboliseerijale ei vähendanud kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures etünüülöstradiooli ega noretindrooni ekspositsiooni, mis on levinud suukaudsete kontratseptiivide koostisosad ja CYP3A4 substraadid. Lisaks põhjustas mavakamteeni 16-päevane samaaegne manustamine CYP2C19 tavapärastele metaboliseerijatele kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures midasolaami plasmakontsentratsiooni vähenemise 13% võrra. Seda muutust ei peetud kliiniliselt oluliseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased meetodid naistele

CAMZYOS on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3). Seetõttu peab rasestumisvõimelistel naistel enne ravi alustamist rasedustest olema negatiivne ning neid tuleb nõustada seoses tõsise riskiga lootele. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast CAMZYOS’ega ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, sest mavakamteeni organismist eritumiseks kulub CYP2C19 tavapärasel metaboliseerijal 5 poolväärtusaega (ligikaudu 45 ööpäeva) ja CYP2C19 aeglasel metaboliseerijal 115 ööpäeva (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Juhul kui ravi mavakamteeniga lõpetatakse raseduse planeerimise tõttu, peab arvestama LVOT obstruktsiooni ja sümptomaatika võimaliku tagasitulekuga (vt lõik 4.4).

Rasedus

Mavakamteeni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Mavakamteeni kasutamine raseduse ajal võib põhjustada lootetoksilisust. Seetõttu on CAMZYOS raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). CAMZYOS’e võtmine tuleb lõpetada 6 kuud enne raseduse planeerimist (vt lõik 4.4). Kui patsient rasestub, tuleb ravi mavakamteeniga peatada. Patsiente tuleb meditsiiniliselt nõustada raviga seotud lootele kahjulike mõjude riski osas, samuti tuleb teha ultraheliuuringuid.

Imetamine

Ei ole teada, kas mavakamteen või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Mavakamteeni või selle metaboliitide eritumise kohta loomade piima andmed puuduvad (vt lõik 5.3). Kuna mavakamteeni kõrvaltoimed vastsündinutele/imikutele on teadmata, ei tohi naised ravi ajal mavakamteeniga rinnaga toita.

Fertiilsus

Mavakamteeni toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsete põhjal ei saa välistada toimet meeste ega naiste fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mavakamteen mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mavakamteeni kasutamise ajal võib esineda pearinglust. Patsientidele tuleb soovitada pearingluse korral mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Mavakamteeni kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on pearinglus (17%), düspnoe (12%), süstoolne düsfunktsioon (5%) ja sünkoop (5%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Kahes III faasi uuringus (EXPLORER-HCM ja VALOR-HCM) mavakamteeniga ravitud patsientidel teatatud kõrvaltoimed on esitatud allolevas tabelis. Kokku 179 patsienti said mavakamteeni annuses 2,5 mg, 5 mg, 10 mg või 15 mg ööpäevas. Mavakamteeni saanud patsientide ravi mediaankestus oli 30,1 nädalat (vahemik 1,6...40,3 nädalat).

Tabelis 3 toodud kõrvaltoimed on esitatud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud esinemissageduse ja -tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks on kõrvaltoimete esinemissagedused määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Tabel 3. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus

Närvisüsteemi häired Südame häired Süstoolne düsfunktsioona Sage Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe Väga sage mediastiinumi häired a Määratletud kui sümptomaatiline või asümptomaatiline LVEF < 50%. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süstoolne düsfunktsioon III faasi kliinilistes uuringutes esines 5%-l (9/179) mavakamteenirühma patsientidest ravi ajal LVEF-i pöörduv vähenemine, mis oli < 50% (mediaan 45%; vahemik 35...49%). 56%-l patsientidest (5/9) esines vähenemine ilma muude kliiniliste ilminguteta. Kõigil mavakamteeniga ravitud patsientidel paranes LVEF mavakamteeniga ravi peatamisel ja nad jätkasid raviga uuringu lõpuni (vt lõik 4.4).

Düspnoe III faasi kliinilistes uuringutes teatati düspnoest 12,3%-l mavakamteenirühma patsientidest vs. 8,7%-l platseeborühma patsientidest. EXPLORER-HC uuringus teatati enamikust (67%) düspnoe juhtudest pärast mavakamteeniga ravi lõpetamist, mediaanaeg tekkeni oli 2 nädalat (vahemik 0,1...4,9 nädalat) pärast viimast annust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Inimuuringuid on mavakamteeni üleannustamise kohta läbi viidud piiratud hulgal. Hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidele on mavakamteeni antud ühekordse annusena kuni 144 mg. Selle annuse korral teatati ühest raskest kõrvaltoimest, milleks oli vasovagaalne reaktsioon, hüpotensioon ja südameseisak, mis kestis 38 sekundit. Tervetele uuringus osalejatele on manustatud kuni 25 mg annuseid kuni 25 päeva jooksul. 25 mg annusega ravitud 8 patsiendist 3-l vähenes LVEF 20% võrra või enam. Kõige tõenäolisem mavakamteeni üleannustamise tulemus on süstoolne düsfunktsioon. Vajaduse korral tuleb mavakamteeni üleannustamisel ravi mavakamteeniga lõpetada ja kasutada hemodünaamika säilitamiseks toetavaid ravivõtteid (nt inotroopse toetusravi alustamine adrenergiliste ainetega), sealhulgas patsiendi elutähtsate näitajate ja LVEF-i hoolikas jälgimine ning kliinilise seisundi käsitlus. Tervetel isikutel, kes olid öö läbi paastunud, vähendas aktiivsöe manustamine 2 tundi (ligikaudu t ) pärast 15 mg mavakamteeniannuse manustamist AUC abil kajastatavat imendumist 20% võrra. Aktiivsöe manustamine 6 tundi pärast mavakamteeni annustamist ei mõjutanud imendumist. Seega võib mavakamteeni üleannustamise või juhusliku allaneelamise korral kaaluda aktiivsöe varajast manustamist (enne või võimalikult kiiresti pärast t -i). Täis kõhuga isikutel võib aktiivsüsi olla efektiivne ka hiljem kui 2 tundi pärast mavakamteeni manustamist, kuna t on pikenenud (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: südamehaiguste ravi, teised südamesse toimivad preparaadid, ATC-kood: C01EB24

Toimemehhanism

Mavakamteen on südame müosiini selektiivne, allosteeriline ja pöörduva toimega inhibiitor. Mavakamteen moduleerib müosiinipeade hulka, mis suudavad minna energiat tootvasse olekusse, vähendades (või hüpertroofilise kardiomüopaatia korral normaliseerides) seeläbi jõudu tekitavate süstoolsete ja diastoolsete jääkristsildade moodustumise tõenäosust. Samuti viib mavakamteen suurema osa müosiinikogumist energiat säästvasse, kuid siiski kasutusele võetavasse, ülilõdvestunud olekusse. Ülemäärane ristsildade moodustumine ja müosiini ülilõdvestunud oleku regulatsiooni häire on hüpertroofilise kardiomüopaatia mehhanismi iseloomulikud tunnused, mis põhjustavad hüperkontraktiilsust, lõdvestumishäireid, ülemäärast energiatarbimist ja müokardi pinget. Hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidel normaliseerub südame müosiini mavakamteeniga inhibeerimisel kontraktiilsus, väheneb dünaamiline LVOT-i obstruktsioon ja paraneb südame täitumisrõhk.

