Näidustus: Kabasitakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga täiskasvanud patsientidele, keda on eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga.

infusioonilahuse kontsentraat (20mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Cabazitaxel STADA, 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Cabazitaxel STADA ja milleks seda kasutatakse

Teie ravimi nimi on Cabazitaxel STADA. Selle toimeaine on kabasitakseel. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse taksaanideks, mida kasutatakse vähiravis.

Cabazitaxel STADA’t kasutatakse eesnäärmevähi raviks, kui see on progresseerunud pärast keemiaravi teise ravimiga. Ravim pidurdab vähirakkude kasvu ja paljunemist.

Raviskeemi ühe osana te võtate iga päev suu kaudu kortikosteroide (prednisoon või prednisoloon). Küsige arstilt teavet teise ravimi kohta.

2. Mida on vaja teada enne Cabazitaxel STADA kasutamist

Cabazitaxel STADA’t EI TOHI kasutada

• kui olete kabasitakseeli, teiste taksaanide, polüsorbaat 80 või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline (ülitundlik),
• kui teie valgete vererakkude arv on liiga madal (neutrofiilide arv on võrdne või alla 1500/mm3),
• kui teil on raske maksafunktsiooni häire,
• kui te olete hiljuti vaktsineeritud kollapalaviku vastu või plaanite seda.

Kui miski loetletust kehtib teie kohta, ei tohi teile Cabazitaxel STADA’t manustada. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga enne Cabazitaxel STADA kasutamist.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne igat ravikuuri Cabazitaxel STADA’ga kontrollitakse vereanalüüsidega teie vererakkude arvu ja maksa- ning neerufunktsiooni veendumaks, et teile tohib Cabazitaxel STADA’t manustada.

Teavitage otsekohe oma arsti:

• kui teil on palavik. Ravi ajal Cabazitaxel STADA’ga tõenäoliselt väheneb teil valgete vererakkude arv. Arst jälgib teie verd ja üldist seisundit infektsiooninähtude osas. Vererakkude arvu säilitamiseks võib ta manustada teile teisi ravimeid. Valgete vererakkude väikese arvuga inimestel võivad tekkida eluohtlikud infektsioonid. Infektsiooni kõige varasem näht võib olla palavik, seetõttu teavitage otsekohe oma arsti kui teil tekib palavik.

• kui teil on esinenud allergiat. Cabazitaxel STADA’ga ravi ajal võib esineda tõsiseid allergilisi reaktsioone.
• kui teil esineb tõsine või kauakestev kõhulahtisus, iiveldus või oksendamine. Sellised seisundid võivad põhjustada rasket dehüdratsiooni. Vajadusel arst määrab ravi.
• kui teil esineb tundetus, nõeluv, põletav tunne või tundlikkuse vähenemine kätes või jalgades.
• kui teil on mistahes veritsusprobleem soolestikus, väljaheite värvus on muutunud või valu maos. Tugeva veritsuse või valu korral teie arst katkestab teie ravi Cabazitaxel STADA’ga. Cabazitaxel STADA võib suurendada veritsuse või sooleseina mulgustumise tekkeriski.
• kui teil on neeruprobleemid.
• kui teil on naha ja silmade kollasus, uriin tumedam, tugev iiveldus või oksendamine, sest need võivad olla maksaprobleemide nähud või sümptomid.
• kui te märkate uriini ööpäevase koguse olulist suurenemist või vähenemist.
• kui teie uriinis on verd.

Kui ülalnimetatu kehtib teie kohta, teavitage sellest kohe oma arsti. Arst võib vähendada Cabazitaxel STADA annust või ravi lõpetada.

Muud ravimid ja Cabazitaxel STADA Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mistahes muid ravimeid, sh käsimüügiravimeid. Mõned ravimid võivad mõjutada Cabazitaxel STADA toimet või Cabazitaxel STADA võib mõjutada teiste ravimite toimet. Sellised ravimid on:

• ketokonasool, rifampitsiin – infektsioonide raviks;
• karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin – krambihoogude raviks;
• naistepuna (Hypericum perforatum) – taimne preparaat depressiooni ja teiste seisundite raviks.
• statiinid (nt simvastatiin, lovastatiin, atorvastatiin, rosuvastatiin või pravastatiin) – kolesterooli vähendamiseks teie veres;
• valsartaan – hüpertensiooni raviks;
• repagliniid – diabeedi raviks.

Enne vaktsineerimist ravi ajal Cabazitaxel STADA’ga pidage nõu oma arstiga.

Rasedus, imetamine ja viljakus Cabazitaxel STADA ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Seksuaalvahekorra ajal kasutage kondoomi, kui teie partner on rase või planeerib rasedust. Teie seemnevedelik võib sisaldada Cabazitaxel STADA’t ja kahjustada loodet. Ravi ajal ja kuni 4 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist ei ole soovitatav eostada last ning enne ravi alustamist on soovitatav küsida nõu sperma konserveerimise kohta, sest Cabazitaxel STADA võib kahjustada meeste viljakust. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Selle ravimi saamise ajal võite tunda väsimust või pearinglust. Sel juhul ärge juhtige autot ega kasutage masinaid või tööriistu enne, kui tunnete ennast paremini.

Cabazitaxel STADA sisaldab alkoholi (etanooli) ja polüsorbaat 80 Etanool Ravim sisaldab 50 mahuprotsenti alkoholi (etanooli) ühe annuse kohta, mis võrdub 1185 mg alkoholiga ühes viaalis. Alkoholi sisaldus selle ravimi viaalis on väiksem kui 30 ml-s õlles või 12 ml-s veinis. Selles ravimis sisalduv alkohol võib muuta teiste ravimite toimeid. Rääkige sellest arstile või apteekrile, kui kasutate teisi ravimeid Kui olete rase või imetate, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Kui teil esineb alkoholi liigtarvitamist, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Polüsorbaat 80 See ravim sisaldab 1620 mg polüsorbaat 80 viaali kohta. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Rääkige oma arstile, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

Polüsorbaadid võivad mõjutada teie südant ja vereringet (nt ebaregulaarne või ebanormaalne südamerütm või madal vererõhk).

3. Kuidas Cabazitaxel STADA’t kasutada

Kasutusjuhised Enne Cabazitaxel STADA’t manustatakse teile allergiavastaseid ravimeid, et vähendada allergiliste reaktsioonide tekkeriski.

• Arst või meditsiiniõde manustab teile Cabazitaxel STADA’t.

• Enne manustamist tuleb Cabazitaxel STADA’t lahjendada. Selles infolehes on praktiline teave arstidele, meditsiiniõdedele ja apteekritele Cabazitaxel STADA käsitsemise ja manustamise kohta.
• Cabazitaxel STADA’t manustatakse teile haiglas tilgutiga (infusioon) veeni (intravenoosselt) ligikaudu ühe tunni jooksul.
• Te võtate iga päev ka suu kaudu kortikosteroide (prednisoon või prednisoloon), mis on teie raviskeemi üheks osaks.

Kui palju ja kui tihti

• Tavaline annus sõltub teie kehapindalast. Teie arst arvutab teie kehapindala ruutmeetrites (m²) ja vajaliku annuse.
• Tavaliselt saate infusiooni iga 3 nädala järel.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Arst räägib teiega sellest ning selgitab teile ravi võimalikku riski ja kasu.

Pöörduge kohe arsti poole kui märkate mõnda järgnevat kõrvaltoimet:

• palavik (kõrge kehatemperatuur). See on sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st);
• keha tõsine vedelikukaotus (dehüdratsioon). See on sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st). See võib tekkida tõsise või kauakestva kõhulahtisuse, palaviku või oksendamise korral;
• tugev valu kõhus või kõhuvalu, mis ei möödu. See võib tekkida, kui teil on mao, söögitoru, või soole mulgustumine (seedetrakti perforatsioon). See võib lõppeda surma.

Teavitage kohe oma arsti kui eelnev kehtib teie kohta.

Muud kõrvaltoimed:

Väga sage (võib esineda enam kui inimesel 10-st):

• punaste vererakkude arvu langus (aneemia) või valgete vererakkude (olulised infektsiooniga võitlemisel) arvu langus;
• vereliistakute arvu langus (mille tulemusena tõuseb verejooksu tekkerisk);
• isukaotus (anoreksia);
• kõhuvaevused, sh iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus või kõhukinnisus;
• seljavalu;
• veri uriinis;
• väsimustunne, nõrkus või jõuetus.

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• maitsetundlikkuse muutused;
• hingeldus;

• köha;
• kõhuvalu;
• lühiajaline juuste väljalangemine (enamikul juhtudel juuste normaalne kasv taastub);
• liigesvalu;
• kuseteede infektsioon;
• valgete vererakkude vähesus koos palaviku ja infektsiooniga;
• tundetus, torkiv, põletav tunne või tundlikkuse vähenemine kätes ja jalgades;
• pearinglus;
• peavalu;
• vererõhu langus või tõus;
• ebamugavustunne maos, kõrvetised või röhatised;
• maovalu;
• hemorroidid;
• lihaskrambid;
• valulik või sage urineerimine;
• kusepidamatus;
• neeruhaigus või –probleemid;
• suu või huulte haavandid;
• infektsioonid või infektsioonirisk;
• kõrge veresuhkur;
• unetus
• vaimne segasus;

• ärevustunne;
• ebatavaline tunne või tundlikkuse vähenemine kätes ja jalgades;
• tasakaaluhäire;
• kiire või ebaregulaarne südamerütm;
• verehüüve jalas või kopsus;
• õhetustunne nahal;
• valu suus või neelus;
• veritsus pärasoolest;
• ebamugavustunne lihastes, nõrkus või valu;
• jalalabade või säärte turse;
• külmavärinad;
• küünte kahjustus (küünte värvi muutus; küüned võivad irduda).

