Cisplatin accord 1mgml – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cisplatin Accord 1 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 1 mg tsisplatiini.

INN. Cisplatinum

10 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 10 mg tsisplatiini. 25 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 25 mg tsisplatiini. 50 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 50 mg tsisplatiini. 100 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 100 mg tsisplatiini.

Teadaolevat toimet omavad abiained: 1 ml lahust sisaldab 3,5 mg naatriumi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge värvitu kuni kahvatukollane lahus merevaiguvärvi klaasviaalis, praktiliselt ilma nähtavate osakesteta.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kaugelearenenud või metastaseerunud

• munandivähk;
• munasarjavähk;
• kusepõiekartsinoom;
• pea ja kaela lamerakk-kartsinoom;
• mitteväikerakk kopsukartsinoom;
• väikerakk-kopsukartsinoom.

Emakakaela kartsinoomi ravi kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega või kiiritusraviga.

Tsisplatiini võib kasutada monoteraapiana ja kombineeritud ravis.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja lapsed Tsisplatiini annus sõltub põhihaigusest, oodatud reaktsioonist ja sellest, kas tsisplatiini kasutatakse monoteraapiana või komponendina kombineeritud kemoteraapiast.

Annustamisjuhised kehtivad nii täiskasvanutele kui lastele.

Monoteraapia korral on soovitatavad järgmised kaks annustamisrežiimi.

• Üksikannus 50…120 mg/m2 kehapinna kohta iga 3...4 nädala järel.
• 15…20 mg/m2 ööpäevas 5 päeva järjest iga 3...4 nädala järel.

Kui tsisplatiini kasutatakse kombinatsioonravis, tuleb tsisplatiini annust vähendada. Tavaline annus on 20 mg/m2 või rohkem iga 3...4 nädala järel.

Emakakaela vähi ravis kasutatakse tsisplatiini kombinatsioonis kiiritusraviga või teiste kemoterapeutikumidega. Tavaline annus on 40 mg/m2 nädalas 6 nädala jooksul.

Hoiatusi ja ettevaatusabinõusid, millega tuleb arvestada enne järgmise ravitsükli alustamist vt lõik 4.4.

Neerufunktsiooni häire või luuüdi supressiooniga patsientidel tuleb annust vastavalt vähendada (vt lõik 4.3).

Manustamisviis Tsisplatiini infusioonilahus, mis on valmistatud vastavalt juhistele (vt lõik 6.6), tuleb manustada intravenoossel infusioonil 6...8 tunni jooksul. Hüdratsioon Tagada tuleb adekvaatne hüdratsioon alates 2...12 tunnist enne tsisplatiini manustamist kuni minimaalselt 6 tunniks pärast selle manustamist. Hüdratsioon on vajalik piisava diureesi tagamiseks tsisplatiiniga ravi ajal ja pärast seda. Seda saab teostada, manustades intravenoossel infusioonil ühte järgmistest lahustest:

• 0,9% naatriumkloriidilahus;
• 0,9% naatriumkloriidilahuse ja 5% glükoosilahuse segu (1:1).

Hüdratsioon enne tsisplatiini ravi. Intravenoosne infusioon 100…200 ml tunnis 6…12 tunni jooksul kogumahuga vähemalt 1 liiter.

Hüdratsioon pärast tsisplatiini manustamise lõppu. Intravenoosne infusioon täiendava 2 liitriga infusioonikiirusega 100…200 ml tunnis 6...12 tunni jooksul.

Kui pärast hüdratsiooni on uriinieritus väiksem kui 100…200 ml tunnis, võib olla vajalik diureesi forsseerida. Forsseeritud diureesi võib teha, manustades intravenoosselt 37,5 g mannitooli 10% lahusena (375 ml 10% mannitoolilahust) või, normaalse neerufunktsiooni korral, manustades diureetikumi.

Mannitooli või diureetikumi manustamine on vajalik ka juhul, kui manustatud tsisplatiini annus on suurem kui 60 mg/m2 kehapindala kohta.

Adekvaatse uriinierituse tagamiseks peab patsient jooma suurtes kogustes vedelikku veel vähemalt 24 tunni jooksul pärast tsisplatiini infusiooni.

Cisplatin Accord 1 mg/ml kontsentraat tuleb enne manustamist lahjendada. Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõigud 4.4 ja 6.6.

Kuigi tsisplatiini manustatakse tavaliselt intravenoosselt, on seda ravimit manustatud ka intraperitoneaalse instillatsiooni teel intraperitoneaalsete pahaloomuliste kasvajatega (nt munasarjakasvajad) patsientidele.