Farmakodünaamilised toimed

LVEF Uuringus EXPLORER-HCM oli keskmine (SD) rahuoleku LVEF mõlemas ravirühmas enne ravi 74% (6), 30-nädalase raviperioodi jooksul oli LVEF-i keskmine absoluutne muutus võrreldes ravieelsega mavakamteenirühmas –4% (95% CI: –5,3; –2,5) ja platseeborühmas 0% (95% CI: -1,2; 1,0). Pärast 8-nädalast katkestust ravis mavakamteeniga ehk 38. nädalal oli keskmine LVEF mõlemas ravirühmas sarnane ravieelsega.

LVOT-i obstruktsioon Uuringus EXPLORER-HCM saavutasid patsiendid 4. nädalaks rahuoleku ja pingutusega kaasneva (Valsalva manööver) LVOT-gradiendi keskmise vähenemise, mis säilis kogu 30-nädalase uuringu vältel. 30. nädalal oli keskmine muutus võrreldes ravieelsega rahuoleku ja Valsalva LVOT-gradiendis mavakamteenirühmas vastavalt –39 (95% CI: –44,0; –33,2) mmHg ja –49 (95% CI: – 55,4; -43,0) mmHg ning platseeborühmas vastavalt –6 (95% CI: –10,5; –0,5) mmHg ja –12 (95% CI: -17,6; –6,6) mmHg. Pärast 8-nädalast mavakamteenist puhastumist ehk 38. nädalal olid keskmine LVEF ja gradiendid LVOT-s mõlemas ravirühmas sarnased ravieelsetega. Südame elektrofüsioloogia Hüpertroofilise kardiomüopaatia korral võib QT-intervall pikeneda kas otseselt haiguse tõttu või seoses ventrikulaarse stimulatsiooniga või hüpertroofilise kardiomüopaatia korral sageli kasutatavate QT-intervalli pikendada võivate ravimitega. Hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidel läbi viidud kõigi kliiniliste uuringute andmetel põhinev ekspositsiooni ja ravivastuse analüüs näitas ravi korral mavakamteeniga QTcF-intervalli kontsentratsioonist sõltuvat lühenemist. Obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidel oli tasakaalukontsentratsiooni C -i mediaani 452 ng/ml korral keskmine platseebo järgi kohandatud muutus võrreldes ravieelsega –8,7 ms (90% CI ülemine ja alumine piir vastavalt –6,7 ms ja –10,8 ms). Patsientidel, kellel oli enne ravi algust pikem QTcF-intervall, oli lühenemine enamasti suurim. Sarnaselt normaalse südame mittekliiniliste uuringute tulemustele seostati ühes tervetel osalejatel läbi viidud kliinilises uuringus pidevat raviannuseid ületavat mavakamteeni ekspositsiooni, mis pärssis oluliselt süstoolset funktsiooni, QTc-intervalli pikenemisega (< 20 ms). Võrreldavate (või suuremate) ekspositsioonide korral pärast ühekordset annust ei ole akuutseid QTc-intervalli muutusi täheldatud. Neid leide seostatakse terve südame korral adaptiivse vastusega funktsionaalsetele muutustele (vasaku

vatsakese funktsiooni oluline pärssumine), mis tekivad normaalse füsioloogia ja vasaku vatsakese kontraktiilsusega südames vastusena müosiini inhibitsioonile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

EXPLORER-HCM Mavakamteeni efektiivsust hinnati topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga paralleelrühmadega mitmekeskuselises rahvusvahelises III faasi uuringus, kuhu kaasati 251 NYHA II...III klassi obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga täiskasvanud patsienti, kellel oli LVEF ≥ 55% ja rahuoleku või pingutusega kaasnev maksimaalne gradient LVOT-s obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatia diagnoosimise ajal ≥ 50 mmHg ning Valsalvaga gradient LVOT-s sõelumisel ≥ 30 mmHg. Enamik patsientidest said hüpertroofilise kardiomüopaatia tavaravi, mavakamteenirühmas kokku 96% (76% beetablokaatorid, 20% kaltsiumikanali blokaatorid) ja platseeborühmas 87% (74% beetablokaatorid, 13% kaltsiumikanali blokaatorid).

Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama kas ravi mavakamteeniga algannuses 5 mg (123 patsienti) või välimuselt sarnast platseebot (128 patsienti) üks kord ööpäevas 30 nädala jooksul. Patsientide ravivastuse (LVOT gradiendi vähenemine Valsalva manöövriga) optimeerimiseks, LVEF-i hoidmiseks ≥ 50% kohandati annust regulaarselt, lähtudes mavakamteeni plasmakontsentratsiooni näitajatest. Annusevahemikus 2,5 mg...15 mg, kokku 60 patsienti said 5 mg ja 40 patsienti 10 mg. Uuringu ajal katkestasid annustamise ajutiselt 3 patsienti 7-st mavakamteeni saanud patsiendist, kellel oli enne 30. nädala visiiti LVEF < 50%; 2 neist alustas ravi uuesti sama annusega ja 1-l vähendati annust 10 mg-lt 5 mg-le.