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• madal kaaliumisisaldus veres;
• helin kõrvus;
• kuumatunne nahal;
• nahapunetus;
• põiepõletik, mis võib tekkida, kui te olete eelnevalt saanud põie kiiritusravi (kiiritusravist tingitud põiepõletik).

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• interstitsiaalne kopsuhaigus (kopsupõletik, mis põhjustab köha ja hingamisraskust).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Cabazitaxel STADA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali etiketil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Info Cabazitaxel STADA säilitamise ja kasutusaja kohta leiate lõigust „Cabazitaxel STADA 20 mg/ml INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAADI KASUTAMISE JUHEND“.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Cabazitaxel STADA sisaldab

• Toimeaine on kabasitakseel. Üks ml lahuse kontsentraati sisaldab 20 mg kabasitakseeli. Üks viaal 3 ml kontsentraadiga sisaldab 60 mg kabasitakseeli.
• Abiained on polüsorbaat 80, veevaba etanool (vt lõik 2: „Cabazitaxel STADA sisaldab alkoholi“) ja sidrunhape.

Kuidas Cabazitaxel STADA välja näeb ja pakendi sisu Cabazitaxel STADA on infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat). Kontsentraat on selge, kollane või pruunikaskollane õline lahus. Üks viaal sisaldab 3 ml (nominaalne maht) kontsentraati. Saadaval on ühe viaaliga pakendid.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

Tootja STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 -18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

Aqvida GmbH Kaiser-Wilhelm-Strasse 89 20355 Hamburg Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. UAB „STADA Baltics“ Goštauto 40A 03163 Vilnius, Leedu Tel: +370 52603926 e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud mais 2025.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajale:

Cabazitaxel STADA 20 mg/ml INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAADI KASUTAMISE JUHEND

See informatsioon täiendab kasutajale mõeldud lõike 3 ja 5. Oluline on lugeda läbi kogu protseduuri käik enne infusioonilahuse valmistamist.

Soovitused ohutuks käsitsemiseks Kabasitakseel on kasvajavastane aine ja – nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste ühendite puhul – tuleb selle käsitsemisel ja lahuse valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatav on kinnaste kasutamine.

Cabazitaxel STADA kontsentraadi või infusioonilahuse kokkupuutel nahaga peske otsekohe põhjalikult seebi ja veega. Kokkupuutunud limaskesti peab otsekohe rohke veega hoolikalt pesema.

Cabazitaxel STADA’t tohib ette valmistada ja manustada ainult tsütotoksiliste ainete käsitsemises kogenud personal. Rasedad töötajad ei tohi seda käsitseda.

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud need, mida kasutatakse lahjendamiseks.

Kõlblikkusaeg ja säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pärast avamist

Kontsentraat viaalidest tuleb kohe peale avamist ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks peab lahjendusprotsess aset leidma kontrollitud ja aseptilistes tingimustes (vt allpool „Infusioonilahuse valmistamine“).

Infusioonilahuse ettevalmistamine

ÄRGE kombineerige teisi kabasitakseeli sisaldavaid ravimpreparaate, mis koosnevad kahest viaalist (kontsentraat ja lahusti), Cabazitaxel STADA 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadiga, mis sisaldab vaid üht 3 ml (60 mg/3 ml) viaali.

Cabazitaxel STADA 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat EI VAJA eelnevat lahjendamist lahustiga ja on valmis infusioonilahusesse lisamiseks.

1. samm

Kui viaale on hoitud külmikus, laske 5 minuti jooksul enne kasutamist vajalikul arvul kabasitakseeli infusioonilahuse kontsentraadi viaalidel seista temperatuuril 20…25° C. Patsiendile vajaliku annuse saamiseks võib vaja minna rohkem kui üht kabasitakseeli 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi viaali. Tõmmake aseptiliselt süstlasse vajalik kogus kabasitakseeli infusioonilahuse kontsentraati, kasutades kalibreeritud süstalt, mis sobib 21G nõelaga.

Üks ml ravimpreparaati sisaldab 20 mg kabasitakseeli.

2. samm

Vajalik kogus kabasitakseeli infusioonilahuse kontsentraati tuleb süstida steriilsesse PVC-vabasse kotti, milles on 5% glükoosilahus või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahus. Infusioonilahuse kontsentratsioon peab olema vahemikus 0,10…0,26 mg/ml.

3. samm

Eemaldage süstal ja segage infusioonikoti või pudeli sisu seda käes raputades.

4.samm Sarnaselt kõigi parenteraalselt manustatavate ravimitega tuleb valmis infusioonilahust enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Kuna infusioonilahus on üleküllastunud, võib see aja jooksul kristalliseeruda. Sellisel juhul ei tohi lahust kasutada ja see tuleb hävitada.

Hävitamine

Lahjendamisel ja manustamisel kasutatud kõik materjalid tuleb hävitada vastavalt standardprotseduuridele. Ärge visake mingeid ravimeid reovette. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Infusioonilahus tuleb kohe ära kasutada. Kasutusvalmis lahuse säilitusaeg võib siiski olla pikem spetsiifiliste tingimuste jälgimisel, mida on kirjeldatud lõigus „Kõlblikkusaeg ja säilitamise eritingimused“.

Manustamiseks soovitatakse infusioonisüsteemisisest filtrit ava nominaalse läbimõõduga 0,22 mikromeetrit (väljendatud ka 0,2 mikromeetrina).

Ärge kasutage PVC-st infusioonikotte või polüuretaanist infusioonikomplekte kabasitakseeli lahustamiseks ja manustamiseks.

Kabasitakseeli ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on varem nimetatud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cabazitaxel STADA, 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg kabasitakseeli.

Üks viaal 3 ml kontsentraadiga sisaldab 60 mg kabasitakseeli.

INN. Cabazitaxelum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal kontsentraadiga sisaldab 1,5 ml etanooli (1185 mg) ja 1620 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat). Kontsentraat on selge, kollane või pruunikaskollane õline lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kabasitakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga täiskasvanud patsientidele, keda on eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kabasitakseeli kasutamine peab piirduma tsütotoksilistele ravimitele spetsialiseerunud osakondadega ning seda tohib manustada ainult kasvajavastasele keemiaravile spetsialiseerunud arsti juhendamisel. Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide, nagu hüpotensiooni ja bronhospasmi, ravivahendid ja varustus peavad olema käepärast (vt lõik 4.4).

Premedikatsioon Soovitatav premedikatsioon tuleb teha vähemalt 30 minutit enne igat kabasitakseeli manustamist järgnevate intravenoosselt manustatavate ravimitega, et vähendada ülitundlikkuse riski ja raskusastet:

• antihistamiin (5 mg dekskloorfeniramiini või 25 mg difenhüdramiini või samaväärne),
• kortikosteroid (8 mg deksametasooni või samaväärne) ja
• H -antagonist (ranitidiin või samaväärne, vt lõik 4.4).

Soovitatav on antiemeetiline profülaktika suu kaudu või intravenoosselt, vastavalt vajadusele.

Kogu ravi vältel peab tagama patsiendi piisava hüdratsiooni, et vältida tüsistusi, nt neerupuudulikkust. Annustamine

Kabasitakseeli soovituslik annus on 25 mg/m2, manustatuna 1-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel kombinatsioonis 10 mg prednisooni või prednisolooniga, manustatuna suu kaudu iga päev kogu ravi vältel.

Annuse kohandamine Annust peab kohandama, kui patsiendil tekivad järgnevad kõrvaltoimed (raskusastmed vastavad kõrvaltoimete üldterminoloogia kriteeriumidele, Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]).

Tabel 1. Soovitused annuse kohandamiseks kõrvaltoimete tõttu kabasitakseeliga ravitud patsientidel

Kõrvaltoimed Annuse kohandamine Pikaajaline (üle 1 nädala) ≥ 3. raskusastme Ravi edasilükkamine kuni neutrofiilide üldarv on neutropeenia, vaatamata asjakohasele ravile, sh > 1500 rakku/mm3; seejärel vähendada kabasitakseeli G-CSF. annust tasemelt 25 mg/m2 tasemele 20 mg/m2. Febriilne neutropeenia või neutropeeniline Ravi edasilükkamine kuni paranemise või infektsioon. taandumiseni ja kuni neutrofiilide üldarv on ≥ 3. raskusastme või persisteeriv kõhulahtisus, Ravi edasilükkamine kuni paranemise või vaatamata asjakohasele ravile, sh vedeliku ja taandumiseni; seejärel vähendada kabasitakseeli elektrolüütide asendamine. annust tasemelt 25 mg/m2 tasemele 20 mg/m2. ≥ 2. raskusastme perifeerne neuropaatia. Ravi edasilükkamine kuni paranemiseni; seejärel