Manustamisel tuleb vältida tsisplatiini kokkupuudet mis tahes alumiiniumi sisaldava vahendiga (intravenoosse infusiooni komplektid, nõelad, kateetrid, süstlad).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus tsisplatiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või teiste plaatinat sisaldavate preparaatide suhtes.
• Tsisplatiin indutseerib nefrotoksilisust, mis on kumuleeruv. Seetõttu on see vastunäidustatud patsientidel, kellel on olemasolev neerukahjustus.
• On tõestatud, et tsisplatiin on kumuleeruvalt neurotoksiline (eeskätt ototoksiline) ja seda ei tohi manustada olemasoleva kuulmiskahjustusega patsientidele.
• Tsisplatiin on samuti vastunäidustatud müelosupressiooniga patsientidel ja patsientidel, kellel esineb dehüdratsioon.
• Patsiendid, kes saavad tsisplatiini ei tohi imetada (vt lõik 4.6).
• Samaaegne kollapalaviku vaktsiini manustamine on vastunäidustatud.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tsisplatiini tohib manustada ainult onkoloogi juhtimisel selleks spetsiaalselt ettenähtud raviüksustes, kus on võimalik asjakohane jälgimine ja järelevalve. Anafülaktilise reaktsiooni kontrollimiseks peavad toetavad seadmed olema kättesaadavad.

Tsisplatiin reageerib keemiliselt metallilise alumiiniumiga, nii et tekib must plaatinasade. Tuleb vältida kõiki alumiiniumisisaldusega i.v. süsteeme, nõelu, kateetreid ja süstlaid. Enne patsiendile lahuse manustamist tuleb kontrollida lahuse läbipaistvust ja osakeste puudumist. Tsisplatiini infusioonilahust ei tohi segada teiste ravimite või lisaainetega.

Ravi ja selle tüsistuste asjakohane jälgimine ning käsitlus on võimalik ainul juhul, kui õige diagnoos ja täpsed ravitingimused on kättesaadavad.

Määrata tuleb järgmised parameetrid ja elundite funktsioonid enne tsisplatiini manustamist, selle ajal ja pärast seda:

• neerufunktsioon;
• maksafunktsioon;
• vereloome funktsioon (punaste ja valgete vereliblede ning trombotsüütide arv);
• seerumi elektrolüütide sisaldus (kaltsium, naatrium, kaalium, magneesium).

Neid uuringuid tuleb teha igal nädalal kogu tsisplatiiniga ravi vältel.

Tsisplatiini korduv manustamine tuleb edasi lükata seni, kuni järgmised parameetrid on saavutanud normväärtuse:

• seerumi kreatiniinisisaldus ≤ 130 μmol/l (1,5 mg/100 ml);
• uureasisaldus < 25 mg/dl;
• valgete vereliblede arv > 4000/μl (> 4,0 x 109/l);
• trombotsüütide arv > 100 000/μl (> 100 x 109/l);
• audiogrammi tulemus normi piires.

Nefrotoksilisus Tsisplatiin põhjustab rasket kumulatiivset nefrotoksilisust, mida võib võimendada aminoglükosiidantibiootikumide manustamine. Tsisplatiini ei tohi manustada sagedamini, kui üks kord iga 3...4 nädala tagant.

Uriini eritumise säilitamiseks ja neerutoksilisuse vähendamiseks on soovitatav tsisplatiini manustada intravenoosse infusioonina 6...8 tunni jooksul (vt lõik 4.2).

Tsisplatiini ei tohi manustada korduvalt, välja arvatud juhul, kui seerumi kreatiniinisisaldus on alla 1,5 mg/100 ml (130 µmol/l) või vere uureasisaldus alla 25 mg/100 ml (9 mmol/l) ja tsirkuleeriva vere tase on vastuvõetaval tasemel. Kuna tsisplatiini neerutoksilisus on kumulatiivne, tuleb enne ravi

alustamist ja enne iga järgnevat ravikuuri mõõta BUN-i, seerumi kreatiniini või glomerulaarfiltratsiooni kiirust (Glomerular Filtration Rate, GFR)/kreatiniini kliirensi kiirust (Creatinine Clearance Rate, CCr).

Neerutoksilisuse ohu minimeerimiseks tuleb tagada piisav hüdratsioon enne ravi ja ravi ajal. Tsisplatiini nefrotoksilisust võib vähendada uriini väljavool 100 ml tunnis või rohkem. Selle võib saavutada, hüdreerides patsienti eelnevalt 2 liitri sobiva intravenoosse lahusega ning samasuguse tsisplatiini manustamise järgse hüdratatsiooniga (soovitatavalt 2500 ml/m2 BSA/24 tunni kohta). Kui jõulisest hüdreerimisest ei piisa adekvaatse uriinierituse tagamiseks, võib manustada osmootset diureetikumi (nt 10% mannitoolilahus).