Ravirühmad stratifitseeriti ravieelse NYHA klassi (II või III), beetablokaatorite kasutamise (jah või ei) ja maksimaalse hapnikutarbimise (pVO ) hindamiseks kasutatava ergomeetri tüübi (jooksulint või velotrenažöör) järgi. Patsiendid, kes said tavaravi kahe ravimiga, beetablokaatori ja kaltsiumikanali blokaatori või disopüramiidi või ranolasiiniga, jäeti uuringust välja. Samuti jäeti välja patsiendid, kellel esines teadaolev infiltratiivne või ladestushaigus, mis põhjustas obstruktiivsele hüpertroofilisele kardiomüopaatiale sarnanevat südame hüpertroofiat, nt Fabry tõbi, amüloidoos või vasaku vatsakese hüpertroofiaga Noonani sündroom. Ravieelsed demograafilised tunnused ja haigusnäitajad olid mavakamteeni- ja platseeborühmas sarnased. Keskmine vanus oli 59 aastat, 54% (mavakamteen) vs. 65% (platseebo) olid meessoost, keskmine kehamassiindeks (KMI) oli 30 kg/m2, keskmine pulsisagedus 63 lööki minutis, keskmine vererõhk 128/76 mmHg ja 90% olid europiidsest rassist. Enne ravi algust ligikaudu 73% randomiseeritud osalejatest kuulusid NYHA II klassi ja 27% NYHA III klassi. Keskmine LVEF oli 74% ja keskmine gradient LVOT-s Valsalva manöövriga 73 mmHg. 8%-le patsientidest oli varem tehtud südameseina õhendav protseduur, 75% said beetablokaatoreid, 17% kaltsiumikanali blokaatoreid, 14%-l oli varem esinenud kodade virvendust ja 23%-l oli paigaldatud kardioverter- defibrillaator (23%). Uuringus EXPLORER-HCM olid 85 patsienti 65-aastased või vanemad, 45 neist said mavakamteeni. Esmane tulemusnäitaja hõlmas pVO -ga mõõdetavat koormustaluvust ja NYHA funktsionaalse klassifikatsiooni alusel hinnatud sümptomeid 30. nädalal, mis määratleti vastavalt kui pVO paranemine ≥ 1,5 ml/kg/min ja NYHA klassi paranemine vähemalt 1 klassi võrra VÕI pVO paranemine ≥ 3,0 ml/kg/min ja NYHA klassi mittehalvenemine. 30. nädalal nii esmaste kui ka teiseste tulemusnäitajate saavutanud patsientide osakaal oli mavakamteeniga ravitud patsientide rühmas suurem kui platseeborühmas (vt tabel 4).

Tabel 4. Uuringu EXPLORER-HCM esmaste liittulemusnäitajate ja teiseste tulemusnäitajate analüüs

30. nädalal esmase tulemusnäitaja saavutanud patsiendid, n (%) 45 (37%) 22 (17%)

Erinevus ravirühmade vahel (95% CI) 19,4 (8,67; 30,13) p-väärtus 0,0005 Suurima koormusjärgse LVOT-i gradiendi muutus 30. nädalaks võrreldes ravieelsega, mmHg Keskmine (SD) –47 (40) –10 (30) Erinevus ravirühmade vahel* (95% CI) –35 (–43; –28) p-väärtus < 0,0001 pVO muutus 30. nädalaks võrreldes ravieelsega, ml/kg/min N = 123 N = 128 Keskmine (SD) 1,4 (3) –0,05 (3) Erinevus ravirühmade vahel* (95% CI) 1,4 (0,6; 2) p-väärtus < 0,0006 Patsiendid, kelle NYHA klassi paranemine 30. nädalaks oli ≥ 1 N = 123 N = 128 N, (%) 80 (65%) 40 (31%)

Erinevus ravirühmade vahel (95% CI) 34 (22; 45) p-väärtus < 0,0001 KCCQ-23 CSS-i† muutus 30. nädalaks võrreldes ravieelsega N = 92 N = 88 Keskmine (SD) 14 (14) 4 (14) Erinevus ravirühmade vahel* (95% CI) 9 (5; 13)

p-väärtus < 0,0001 Ravieelne N = 99 N = 97 Keskmine (SD) 71 (16) 71 (19) HCMSQ SoB skoori‡ muutus 30. nädalaks võrreldes ravieelsega N = 85 N = 86

Keskmine (SD) –2,8 (2,7) –0,9 (2,4) Erinevus ravirühmade vahel* (95% CI) –1,8 (–2,4; –1,2) p-väärtus < 0,0001 Ravieelne N = 108 N = 109

Keskmine (SD) 4,9 (2,5) 4,5 (3,2) * Vähimruutude meetodil hinnatud keskmine erinevus † KCCQ-23 CSS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score (Kansas City 23 küsimusega kardiomüopaatiaküsimustiku kokkuvõtlik kliiniline skoor). KCCQ-23 kokkuvõtlik kliiniline skoor saadakse KCCQ-23 sümptomite koguskoorist (Total Symptoms Score, TSS) ja kehaliste piirangute (Physical Limitations, PL) skoorist. Kokkuvõtlik kliiniline skoor on vahemikus 0...100, kus kõrgem skoor näitab paremat terviseseisundit. KCCQ-23 CSS näitas mavakamteeni ravitoime olulist paremust esmakordselt 6. nädalal ja see kestis järjepidevalt 30. nädalani. ‡ HCMSQ SoB = Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath (hüpertroofilise kardiomüopaatia sümptomite küsimustiku hingamisraskuste osa). HCMSQ SoB-osa skoor näitab hingamisraskuste esinemissagedust ja raskusastet. HCMSQ SoB-osa skoor jääb vahemikku 0...18, kus väiksem skoor tähistab vähem hingamisraskusi. HCMSQ SoB skoor näitas mavakamteeni ravitoime olulist paremust esmakordselt 4. nädalal ja see kestis järjepidevalt 30. nädalani. Uuriti mitmete demograafiliste tunnuste, haiguse ravieelsete näitajate ja enne ravi algust võetud ravimite mõju ravitulemustele. Esmaanalüüsi tulemused näitasid järjepidevalt mavakamteeni paremust kõigis analüüsitud alarühmades.

VALOR-HCM Mavakamteeni efektiivsust hinnati 16-nädalases topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga III faasi uuringus 112 patsiendil, kellel oli sümptomaatiline obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia ja kes sobisid südameseina õhendava protseduuri jaoks. Uuringus osalesid raskete sümptomitega ravile allumatu obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsiendid, kes kuulusid kas NYHA III/IV klassi või NYHA II klassi ja kellel tekkis pingutusel sünkoop või sünkoobilähedane seisund. Patsientidel pidi olema rahuoleku või pingutusega kaasnev maksimaalne gradient LVOT-s ≥ 50 mmHg ja LVEF ≥ 60%. Patsiendid pidid olema saanud viimase 12 kuu jooksul suunamise südameseina õhendavale protseduurile või oli seda tõsiselt kaalutud (kaasa arvatud protseduuri aja määramine).

Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama üks kord ööpäevas ravi kas mavakamteeni või platseeboga. Patsiendi ravivastuse optimeerimiseks kohandati annust regulaarselt annusevahemikus 2,5 mg kuni 15 mg.