Kui patsiendil püsib mis tahes nimetatud kõrvaltoime annusega 20 mg/m2, võib kaaluda edasist annuse langetamist tasemele 15 mg/m2 või ravi katkestamist kabasitakseeliga. Andmed patsientide ravi kohta annustega, mis on väiksemad kui 20 mg/m2, on piiratud.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus Kabasitakseel metaboliseerub suurel määral maksas. Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin seerumis > 1...≤ 1,5 x normväärtuse ülemine piir (Upper Limit of Normal, ULN) või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > 1,5 x ULN) tuleb kabasitakseeli annust vähendada tasemele 20 mg/m2. Kerge maksakahjustusega patsientidele tuleb kabasitakseeli manustada ettevaatusega ja hoolikalt ohutust jälgides. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin vahemikus > 1,5 kuni ≤ 3,0 x ULN) oli maksimaalne talutav annus 15 mg/m2. Ravi kaalutlemisel mõõduka maksakahjustusega patsiendile ei tohi kabasitakseeli annus ületada 15 mg/m2. Siiski selle annusega seoses on andmed efektiivsuse kohta piiratud. Kabasitakseeli ei tohi manustada raske maksakahjustusega patsientidele (üldbilirubiin seerumis ≥ 3 x ULN) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Neerukahjustus Kabasitakseel eritub neerude kaudu minimaalselt. Neerukahjustusega patsientidel, kes ei vaja hemodialüüsi, ei ole annuse kohandamine vajalik. Terminaalses staadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens (CL < 15 ml/min/1,73 m2) patsientide kohta on andmeid piiratult, mistõttu peab neid ravima CR ettevaatusega ja ravi ajal neid hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Eakad Spetsiifilisi soovitusi kabasitakseeli annuse kohandamiseks eakatel patsientidel ei ole (vt ka lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Kaasuvad ravimid Tuleb vältida kaasuvat ravi CYP3A tugevate indutseerijate või tugevate inhibiitoritega. Kui CYP3A

tugeva inhibiitori koosmanustamine on siiski vajalik, tuleb kaaluda kabasitakseeli annuse vähendamist 25% võrra (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lapsed Puudub kabasitakseeli asjakohane kasutus lastel. Kabasitakseeli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Cabazitaxel STADA on intravenoosseks manustamiseks. Ravimpreparaadi ettevalmistamise ja manustamise juhised vt lõik 6.6. Ei tohi kasutada polüvinüülkloriidist (PVC) infusioonikotte ja polüuretaanist infusioonikomplekte. Kabasitakseeli ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, teiste taksaanide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Neutrofiilide üldarv väiksem kui 1500/mm3.
• Raske maksakahjustus (üldbilirubiin ≥ 3 x ULN).
• Samaaegne vaktsineerimine kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid Kõik patsiendid peavad saama premedikatsiooni enne kabasitakseeli infusiooni alustamist (vt lõik 4.2). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ülitundlikkusreaktsioonide suhtes, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast kabasitakseeli infusiooni alustamist, mistõttu peavad hüpotensiooni ja bronhospasmi ravivõimalused ja vahendid olema saadaval. Võivad tekkida tõsised reaktsioonid, sealhulgas generaliseerunud lööve/erüteem, hüpotensioon ja bronhospasm. Tõsised ülitundlikkusreaktsioonid vajavad kabasitakseeli manustamise kohest katkestamist ja asjakohase ravi alustamist. Ülitundlikkusreaktsiooniga patsiendid peavad lõpetama ravi kabasitakseeliga (vt lõik 4.3).

Luuüdi supressioon Võib tekkida luuüdi supressioon, mis avaldub neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia või pantsütopeeniana (vt allpool lõik 4.4, „Neutropeenia risk“ ja „Aneemia“).

Neutropeenia risk Kabasitakseeliga ravitavatele patsientidele võidakse profülaktikaks manustada G-CSF’i vastavuses Ameerika Kliinilise Onkoloogia Ühingu (American Society of Clinical Oncology, ASCO) juhenditega ja/või raviasutuses kehtivate ravijuhenditega, et vähendada neutropeenia ohtu või selle tüsistusi (febriilne neutropeenia, pikaajaline neutropeenia või neutropeeniline infektsioon). Esmast profülaktikat G-CSF’iga peab kaaluma kõrge riski kliiniliste tunnustega patsientidel (vanus > 65 aastat, halb üldseisund, eelnevad febriilse neutropeenia episoodid, ulatuslik eelnev kiiritusravi, halb toitumus või teised tõsised kaasuvad haigused), mis loovad eelsoodumuse sagedamate pikaajalise neutropeenia tüsistuste tekkeks. On tõestatud, et G-CSF’i kasutamine vähendab neutropeenia teket ja raskusastet. Neutropeenia on kabasitakseeli kõige sagedam kõrvaltoime (vt lõik 4.8). Vererakkude arvu jälgimine on vajalik iga nädal 1. ravitsükli jooksul ning seejärel enne igat uut ravitsüklit, et vajadusel kohandada annust. Kui tekib febriilne neutropeenia või asjakohasele ravile vaatamata pikaajaline neutropeenia, tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2). Patsientide ravi tohib taasalustada ainult pärast neutrofiilide üldarvu taastumist tasemele ≥ 1500/mm3 (vt lõik 4.3). Seedetrakti häired Tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks sümptomiteks võivad olla kõhuvalu ja -hellus, palavik, püsiv kõhukinnisus, kõhulahtisus koos neutropeeniaga või ilma ning neid tuleb hinnata ja ravida kohe.

Vajalik võib olla kabasitakseeliga ravi edasi lükkamine või katkestamine.

Iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse ja dehüdratsiooni risk Kui pärast kabasitakseeli manustamist tekib patsiendil kõhulahtisus, võib selle raviks kasutada tavapäraseid kõhulahtisuse ravimeid. Peab rakendama asjakohaseid meetmeid patsientide rehüdratsiooni tagamiseks. Kõhulahtisus võib tekkida sagedamini patsientidel, kes on eelnevalt saanud kiiritusravi kõhu- vaagnapiirkonda. Dehüdratsioon esineb sagedamini 65-aastastel või vanematel patsientidel. Patsientide rehüdratsiooniks peab rakendama asjakohaseid meetmeid ning kontrollima ja korrigeerima seerumi elektrolüütide, eriti kaaliumi taset. Kõhulahtisuse ≥ 3. raskusastme korral võib osutuda vajalikuks ravi edasilükkamine või annuse kohandamine (vt lõik 4.2). Iiveldust ja oksendamist võib ravida tavapäraste antiemeetikumidega.

Tõsiste seedetrakti kõrvaltoimete riskid Kabasitakseeliga ravitud patsientidel on teatatud seedetrakti verejooksust ja perforatsioonist, iileusest, koliidist, k.a surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.8). Ettevaatus on vajalik järgnevate patsientide ravimisel, kellel on suurem risk seedetrakti tüsistuste tekkeks: neutropeeniaga patsiendid, eakad, samaaegne ravi MSPVA-dega, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitori või antikoagulandiga, eelnev vaagnapiirkonna kiiritusravi või seedetrakti haigus, nagu haavand ja seedetrakti veritsus.

Perifeerne neuropaatia Kabasitakseeliga ravitavatel patsientidel on täheldatud perifeerse neuropaatia, perifeerse sensoorse neuropaatia (nt paresteesia, düsesteesia) ja perifeerse motoorse neuropaatia juhtusid. Kabasitakseeliga ravitavatele patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid oma arsti enne ravi jätkamist neuropaatia sümptomite, nt valu, põletustunde, torkimistunde, tuimuse või nõrkuse tekkest. Arstid peavad hindama neuropaatia olemasolu või halvenemist enne igat ravitsüklit. Ravi tuleb edasi lükata kuni sümptomite paranemiseni. Püsiva ≥ 2. raskusastmega perifeerse neuropaatia korral peab kabasitakseeli annust vähendama tasemelt 25 mg/m2 tasemele 20 mg/m2 (vt lõik 4.2).

Aneemia Kabasitakseeliga ravitavatel patsientidel on täheldatud aneemiat (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist kabasitakseeliga ning kui patsiendil on aneemia või verekaotuse nähud või sümptomid, peab kontrollima hemoglobiini ja hematokritti. Patsientidega, kelle hemoglobiin on < 10 g/dl, peab olema ettevaatlik ning rakendama asjakohaseid meetmeid vastavalt kliinilisele näidustusele.

Neerupuudulikkuse risk Teatatud on neerukahjustusest seoses sepsise, kõhulahtisusest ja oksendamisest tingitud tõsise dehüdratsiooni ning obstruktiivse uropaatiaga. Täheldatud on neerupuudulikkust, k.a fataalseid juhte. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb kindlaks teha selle põhjus ja patsienti intensiivselt ravida. Kogu ravi vältel kabasitakseeliga tuleb tagada adekvaatne hüdratsioon. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid kohe ööpäevase uriinikoguse olulisest muutumisest. Seerumi kreatiniinisisaldust tuleb kontrollida enne ravi algust, koos iga vererakkude arvu määramisega ja alati, kui patsient teatab uriinihulga muutumisest. Ravi kabasitakseeliga tuleb katkestada neerutalitluse mis tahes languse korral kuni neerupuudulikkuse CTCAE 4.0 ≥ 3 raskusastmeni. Respiratoorsed häired Teatatud on interstitsiaalsest pneumooniast/pneumoniidist ja interstitsiaalsest kopsuhaigusest, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente, kellel tekivad pulmonaalsed sümptomid või olemasolevad sümptomid süvenevad, peab hoolikalt jälgima, viivitamatult uurima ja asjakohaselt ravima. Soovitatav on katkestada ravi kabasitakseeliga kuni diagnoos on selgunud. Toetavate ravimeetmete varajane kasutamine võib seisundit parandada. Kabasitakseeliga ravi taasalustamise kasu peab hoolikalt hindama.

Südame rütmihäirete risk Teatatud on südame rütmihäiretest, kõige sagedamini tahhükardiast ja kodade virvendusest (vt lõik 4.8).

Eakad Eakatel (≥ 65-aastased) võib olla suurem tõenäosus teatud kõrvaltoimete, k.a neutropeenia ja febriilse

neutropeenia tekkeks (vt lõik 4.8).

Maksakahjustusega patsiendid Ravi kabasitakseeliga on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > 3 x ULN) (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > 1…≤ 1,5 x ULN või ASAT > 1,5 x ULN) tuleb vähendada annust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoimed Peab vältima koosmanustamist tugevate CYP3A inhibiitoritega, sest need võivad suurendada kabasitakseeli kontsentratsiooni vereplasmas (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Kui koosmanustamist CYP3A tugevate inhibiitoritega ei saa vältida, tuleb kaaluda toksilisuse hoolikat jälgimist ja kabasitakseeli annuse vähendamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Peab vältima koosmanustamist tugevate CYP3A indutseerijatega, sest need võivad vähendada kabasitakseeli kontsentratsiooni vereplasmas (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Kontratseptsioon Mehed peavad ravi ajal ja kuni 4 kuu jooksul pärast kabasitakseeliga ravi lõpetamist kasutama rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Abiained Etanool Ravim sisaldab 1185 mg (1,5 ml) alkoholi (etanool) ühes viaalis.