Vajalik on eriline ettevaatus, kui tsisplatiiniga ravi saavatele patsientidele manustatakse samaaegselt teisi potentsiaalselt nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5).

Luuüdi funktsioon Tsisplatiini saavatel patsientidel tuleb sageli jälgida perifeerset verepilti. Kuigi hematoloogiline toksilisus on tavaliselt mõõdukas ja pöörduv, võivad tekkida raske trombotsütopeenia ja leukopeenia. Patsientidel, kellel tekib trombotsütopeenia, on soovitatav järgida erilisi ettevaatusabinõusid: ettevaatus invasiivsete protseduuride tegemisel; verejooksu või verevalumite tunnuste otsimine; uriini, väljaheidete ja okse kontrollimine vere tuvastamiseks; aspiriini ja teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite vältimine. Patsiente, kellel tekib leukopeenia, tuleb hoolikalt jälgida infektsiooninähtude suhtes ning nad võivad vajada ravi antibiootikumidega ja verekomponentide ülekandeid (vt lõik 4.8). Kesknärvisüsteemi funktsioon Tsisplatiin põhjustab teadaolevalt neurotoksilisust. Seetõttu on tsisplatiini sisaldavat ravi saavatel patsientidel regulaarsete ajavahemike järel vajalik neuroloogiline läbivaatus.

On teatatud neuropaatia rasketest juhtudest. Need neuropaatiad võivad olla pöördumatud ja väljenduda paresteesia, arefleksia, tunnetuse vähenemisena ja vibratsiooni tunnetusena. Samuti on teatatud motoorse funktsiooni kadumisest.

Ototoksilisus Tsisplatiin võib põhjustada kumulatiivset ototoksilisust, mis on tõenäolisem suurte annuste kasutamisel. Enne ravi alustamist tuleb teha audiomeetria ja kuulmissümptomite või kliiniliste kuulmismuutuste ilmnemisel tuleb teha korduvaid audiogramme. Kliiniliselt oluline kuulmisfunktsiooni halvenemine võib vajada annuse muutmist või ravi katkestamist. Samuti on teatatud vestibulaarsest toksilisusest (vt lõik 4.8).

Kuni 31%-l patsientidest, kellele manustati tsisplatiini üksikannus 50 mg/m2, on täheldatud ototoksilisust, mis väljendus tinnituse ja/või kuulmiskaona kõrgetel sagedustel (4000…8000 Hz). Aeg- ajalt on esinenud vestlushäälte kuulmisvõime vähenemist. Tsisplatiini saanud lastel võib ototoksiline toime tugevamalt väljenduda.

Kuulmiskadu võib olla ühe- või mõlemapoolne ning kaldub esinema sagedamini ja raskemini pärast korduvate annuste manustamist; siiski on harva teatatud ka kurtusest, mis on tekkinud pärast tsisplatiini algannuse manustamist. Ototoksiline toime võib olla tugevam, kui eelnevalt on toimunud samaaegne kraniaalpiirkonna kiiritus ning see võib olla seotud tsisplatiini maksimaalse kontsentratsiooniga plasmas. On ebaselge, kas tsisplatiini poolt põhjustatud ototoksilisus on pöörduv.

Samuti peab hoolikalt jälgima ototoksilisuse, müelodepressiooni ja anafülaktiliste reaktsioonide suhtes (vt lõik 4.8).

Allergiline fenomen Sarnaselt teistele plaatinapõhistele preparaatidele võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid, mis avalduvad enamikul juhtudel perfusiooni jooksul, vajades perfusiooni katkestamist ja vastavat sümptomaatilist ravi. Kõigi plaatinaühendite puhul on teatatud ristuvatest reaktsioonidest, mis mõnikord on lõppenud surmaga (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Maksafunktsioon ja verepilt Verepilti ja maksafunktsiooni tuleb kontrollida regulaarsete intervallide järel.

Kartsinogeenne potentsiaal Harvadel juhtudel on inimestel samaaegselt tsisplatiini kasutamisega tekkinud äge leukeemia, mis seostus üldjuhul teiste leukemogeensete ainetega.

Tsisplatiin on kartsinogeenne hiirtele ja rottidele (vt lõik 5.3).

Süstekoha reaktsioonid Tsisplatiini manustamise ajal võivad tekkida süstekoha reaktsioonid. Arvestades ekstravasatsiooni võimalust, on soovitatav ravimi manustamise ajal hoolikalt jälgida infusioonikohta võimaliku infiltreerumise suhtes. Siiani puudub ekstravasatsioonreaktsioonide spetsiifiline ravi.

Seedetrakti toimed Iiveldus ja oksendamine võivad olla intensiivsed ja vajada piisavat antiemeetilist ravi.

Immunosupressantne toime/suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele Elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine kemoterapeutikumide, sealhulgas tsisplatiini poolt nõrgestatud immuunsüsteemiga patsientidele võib põhjustada tõsiseid või surmaga lõppevaid infektsioone. Tsisplatiini saavatel patsientidel tuleb vältida vaktsineerimist elusvaktsiiniga. Võib manustada surmatud või inaktiveeritud vaktsiine; kuid vastus sellistele vaktsiinidele võib väheneda. Kollapalaviku vaktsiin on rangelt vastunäidustatud riski tõttu fataalse süsteemse vaktsiinihaiguse tekkeks (vt lõik 4.3). Abiained Ravim sisaldab 3,5 mg naatriumi ühe ml kohta, mis on võrdne 0,18%-ga WHO poolt soovitatatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Tsisplatiini võib manustamiskõlblikuks muuta koos naatriumi sisaldavate lahustega (vt lõik 6.6) ja seda tuleb arvestada kõigist patsiendile manustatavatest allikatest pärineva naatriumi üldkoguse suhtes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tsislatiini võib kasutada koos teiste vastavate toimemehhanismidega tsütostaatikumidega. Sellistel juhtudel võib tekkida aditiivne toksilisus.

Tsisplatiini poolt indutseeritud müelosupressioon lisandub samaaegselt manustatud teiste ainete, nagu tsefaloridiin, frurosemiid, aminoglükosiidid jne, olemasolevale kahjustusele või sarnasele toksilisusele.

Nefrotoksilised ained Samaaegne manustamine koos nefrotoksiliste ravimpreparaatidega (nt tsefalosporiinid, aminoglükosiidid, amfoteritsiin B või kontrastained) potentseerib tsisplatiini toksilist toimet neerudele. Nefrotoksilisust võivad süvendada aminoglükosiidantibiootikumid, mida manustatakse samaaegselt või 1…2 nädalat pärast ravi tsisplatiiniga. Teiste potentsiaalsete nefrotoksiliste ravimite (nt amfoteritsiin B) samaaegne kasutamine ravi ajal tsisplatiiniga ei ole soovitatav.

Neerude kaudu erituvad ravimid Tsisplatiiniga ravi ajal või pärast seda on peamiselt renaalselt erituvate ainete, nt tsütostaatikumide bleomütsiini ja metotreksaadi puhul soovitav rakendada ettevaatust, sest nende eliminatsioon neerude kaudu võib väheneda.

Ifosfamiidi renaalne toksilisus võib olla suurem, kui seda kasutatakse koos tsisplatiiniga või patsientidel, kes on varem saanud tsisplatiini.

Mõnedel juhtudel täheldati vere liitiumisisalduse vähenemist pärast tsisplatiini kombineeritud ravi koos bleomütsiini ja etoposiidiga. Seetõttu on soovitatav jälgida liitiumisisaldust.

Ototoksilised ained Ototoksiliste ravimite (nt aminogükosiidid, lingudiureetikumid) samaaegne ja/või järjestikune manustamine tugevdab tsisplatiini toksilist toimet kuulmisfunktsioonile, eriti neerukahjustuse olemasolu korral. Võimaliku kuseteede ja ototoksilise kahjustuse tõttu ei tohi diureesi forsseerimiseks kasutada lingudiureetikume, välja arvatud patsientidel, kes saavad tsisplatiini annuseid üle 60 mg/m2 BSA ja kelle uriinieritus on vähem kui 1000 ml 24 tunni kohta.

Ifosfamiid võib tugevdada tsisplatiini poolt põhjustatud kuulmiskaotust.

Suukaudsed antikoagulandid Samaaegsel kasutamisel suukaudsete antikoagulantidega on soovitav regulaarselt kontrollida INR väärtust.

Antihistamiinikumid, fenotiasiinid jt Antihistamiinikumide, buklisiini, tsüklisiini, loksapiini, meklosiini, fenotiasiinide, tioksanteenide või trimetobensamiinide samaaegne kasutamine võib varjata ototoksilisuse sümptomeid (nagu pearinglus ja tinnitus). Püroksidiin + altretamiini kombinatsioon Kaugelearenenud munasarjavähi ravi randomiseeritud uuringus oli ravivastuseni kulunud ajale ebasoodne mõju, kui püroksidiini kasutati kombinatsioonis altretamiini (heksametüülmelamiin) ja tsisplatiiniga.

Paklitakseel Paklitakseeli infusioonieelne ravi tsisplatiiniga võib paklitakseeli kliirensit vähendada 33% võrra ning seega tugevdada neurotoksilisust.

Krambivastase ained/epilepsiavastased ravimid Tsisplatiiniga ravi ajal võivad krambivastaste ravimite kontsentratsioonid seerumis langeda allapoole terapeutilist taset. Näiteks; tsisplatiini ja fenütoiini saavatel patsientidel võib fenütoiini sisaldus seerumis väheneda. See on tõenäoliselt põhjustatud imendumise vähenemisest ja/või ainevahetuse kiirenemisest. Jälgida tuleb plasma fenütoiinisisaldust ja kohandada annust vastavalt.

Podagravastased ained Tsisplatiin võib tõsta vere kusihappe kontsentratsiooni, mistõttu patsientidel, kes saavad samaaegselt podagravastaseid aineid, nagu allopurinool, kolhitsiin, probenetsiid või sulfiinpürasoon, võib hüperurikeemia ja podagra kontrolli all hoidmiseks olla vajalik nende ravimite annuse kohandamine.

Tsisplatiin võib avaldada koostoimeid alumiiniumiga (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Tsisplatiini võimaliku genotoksilisuse tõttu (vt lõik 5.3) peavad rasestumisvõimelised naised ravi ajal tsisplatiiniga ja 7 kuud pärast ravi lõppu kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Meestel soovitatakse kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja mitte eostada lapsi ravi ajal tsisplatiiniga ning 6 kuud pärast ravi lõppu.

Rasedus Tsisplatiini kasutamise kohta rasedatel piisavad andmed puuduvad, kuid selle farmakoloogiliste omaduste põhjal võib tsisplatiin põhjustada tõsiseid sünnidefekte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tsisplatiini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui arst leiab, et risk on konkreetse patsiendi puhul õigustatud.

Imetamine Tsisplatiin eritub rinnapiima. Tsisplatiin on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Kuna ravi tsisplatiiniga võib põhjustada pöördumatut viljatust, on soovitatav, et mehed, kes soovivad tulevikus isaks saada, saaksid enne ravi konsulteerida sperma krüokonserveerimise suhtes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Sellest hoolimata võib kõrvaltoimete profiil (nt nefrotoksilisus) mõjutada sõiduvahendite juhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Tsisplatiini kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid hematoloogilised (leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemia), seedetrakti häired (isutus, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus), kõrva kahjustused (kuulmiskahjustus), neerude häired (neerupuudulikkus, nefrotoksilisus, hüperurikeemia) ja palavik. Tõsistest toksilistest toimetest neerudele, luuüdile ja kõrvadele on teatatud kuni ühel kolmandikul patsientidest, kellel manustati tsisplatiini ühekordses annuses; toimed olid üldiselt annusest sõltuvad ja kumulatiivsed. Ototoksilisus võib olla raskem lastel.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni  1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni  1/100); harv ( 1/10 000 kuni ≤ 1/1000); väga harv (≤ 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kasutamise käigus teatatud ravimi kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Teadmata Infektsioona

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Luuüdipuudulikkus, trombotsütopeenia, Hea-, pahaloomulised ja Harv Äge leukeemia täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Anafülaktoidneb reaktsioon Endokriinsüsteemi häired Teadmata Amülaasisisalduse suurenemine veres, Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata Dehüdratsioon, hüpokaleemia,

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Närvisüsteemi häired Teadmata Ajuvereringe häire, hemorraagiline insult, Silma kahjustused Teadmata Hägune nägemine, omandatud

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Ototoksilisus Südame häired Teadmata Südamehäire

Vaskulaarsed häired Sage Venoosne trombemboolia Seedetrakti häired Teadmata Oksendamine, iiveldus, anoreksia,

Maksa ja sapiteede häired Teadmata Maksaensüümide aktiivsuse tõus, Respiratoorsed, rindkere ja Teadmata Kopsuemboolia mediastiinumi häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Teadmata Lööve, alopeetsia Lihaste, luustiku ja sidekoe Teadmata Lihasspasmid kahjustused Neerude ja kuseteede häired Teadmata Äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkusc, Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt Spermatogeneesi kõrvalekalded rinnanäärme häired

Üldised häired ja manustamiskoha Teadmata Püreksia (väga sage), asteenia, halb reaktsioonid enesetunne, ekstravasatsioon süstekohald a: Infektsioossed tüsistused on põhjustanud mõnedel patsientidel surma. b: Sümptomite hulka kuuluvad näoturse, nahaõhetus, vilistav hingamine, bronhospasm, tahhükardia ja hüpotensioon, mis kuuluvad kôrvaltoimete esinemissageduse tabelis anafülaktoidse reaktsiooni koondmõiste alla. c: Vere uurea lämmastiku ja seerumi kreatiniini-, kusihappesisalduse suurenemine ja/või kreatiniini kliirensi vähenemine on lisatud neerupuudulikkuse alla. d: Ekstravasatsioon põhjustab pehmete kudede toksilisust, sh tselluliiti, fibroosi ja nekroosi (sage), valu (sage), turset (sage) ja erüteemi (sage). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

TAHTMATU ÜLEANNUSTAMISE VÄLTIMISEKS ON VAJALIK ETTEVAATUS

Tsisplatiini äge üleannustamine võib põhjustada selle eeldatavate toksiliste mõjude tugevnemist, nagu neerupuudulikkus, maksapuudulikkus, rasked neurosensoorsed toksilisused (kurtus), silmatoksilisus (sh reetina irdumine), oluline müelosupressioon, ravimatu iiveldus ja oksendamine ja/või neuriit. Samuti võib saabuda surm. Igapäevaselt tuleb kontrollida neerufunktsiooni, kardiovaskulaarset funktsiooni ja verepilti, et hinnata võimalikku toksilist toimet neile süsteemidele. Hoolikalt tuleb jälgida magneesiumi- ja kaltsiumisisaldust seerumis ning lihaste krambivalmiduse nähtusid ja sümptomeid. Kui tekib sümptomaatiline tetaania, tuleb manustada elektrolüütide preparaate. Pärast ägedat üleannustamist tuleb igapäevaselt kontrollida ka maksaensüüme ja kusihappesisaldust.

Tsisplatiini üleannustamise puhul puudub spetsiifiline antidoot. Hemodialüüs on efektiivne, ka siis ainult osaliselt, kuni 3 tundi pärast manustamist. Kui hemodialüüsi alustatakse 4 tundi pärast üleannustamist, on sellel plaatina kiire ja ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega vähene mõju tsisplatiini eliminatsioonile organismist. Üleannustamise ravi seisneb peamiselt toetavate meetmete rakendamises.

Kui pikaajalise müelosupressiooni ajal tekib palavik, tuleb pärast külvide vastuseid manustada sobiva toimespektriga antibiootikume.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, plaatinaühendid, ATC-kood: L01XA01.

Tsisplatiin on plaatinat sisaldav kasvajavastane aine. Tsisplatiini biokeemilised omadused on sarnased bifunktsionaalsete alküülivate preparaatidele. Ravim inhibeerib DNA sünteesi, luues DNA-siseseid ja - vahelisi ristsidemeid. Samuti inhibeeritakse vähemal määral valgu ja RNA sünteesi.

Kuigi tsisplatiini peamine toimemehhanism tundub olevat DNA sünteesi inhibeerimine, võivad teised mehhanismid, sh tuumori immunogeensuse tõus, olla seotud tema antineoplastilise aktiivsusega. Tsisplatiinil on ka immunosupressiivsed, kiirituse suhtes tundlikkust suurendavad ja antimikroobsed omadused.

Tsisplatiin ei toimi rakupooldumise tsükli ega faasi spetsiifiliselt. Lisaks kasvajarakkudele on sihtkudedeks peamiselt need, mida iseloomustab rakkude kiire proliferatsioon, nagu luuüdi, seedetrakti limaskest ja sugunäärmed.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tsisplatiini manustatakse tavaliselt intravenoosselt ja eelistatavalt i.v. infusioonina 6…8 tunni jooksul. Tavapäraste i.v. infusioonide ajal suureneb plaatina üldsisaldus plasmas järk-järgult ja saavutab maksimumi infusiooni lõpus.

Järsud kontsentratsioonigradiendid intraperitoneaalse ja plasma ravimitaseme vahel on saavutatavad intraperitoneaalse manustamise teel.

Jaotumine Tsisplatiin imendub olulisel määral neerudes, maksas, eesnäärmes ja soolestikus. Rohkem kui 90% vereplasmas olevatest plaatinaühenditest seondub (võimalik, et pöördumatult) plasmavalkudega. Penetratsioon tserebrospinaalvedelikku on vähene, kuigi ajukasvajas on leitud märkimisväärne kogus tsisplatiini.

Esimese nelja tunni jooksul pärast veenisisest manustamist on koguplaatina eliminatsioon plasmast kiire, kuid seejärel see aeglustub kovalentse seondumise tõttu seerumi valkudega. Seondumata plaatina sisaldus langeb poolväärtusajaga vahemikus 20 minutit kuni üks tund sõltuvalt ravimi infusiooni kiirusest.

Pärast korduvaid ravikuure näib plaatina kogunevat keha kudedesse ja seda on tuvastatud mõnedes kudedes kuni 6 kuud pärast ravimi viimast annust.

Biotransformatsioon Tsisplatiini metaboolset muundumist ei ole lõplikult kindlaks tehtud. Ravimi biotransformatsioon toimub kiire mitteensümaatilise konversiooni tulemusel mitteaktiivseteks metaboliitideks, mida ei ole lõplikult kindlaks tehtud. Eritumine Muutumatul kujul ravim ja erinevad plaatinat sisaldavad biotransformatsiooni tagajärel tekkinud saadused erituvad uriiniga. Ligikaudu 15...25% manustatud plaatinast eritub kiiresti esimese 2...4 tunni jooksul pärast tsisplatiini manustamist. Peamiselt eritub varakult muutumatul kujul tsisplatiin. Esimese 24 tunni jooksul pärast manustamist eritub 20...80%, ülejäänud ravimist seondub kudedega või plasmavalkudega. Uuringud, kus määrati kogu plaatina plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg, on näidanud väga suurt individuaalset ja uuringutevahelist varieeruvust. Enamik uuringuid teatas tsisplatiiniga ravi järgselt kogu plaatina plasma poolväärtusajast ligikaudu 5 päeva või kauem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes korduvannuse toksilisuse uuringutes on kliinilistele ekspositsioonitasemetele sarnastel ekspositsioonitasemetel täheldatud neerukahjustust, luuüdi depressiooni, seedetrakti häireid, ototoksilisust, neurotoksilisust ja immunosupressiooni.

Mittekliinilised andmed näitavad, et tsisplatiin on mutageenne, genotoksiline ja kantserogeenne. Kuni 19 nädalat kestnud korduvate annuste uuringutes hiirtel teatati tüümuse lümfoomidest, rinnanäärme adenokartsinoomidest, fibro-liposarkoomist ja kopsuadenoomidest. Kuni 3 nädalat kestnud korduvate annuste uuringutes rottidel teatati leukeemiast ja neerufibrosarkoomist.

Mittekliinilised uuringud hiirtel näitasid, et tsisplatiin põhjustas otsest kahjustust ürgsete folliikulite munarakkudele, põhjustades apoptoosi ja munasarjade ammendumist. Tsisplatiin põhjustab hiirtel munandite kahjustusi ja spermatosoidide arvu vähenemist, peamiselt mõju kaudu diferentseerunud spermatogooniale. Need leiud viitavad potentsiaalselt kliiniliselt olulistele toimetele meeste ja naiste viljakusele, mis võib olla pöördumatu.

Arengutoksilisuse uuringud näitavad, et tsisplatiin on embrüotoksiline hiirtel ja rottidel ning teratogeenne mõlemal liigil kliinilistele ekspositsioonitasemetele sarnastel ekspositsioonitasemetel.

Närilistega tehtud uuringud on näidanud, et kokkupuude tiinuse ajal võib täiskasvanud järglastel põhjustada kasvajaid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Vältida kontakti alumiiniumiga. Tsisplatiin reageerib metallilise alumiiniumiga ning tekib must plaatina sade. Kõigi alumiiniumi sisaldavate intravenoossete süsteemide, nõelte, kateetrite ja süstalde kasutamist tuleb vältida. Tsisplatiin laguneb lahustes, mille keskkonnas on väike kloriidide sisaldus; kloriidide sisaldus peab vastama vähemalt 0,45% naatriumkloriidi lahusele.

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. Antioksüdandid (nt naatriummetabisulfit), bikarbonaadid (naatriumbikarbonaat), sulfaadid, fluorouratsiil ja paklitakseel võivad põhjustada tsisplatiini inaktiveerumist infusioonisüsteemides.

Cisplatin Accord 1 mg/ml tohib segada ainult nende lahustitega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Enne avamist 3 aastat

Pärast lahjendamist Keemilise ja füüsikalise stabiilsuse seisukohast, mida on käsitletud lõigus 6.6, jääb Cisplatin Accord 1 mg/ml pärast lahjendamist soovitatavate intravenoossete vedelikega toatemperatuuril 20…25 °C stabiilseks 24 tunni jooksul. Lahjendatud lahust tuleb hoida valguse eest kaitstult. Mitte hoida lahjendatud lahust külmkapis ega lasta külmuda.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud lahus kohe ära kasutada. Kui seda ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja-tingimuste eest kasutaja ning lahjendamine peab toimuma kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Lahjendamata lahus Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Madalal temperatuuril hoidmise tõttu võivad tekkida kristallid või sade; lahustumatute osakeste esinemisel (nt sade või kristallid) viaalis vt lõik 6.6.

Säilitamistingimused pärast lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml 10 ml I tüüpi merevaiguvärvi klaasist viaal halli klorobutüülkummist korgi, alumiiniumkatte ja valge läbipaistva äramurtava kaanega/20 mm läbipaistev äramurtav ots.

25 ml 30 ml I tüüpi merevaiguvärvi klaasist viaal halli klorobutüülkummist korgi, alumiiniumkatte ja valge läbipaistva äramurtava kaanega/20 mm läbipaistev äramurtav ots.

50 ml

50 ml I tüüpi merevaiguvärvi klaasist viaal halli klorobutüülkummist korgi, alumiiniumkatte ja valge läbipaistva äramurtava kaanega/20 mm läbipaistev äramurtav ots.

100 ml 100 ml I tüüpi merevaiguvärvi klaasist viaal halli klorobutüülkummist korgi, alumiiniumkatte ja valge läbipaistva äramurtava kaanega/20 mm läbipaistev äramurtav ots.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimi ettevalmistamine ja käsitlemine Sarnaselt kõigile antineoplastilistele ravimitele on tsisplatiini käitlemisel vajalik ettevaatus. Enne kasutamist tuleb lahjendada. Lahjendamine peab toimuma aseptilistes tingimustes selleks vastava väljaõppe saanud meditsiinitöötajate poolt vaid selleks ettenähtud alal. Selleks tuleb kasutada kaitsekindaid. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid vältimaks kontakti naha ja limaskestadega. Kui kokkupuude nahaga siiski tekkis, tuleb nahka otsekohe pesta seebi ja veega. Nahakontaktil on täheldatud kihelust, põletust ja punetust. Kontakti korral limaskestadega tuleb limaskesti loputada suure hulga veega. Pärast inhaleerimist on teatatud hingeldusest, valust rindkeres, kurguärritusest ja iiveldusest. Rasedad naised peavad vältima kontakti tsütostaatiliste ravimitega.

Organismist pärinevaid jäätmeid ja okset tuleb hävitada ettevaatusega. Kui lahus on hägune või märgatakse lahustumatut sadet, tuleb pudel minema visata.

Kahjustunud pudelit tuleb hoida ja käsitseda samade ettevaatusabinõudega nagu saastunud jäätmeid. Saastunud jäätmeid tuleb säilitada vastavates erimärgistatud jäätmekonteinerites. Vt lõik „Hävitamine“.

Valmistumine intravenoosseks manustamiseks Võtke vajaminev lahuse kogus pudelist ja lahjendage see vähemalt 1 liitriga järgmistest lahustest:

• 0,9% naatriumkloriidilahus,
• 0,9% naatriumkloriidilahuse/5% glükoosilahuse segu (1:1) (mis annab lõpliku kontsentratsiooni: 0,45% naatriumkloriidi, 2,5% glükoosi),
• 0,9% naatriumkloriidilahus ja 1,875% mannitoolilahus süstimiseks,
• 0,45% naatriumkloriidilahus, 2,5% glükoosilahus ja 1,875% mannitoolilahus süstimiseks.

Enne kasutamist vaadelda alati süstelahust. Kui lahus ei ole läbipaistev või on moodustunud lahustumatu sade, ei tohi lahust kasutada. Manustada tohib ainult selget osakestevaba lahust.

Sademe või kristallide esinemisel viaalis hoida viaali toatemperatuuril (20...25 °C), kuni lahuse selgeks muutumiseni. Avamata pakendit hoida valguse eest kaitstult. Kui pärast lahuse tugevat raputamist see ei muutu selgeks, tuleb see hävitada.

MITTE viia kontakti süstevahenditega, mis sisaldavad alumiiniumi. MITTE manustada lahjendamata.

Lahjendamata lahuste mikrobioloogilise, keemilise ja füüsikalise stabiilsuse kohta vt lõik 6.3.

Hävitamine Kõik ettevalmistamisel ning manustamisel kasutatud materjalid või materjalid, mis olid tsisplatiiniga kontaktis mis tahes viisil, tuleb hävitada vastavalt kohalikele tsütotoksiliste ainete käitlemise juhistele. Ravimeid ei tohi visata kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

694810

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.08.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.04.2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026