Ravieelsed demograafilised tunnused ja haigusnäitajad olid mavakamteeni- ja platseeborühmas sarnased. Keskmine vanus oli 60,3 aastat, 51% olid meessoost, keskmine kehamassiindeks oli 31 kg/m2, keskmine pulsisagedus 64 lööki minutis, keskmine vererõhk 131/74 mmHg ja 89% olid europiidsest rassist. Enne ravi algust kuulus ligikaudu 7% randomiseeritud osalejatest NYHA II klassi ja 92% NYHA III klassi. Patsientidest 46% said beetablokaatoreid monoteraapiana, 15% kaltsiumikanali blokaatoreid monoteraapiana, 33% said nii beetablokaatoreid kui ka kaltsiumikanali blokaatoreid ning 20% said disopüramiidi kas monoteraapiana või kombinatsioonis mõne muu ravimiga. Uuringus VALOR-HCM olid 45 patsienti 65-aastased või vanemad, 24 patsienti said mavakamteeni.

Mavakamteen oli võrreldes platseeboga parem esmase liittulemusnäitaja saavutamises 16. nädalal (vt tabel 5). Esmane liittulemusnäitaja oli ▪ patsiendi otsus jätkata südameseina õhendava protseduuriga 16. nädalal või ▪ patsiendid, kes sobisid 16. nädalal jätkuvalt südameseina õhendava protseduuri jaoks (gradient LVOT-s ≥ 50 mmHg ja NYHA III...IV klass või NYHA II klass ja pingutusel sünkoobi või sünkoobilähedase seisundi teke).

Mavakamteeni ravitoimet LVOT obstruktsioonile, funktsionaalsele suutlikkusele, terviseseisundile ja kardiaalsetele biomarkeritele hinnati koormusjärgse LVOT gradiendi, NYHA klassi paranemisega patsientide osakaalu, KCCQ-23 CSS-i, NT-proBNP-i ja kardiaalse troponiin I näitude muutuste põhjal alates ravieelsest ajast kuni 16. nädalani. Uuringus VALOR-HCM näitas teiseste tulemusnäitajate hierarhiline testimine mavakamteenirühmas platseeborühmaga võrreldes olulist paranemist (tabel 5). Tabel 5. VALOR-HCM uuringu esmaste liittulemusnäitajate ja teiseste tulemusnäitajate analüüs

16. nädalal esmase liittulemusnäitaja saavutanud patsiendid, n (%) 10 (17,9) 43 (76,8) Erinevus ravirühmade vahel (95% CI) 58,9 (44,0; 73,9) p-väärtus < 0,0001 Patsiendi otsus jätkata südameseina õhendava protseduuriga 2 (3,6) 2 (3,6) Südameseina õhendava protseduuri jaoks sobivad patsiendid (juhiste 8 (14,3) 39 (69,6) kriteeriumide põhjal) Südameseina õhendava protseduuri olek ei ole hinnatav 0 (0,0) 2 (3,6) (võrdsustatud esmasele tulemusnäitajale vastavusega) Suurima koormusjärgse LVOT gradiendi muutus 16. nädalaks võrreldes ravieelsega (mmHg) Keskmine (SD) –39,1 (36,5) –1,8 (28,8) Erinevus ravirühmade vahel* (95% CI) –37,2 (–48,1; –26,2) p-väärtus < 0,0001

Patsiendid, kelle NYHA klassi paranemine 16. nädalaks oli ≥ 1 N = 55 N = 53 N, (%) 35 (62,5%) 12 (21,4%) Erinevus ravirühmade vahel (95% CI) 41,1 (24,5%; 57,7%) p-väärtus < 0,0001 KCCQ-23 CSS-i muutus 16. nädalaks võrreldes ravieelsega† N = 55 N = 53 Keskmine (SD) 10,4 (16,1) 1,8 (12,0) Erinevus ravirühmade vahel* (95% CI) 9,5 (4,9; 14,0)

p-väärtus < 0,0001 Ravieelne N = 56 N = 56 keskmine (SD) 69,5 (16,3) 65,6 (19,9) NT-proBNP-i muutus 16. nädalaks võrreldes ravieelsega N = 55 N = 53 ng/l geomeetriliste keskmiste suhe 0,35 1,13 Mavakamteeni/platseebo geomeetriliste keskmiste suhe (95% CI) 0,33 (0,27; 0,42) p-väärtus < 0,0001

Kardiaalse troponiin I muutus 16. nädalaks võrreldes ravieelsega N = 55 N = 53 ng/l geomeetriliste keskmiste suhe 0,50 1,03 Mavakamteeni/platseebo geomeetriliste keskmiste suhe (95% CI) 0,53 (0,41; 0,70) p-väärtus < 0,0001 * Vähimruutude meetodil hinnatud keskmine erinevus. † KCCQ-23 CSS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Score (Kansas City 23 küsimusega kardiomüopaatiaküsimustiku kokkuvõtlik kliiniline skoor). KCCQ-23 kokkuvõtlik kliiniline skoor saadakse KCCQ-23 sümptomite koguskoorist (Total Symptoms Score, TSS) ja kehaliste piirangute (Physical Limitations, PL) skoorist. Kokkuvõtlik kliiniline skoor on vahemikus 0...100, kus kõrgem skoor näitab paremat terviseseisundit. Uuringus VALOR-HCM näitas NT-proBNP näitajate teisene tulemusnäitaja 16. nädalal (vt tabel 5) mavakamteeniga ravi korral ravieelsega võrreldes vähenenud tulemuste püsimist võrreldes platseeboga, mis sarnanes uuringu EXPLORER-HCM tulemustega 30. nädalal. Vasaku vatsakese massiindeksi (left ventricular mass index, LVMI) ja vasaku koja mahuindeksi (left atrial volume index, LAVI) esmane andmeanalüüs näitas mavakamteeniga ravitud patsientide puhul platseebot saanutega võrreldes vähenemist nii uuringus EXPLORER-HCM kui ka uuringus VALOR-HCM.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada CAMZYOS’ega läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta hüpertroofilise kardiomüopaatia ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Mavakamteen imendub suukaudsel manustamisel kiiresti, t -i mediaan on 1 tund (vahemik: 0,5...3 tundi) ning hinnanguline suukaudne biosaadavus terapeutilises annusevahemikus on ligikaudu 85%. Mavakamteeni ekspositsiooni suurenemine on mavakamteeni annustamisel (2 mg...48 mg) üks kord ööpäevas üldjuhul annusega proportsionaalne. Pärast ühekordset 15 mg mavakamteeniannust on C ja AUC CYP2C19 aeglasel metaboliseerijal võrreldes CYP2C19 tavapärase metaboliseerijaga vastavalt 47% ja 241% suuremad. Keskmine poolväärtusaeg pikenes CYP2C19 aeglastel metaboliseerijatel võrreldes CYP2C19 tavapäraste metaboliseerijatega (vastavalt 23 päeva versus 6...9 päeva).