Selle ravimi annuse 2,66 mg/m2 manustamine 70 kg kaaluvale täiskasvanule toob kaasa etanooli plasmakontsentratsiooni 15 mg/kg, mis võib põhjustada veres alkoholi kontsentratsiooni suurenemist ligikaudu 2,5 mg 100 ml-s.

Võrdluseks võib öelda, et täiskasvanul, kes on joonud klaasi veini või 500 ml õlut, on veres alkoholi kontsentratsioon tõenäoliselt ligikaudu 50 mg 100 ml-s.

Koosmanustamine ravimitega, mis sisaldavad nt propüleenglükooli või etanooli, võib põhjustada etanooli kuhjumist ning kõrvaltoimete teket.

Polüsorbaat 80 Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Polüsorbaadid võivad mõjutada südame tööd ja vereringet. Võimaliku QT-intervalli pikenemise ja torsades de pointes tekke tõttu on soovitatav ettevaatus kasutamisel koos ravimitega, mis põhjustavad QT/QTc-intervalli pikenemist või kaasasündinud sündroomiga patsientidel. Riski minimeerimiseks on soovitatav vähendada ravimi süste- /infusioonikiirust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et kabasitakseel metaboliseerub peamiselt (80%...90%) CYP3A vahendusel (vt lõik 5.2).

CYP3A inhibiitorid CYP3A tugeva inhibiitori, ketokonasooli korduv manustamine (400 mg üks kord ööpäevas) põhjustas kabasitakseeli kliirensi langust 20% võrra, mis vastab AUC tõusule 25% võrra. Seetõttu tuleb CYP3A tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, vorikonasool) samaaegset manustamist vältida, sest kabasitakseeli kontsentratsioon vereplasmas võib tõusta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Koosmanustamine CYP3A mõõduka inhibiitori, aprepitandiga ei mõjutanud kabasitakseeli kliirensit.

CYP3A indutseerijad

CYP3A tugeva indutseerija, rifampiini korduv manustamine (600 mg üks kord ööpäevas) põhjustas kabasitakseeli kliirensi tõusu 21% võrra, mis vastab AUC langusele 17% võrra. Seetõttu tuleb CYP3A tugevate indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal) samaaegset manustamist vältida, sest kabasitakseeli kontsentratsioon vereplasmas võib langeda (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Lisaks peavad patsiendid hoiduma naistepuna ürdi kasutamisest.

OATP1B1 On tõendatud, et kabasitakseel pärsib in vitro orgaaniliste anioonide transportpolüpeptiidide OATP1B1 transportvalke. Koostoime risk OATP1B1 substraatidega (nt statiinid, valsartaan, repagliniid) on võimalik, eriti infusiooni ajal (1 tund) ja kuni 20 minutit pärast infusiooni lõppu. Enne infusiooni ja vähemalt 3 tundi pärast infusiooni lõppu on soovitatav jätta 12-tunnine vahemik enne OATP1B1 substraatide manustamist.

Vaktsineerimised Elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine tsütotoksilisest keemiaravist tingitud puuduliku immuunsusega patsientidele võib põhjustada tõsiseid või fataalseid infektsioone. Kabasitakseeliga ravitavate patsientide vaktsineerimist nõrgestatud elusvaktsiinidega peab vältima. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid ravivastus neile vaktsiinidele võib olla nõrgem.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon Kabasitakseeli genotoksilise riski tõttu (vt lõik 5.3) peavad mehed ravi ajal ja kuni 4 kuu jooksul pärast kabasitakseeliga ravi lõpetamist kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit.

Rasedus Kabasitakseeli kasutamise kohta rasedatel puuduvad andmed. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust emasloomadele toksiliste annuste kasutamisel (vt lõik 5.3) ning et kabasitakseel läbib platsentaarbarjääri (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib rasedatele manustatud kabasitakseel kahjustada loodet. Kabasitakseel ei ole näidustatud naistele.

Imetamine Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomkatsetest näitavad kabasitakseeli ja selle metaboliitide eritumist piima (vt lõik 5.3). Fertiilsus Kabasitakseel kahjustas loomkatsetes isaste rottide ja koerte reproduktiivsüsteemi, mõjutamata funktsionaalselt fertiilsust (vt lõik 5.3). Arvestades taksaanide farmakoloogilist toimet, genotoksilist potentsiaali aneugeense mehhanismi kaudu ning antud klassi mitmete toimeainete mõju fertiilsusele loomkatsetes, ei saa välistada mõju meeste fertiilsusele.

Meestele peab soovitama sperma konserveerimise alast nõustamist enne ravi alustamist kabasitakseeliga.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kabasitakseel mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest see võib põhjustada väsimust ja pearinglust. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot või käsitseda masinaid, kui neil tekivad need kõrvaltoimed ravi ajal.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kabasitakseeli ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hinnati 3 randomiseeritud, avatud, kontrollrühmaga uuringus (TROPIC, PROSELICA ja CARD) kokku 1092 metastaatilise

kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsiendil, keda raviti kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2 üks kord iga 3 nädala järel. Ravi kestuse mediaan kabasitakseeliga oli 6…7 tsüklit.

Järgnevas tabelis on kõrvaltoimete esinemissagedused nende 3 uuringu koondandmete põhjal.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed kõikides raskusastmetes olid aneemia (99,0%), leukopeenia (93,0%), neutropeenia (87,9%), trombotsütopeenia (41,1%), kõhulahtisus (42,1%) väsimus (25,0%) ja asteenia (15,4%). Kõige sagedasemad ≥ 3. raskusastmega kõrvaltoimed, mis tekkisid vähemalt 5% patsientidest, olid neutropeenia (73,1%), leukopeenia (59,5%), aneemia (12,0%), febriilne neutropeenia (8,0%) ja kõhulahtisus (4,7%).

Ravi kabasitakseeliga katkestati kõrvaltoimete tõttu sarnase esinemissagedusega kõigis 3 uuringus (18,3% TROPIC, 19,5% PROSELICA ja 19,8% CARD). Kõige sagedasemad (> 1%) kõrvaltoimed, mille tõttu tuli ravi kabasitakseeliga katkestada, olid hematuuria, väsimus ja neutropeenia.

Kõrvaltoimete kokkuvõte koondtabelina Kõrvaltoimed on loetletud tabelis 2 vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele ja esinemissageduse kategooriatele. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete raskusaste vastab CTCAE 4.0 määratlusele (≥ 3. raskusaste = G ≥ 3).

Esinemissagedused hõlmavad kõiki raskusastmeid ning on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimed ja hematoloogilised kõrvalekalded, millest teatati kabasitakseeli ja prednisooni või prednisolooni kombinatsioonravi korral koondandmete analüüsis (n = 1092)

Organsüsteemi Kõrvaltoime Kõik raskusastmed ≥ 3. klass n (%) raskusaste Infektsioonid ja Neutropeeniline 48 (4,4) 42 (3,8) infestatsioonid infektsioon/sepsis* Septiline šokk 10 (0,9) 10 (0,9) Sepsis 13 (1,2) 13 (1,2) Tselluliit 8 (0,7) 3 (0,3) Kuseteede infektsioon 103 (9,4) 19 (1,7) Gripp 22 (2,0) 0 Tsüstiit 22 (2,0) 2 (0,2) Ülemiste hingamisteede 23 (2,1) 0 infektsioon Herpes zoster 14 (1,3) 0 Kandidiaas 11 (1,0) 1 (< 0,1) Vere ja Neutropeeniaa* 950 (87,9) 790 (73,1) lümfisüsteemi Aneemiaa 1073 (99,0) 130 (12,0) häired Leukopeeniaa 1008 (93,0) 645 (59,5) Trombotsütopeeniaa 478 (44,1) 44 (4,1) Febriilne neutropeenia 87 (8,0) 87 (8,0) Immuunsüsteemi Ülitundlikkus 7 (0,6) 0 häired Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine 192 (17,6) 11 (1,0) toitumishäired Dehüdratsioon 27 (2,5) 11 (1,0) Hüperglükeemia 11 (1,0) 7 (0,6) Hüpokaleemia 8 (0,7) 2 (0,2) Psühhiaatrilised Unehäired 45 (4,1) 0 häired Ärevus 13 (1,2) 0 Segasusseisund 12 (1,1) 2 (0,2)

Organsüsteemi Kõrvaltoime Kõik raskusastmed ≥ 3. klass n (%) raskusaste Närvisüsteemi Düsgeusia 64 (5,9) 0 häired Maitsetundlikkuse häire 56 (5,1) 0 Perifeerne neuropaatia 40 (3,7) 2 (0,2) Perifeerne sensoorne 89 (8,2) 6 (0,5) neuropaatia Polüneuropaatia 9 (0,8) 2 (0,2) Paresteesia 46 (4,2) 0 Hüpasteesia 18 (1,6) 1 (< 0,1) Pearinglus 63 (5,8) 0 Peavalu 56 (5,1) 1 (< 0,1) Letargia 15 (1,4) 1 (< 0,1) Ishias 9 (0,8) 1 (< 0,1) Silma Konjunktiviit 11 (1,0) 0 kahjustused Suurenenud pisaravoolus 22 (2,0) 0 Kõrva ja Tinnitus 7 (0,6) 0 labürindi Peapööritus 15 (1,4) 1 (< 0,1) kahjustused Südame häired* Kodade virvendusarütmia 14 (1,3) 5 (0,5) Tahhükardia 11 (1,0) 1 (< 0,1) Vaskulaarsed Hüpotensioon 38 (3,5) 5 (0,5) häired Süvaveenide tromboos 12 (1,1) 9 (0,8) Hüpertensioon 29 (2,7) 12 (1,1) Ortostaatiline hüpotensioon 6 (0,5) 1 (< 0,1) Kuumahood 23 (2,1) 1 (< 0,1) Õhetus 9 (0,8) 0 Respiratoorsed, Düspnoe 97 (8,9) 9 (0,8) rindkere ja Köha 79 (7,2) 0 mediastiinumi Orofarüngeaalne valu 26 (2,4) 1 (< 0,1) häired Pneumoonia 26 (2,4) 16 (1,5) Kopsuveresoonte emboolia 30 (2,7) 23 (2,1) Seedetrakti Kõhulahtisus 460 (42,1) 51 (4,7) häired Iiveldus 347 (31,8) 14 (1,3) Oksendamine 207 (19,0) 14 (1,3) Kõhukinnisus 202 (18,5) 8 (0,7) Kõhuvalu 105 (9,6) 15 (1,4) Düspepsia 53 (4,9) 0 Ülakõhuvalu 46 (4,2) 1 (< 0,1) Hemorroidid 22 (2,0) 0 Gastroösofageaalne 26 (2,4) 1 (< 0,1) reflukshaigus Rektaalne hemorraagia 14 (1,3) 4 (0,4) Suukuivus 19 (1,7) 2 (0,2) Kõhupuhitus 14 (1,3) 1 (< 0,1) Stomatiit 46 (4,2) 2 (0,2) Iileus* 7 (0,6) 5 (0,5) Gastriit 10 (0,9) 0 Koliit* 10 (0.9) 5 (0.5) Seedetrakti perforatsioon 3 (0,3) 1 (< 0,1) Seedetrakti hemorraagia 2 (0,2) 1 (< 0,1) Naha ja Alopeetsia 80 (7,3) 0 nahaaluskoe Nahakuivus 23 (2,1) 0 kahjustused Erüteem 8 (0,7) 0 Küünte kahjustus 18 (1,6) 0

Organsüsteemi Kõrvaltoime Kõik raskusastmed ≥ 3. klass n (%) raskusaste Lihaste, luustiku Seljavalu 166 (15,2) 24 (2,2) ja sidekoe Liigesevalu 88 (8,1) 9 (0,8) kahjustused Jäsemevalu 76 (7,0) 9 (0,8) Lihasspasmid 51 (4,7) 0 Lihasevalu 40 (3,7) 2 (0,2) Rindkere lihaste ja luustiku 34 (3,1) 3 (0,3) valu Lihasnõrkus 31 (2,8) 1 (0,2) Küljevalu 17 (1,6) 5 (0,5) Neerude ja Äge neerupuudulikkus 21 (1,9) 14 (1,3) kuseteede häired Neerupuudulikkus 8 (0,7) 6 (0,5) Düsuuria 52 (4,8) 0 Neerukoolikud 14 (1,3) 2 (0,2) Hematuuria 205 (18,8) 33 (3,0) Pollakisuuria 26 (2,4) 2 (0,2) Hüdronefroos 25 (2,3) 13 (1,2) Uriinipeetus 36 (3,3) 4 (0,4) Uriinipidamatus 22 (2,0) 0 Kuseteede obstruktsioon 8 (0,7) 6 (0,5) Reproduktiivse Vaagnapiirkonna valu 20 (1,8) 5 (0,5) süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Väsimus 333 (30,5) 42 (3,8) manustamiskoha Asteenia 227 (20,8) 32 (2,9) reaktsioonid Püreksia 90 (8,2) 5 (0,5) Perifeerne turse 96 (8,8) 2 (0,2) Limaskestapõletik 23 (2,1) 1 (< 0,1) Valu 36 (3,3) 7 (0,6) Rindkere valu 11 (1,0) 2 (0,2) Turse 8 (0,7) 1 (< 0,1) Külmavärinad 12 (1,1) 0 Halb enesetunne 21 (1,9) 0 Uuringud Kehakaalu langus 81 (7,4) 0 Aspartaadi aminotransferaasi 13 (1,2) 1 (< 0,1) aktiivsuse tõus Transaminaaside aktiivsuse 7 (0,6) 1 (< 0,1) tõus a põhineb laboratoorsetel väärtustel. * vt detailne kirjeldus allpool. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neutropeenia ja sellega seotud kliinilised juhud On tõestatud, et G-CSF’i kasutamine vähendab neutropeenia tekkesagedust ja raskusastet (vt lõigud 4.2 ja 4.4). ≥ 3. raskusastmega neutropeenia esinemissagedus laboriandmete põhjal varieerus 44,7%...76,7%, sõltuvalt G-CSF manustamisest, olles madalaim G-CSF profülaktilisel manustamisel. Sarnaselt varieerus febriilse neutropeenia esinemissagedus 3,2%...8,6%. Neutropeenilistest tüsistustest (k.a febriilne neutropeenia, neutropeeniline infektsioon/sepsis ja neutropeeniline koliit), mis mõnikord lõppesid surmaga, teatati 4,0% patsientidest, kes said esmast profülaktikat G-CSF’iga ja 12,8% patsientidest, kes ei saanud. Südame häired ja arütmiad Koondandmete analüüsi põhjal teatati südamejuhtudest 5,5% patsientidest, kellest 1,1% oli ≥ 3. raskusastme südame rütmihäire. Tahhükardiat esines kabasitakseeliga 1,0%, millest vähem kui 0,1% oli

≥ 3. raskusastmega. Kodade virvendusarütmia esinemissagedus oli 1,3%. Südamepuudulikkusest teatati 2 patsiendil (0,2%), kellest üks suri. Fataalsest vatsakeste fibrillatsioonist teatati 1 patsiendil (0,3%) ning südameseiskusest 3 patsiendil (0,5%). Ükski juhtum ei olnud uurija hinnangul ravimiga seotud.

Hematuuria Koondandmete analüüsis oli mis tahes raskusastmega hematuuria sagedus 18,8% annusega 25 mg/m2 (vt lõik 5.1). Peaaegu pooltel juhtudest leiti dokumenteeritud soodustavaid kaastegureid, nt haiguse progresseerumine, instrumentide kasutamine, infektsioon või ravi antikoagulantide/MSPVA/ atsetüülsalitsüülhappega.

Muud laboratoorsed kõrvalekalded Koondandmete analüüsis olid ≥ 3. raskusastme aneemia, ASAT, ALAT ja bilirubiinisisalduse tõusu esinemissagedused laboratoorse leiu alusel vastavalt 12,0%, 1,3%, 1,0% ja 0,5%.

Seedetrakti häired Täheldatud on koliiti (sh enterokoliit ja neutropeeniline enterokoliit) ja gastriiti. Teatatud on ka seedetrakti verejooksust, seedetrakti perforatsioonist ja iileusest (soole obstruktsioon) (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed häired Teatatud on interstitsiaalse pneumoonia/pneumoniidi ja interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga ning mille sagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) (vt lõik 4.4).

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt on teatatud tsüstiidist, k.a hemorraagilisest tsüstiidist kiiritusravi järelreaktsioonina.

Lapsed Vt lõik 4.2.

Teised eripopulatsioonid

Eakad 1092 patsiendi hulgas, keda eesnäärmevähi uuringutes raviti kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2, olid 755 patsienti 65-aastased või vanemad, k.a 238 patsienti vanuses üle 75 aasta. Mittehematoloogilised kõrvaltoimed, millest teatati 65-aastastel või vanematel patsientidel ≥ 5% sagedamini kui noorematel patsientidel, olid vastavalt väsimus (33,5% vs 23,7%), asteenia (23,7% vs 14,2%), kõhukinnisus (20,4% vs 14,2%) ja düspnoe (10,3% vs 5,6%). 65-aastastel või vanematel patsientidel oli samuti noorematest 5% sagedamini neutropeeniat (90,9% vs 81,2%) ja trombotsütopeeniat (48,8% vs 36,1%). ≥ 3. raskusastme neutropeeniast ja febriilsest neutropeeniast teatati suurima sageduserinevusega vanuserühmade vahel (vastavalt 14% ja 4% sagedamini ≥ 65-aastastel patsientidel, võrreldes patsientidega, kes olid nooremad kui 65 aastat) (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kabasitakseelile ei ole teadaolevat antidooti. Üleannustamise prognoositavad tüsistused seisnevad kõrvaltoimete ägenemises luuüdi supressiooni ja seedetrakti häiretena. Üleannustamise korral peab patsienti hoidma spetsialiseerunud osakonnas hoolika jälgimise all. Patsientidele tuleb manustada G- CSF’i nii ruttu kui võimalik pärast üleannustamise avastamist. Tuleb rakendada teisi asjakohaseid sümptomaatilisi meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taksaanid, ATC-kood: L01CD04.

Toimemehhanism Kabasitakseel on kasvajavastane aine, mis toimib, häirides rakkude mikrotubulaarset võrgustikku. Kabasitakseel seondub tubuliiniga ning soodustab mikrotuubulite moodustumist tubuliinist, takistades samal ajal nende lagundamist. See põhjustab mikrotuubulite stabiliseerumist, mille tulemuseks on rakkude mitootilise ja interfaasifunktsioonide pärssimine.