Farmakokineetika varieeruvus uuringus osalejate vahel oli mõõdukas, ekspositsiooni, C -i ja AUC varieeruvuskoefitsient oli ligikaudu 30...50%. Suure rasvasisalduse ja kõrge kalorsusega eine aeglustas imendumist, nii et t -i mediaan oli täis kõhuga 4 tundi (vahemik: 0,5...8 tundi) võrreldes 1 tunniga tühja kõhu korral. Manustamisel koos söögiga vähenes AUC 12% võrra, kuid seda vähenemist ei loeta kliiniliselt oluliseks. Mavakamteeni võib manustada koos söögiga või ilma. Kuna mavakamteeni tiitrimine toimub kliinilise ravivastuse põhjal (vt lõik 4.2), on simuleeritud tasakaalukontsentratsiooni ekspositsioonid kokku võetud, kasutades individuaalseid annuseid fenotüübi alusel (vt tabel 6). Tabel 6. Simuleeritud keskmine tasakaaluoleku kontsentratsioon annuse ning CYP2C19 fenotüübi alusel Valsalva LVOT ja LVEF-i järgi toimeni tiitritud patsientidel.

Annus Mediaanne kontsentratsioon (ng/ml) Aeglased Keskmised Tavapärased Kiired Ülikiired metaboliseerij metaboliseerij metaboliseerij metaboliseerij metaboliseerij ad ad ad ad ad 2,5 mg 451,9 274,0 204,9 211,3 188,3 5 mg 664,9 397,8 295,4 311,5 300,5

Jaotumine

Kliinilistes uuringutes leiti, et mavakamteeni võime siduda plasmavalke oli 97...98%. Vere- ja plasmakontsentratsioonide suhe on 0,79. Jaotusruumala (Vd/F) ulatus 114 liitrist 206 liitrini. Mavakamteeni jaotumist ei ole inimestel otseselt uuritud, kuid olemasolevad andmed on iseloomulikud suurele jaotusruumalale.

Lähtudes 10 meesosaleja andmetest, kellele manustati mavakamteeni kuni 28 päeva jooksul, peetakse spermasse jaotuva mavakamteeni kogust väikeseks.

Biotransformatsioon

In vitro reaktsioonifenotüüpimise andmetel metaboliseerub mavakamteen ulatuslikult, peamiselt CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) ja CYP2C9 (7,6%) vahendusel. CYP2C19 keskmistel, tavapärastel, kiiretel ja ülikiiretel metaboliseerijatel metaboliseerub mavakamteen eeldatavalt kolmel viisil, peamiselt CYP2C19 vahendusel. Inimese plasmas on leitud kolme metaboliiti. Inimese plasmas kõige enam leiduva metaboliidi MYK-1078 ekspositsioon oli vähem kui 4% mavakamteeni ekspositsioonist ning mõlema teise metaboliidi ekspositsioonid olid vähem kui 3% mavakamteeni ekspositsioonist, mis viitab sellele, et nende mõju mavakamteeni toimele on minimaalne või puudub üldse. CYP2C19 aeglastel metaboliseerijatel metaboliseerub mavakamteen peamiselt CYP3A4 vahendusel. CYP2C19 aeglaste metaboliseerijate metaboolse profiili kohta andmed puuduvad.

Mavakamteeni toime teistele CYP ensüümidele Prekliiniliste andmete kohaselt ei ole mavakamteen kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides annuses kuni 5 mg CYP2C19 aeglastel metaboliseerijatel ning annuses kuni 15 mg CYP2C19 keskmistel kuni ülikiiretel metaboliseerijatel CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 ega 3A4 inhibiitor.

Mavakamteeni toime transporteritele In vitro andmed viitavad sellele, et terapeutilistes kontsentratsioonides ei ole mavakamteen annuses kuni 5 mg CYP2C19 aeglastel metaboliseerijatel ning annuses kuni 15 mg CYP2C19 keskmistel kuni ülikiiretel metaboliseerijatel peamiste väljavoolutransporterite (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 või MATE2-K) ega peamiste sissevoolutransporterite (orgaanilised anioone transportivad polüpeptiidid (OATP-d), orgaaniliste katiooni transporterite (OCT-d) või orgaaniliste aniooni transporterite (OAT-d)) inhibiitor.

Eritumine

Mavakamteen viiakse plasmast välja peamiselt tsütokroom P450 ensüümide vahendatud metabolismi kaudu. CYP2C19 tavapärastel metaboliseerijatel on lõplik poolväärtusaeg 6...9 ööpäeva ja CYP2C19 aeglastel metaboliseerijatel 23 ööpäeva. CYP2C19 ülikiiretel metaboliseerijatel on poolväärtusaeg eeldatavalt 6 ööpäeva, CYP2C19 kiiretel metaboliseerijatel 8 ööpäeva ning CYP2C19 keskmistel metaboliseerijatel 10 ööpäeva.

Ravimi akumuleerumisel on CYP2C19 tavapärastel metaboliseerijatel akumulatsioonimäär C -i puhul 2-kordne ja AUC puhul 7-kordne. Akumuleerumine oleneb CYP2C19 aeglastel metaboliseerijatel kõige suuremast täheldatud CYP2C19 akumulatsioonist. Tasakaalukontsentratsiooni korral on suurimate ja väikseimate plasmakontsentratsioonide suhe üks kord ööpäevas annustamisel ligikaudu 1,5. Pärast CYP2C19 tavapärastele metaboliseerijatele manustatud ühekordset 14C-ga märgistatud mavakamteeni 25 mg annust väljutati koguradioaktiivsusest CYP2C19 tavapärastel metaboliseerijatel 7% väljaheitega ja 85% uriiniga. Muutumatul kujul esines toimeainet väljaheites ligikaudu 1% ja uriinis ligikaudu 3% manustatud annusest.

CYP2C19 aeglase metaboliseerija fenotüüp Peamine mavakamteeni metabolismiga tegelev ensüüm on polümorfne CYP2C19. Kahte tavapärase funktsiooniga alleeli kandev isik on CYP2C19 tavapärane metaboliseerija (nt *1/*1). Kaht mittefunktsionaalset alleeli kandev isik on CYP2C19 aeglane metaboliseerija (nt *2/*2, *2/*3, *3/*3). CYP2C19 aeglase metaboliseerija fenotüübi esinemissagedus on europiidsel rassil ligikaudu 2% ja aasialastel 18%.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Mavakamteeni ekspositsioon suurenes vahemikus 2...48 mg ligikaudu proportsionaalselt annusega ja annab eeldatavalt tulemuseks annusega proportsionaalse ekspositsiooni kasvu terapeutilises vahemikus 2,5 mg kuni 5 mg CYP2C19 aeglasel metaboliseerijal ning 2,5 mg kuni 15 mg CYP2C19 keskmisel kuni ülikiirel metaboliseerijal.

Erirühmad

Populatsiooni farmakokineetika mudelites vanuse, soo ja rassilise või etnilise päritolu alusel ei täheldatud mavakamteeni farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi. Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel ja normaalse maksafunktsiooniga kontrollrühmal viidi läbi üksikannuse farmakokineetika uuring. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega suurenes kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel mavakamteeni ekspositsioon (AUC) vastavalt 3,2-kordselt ja 1,8-kordselt. C -i maksafunktsioon ei mõjutanud, samuti nagu see ei mõjutanud imendumiskiirust max ja/või jaotusruumala. Uriiniga erituva mavakamteeni hulk oli kõigis kolmes uuringurühmas 3%. Raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetikat eraldi uuritud. Neerukahjustus Ligikaudu 3% mavakamteeni annusest eritub uriiniga lähteainena. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis, milles uuriti eGFR-i kuni aegluseni 29,5 ml/min/1,73 m2, ei leitud korrelatsiooni neerufunktsiooni ja ekspositsiooni vahel. Raske neerukahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) patsientidel ei ole farmakokineetikat eraldi uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Toksikoloogilised leiud olid enamasti seotud südamefunktsiooni liigse nõrgenemisega, mis on kooskõlas liiga tugeva esmase farmakoloogilise toimega tervetel loomadel. Need toimed ilmnesid kliiniliselt oluliste ekspositsioonide korral.

Reproduktsioonitoksilisus ja fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei tõendanud, et mavakamteen mõjutaks üheski uuritud annuses isaste või emaste rottide paaritumist või fertiilsust või emasloomade järglaste elujõulisust või fertiilsust. Mavakamteeni plasmakontsentratsioon (AUC) jäi siiski ka suurimate uuritud annuste korral väiksemaks kui inimestel maksimaalse soovitatava annuse korral.

Loote ja sünnijärgne areng

Rottidel ja küülikutel avaldas mavakamteen loote arengule kahjulikku mõju. Kui tiinetele rottidele manustati organogeneesi perioodil suukaudselt mavakamteeni, täheldati kliiniliselt oluliste ekspositsioonide korral loote keskmise kaalu vähenemist, sagedasemat implantatsioonijärgset tiinuse katkemist ja loote väärarendeid (siseelundid ja skelett). Siseelundite väärarendid hõlmasid loote südame väärarendeid, sealhulgas üks täielik situs inversus, skeleti väärarendid väljendusid peamiselt sagenenud rinnakulülide kokkukasvamise juhtudena.

Kui tiinetele küülikutele manustati organogeneesi perioodil suukaudselt mavakamteeni, täheldati siseelundite ja skeleti väärarendeid, sealhulgas suurte veresoonte väärarendid (kopsutüve ja/või aordikaare laienemine), suulaelõhe ja sagenenud rinnakulülide kokkukasvamise juhud. Mõlemal liigil oli emaslooma plasmakontsentratsioon (AUC) loote arengut mittemõjutava annuse korral väiksem kui inimestel maksimaalse soovitatava annuse korral.

Sünnieelse ja -järgse arengu uuringus ei andnud mavakamteeni manustamine tiinetele rottidele gestatsiooni 6. päevast kuni laktatsiooni-/poegimisjärgse perioodi 20. päevani kõrvaltoimeid ei emasloomadel ega järglastel, kes said iga päev ravimit alates sünnieelsest (in utero) perioodist kuni laktatsiooniperioodi lõpuni. Emasloomade ekspositsioon jäi alla maksimaalse inimesele soovitatava annuse. Mavakamteeni eritumise kohta loomade piima andmed puuduvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid Mannitool (E421) Hüpromelloos (E464) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat

Kapsli kest

Kõik tugevused Želatiin Titaandioksiid (E171)

CAMZYOS 2,5 mg kõvakapslid Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

CAMZYOS 5 mg kõvakapslid Kollane raudoksiid (E172)

CAMZYOS 10 mg kõvakapslid Punane raudoksiid (E172)

CAMZYOS 15 mg kõvakapslid Must raudoksiid (E172)

Trükitint

Must raudoksiid (E172) Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Kontsentreeritud ammoniaagi vesilahus (E527) Kaaliumhüdroksiid (E525)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidist (PVC) / polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE) / alumiiniumfooliumist blister, mis sisaldab 14 kõvakapslit.

Pakendi suurus 14, 28 või 98 kõvakapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/23/1716/001-012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.juuni 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: ▪ Euroopa Ravimiameti nõudel; ▪ kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne CAMZYOS’e turuletoomist liikmesriigis peab müügiloa hoidja liikmesriigi pädeva asutusega kooskõlastama koolitusprogrammi vormi ja sisu, sealhulgas kommunikatsioonivahendid, materjalide jaotamise korra ja kõik muud programmi aspektid. Koolitusprogrammi eesmärk on teavitada tervishoiutöötajaid ja patsiente CAMZYOS’ega seotud olulistest riskidest. Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus CAMZYOS’t turustatakse, saavad kõik CAMZYOS’t välja kirjutavad tervishoiutöötajad tervishoiutöötajatele mõeldud infopaketi, milles on ▪ teave, kust leida uusim ravimi omaduste kokkuvõte; ▪ kontroll-loend tervishoiutöötajale; ▪ juhend patsiendile; ▪ patsiendikaart.

Kontroll-loend tervishoiutöötajale peab sisaldama järgmist teavet.