Farmakodünaamilised toimed Kabasitakseelil oli laiaspektriline kasvajavastane aktiivsus inimese kaugelearenenud kasvajakoe siirikutesse hiirtel. Kabasitakseel toimib dotsetakseeli suhtes tundlikele kasvajatele. Lisaks toimis kabasitakseel kasvajamudelitele, mis olid resistentsed keemiaravile, k.a dotsetakseel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kabasitakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonravis prednisooni või prednisolooniga hinnati randomiseeritud, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises, III faasi uuringus (uuring EFC6193) patsientidega, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mida oli eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid progressioonivaba elulemus [(progression free survival, PFS), määratletuna ajana randomiseerimishetkest kuni kasvaja progressioonini, prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) progressioonini, valu progressioonini või surmani mis tahes põhjusel, mis iganes esimesena toimus]; kasvaja ravivastuse määr soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumite (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) alusel; PSA progressioon (määratletuna kui PSA tõus ≥ 25% ravile mitteallunud juhtudel või > 50% ravile allunud juhtudel); PSA ravivastus (PSA sisalduse langus seerumis vähemalt 50%); valu progresseerumine [hinnatuna McGill-Melzack’i küsimustiku valutugevuse skaala (Present Pain Intensity, PPI) ja valuvaigisti skoori (analgesic score, AS) alusel] ning valu ravivastus (määratletuna kui PPI mediaani enam kui 2-punktiline vähenemine ilma AS kaasuva tõusuta või valuvaigistite kasutamise vähenemine ≥ 50% AS-i keskmisest lähteväärtusest ilma valu kaasuva lisandumiseta). Kokku 755 patsienti randomiseeriti saama ravi kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2 intravenoosselt iga 3 nädala järel koos suukaudse prednisooni või prednisolooniga 10 mg ööpäevas, kokku maksimaalselt 10 tsüklit (n = 378) või mitoksantrooniga annuses 12 mg/m2 intravenoosselt iga 3 nädala järel koos suukaudse prednisooni või prednisolooniga 10 mg ööpäevas, kokku maksimaalselt 10 tsüklit (n = 377).

Uuringusse kaasati patsiente vanuses üle 18 aasta, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mis oli mõõdetav RECIST kriteeriumite alusel, või mittemõõdetav haigus koos PSA taseme tõusu või uute kollete ilmnemisega ning ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime 0...2. Patsientidel pidi olema neutrofiile > 1500/mm3, trombotsüüte > 100 000/mm3, hemoglobiin > 10 g/dl, kreatiniin < 1,5 x ULN, üldbilirubiin < 1 x ULN, ASAT ja ALAT < 1,5 x ULN.

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel viimase 6 kuu jooksul oli olnud südame paispuudulikkus või müokardiinfarkt, ning ravimata südamearütmiaga, isheemiatõvega ja/või hüpertensiooniga patsiente.

Ravirühmade demograafilised näitajad, k.a vanus, rass ja ECOG sooritusvõime (0...2) olid hästi tasakaalus. Kabasitakseeli rühmas oli keskmine vanus 68 aastat (vahemik 46...92) ning rassiline jaotus oli 83,9% europiidne; 6,9% aasia/idamaa; 5,3% mustanahalised ja 4% muud.

Ravitsüklite arvu mediaan oli kabasitakseeli rühmas 6 ja mitoksantrooni rühmas 4. Patsientide osakaal, kellel viidi uuringuravi lõpuni (10 tsüklit) oli kabasitakseeli rühmas 29,4% ja võrdlusravi rühmas 13,5%.

Üldine elulemus oli kabasitakseeliga oluliselt pikem kui mitoksantrooniga (vastavalt 15,1 kuud vs

12,7 kuud); surmarisk vähenes mitoksantrooniga võrreldes 30% (vt tabel 3 ja joonis 1).

59 patsiendist koosnevale alarühmale (29 patsienti kabasitakseeli rühmas, 30 patsienti mitoksantrooni rühmas) manustati eelnevalt dotsetakseeli kumulatiivne annus < 225 mg/m2. Selle patsientide rühma üldine elulemus ei erinenud olulisel määral [HR (95% CI) 0,96 (0,49...1,86)].

Tabel 3. Kabasitakseeli efektiivsus uuringus EFC6193 metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientide ravis Üldine elulemus Surnud patsientide arv (%) 234 (61,9%) 279 (74%) Elulemuse mediaan kuudes (95% CI) 15,1 (14,1...16,3) 12,7 (11,6...13,7) Riskitiheduste suhe (HR)1 (95% CI) 0,70 (0,59...0,83) p-väärtus < 0,0001 1 riskitiheduste suhet (Hazard Ratio, HR) hinnati Cox’i mudeliga; HR alla 1 on kabasitakseeli kasuks.

Joonis 1. Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad (EFC6193)

PFS paranes kabasitakseeli rühmas, võrreldes mitoksantrooni rühmaga: vastavalt 2,8 (2,4…3,0) kuud vs 1,4 (1,4…1,7) kuud, HR (95% CI) 0,74 (0,64…0,86), p < 0,0001.

Kasvaja ravivastuse määr oli kabasitakseeli ravirühmas oluliselt kõrgem kui mitoksantrooni rühmas: vastavalt 14,4% (95% CI: 9,6...19,3) ja 4,4% (95% CI: 1,6...7,2), p = 0,0005.

Sekundaarsed PSA tulemusnäitajad olid kabasitakseeli rühmas positiivsed. Aja mediaan PSA progressioonini oli kabasitakseeli rühmas 6,4 kuud (95% CI: 5,1...7,3), võrreldes 3,1 kuuga (95% CI: 2,2...4,4) mitoksantrooni rühmas; HR 0,75 (95% CI: 0,63...0,90), p = 0,0010. PSA ravivastuse määr oli kabasitakseeli rühma patsientidel 39,2% (95% CI: 33,9...44,5) vs 17,8% mitoksantrooni rühma patsientidel (95% CI: 13,7...22,0), p = 0,0002.

Valu progressiooni ja valu ravivastuse määra erinevus ravirühmade vahel ei olnud statistiliselt oluline.

Mitmekeskuselises, rahvusvahelises, randomiseeritud, avatud, samaväärsuse III faasi uuringus (uuring EFC11785), randomiseeriti 1200 patsienti, kellel oli metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk, mida oli eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga, saama ravi kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2 (n = 602) või 20 mg/m2 (n = 598). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Uuring saavutas esmase eesmärgi, tõendades kabasitakseeli annuse 20 mg/m2 samaväärsust annusega 25 mg/m2 (vt tabel 4). Statistiliselt oluliselt (p < 0,001) suuremal osal patsientidest 25 mg/m2 rühmas (42,9%) saavutati PSA ravivastus, võrreldes 20 mg/m2 rühmaga (29,5%). 20 mg/m2 rühma patsientidel täheldati statistiliselt oluliselt suuremat PSA progresseerumise riski kui 25 mg/m2 rühma patsientidel (HR 1,195; 95% CI: 1,025...1,393). Muude teiseste tulemusnäitajate osas (PFS, kasvaja ja valu ravivastus, kasvaja ja valu progresseerumine, FACT-P küsimustiku 4 alamkategooriat) statistilist erinevust ei olnud.

Tabel 4. Üldine elulemus uuringus EFC11785 kabasitakseeli 25 mg/m2 rühmas, võrreldes kabasitakseeli 20 mg/m2 rühmaga (ravikavatsuslik analüüs) – efektiivsuse esmane tulemusnäitaja

Üldine elulemus Surmade arv, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2%) Mediaanne elulemus (95% CI) (kuud) 13,4 (12,19…14,88) 14,5 (13,47…15,28) Riskitiheduste suhea vs CBZ25 + PRED 1,024 - Ühepoolne 98,89% UCI 1,184 - Ühepoolne 95% LCI 0,922 - CBZ20 = kabasitakseel 20 mg/m2, CBZ25 = kabasitakseel 25 mg/m2, PRED = prednisoon/prednisoloon, CI = usaldusvahemik (confidence interval), LCI = usaldusvahemiku alampiir (lower bound of the confidence interval), UCI = usaldusvahemiku ülempiir (upper bound of the confidence interval). a riskitiheduste suhet on hinnatud Cox’i proportsionaalsete riskide regressioonimudeliga. Riskitiheduste suhe < 1 viitab madalamale riskile kabasitakseeli annusega 20 mg/m2 võrreldes annusega 25 mg/m2.

Kabasitakseeli annuse 25 mg/m2 ohutusprofiil uuringus EFC11785 oli kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt sarnane uuringus EFC6193 täheldatuga. Uuring EFC11785 tõendas kabasitakseeli annuse 20 mg/m2 paremat ohutusprofiili.

Tabel 5. Uuringu EFC11785 ohutusandmete kokkuvõte kabasitakseeli annusega 25 mg/m2, võrreldes annusega 20 mg/m2

Mediaanne tsüklite arv/ 6/18 nädalat 7/21 nädalat mediaanne ravi kestus Vähendatud annusega patsientide arv 20 kuni 15 mg/m2: 58 (10,0%) 25 kuni 20 mg/m2: 128 (21,5%) n (%) 15 kuni 12 mg/m2: 9 (1,6%) 20 kuni 15 mg/m2: 19 (3,2%) Igas raskusastmes kõrvaltoimeda (%) Kõhulahtisus 30,7 39,8 Iiveldus 24,5 32,1 Väsimus 24,7 27,1 Hematuuria 14,1 20,8 Asteenia 15,3 19,7 Vähenenud söögiisu 13,1 18,5 Oksendamine 14,5 18,2 Kõhukinnisus 17,6 18,0 Seljavalu 11,0 13,9 Kliiniline neutropeenia 3,1 10,9 Kuseteede infektsioon 6,9 10,8 Perifeerne sensoorne neuropaatia 6,6 10,6 Düsgeusia 7,1 10,6 ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimedb (%)

Kliiniline neutropeenia 2,4 9,6 Febriilne neutropeenia 2,1 9,2 Hematoloogilised kõrvalekaldedc (%) ≥ 3. raskusastme neutropeenia 41,8 73,3 ≥ 3. raskusastme aneemia 9,9 13,7 ≥ 3. raskusastme trombotsütopeenia 2,6 4,2 CBZ20 = kabasitakseel 20 mg/m2, CBZ25 = kabasitakseel 25 mg/m2, PRED = prednisoon/prednisoloon. a igas raskusastmes kõrvaltoimed tekkesagedusega üle 10%. b ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed tekkesagedusega üle 5%. c laboratoorsete väärtuste põhjal.

Prospektiivses rahvusvahelises randomiseeritud aktiivse kontrolliga ja avatud 4. faasi uuringus (uuring LPS14201/CARD) randomiseeriti 255 metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsienti, keda varem raviti mis tahes järjekorras dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga ja androgeenretseptorile toimiva ainega (abirateroon või ensalutamiid, koos haiguse progresseerumisega 12 kuu jooksul pärast ravi alustamist), saama kas kabasitakseeli annuses 25 mg/m2 iga 3 nädala järel koos prednisooni/prednisolooniga 10 mg ööpäevas (n = 129) või androgeenretseptorile toimivat ainet (abirateroon 1000 mg üks kord ööpäevas koos prednisooni/prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas või ensalutamiid 160 mg üks kord ööpäevas) (n = 126). Esmane tulemusnäitaja oli eesnäärmevähi 2. töörühma (Prostata Cancer Working Group-2, PCWG2) määratletud radiograafiline progressioonivaba elulemus (radiographic progression free-survival, rPFS). Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid üldist elulemust, progressioonivaba elulemust, PSA vastust ja kasvajavastust. Ravirühmade demograafilised näitajad ja haigustunnused olid tasakaalus. Lähteväärtustena oli medianne vanus 70 aastat, 95% patsientidest ECOG sooritusvõime 0…1 ja Gleasoni skoori mediaan 8. Patsientidest 61% oli eelnevalt ravitud androgeenretseptorile toimiva ainega pärast eelnevat ravi dotsetakseeliga. Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja: rPFS oli kabasitakseeliga oluliselt pikem võrreldes androgeenretseptorile toimiva ainega (vastavalt 8,0 kuud vs 3,7 kuud), radiograafilise progresseerumise risk vähenes 46% võrreldes androgeenretseptorile toimiva ainega (vt tabel 6 ja joonis 2).

Tabel 6. Kabasitakseeli efektiivsus uuringus CARD metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähi ravis (ravikavatsuslik analüüs) – radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS)

Juhtude arv andmekogumise 95 (73,6%) 101 (80,2%) lõppkuupäevaks (%) rPFS mediaan (kuud) (95% CI) 8,0 (5,7 kuni 9,2) 3,7 (2,8 kuni 5,1) Riskitiheduste suhe (HR) (95% CI) 0,54 (0,40 kuni 0,73)

p-väärtus1 < 0,0001 1 stratifitseeritud logaritmiline astaktest, olulise erinevuse lävendväärtus = 0,05.

Joonis 2. Esmane tulemusnäitaja: radiograafilise PFS-i graafik Kaplan-Meieri meetodil (ravikavatsuslik populatsioon)

Ristimärgid kõveral osundavad tsenseeritud andmetele.

rPFS plaaniline analüüs randomiseerimisel rakendatud stratifitseerimistegurite põhjal määratletud alarühmades andis tulemuseks riskitiheduste suhte 0,61 (95% CI: 0,39…0,96) patsientidel, kes said androgeenretseptorile toimivat ainet enne dotsetakseeli, ja riskitiheduste suhte 0,48 (95% CI: 0,32…0,70) patsientidel, kes said androgeenretseptorile toimivat ainet pärast dotsetakseeli.

Kabasitakseel oli statistiliselt parem kui androgeenretseptorile toimivad võrdlusravimid kõigi alfa- kaitstud peamiste teiseste tulemusnäitajate osas, k.a üldine elulemus (13,6 kuud kabasitakseeli rühmas vs 11,0 kuud androgeenretseptorile toimiva aine rühmas, HR 0,64, 95% CI 0,46…0,89; p = 0,008), progressioonivaba elulemus (4,4 kuud kabasitakseeli rühmas vs 2,7 kuud androgeenretseptorile toimiva

aine rühmas, HR 0,52; 95% CI 0,40…0,68), kinnitatud PSA vastus (36,3% kabasitakseeli rühmas vs 14,3% androgeenretseptorile toimiva aine rühmas, p = 0,0003) ja parim kasvaja ravivastus (36,5% kabasitakseeli rühmas vs 11,5% androgeenretseptorile toimiva aine rühmas, p = 0,004).

Uuringus CARD täheldatud kabasitakseeli 25 mg/m2 ohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas uuringutes TROPIC ja PROSELICA täheldatuga (vt lõik 4.8). ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli 53,2% kabasitakseeli rühmas vs 46,0% androgeenretseptorile toimivate ainete rühmas. ≥ 3. raskusastme tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli 31,7% kabasitakseeli rühmas vs 37,1% androgeenretseptorile toimivate ainete rühmas. Kõrvaltoimete tõttu uuringuravi jäädavalt lõpetanud patsientide esinemissagedus oli 19,8% kabasitakseeli rühmas vs 8,1% androgeenretseptorile toimivate ainete rühmas. Surmaga lõppenud kõrvaltoimega patsientide esinemissagedus oli 5,6% kabasitakseeli rühmas vs 10,5% androgeenretseptorile toimivate ainete rühmas.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama kabasitakseeliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta eesnäärmevähi näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Kabasitakseeli hinnati avatud mitmekeskuselises 1./2. faasi uuringus kokku 39 lapsel (vanus 4…18 aastat uuringu 1. faasis ja vanus 3…16 aastat uuringu 2. faasis). 2. faasi osa ei tõendanud kabasitakseeli efektiivsust monoravimina lastel ajutüve sillaosa retsidiveerunud või refraktaarse, diffuusse glioomi (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) ja vähediferentseerunud glioomi (high grade glioma, HGG) ravis annusega 30 mg/m2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Populatsiooni farmakokineetika analüüs tehti 170 patsiendil, k.a kaugelearenenud soliidtuumoritega patsiendid (n = 69), metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid (n = 34) ja metastaatilise eesnäärmevähiga patsiendid (n = 67). Nendele patsientidele manustati kabasitakseeli annuses 10...30 mg/m2 iga nädal või iga 3 nädala järel.

Imendumine Pärast kabasitakseeli manustamist ühetunnise intravenoosse infusioonina annuses 25 mg/m2 metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidele (n = 67) oli C 226 ng/ml (variatsioonikoefitsient (Coefficient of Variation, CV): 107%) ning see saavutati ühetunnise infusiooni lõpuks (T ). Keskmine AUC oli 991 ng h/ml (CV: 34%). Kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientidel (n = 126) ei täheldatud annusvahemikus 10...30 mg/m2 annuse proportsionaalsuses suuremaid kõrvalekaldeid. Jaotumine Tasakaalukontsentratsiooni korral oli jaotusruumala (V ) 4870 l (2640 l/m2 patsiendil, kelle kehapindala mediaan on 1,84 m2). In vitro seondus kabasitakseel inimese seerumvalkudega 89%...92% ja oli küllastamatu kuni 50 000 ng/ml, mis ületab kliinilistes uuringutes täheldatud maksimaalse kontsentratsiooni. Kabasitakseel seondub peamiselt seerumalbumiiniga (82,0%) ja lipoproteiinidega (87,9% HDL, 69,8% LDL ja 55,8% VLDL). Vere-plasma kontsentratsioonide suhe inimese veres in vitro oli vahemikus 0,90...0,99, mis näitab, et kabasitakseel jaotub võrdselt vere ja plasma vahel. Biotransformatsioon Kabasitakseel metaboliseerub ulatuslikult maksas (> 95%), peamiselt CYP3A isoensüümi vahendusel (80%...90%). Kabasitakseel on peamine tsirkuleeriv ühend inimese vereplasmas. Vereplasmas on kindlaks tehtud seitse metaboliiti (k.a 3 aktiivset metaboliiti, mis tekivad O-demetüülimisel), millest peamine moodustab lähteaine süsteemsest saadavusest 5%. Inimese uriini ja roojaga eritub ligikaudu 20 kabasitakseeli metaboliiti. In vitro uuringute põhjal on olemas risk, et t kliiniliselt olulises kontsentratsioonis võib kabasitakseel pärssida peamiselt CYP3A substraadiks olevate ravimite toimet. Siiski on üks kliiniline uuring näidanud, et kabasitakseel (25 mg/m2, manustatuna ühekordselt ühetunnise infusioonina) ei mõjuta midasolaami, CYP3A testsubstraadi, sisaldust vereplasmas. Seetõttu ei ole terapeutilistes annustes CYP3A

substraatide ja kabasitakseeli koosmanustamisel patsientidele kliinilist mõju oodata. Teiste CYP ensüümide (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 ja 2D6) substraadiks olevate ravimite toime võimaliku pärssimise ohtu ei ole, nagu ei ole ka ohtu CYP1A, CYP2C9 ja CYP3A induktsiooniks kabasitakseeli mõjul. Kabasitakseel ei pärssinud in vitro varfariini peamist biotransformatsiooniteed 7- hüdroksüvarfariiniks, mida vahendab CYP2C9. Seetõttu ei ole oodata kabasitakseeli farmakokineetilist koostoimet varfariiniga in vivo. Kabasitakseel ei pärssinud in vitro multiravimresistentseid valke (Multidrug-Resistant Proteins, MRP): MRP1 ja MRP2 ega orgaaniliste katioonide transporterit (Organic Cation Transporter, OCT1). Kabasitakseel pärssis P-glükoproteiin (PgP-) (digoksiin, vinblastiin) transporti ja rinnavähiresistentseid valke (Breast- Cancer-Resistant-Proteins, BRCP) (metotreksaat) ja orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi (Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP1B3) (CCK8) kontsentratsioonides, mis ületasid kliinilisi vähemalt 15 korda, kuid pärssis OATP1B1 (östradiool-17β-glükuroniid) transporti kontsentratsioonides, mis ületasid kliinilisi ainult 5 korda. Seetõttu on koostoimete oht MRP, OCT1, PgP, BCRP ja OATP1B3 substraatidega in vivo annusega 25 mg/m2 ebatõenäoline. Koostoime risk OATP1B1 transporteriga on võimalik, eriti infusiooni ajal (1 tund) ja kuni 20 minutit pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.5).

Eritumine Pärast [14C]-kabasitakseeli ühetunnist intravenoosset infusiooni annuses 25 mg/m2, eritus ligikaudu 80% manustatud annusest 2 nädalaga. Kabasitakseel eritub peamiselt roojaga mitmete metaboliitidena (76% annusest); vähem kui 4% manustatud annusest eritub neerude kaudu kabasitakseeli ja selle metaboliitidena (2,3% manustatud ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga).

Kabasitakseelil on kõrge plasmakliirens 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 patsiendil, kelle kehapindala mediaan on 1,84 m2) ja pikk terminaalne poolväärtusaeg 95 tundi.

Patsientide erirühmad Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsis 70 patsiendiga vanuses 65 aastat ja üle selle (57 patsienti vanuses 65...75 ja 13 patsienti üle 75 aasta), ei täheldatud vanuse mõju kabasitakseeli farmakokineetikale.

Lapsed Kabasitakseeli ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud.

Maksakahjustus Kabasitakseel eritub peamiselt maksa metabolismi kaudu. Suunitletud uuringus 43 pahaloomulise kasvajaga patsiendiga, kellel oli maksakahjustus, ei mõjutanud kerge maksakahjustus (üldbilirubiin seerumis > 1…≤ 1,5 x ULN või ASAT > 1,5 x ULN) või mõõdukas maksakahjustus (üldbilirubiin seerumis > 1,5…≤ 3,0 x ULN) kabasitakseeli farmakokineetikat. Kabasitakseeli maksimaalne talutav annus oli vastavalt 20 ja 15 mg/m2. Kolmel raske maksakahjustusega patsiendil (üldbilirubiin seerumis > 3 x ULN) täheldati kliirensi aeglustumist 39%, võrreldes kerge maksakahjustusega patsientidega, mis viitab raske maksakahjustuse teatud mõjule kabasitakseeli farmakokineetikale. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole kabasitakseeli maksimaalne talutav annus kindlaks tehtud. Arvestades ohutuse ja talutavuse andmeid, tuleb kerge maksakahjustusega patsientidel vähendada kabasitakseeli annust (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kabasitakseel on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Neerukahjustus Kabasitakseel eritub neerude kaudu minimaalselt (2,3% annusest). Populatsiooni farmakokineetika analüüs 170 patsiendil, mis hõlmas 14 patsienti mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 30...50 ml/min) ja 59 patsienti kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 50...80 ml/min) näitas siiski, et kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta oluliselt kabasitakseeli farmakokineetikat. Seda kinnitas vastava suunitlusega võrdlev farmakokineetiline uuring normaalse neerutalitlusega (8 patsienti), mõõduka neerukahjustusega (8 patsienti) ja raske neerukahjustusega (9 patsienti) soliidtuumoriga patsientidega, kellele manustati kabasitakseeli 25 mg/m2 ühekordse

intravenoosse infusioonina mitu ravitsüklit.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud, kuid mis ilmnesid koertel pärast ühekordset, 5- päevase ja nädalase intervalliga manustamist kliinilisest madalama süsteemse saadavuse korral ning millel võib olla kliiniline tähendus, olid arteriolaarne/periarteriolaarne maksanekroos, sapijuhade hüperplaasia ja/või hepatotsellulaarne nekroos (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud, kuid mis ilmnesid rottidel korduvmanustamise toksilisuse uuringutes kliinilisest kõrgema süsteemse saadavuse korral ning millel võib olla kliiniline tähendus, olid silma kahjustused, mida iseloomustas silmaläätse subkapsulaarsete kiudude turse/degeneratsioon. Need toimed olid osaliselt pöörduvad 8 nädala pärast.

Kartsinogeensusuuringuid ei ole kabasitakseeliga tehtud. Kabasitakseel ei kutsunud esile mutatsioone bakteriaalse pöördmutatsiooni (Amesi) testis. Kabasitakseel ei olnud klastogeenne in vitro katses inimese lümfotsüütidega (ei põhjustanud kromosoomide strukturaalseid kõrvalekaldeid, kuid suurendas polüpoidsete rakkude arvu) ja põhjustas mikrotuumakeste arvu suurenemist rottidel in vivo katses. Need (aneugeense mehhanismiga) genotoksilisuse ilmingud tulenevad aine farmakoloogilisest toimest (tubuliini depolümerisatsiooni pärssimine).

Kabasitakseel ei mõjutanud isaste rottide paaritumiskäitumist või fertiilsust. Korduvmanustamise toksilisuse uuringutes täheldati siiski rottidel seemnepõie degeneratsiooni ja seemnejuha atroofiat munandites ning koertel munandite degeneratsiooni (minimaalset üksikute epiteelirakkude nekroosi munandimanustes). Süsteemne saadavus loomadel oli sama või madalam kui inimestel kabasitakseeli kliiniliste annuste manustamisel.

Kabasitakseeli intravenoosne manustamine emastele rottidele üks kord ööpäevas 6. kuni 17. gestatsioonipäevani põhjustas embrüofetaalset toksilisust, mis oli seotud toksilisusega emasloomale, ning avaldus lootesurma ja loote keskmise kehakaalu langusena seoses skeleti luustumise hilinemisega. Süsteemne saadavus loomadel oli madalam, kui inimestel kabasitakseeli kliiniliste annuste manustamisel. Kabasitakseel läbis rottidel platsentaarbarjääri.

Rottidel erituvad kabasitakseel ja selle metaboliidid emasloomade piima koguses, mis moodustab kuni 1,5% manustatud annusest 24 tunni jooksul. Keskkonnariski hindamine Keskkonnariski hindamise uuringute tulemused näitasid, et kabasitakseeli kasutamine ei ohusta olulisel määral veekeskkonda (kasutamata ravimi hävitamise kohta vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 80 Etanool Sidrunhape

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

4 aastat

Pärast viaali avamist Infusioonikontsentraadi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 nädala jooksul temperatuuril 2…8° C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2…8° C.

Pärast infusioonikotti lisamist Infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus PVC-vabades infusioonikottides on tõestatud 14 päeva jooksul temperatuuril 2…8° C ja 48 tunni jooksul temperatuuril 25° C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2…8° C, väljaarvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast klaasist (I tüüp) viaal, millel on halobutüülkummist kork, alumiiniumkate ja plastikust eemaldatav kate. Viaal sisaldab 3 ml kontsentraati. Igas pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Cabazitaxel STADA-t tohivad ette valmistada ja manustada ainult tsütotoksiliste ainete käsitsemises koolitatud töötajad. Rasedad töötajad ei tohi ravimpreparaati käsitseda. Nagu teistegi kasvajavastaste ainetega, peab kabasitakseeli lahuste valmistamisel ja käsitsemisel olema ettevaatlik ning kasutama kaitseseadmeid, isiklikku kaitsevarustust (nt kindad) ja arvestama ettevalmistamise eeskirju. Kui kabasitakseel satub käsitsemisprotsessi mis tahes etapis nahale, tuleb nahka otsekohe hoolikalt pesta rohke vee ja seebiga. Kui see satub limaskestadele, peab selle otsekohe rohke veega hoolikalt maha pesema. Infusioonilahuse ettevalmistamisel ja manustamisel ei tohi kasutada PVC infusioonikotte ega polüuretaanist infusioonikomplekte. Infusioonilahuse ettevalmistamine ÄRGE kombineerige teiste kabasitakseeli ravimpreparaatidega, mis koosnevad kahest viaalist (kontsentraat ja lahusti), Cabazitaxel STADA 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadiga, mis sisaldab vaid üht 3 ml (60 mg/3 ml) viaali.

Cabazitaxel STADA 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat EI VAJA eelnevat lahjendamist lahustiga ja on valmis infusioonilahusesse lisamiseks.

1. samm

Kui viaale on hoitud külmikus, laske 5 minutit enne kasutamist vajalikul arvul kabasitakseeli infusioonilahuse kontsentraadi viaalidel seista temperatuuril 20…25° C. Patsiendile vajaliku annuse saamiseks võib vaja minna rohkem kui üht kabasitakseeli 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi viaali. Tõmmake aseptiliselt süstlasse vajalik kogus kabasitakseeli infusioonilahuse kontsentraati, kasutades kalibreeritud süstalt, mis sobib 21G nõelaga.

Üks ml ravimpreparaati sisaldab 20 mg kabasitakseeli.

2. samm

Vajalik kogus kabasitakseeli infusioonilahuse kontsentraati tuleb süstida steriilsesse PVC-vabasse kotti, milles on 5% glükoosilahus või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahus. Infusioonilahuse kontsentratsioon peab olema vahemikus 0,10…0,26 mg/ml.

3. samm

Eemaldage süstal ja segage infusioonikoti või pudeli sisu seda käes raputades.

4.samm Sarnaselt kõigi parenteraalselt manustatavate ravimitega tuleb valmis infusioonilahust enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Kuna infusioonilahus on üleküllastunud, võib see aja jooksul kristalliseeruda. Sellisel juhul ei tohi lahust kasutada ja see tuleb hävitada.

Infusioonilahus tuleb kohe ära kasutada. Kasutusvalmis lahuse säilitusaeg võib siiski olla pikem spetsiifiliste tingimuste jälgimisel, mida on kirjeldatud lõigus 6.3.

Manustamiseks soovitatakse infusioonisüsteemisisest filtrit ava nominaalse läbimõõduga 0,22 mikromeetrit (väljendatud ka 0,2 mikromeetrina).

Ärge kasutage PVC-st infusioonikotte või polüuretaanist infusioonikomplekte kabasitakseeli lahustamiseks ja manustamiseks.

Kabasitakseeli ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on varem nimetatud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

1115623

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.06.2023 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026