Enne ravi alustamist Rasestumisvõimelised patsiendid ▪ Kontrollida, et rasedustest on negatiivne. ▪ Teavitada CAMZYOS’e tarvitamisega seotud lootetoksilisuse riski osas. ▪ Nõustada naisi raseduse vältimise vajalikkuse osas ja teavitada neid vajadusest kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid nii ravi ajal CAMZYOS’ega kui ka 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. ▪ Juhendada patsiente rasestumise või raseduse kahtluse korral viivitamatult arsti või mõne teise tervishoiutöötaja poole pöörduma. Kõik patsiendid ▪ Enne ravi alustamist tuleb teha patsiendile ehhokardiograafiauuring ja veenduda, et tema vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (left ventricular ejection fraction, LVEF) on ≥ 55%. ▪ Patsientidele tuleb teha CYP2C19 fenotüübi suhtes genotüüpimine, et määrata sobiv CAMZYOS’e annus. ▪ Hinnata CAMZYOS’e ja mis tahes ravimi (sealhulgas retsepti- ja käsimüügiravimid), taimsete toidulisandite ja greibimahla võimalikke koostoimeid. Üksikasjalik juhend annuse muutmise / vastunäidustuste kohta samaaegselt kasutatavate ravimite puhul lähtuvalt patsiendi CYP2C19 fenotüübist on esitatud ravimi omaduste kokkuvõttes (lõik 4, tabel 1 ja tabel 2). ▪ Teavitada patsienti CAMZYOS’e kasutamisega seotud südamepuudulikkuse riskist ning sellest, et patsient peab viivitamatult pöörduma tervishoiutöötaja poole või meditsiiniasutusse, kui süveneb, püsib või tekib õhupuudus, valu rinnus, kurnatus, südamepekslemine või jalgade turse. ▪ Anda patsiendile nõu CAMZYOS’e võimalike koostoimete kohta ning juhendada teda mitte alustama või lõpetama ühegi ravimi võtmist ega muutma ühegi ravimi annust ilma eelnevalt arstiga nõu pidamata. ▪ Anda patsiendile juhend ja juhtida tähelepanu patsiendikaardile.

Ravi ajal igal kliinikuvisiidil (nagu on kirjeldatud ravimi omaduste kokkuvõttes) Rasestumisvõimelised patsiendid ▪ Tuletada patsientidele meelde CAMZYOS’e tarvitamisega seotud lootetoksilisuse riski. ▪ Nõustada patsienti raseduse vältimise vajalikkuse ja vajaduse osas kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid nii ravi ajal kui ka 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. ▪ Kontrollida kogu raviperioodi vältel regulaarselt ega patsient ei ole rase. ▪ Juhendada patsiente rasestumise või raseduse kahtluse korral viivitamatult arsti või mõne teise tervishoiutöötaja poole pöörduma. Kõik patsiendid ▪ Kinnitada ehhokardiograafiauuringu abil, et LVEF-i tase on ≥ 50%. Kui ükskõik millisel visiidil on patsiendi LVEF < 50%, tuleb ravi katkestada vähemalt 4 nädalaks ja seniks, kuni LVEF on jälle ≥ 50%. ▪ Hinnata gradienti LVOT-s Valsalva manöövriga ja kohandada annust vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte lõigus 4.2 esitatud juhistele. ▪ Hinnata patsienti südamepuudulikkuse nähtude, sümptomite ja kliiniliste leidude suhtes vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte lõikudes 4.2 ja 4.4 esitatud juhistele. ▪ Hinnata kaasuva haiguse, näiteks infektsiooni või arütmia (sealhulgas kodade virvendus või muu kontrollimata tahhüarütmia) esinemise suhtes. ▪ Hinnata kõigi ravimite (sealhulgas retsepti- ja käsimüügiravimid), taimsete toidulisandite ja greibimahla, mille võtmist patsient on alustanud või plaanib edaspidi alustada või mille annust ta on muutnud, võimalikke koostoimeid CAMZYOS’ega. Üksikasjalik juhend annuse muutmise / vastunäidustuste kohta samaaegselt kasutatavate ravimite puhul lähtuvalt patsiendi CYP2C19 fenotüübist on esitatud ravimi omaduste kokkuvõttes (lõik 4, tabel 1 ja tabel 2). ▪ Tuletada patsiendile meelde CAMZYOS’e kasutamisega seotud riske ning seda, et patsient peab viivitamatult pöörduma tervishoiutöötaja poole, kui süveneb, püsib või tekib õhupuudus, valu rinnus, kurnatus, südamepekslemine või jalgade turse. ▪ Nõustada patsienti CAMZYOS’e võimalike koostoimete riski osas. ▪ Nõustada patsienti, mida teha üleannustamise ja vahelejäänud või hilinenud annuste korral. ▪ Vajaduse korral anda patsiendile juhend ja patsiendikaart.

Pärast ravi Rasestumisvõimelised patsiendid ▪ Nõustada patsiente raseduse vältimise vajalikkuse osas ja teavitada neid vajadusest kasutada 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist CAMZYOS’ega efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Patsiendikaart sisaldab järgmist olulist teavet.

▪ Juhised patsiendile. Kandke kaarti alati kaasas. Teavitage kõiki tervishoiutöötajaid, kellega kokku puutute, et kasutate ravimit CAMZYOS. ▪ CAMZYOS on näidustatud sümptomaatilise obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatia raviks. Lisateabe kohta vt patsiendi juhendit ja pakendi infolehte või võtke ühendust < link>.

Ohutusteave rasestumisvõimelistele patsientidele (kanda kaardile esimesena): ▪ Raseduse ajal kasutamise korral võib CAMZYOS kahjustada sündimata last. ▪ CAMZYOS’t ei tohi kasutada, kui olete rase või rasestumisvõimeline ega kasuta ravi ajal efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. ▪ Kui olete rasestumisvõimeline, siis peate kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit 6 kuud pärast viimase annuse manustamist. ▪ Kui te kavatsete rasestuda, pidage nõu oma arstiga. ▪ Kui kahtlustate rasedust või olete rase, peate viivitamatult teavitama ravimi määranud arsti.

Ohutusteave kõikidele patsientidele ▪ Teavitage ravimi määranud arsti või pöörduge viivitamatult tervishoiuasutusse, kui teil tekivad või süvenevad järgmised sümptomid: südamepuudulikkus, õhupuudus, valu rinnus, kurnatus, südamepekslemine (palpitatsioonid) või jalgade paistetus. ▪ Teavitage ravimi määranud arsti kõigist uutest või varasematest terviseseisunditest. ▪ Enne uute ravimite (sealhulgas retsepti- ja käsimüügiravimid) või taimsete toidulisandite kasutama hakkamist teavitage ravimi määranud arsti või apteekrit ravist CAMZYOS’ega, sest osa neist ravimitest võivad suurendada CAMZYOS’e kogust teie organismis ning muuta kõrvaltoimete esinemise tõenäolisemaks (millest osa võivad olla rasked). Juba manustatavate ravimite või taimsete toidulisandite võtmist ei tohi lõpetada ega nende annuseid muuta ilma eelnevalt arsti või apteekriga konsulteerimata, sest muud ravimid võivad mõjutada CAMZYOS’e toimimist.

Täitke see jaotis ise või paluge see täita CAMZYOS’t määranud arstil. Patsiendi nimi: Ravimi määranud arsti nimi: Asutuse telefoninumber: Telefoninumber töövälisel ajal: Haigla nimi (kui on kohaldatav) Juhend patsiendile sisaldab järgmist olulist teavet.

Teated lootetoksilisuse riski kohta, mis on loetletud esimesena väljarebitaval lehel. Kui te olete rasestumisvõimeline, tutvuge enne CAMZYOS’ega ravi alustamist allpool esitatud teabega ja hoidke see leht alles. ▪ CAMZYOS’t ei tohi võtta, kui te olete rase või rasestumisvõimeline ega kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, sest CAMZYOS võib kahjustada teie sündimata last. ▪ Kui te olete rasestumisvõimeline, peab teie rasedustest olema negatiivne enne CAMZYOS’ega ravi alustamist. ▪ Te peate kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid nii ravi ajal kui ka 6 kuu jooksul pärast viimase CAMZYOS’e annuse võtmist. Arutage oma arstiga, milline rasestumisvastane meetod on teile kõige sobivam.

▪ Kui te kavatsete rasestuda, pidage nõu oma arstiga. ▪ Kui te kahtlustate CAMZYOS’e kasutamise ajal rasedust või olete rase, teavitage viivitamatult ravimi määranud arsti. Ravimi väljakirjutaja või arst arutab teiega teie ravivõimalusi.

Järgmistel lehekülgedel: ▪ Kandke patsiendikaarti alati kaasas ja teavitage igat tervishoiutöötajat sellest, et tarvitate CAMZYOS’t; ▪ ehhokardiogrammi ja selle tähtsuse lühikirjeldus; ▪ CAMZYOS ja südamepuudulikkus o Südamepuudulikkus süstoolse düsfunktsiooni tõttu on tõsine haigus, mis võib lõppeda surmaga. o Teavitage ravimi määranud arsti, või pöörduge viivitamatult tervishoiuasutusse, kui teil tekivad või süvenevad järgmised sümptomid: südamepuudulikkus, õhupuudus, valu rinnus, kurnatus, südamepekslemine (palpitatsioonid) või jalgade paistetus. o Teavitage ravimi määranud arsti ükskõik millistest uu(t)est või olemasoleva(te)st terviseseisundi(te)st, mis ilmnes(id) enne CAMZYOS’e kasutamist või selle kasutamise ajal. ▪ CAMZYOS ja koostoimed o Mõned ravimid, sealhulgas käsimüügiravimid ja mõned taimsed ravimid võivad mõjutada CAMZYOS’e kogust organismis ning suurendada kõrvaltoimete tekke riski (millest osad võivad olla rasked). o Teavitage ravimi välja kirjutanud isikut, arsti või apteekrit kõikidest retseptiravimitest, käsimüügiravimitest ja taimsetest toidulisanditest, mida te kasutate, isegi juhul, kui te ei kasuta neid iga päev. o Ühegi ravimi ega taimse toidulisandi võtmist ei tohi alustada ega lõpetada või nende annust muuta ilma ravimi määranud arsti või apteekriga nõu pidamata. o Mõned näited toodete kohta, mis võivad mõjutada CAMZYOS’e sisaldust organismis, on esitatud tabelis 1. Juhime teie tähelepanu sellele, et need on vaid näited ja mitte täielik nimekiri kõikidest ravimitest, mis võivad sellesse kategooriasse kuuluda. Toodete, sealhulgas retsepti- ja käsimüügiravimid, taimsed toidulisandid ning greibimahl, mis võivad mõjutada CAMZYOS’e sisaldust organismis, periooditi kasutamine ei ole soovitatav. Tabelis 1 „Näited toodetest, mis võivad CAMZYOS’e toimet mõjutada“ loetletud tooted:

• omeprasool, esomeprasool; verapamiil, diltiaseem; klaritromütsiin, rifampitsiin; flukonasool, itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool; fluoksetiin, fluvoksamiin; ritonaviir, kobitsistaat; greibimahl.

▪ Millal peaksin arsti poole pöörduma? o Teavitage igat tervishoiutöötajat, kellega kokku puutute, kõigist CAMZYOS’e kasutamisel ilmnenud kõrvaltoimetest, sealhulgas nendest, mida ei ole käesolevas patsiendi juhendis mainitud. o Teavitage ravimi määranud arsti, või pöörduge viivitamatult tervishoiuasutusse, kui teil tekivad või süvenevad järgmised sümptomid: südamepuudulikkus, õhupuudus, valu rinnus, kurnatus, südamepekslemine (palpitatsioonid) või jalgade paistetus.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CAMZYOS 2,5 mg kõvakapslid mavacamtenum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 2,5 mg mavakamteeni.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapslid

14 kõvakapslit 28 kõvakapslit 98 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/23/1716/001 (pakendi suurus 14 kõvakapslit) EU/1/23/1716/002 (pakendi suurus 28 kõvakapslit) EU/1/23/1716/009 (pakendi suurus 98 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CAMZYOS 2,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CAMZYOS 2,5 mg kapslid mavacamtenum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CAMZYOS 5 mg kõvakapslid mavacamtenum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg mavakamteeni.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapslid

14 kõvakapslit 28 kõvakapslit 98 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/23/1716/003 (pakendi suurus 14 kõvakapslit) EU/1/23/1716/004 (pakendi suurus 28 kõvakapslit) EU/1/23/1716/010 (pakendi suurus 98 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CAMZYOS 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CAMZYOS 5 mg kapslid mavacamtenum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CAMZYOS 10 mg kõvakapslid mavacamtenum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg mavakamteeni.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapslid

14 kõvakapslit 28 kõvakapslit 98 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/23/1716/005 (pakendi suurus 14 kõvakapslit) EU/1/23/1716/006 (pakendi suurus 28 kõvakapslit) EU/1/23/1716/011 (pakendi suurus 98 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CAMZYOS 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CAMZYOS 10 mg kapslid mavacamtenum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CAMZYOS 15 mg kõvakapslid mavacamtenum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 15 mg mavakamteeni.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapslid

14 kõvakapslit 28 kõvakapslit 98 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/23/1716/007 (Pakendi suurus 14 kõvakapslit) EU/1/23/1716/008 (Pakendi suurus 28 kõvakapslit) EU/1/23/1716/012 (Pakendi suurus 98 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

CAMZYOS 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CAMZYOS 15 mg kapslid mavacamtenum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU