Coxitor – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Osteoartroosi, reumatoidartriidi, anküloseeriva spondüliidi ning ägeda podagrahooga seotud valu ja põletikunähtude sümptomaatiline ravi täiskasvanutel ja noorukitel alates 16 aasta vanusest. Kirurgilisest hambaravist tingitud mõõduka valu lühiajaline ravi täiskasvanutel ja noorukitel alates 16 aasta vanusest. Selektiivse COX-2 inhibiitori väljakirjutamise üle otsustades tuleb hinnata patsiendi kõiki riskifaktoreid.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Coxitor ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Coxitor?

• Coxitor sisaldab toimeainena etorikoksiibi. Coxitor kuulub selektiivsete COX-2 inhibiitorite rühma. Need kuuluvad mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) perekonda.

Milleks Coxitor’i kasutatakse?

• Coxitor aitab vähendada valu ja turset (põletikku) osteoartroosi, reumatoidartriidi, jäigastava lülisambapõletiku ja podagraga 16-aastaste ja vanemate inimeste liigestes ja lihastes.
• Coxitor’i kasutatakse ka mõõduka valu lühiajaliseks raviks pärast hambakirurgiat 16-aastastel ja vanematel inimestel.

Mis on osteoartroos? Osteoartroos on liigesehaigus. Luude otstes olevad kaitsvad kõhred hävivad järk-järgult. See põhjustab turset (põletikku) valu, hellust, liigesejäikust ja invaliidistumist.

Mis on reumatoidartriit? Reumatoidartriit on pikaajaline põletikuline liigesehaigus. See põhjustab valu, jäikust, turseid ja liikuvuse süvenevat vähenemist haigusest haaratud liigestes. Samuti põhjustab see põletikku organismi teistes elundites.

Mis on jäigastav lülisambapõletik? Jäigastav lülisambapõletik on lülisamba ja suurte liigeste põletikuline haigus.

Mis on podagra? Podagra on haigus, mis põhjustab liigestes järsku tekkivaid, korduvaid, tugevaid valuhoogusid, millega kaasnevad põletik ja punetus. Seda põhjustab kusihappesoola kristallide ladestumine liigestes.

2. Mida on vaja teada enne Coxitor’i võtmist

Coxitor’i ei tohi võtta

• kui olete etorikoksiibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui te olete allergiline mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d), sh aspiriini ja COX-2 inhibiitorite suhtes (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed”);
• kui teil on praegu maohaavand või mao- või sooleverejooks;
• kui teil on raskekujuline maksahaigus;
• kui teil on raskekujuline neeruhaigus;
• kui te olete või võite olla rase või toidate last rinnaga (vt lõik „Rasedus, imetamine ja viljakus”);
• kui teie vanus on alla 16 eluaasta;
• kui teil on põletikuline soolehaigus, näiteks Crohni tõbi, haavandiline koliit või koliit;
• kui teil on kõrge vererõhk, mida ei ole raviga hästi kontrolli alla saadud (kui te ei ole kindel, kas teie vererõhk on raviga asjakohaselt kontrolli all, siis küsige seda oma arstilt);
• kui teie arst on teil diagnoosinud südamehäireid, sh (mõõdukat või rasket) südamepuudulikkust, rinnaangiini (valu rindkeres) või kui teil on olnud südameinfarkt, on paigaldatud šunt;
• kui teil on olnud perifeersete arterite haigus (kitsad või ummistunud arterid, millest on tingitud jalgade või labajalgade halb verevarustus);
• kui teil on olnud ükskõik milline ajuinsult (sealhulgas väike ajurabandus, mööduv isheemiline atakk). Etorikoksiib võib vähesel määral suurendada südameinfarkti ja ajuinsuldi tekkeriski ja seetõttu ei tohi seda kasutada neil, kellel juba on olnud südamehäireid või ajuinsult.

Kui te arvate, et midagi loetelust kehtib ka teie kohta, ärge võtke seda ravimit enne oma arstiga konsulteerimist.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Coxitor’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui:

• teil on esinenud maoverejooksu või -haavandeid.
• teie organismis esineb vedelikupuudus, nt pikaajalise oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel.
• teil esinevad vedelikupeetusest tingitud tursed.
• teil on esinenud südamepuudulikkust või mõnda teist südamehaigust.
• teil on esinenud kõrget vererõhku. Coxitor võib mõnedel inimestel tõsta vererõhku, eriti suurte

annuste kasutamisel, ning arst võib soovida teil aeg-ajalt vererõhku mõõta.

• te olete põdenud maksa- või neeruhaigust.
• te saate infektsioonivastast ravi. Coxitor võib alandada või peita palavikku, mis on infektsiooni

tunnus.

• teil on suhkurtõbi, kõrge kolesteroolitase või te suitsetate. Need tegurid suurendavad

südamehaiguse tekkeriski.

• te olete rasedust planeeriv naine.
• te olete üle 65-aastane.

Kui te ei ole kindel, kas midagi eespool loetletust kehtib ka teie kohta, pidage enne Coxitor’i võtmist nõu oma arstiga, et kindlaks teha, kas see ravim sobib teile.

Coxitor toimib võrdselt hästi nii vanematel kui noorematel täiskasvanud patsientidel. Kui te olete üle 65 aasta vana, kontrollib arst regulaarselt teie tervislikku seisundit. Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei tohi anda alla 16-aastastele lastele ja noorukitele.

Muud ravimid ja Coxitor Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Arst võib kontrollida ravimite toimet, kui te kasutate mõnda alljärgnevatest ravimitest ning alustate ravi Coxitor’iga:

• verevedeldajad (antikoagulandid), nt varfariin;
• rifampitsiin (antibiootikum);
• metotreksaat (immuunsüsteemi pärssiv ravim, mida sageli kasutatakse reumatoidartriidi raviks);
• tsüklosporiin või takroliimus (immuunsüsteemi pärssivad ravimid, nt pärast organite siirdamist);
• liitium (teatud tüüpi depressiooniravim);
• kõrge vererõhu ja südamepuudulikkuse ravimid, mida nimetatakse AKE inhibiitoriteks ja angiotensiini retseptorite blokaatoriteks, nt enalapriil ja ramipriil ning losartaan ja valsartaan;
• diureetikumid (vett väljaajavad tabletid);
• digoksiin (südamepuudulikkuse ja rütmihäirete ravim);
• minoksidiil (kõrgvererõhu raviks kasutatav ravim);
• salbutamooli tabletid või suukaudne lahus (astmaravim);
• rasestumisvastased tabletid (kooskasutamine võib suurendada kõrvaltoimete tekkeriski);
• hormoonasendusravi (kooskasutamine võib suurendada kõrvaltoimete tekkeriski);
• atsetüülsalitsüülhape; Coxitor’i võtmisel koos atsetüülsalitsüülhappega suureneb maohaavandite tekkerisk atsetüülsalitsüülhape südameatakkide või ajuinsultide ennetamiseks: Coxitor’i tohib kasutada samaaegselt väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega. Kui te võtate praegu väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet infarkti või insuldi vältimiseks, ei tohi te atsetüülsalitsüülhappe võtmist lõpetada ilma arstiga nõu pidamata. atsetüülsalitsüülhape ja muud mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d): ärge võtke Coxitor’iga ravi ajal suures annuses atsetüülsalitsüülhapet või teisi põletikuvastaseid ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus Rasedus Coxitor’i ei tohi raseduse ajal kasutada. Kui te olete rase või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, ärge seda ravimit võtke. Kui te peaksite rasestuma, lõpetage Coxitor’i võtmine ja pidage nõu oma arstiga. Konsulteerige oma arstiga, kui te ei ole kindel või kui te vajate rohkem nõu. Imetamine Ei ole teada, kas etorikoksiib eritub rinnapiima. Kui te toidate last rinnaga või kavatsete seda teha, konsulteerige enne Coxitor’i kasutamist oma arstiga. Coxitor’i kasutamise ajal ei tohi last rinnaga toita.

Viljakus Etorikoksiib võib raskendada rasestumist. Seetõttu ei soovitata Coxitor’i kasutada naistel, kes proovivad jääda rasedaks. Teavitage oma arsti, kui te kavatsete rasestuda või kui teil on rasestumisega probleeme.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Mõnel Coxitor’i saaval patsiendil on kirjeldatud pearinglust ja unisust. Nende toimete ilmnemisel ei tohi autot juhtida. Pearingluse ja unisuse esinemisel ei tohi töötada masinate või mehhanismidega.

Coxitor sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

3. Kuidas Coxitor’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge võtke rohkem, kui on teie haiguse puhul soovitatav annus. Teie arst soovib teiega ravi suhtes aeg-ajalt nõu pidada. On oluline, et te kasutaksite väikseimat valu leevendavat annust ja te ei tohi võtta Coxitor’i kauem kui vaja, sest antud ravim võib pikaajalisel kasutamisel, eriti suuremate annuste puhul, suurendada südameinfarkti ja ajuinfarkti riski.

Antud ravim on müügil erinevate tugevustega ja sõltuvalt teie haigusseisundist kirjutab arst teile välja teie jaoks sobiva annuse.

Soovitatav annus on:

Osteoartroos Soovitatav annus on 30 mg üks kord ööpäevas, vajaduse korral suurendatakse annust maksimaalselt 60 mg-ni üks kord ööpäevas.

Reumatoidartriit Soovitatav annus on 60 mg üks kord ööpäevas, vajaduse korral suurendatakse annust maksimaalselt 90 mg-ni üks kord ööpäevas.

Jäigastav lülisambapõletik Soovitatav annus on 60 mg üks kord ööpäevas, vajaduse korral suurendatakse annust maksimaalselt 90 mg-ni üks kord ööpäevas.

Ägeda valuga seisundid Etorikoksiibi tuleb kasutada ainult ägeda valu perioodil.

• Podagra

Soovitatav annus on 120 mg üks kord ööpäevas, mida tuleb kasutada ainult ägeda valu perioodil, piirdudes maksimaalselt 8-päevase raviga.

• Hambakirurgia operatsioonijärgne valu

Soovitatav annus on 90 mg üks kord ööpäevas, piirdudes maksimaalselt kuni 3-päevase raviga.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta. Nagu teiste ravimitega, tuleb eakate patsientide puhul olla ettevaatlik.

Maksaprobleemidega inimesed

• Kui teil on kerge maksahaigus, ei tohi ravimi annus ületada 60 mg ööpäevas.
• Kui teil on mõõdukas maksahaigus, ei tohi ravimi annus ületada 30 mg ööpäevas.

Manustamisviis Coxitor on mõeldud suukaudseks manustamiseks. Võtke tablette üks kord ööpäevas. Coxitor’i võib võtta koos toiduga või ilma. Coxitor’i toime võib olla kiirem, kui võtate seda ilma toiduta. Kui te võtate Coxitor’i rohkem, kui ette nähtud Te ei tohi kunagi võtta rohkem tablette, kui teie arst on soovitanud. Kui te võtate liiga palju Coxitor’i tablette, konsulteerige otsekohe arstiga.

Kui te unustate Coxitor’i võtta Tähtis on Coxitor’i võtta arstilt saadud juhiste järgi. Kui mõni annus jääb manustamata, siis jätkake ravimi võtmist järgmisel päeval. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil tekib mõni järgnevalt loetletud nähtudest, lõpetage Coxitor’i võtmine ja pidage otsekohe nõu oma arstiga:

• kui tekib või süveneb õhupuudus, valu rinnus või pahkluude turse
• naha ja silmavalgete kollasus (ikterus) – need nähud viitavad maksaprobleemidele
• tugev või püsiv kõhuvalu või must väljaheide
• allergiline reaktsioon – sellega võivad kaasneda nahaprobleemid (nagu haavandid või villid) või näo-, huulte, keele- või kõriturse, mis võib põhjustada hingamisraskust.

Coxitor’i kasutamise ajal võivad esineda alltoodud kõrvaltoimed:

Väga sage: (võib esineda rohkem kui ühel kasutajal 10-st)

• kõhuvalu.

Sage: (võib esineda kuni ühel kasutajal 10-st)

• luupõletik hambasombu juures (põletik ja valu pärast hamba välja tõmbamist)
• säärte ja/või labajalgade turse (ödeem) vedelikupeetuse tõttu
• pearinglus, peavalu
• südamelöökide tajumine, ebaregulaarne südamerütm
• vererõhu suurenemine
• vilistav hingamine või õhupuudus (bronhospasmid)

• kõhukinnisus, kõhugaasid, maolimaskestapõletik (gastriit), kõrvetised, kõhulahtisus, seedehäire

(düspepsia)/ebamugavustunne kõhus, iiveldus, oksendamine, söögitorupõletik, suuhaavandid

• muutused maksaga seotud vereanalüüsides
• verevalumid
• nõrkustunne ja väsimus, gripitaoline haigus.

Aeg-ajalt: (võib esineda kuni ühel kasutajal 100-st)

• seedetraktipõletik, mis hõlmab nii magu kui peensoolt/kõhugripp (gastroenteriit)
• ülemiste hingamisteede infektsioon
• kuseteede infektsioon
• punaste vereliblede arvu vähenemine, mis võib põhjustada naha kahvatumist ning nõrkust või

õhupuudustunnet

• valgete vereliblede arvu vähenemine
• vereliistakute arvu vähenemine, mis suurendab verejooksude või verevalumite tekkeriski
• ülitundlikkus (allergiline reaktsioon, sh nõgestõbi, mis võib olla piisavalt tõsine, et vajada kohest

arstiabi)

• söögiisu suurenemine või vähenemine, kehakaalu tõus
• ärevus, depressioon, vaimse erksuse vähenemine; asjade nägemine, tundmine ja kuulmine, mida ei

ole olemas (hallutsinatsioonid)

• maitsetundlikkuse muutus, uneprobleemid, tuimus või kihelus, unisus
• ähmane nägemine, silmade ärritus ja punetus
• kohin kõrvus, peapööritus (pöörlemise tunne, ehkki ollakse paigal)
• südame rütmihäired (kodade virvendus), kiire südame löögisagedus, südamepuudulikkus, pigistus-,

raskus- või surumistunne rinnas (rinnaangiin), südameinfarkt

• nahaõhetus, ajuinsult, väike ajurabandus (transitoorse isheemia atakk [TIA]), vererõhu oluline

suurenemine, veresoonte põletik, sageli kaasneva nahalööbega

• köha, hingeldus, ninaverejooks
• mao- või soolepuhitus, sooletegevuse muutused, suukuivus, maohaavand, maolimaskestapõletik,

mis võib muutuda tõsiseks ja põhjustada verejooksu, ärritatud soole sündroom, kõhunäärmepõletik

• näoturse, nahalööve või sügelus, naha punetus
• lihaskramp/spasm, lihasvalu/jäikus
• suur kaaliumisisaldus veres, mis võib põhjustada südame rütmihäireid, muutused neerudega

seotud vere- või uriinianalüüsides, tõsised neeruprobleemid

• valu rindkeres.

Harv: (võib esineda kuni ühel kasutajal 1000-st)

• tõsine allergiline reaktsioon koos näo-, huulte, keele- ja/või kõritursega, mis võib põhjustada

hingamis- või neelamisraskust (angioödeem)/anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid, sh šokk (tõsine allergiline reaktsioon, mis vajab kohest arstiabi)

• segasus, rahutus
• maksapõletik (hepatiit), maksapuudulikkus, naha ja/või silmavalgete kollasus (ikterus)
• vere madal naatriumisisaldus, mis võib põhjustada väsimust ja segasust, lihastõmblusi, krampe ja

koomat

• raskekujulised nahareaktsioonid.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Coxitor’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast “EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Coxitor sisaldab

• Toimeaine on etorikoksiib. Coxitor, 30 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg etorikoksiibi. Coxitor, 60 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60 mg etorikoksiibi. Coxitor, 90 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg etorikoksiibi. Coxitor, 120 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 120 mg etorikoksiibi.

• Teised koostisosad on veevaba kaltsiumvesinikfosfaat, mikrokristalliline tselluloos, povidoon K29-32, magneesiumstearaat, naatriumkroskarmelloos, hüpromelloos, laktoosmonohüdraat, titaandioksiid (E171), triatsetiin. 30 mg, 60 mg ja 120 mg tabletid sisaldavad ka indigokarmiini (värvaine E132) alumiiniumlakki ja kollast raudoksiidi (värvaine E172).

Kuidas Coxitor välja näeb ja pakendi sisu 30 mg tabletid on sinakasrohelised ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid. 60 mg tabletid on tumerohelised ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid. 90 mg tabletid on valged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid. 120 mg tabletid on kahvaturohelised ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.

Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud blistritesse või tabletikonteineritesse, millel on keeratav, kuivatusainet (silikageeli) sisaldav kork. Kuivatusainet, mida kasutatakse tablettide kuivana hoidmiseks, ei tohi alla neelata.

30 mg ja 60 mg Blister Pakendi suurused: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Pudel Pakendi suurused: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

90 mg ja 120 mg Blister ja pudel Pakendi suurused: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad: Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 39179 Barleben Saksamaa

Delorbis Pharmaceuticals Ltd 17 Athinon Street, Ergates Industrial Area 2643 Ergates, Lefkosia Küpros

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d.Eesti filiaal Tel: 6652400

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2023.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Coxitor, 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Coxitor, 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Coxitor, 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid Coxitor, 120 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg etorikoksiibi. Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,53 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60 mg etorikoksiibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1,06 mg laktoosi (monohüdraadina).

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg etorikoksiibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab1,60 mg laktoosi (monohüdraadina).

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 120 mg etorikoksiibi. Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,13 mg laktoosi (monohüdraadina). INN. Etoricoxibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

30 mg tabletid: sinakasrohelised ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 5,0 mm. 60 mg tabletid: tumerohelised ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 6,5 mm. 90 mg tabletid: valged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 7,5 mm. 120 mg tabletid: kahvaturohelised ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 8,5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoartroosi, reumatoidartriidi, anküloseeriva spondüliidi ning ägeda podagrahooga seotud valu ja

põletikunähtude sümptomaatiline ravi täiskasvanutel ja 16-aastastel ning vanematel noorukitel. Kirurgilise hambaraviga seotud mõõduka valu lühiajaline ravi täiskasvanutel ja 16-aastastel ning

vanematel noorukitel. Selektiivse COX-2 inhibiitori väljakirjutamise üle otsustades tuleb hinnata patsiendi kõiki

riskifaktoreid (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Kuna etorikoksiibist tingitud kardiovaskulaarsed riskid võivad olla suuremad suurema annuse ja pikema ravi puhul, tuleb kasutada väikseimat toimivat ööpäevast annust võimalikult lühikest aega. Patsiendi sümptomaatilise ravi vajadust ning ravivastust tuleb regulaarselt hinnata, eriti osteoartroosiga patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Osteoartroos Soovitatav annus on 30 mg üks kord ööpäevas. Mõnedel patsientidel, kes ei ole saavutanud haigusnähtude piisavat vähenemist, võib tugevama toime tagada annuse suurendamine 60 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui ravitoime ei suurene, tuleb kaaluda muid ravivõimalusi.

Reumatoidartriit Soovitatav annus on 60 mg üks kord ööpäevas. Mõnedel patsientidel, kes ei ole saavutanud haigusnähtude piisavat vähenemist, võib tugevama toime tagada annuse suurendamine 90 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui patsiendi kliiniline seisund on stabiliseerunud, võib olla vajalik annust tiitrida alla 60 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravivastuse paranemise puudumise korral peab kaaluma muid ravivõimalusi.

Anküloseeriv spondüliit Soovitatav annus on 60 mg üks kord ööpäevas. Mõnedel patsientidel, kes ei ole saavutanud haigusnähtude piisavat vähenemist, võib tugevama toime tagada annuse suurendamine 90 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui patsiendi kliiniline seisund on stabiliseerunud, võib olla vajalik annust tiitrida alla 60 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravivastuse paranemise puudumise korral peab kaaluma muid ravivõimalusi.

Ägeda valuga seisundid Ägeda valuga seisundite korral tuleb etorikoksiibi kasutada ainult ägeda valu perioodil.

Äge podagrahoog Soovitatav annus on 120 mg üks kord ööpäevas. Ägeda podagrahoo ravi kliinilistes uuringutes manustati etorikoksiibi 8 päeva.

Hambakirurgia operatsioonijärgne valu Soovitatav annus on 90 mg üks kord ööpäevas, piirdudes maksimaalselt kuni 3 päevaga. Mõnedele patsientidele võib olla vajalik 3-päevase raviperioodi ajal lisaks Coxitor’ile muu operatsioonijärgne valutustamine. Soovitatust suuremate annuste kasutamisel ei ole ühegi näidustuse puhul demonstreeritud toime tugevnemist või ei ole seda uuritud. Seetõttu:

Osteoartroosi raviks kasutatav annus ei tohi olla suurem kui 60 mg ööpäevas.

Reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi raviks kasutatav annus ei tohi olla suurem kui 90 mg ööpäevas.

Ägeda podagrahoo raviks kasutatav annus ei tohi olla suurem kui 120 mg ööpäevas, maksimaalne ravi kestus 8 ööpäeva.

Annus hambakirurgia operatsioonijärgse ägeda valu korral ei tohi olla rohkem kui 90 mg ööpäevas, piirdudes maksimaalselt kuni 3 päevaga.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta. Nagu ka teiste ravimpreparaatidega, tuleb eakate patsientide puhul olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid Vaatamata näidustusele, ei tohi kergekujulise maksa talitlushäirega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5...6) ületada annust 60 mg üks kord ööpäevas. Keskmise raskusega maksa talitlushäire korral (Child- Pugh’ skoor 7…9) ei tohi, vaatamata näidustusele, ületada maksimaalset annust 30 mg üks kord ööpäevas.

Mõõduka maksa talitlushäirega patsientide kliiniline ravikogemus on vähene, mistõttu peab olema ettevaatlik. Raskekujulise maksa talitlushäirega patsientide (Child-Pugh’ skoor ≥ 10) kohta kliinilised andmed puuduvad, seetõttu on ravimi kasutamine nendel patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Patsientidel kreatiniinikliirensiga ≥ 30 ml/min ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõik 5.2). Etorikoksiibi kasutamine on vastunäidustatud patsientidel kreatiniinikliirensiga < 30 ml/min (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed Etorikoksiib on vastunäidustatud lastel ja alla 16-aastastel noorukitel (vt lõik 4.3).

Manustamisviis Coxitor’i manustatakse suukaudselt ja seda võib võtta koos toiduga või ilma. Ravimpreparaadi toime võib saabuda kiiremini, kui Coxitor’i manustatakse ilma toiduta. Kiire sümptomaatilise toime vajadusel tuleb sellega arvestada.

4.3 Vastunäidustused

− Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

− Peptilise haavandi või seedetrakti verejooksu esinemine.

− Patsiendid, kellel on atsetüülsalitsüülhappe või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d), sh COX-2 (tsüklooksügenaas-2) inhibiitorite manustamise järgselt tekkinud bronhospasm, äge nohu, ninapolüübid, angioödeem, nõgestõbi või allergilist tüüpi reaktsioonid.

− Rasedus ja imetamine (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

− Rasked maksafunktsiooni häired (seerumi albumiin < 25 g/l või Child-Pugh’ skoor ≥ 10).

− Hinnanguline kreatiniinikliirens < 30 ml/min.

− Lapsed ja alla 16-aastased noorukid.

− Põletikuline soolehaigus.

− Südame paispuudulikkus (NYHA II...IV).

− Hüpertensiooniga patsiendid, kelle vererõhk on püsivalt üle 140/90 mmHg ja ei ole raviga hästi kontrollitud.

− Südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haigus ja/või tserebrovaskulaarne haigus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toime seedetraktile Etorikoksiibiga ravitud patsientidel on tekkinud seedetrakti ülaosa komplikatsioonid (perforatsioonid, haavandid või verejooksud), millest mõned on lõppenud surmaga.

Ettevaatusega tuleb ravida patsiente, kellel on suurim oht MSPVA-dest tingitud seedetrakti komplikatsiooni tekkeks: eakad inimesed, samaaegselt mõnda teist MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhapet kasutavad patsiendid või patsiendid, kellel on anamneesis seedetrakti haigus, nt haavand või seedetrakti verejooks.

Seedetrakti kõrvaltoimete (seedetrakti haavandi või teiste seedetrakti tüsistuste) tekke risk suureneb veelgi etorikoksiibi kasutamisel koos atsetüülsalitsüülhappega (isegi väikeste annuste puhul). Pikaajalistes kliinilistes uuringutes ei ole tõestatud olulist erinevust seedetrakti ohutuse osas selektiivsete COX-2 inhibiitorite ja atsetüülsalitsüülhappe koosmanustamise ning MSPVA-de ja atsetüülsalitsüülhappe koosmanustamise vahel (vt lõik 5.1)

Kardiovaskulaarsed toimed Kliinilised uuringud viitavad, et COX-2 selektiivsete inhibiitorite ravimrühm võib olla seotud trombootiliste kõrvaltoimete (eriti müokardiinfarkti ja insuldi) riskiga võrreldes platseebo ja mõnede MSPVA-dega. Kuna etorikoksiibist tingitud kardiovaskulaarsed riskid võivad olla suuremad suurema annuse ja pikema ravi puhul, tuleb kasutada väikseimat toimivat päevaannust ja võimalikult lühikest aega. Patsiendi sümptomaatilise ravi vajadust ning ravivastust tuleb regulaarselt hinnata, eriti osteoartroosiga patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.1).

Etorikoksiibravi määramist tuleb hoolikalt kaaluda neil patsientidel, kel esinevad kardiovaskulaarsete sündmuste olulised riskifaktorid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine) (vt lõik 5.1).

COX-2 selektiivsed inhibiitorid ei asenda kardiovaskulaarse trombemboolilise haiguse profülaktika eesmärgil kasutatavat atsetüülsalitsüülhapet, kuna neil puudub toime trombotsüütidele. Seetõttu ei tohi antitrombootilist ravi katkestada (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Toime neerudele Renaalsetel prostaglandiinidel võib olla neeruperfusiooni säilitamisel kompensatoorne roll. Seetõttu võib etorikoksiibi manustamine neeruperfusiooni häirete korral põhjustada prostaglandiinide moodustumise vähenemist ning sekundaarselt halvendada neerude verevarustust ja funktsiooni. Viimase tekkerisk on suurem eelneva väljendunud neerufunktsiooni häire, dekompenseeritud südamepuudulikkuse või maksatsirroosiga patsientidel. Neil patsientidel tuleb ravi ajal jälgida neerufunktsiooni näitajaid.

Vedelikupeetus, tursed ja hüpertensioon Nagu ka teiste prostaglandiinide sünteesi pärssivate ravimite puhul, on etorikoksiibi kasutavatel patsientidel täheldatud vedelikupeetust, turseid ja hüpertensiooni. Kõiki mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid, kaasa arvatud etorikoksiibi, võib seostada südame paispuudulikkuse tekkega.

Informatsiooni etorikoksiibi annusega seotud toime kohta vt lõigust 5.1. Tähelepanelik peab olema

nende patsientide ravimisel, kellel on anamneesis südamepuudulikkus, vasaku vatsakese düsfunktsioon või hüpertensioon ning samuti olemasolevate, muul põhjusel tekkinud tursetega patsientide puhul. Kui patsientidel sümptomid süvenevad, tuleb rakendada vajalikke abinõusid, sealhulgas kaaluda etorikoksiibravi lõpetamist. Etorikoksiibi, eriti suurtes annustes, seostatakse sagedamini esineva ja raskema hüpertensiooniga kui

mõnesid teisi MSPVA-sid ja selektiivseid COX-2 inhibiitoreid. Seetõttu tuleb enne ravi etorikoksiibiga kontrollida hüpertensiooni (vt lõik 4.3) ja etorikoksiibi ravi ajal pöörata erilist tähelepanu vererõhu jälgimisele. Vererõhku tuleb jälgida kahe nädala jooksul pärast ravi algust ja edaspidi perioodiliselt. Kui vererõhk tõuseb olulisel määral, tuleb kaaluda teist ravi. Toime maksale

Kliinilistes uuringutes täheldati alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja/või aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemist (ligikaudu kolm või enam korda normväärtuse ülempiirist) ligikaudu 1%-l patsientidest, keda raviti kuni ühe aasta jooksul etorikoksiibiga 30, 60 ja 90 mg ööpäevas.

Maksafunktsiooni näitajaid tuleb pidevalt kontrollida patsientidel, kellel esinevad maksakahjustusele viitavad haigusnähud ja sümptomid või kellel on leitud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides. Maksapuudulikkuse sümptomite või püsivalt normist kõrgemate maksafunktsiooni näitajate (vähemalt kolm korda kõrgemad normväärtuse ülempiirist) puhul tuleb ravi etorikoksiibiga katkestada.

Üldine Kui patsientidel ravi ajal mõne ülal nimetatud organsüsteemi funktsioonid halvenevad, siis tuleb kasutusele võtta sobivad meetmed ning kaaluda etorikoksiibi ravi lõpetamist. Etorikoksiibi kasutamine eakatel ning neeru-, maksa- või südamefunktsiooni häiretega patsientidel vajab meditsiinilist järelevalvet.

Dehüdratsiooniga haigetel peab ravi alustamisel etorikoksiibiga olema ettevaatlik. Enne ravi alustamist soovitatakse haiged rehüdreerida.

Turuletulekujärgsel jälgimisel on MSPVA-de ja mõnede COX-2 selektiivsete inhibiitorite kasutamisega seoses kirjeldatud väga harva raskekujulisi nahareaktsioone, milledest mõned lõppesid surmaga, sealhulgas eksfoliatiivset dermatiiti, Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalnekrolüüsi (vt lõik 4.8). Patsientidel on nende reaktsioonide tekkerisk kõige suurem ravikuuri alguses. Enamusel juhtudest on reaktsioon alanud ravi esimesel kuul. Etorikoksiibi kasutavatel patsientidel on kirjeldatud tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone (nagu nt anafülaksia ja angioödeem) (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on varem esinenud allergiat mõne ravimi suhtes, on mõningaid COX-2 selektiivseid inhibiitoreid seostatud suurenenud nahareaktsioonide tekkeriskiga. Esimeste nahalööbe, limaskesta kahjustuste või ükskõik milliste teiste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel tuleb etorikoksiibravi katkestada.

Etorikoksiib võib varjata palavikku ja teisi põletikunähtusid.

Etorikoksiibi tuleb ettevaatusega kasutada koos varfariini või teiste suukaudsete antikoagulantidega (vt lõik 4.5).

Nagu ka teisi tsüklooksügenaasi/prostaglandiinide sünteesi inhibeerivaid ravimeid, ei soovitata etorikoksiibi kasutamist rasedust planeerivatele naistele (vt lõigud 4.6, 5.1 ja 5.3).

Coxitor’i õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosi ja naatriumi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid: pikaajalisel stabiliseerunud varfariinravil olnud patsientidele 120 mg etorikoksiibi manustamisel pikenes protrombiiniaja INR (International Normalized Ratio) ligikaudu

13%. Seetõttu tuleb suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel etorikoksiibiga ravi alustamisel või selle annuse muutmisel (eriti esimestel ravipäevadel) sageli määrata ja jälgida protrombiiniaja INR-i (vt lõik 4.4). Diureetikumid, AKE inhibiitorid ja angiotensiin II antagonistid (AIIA): MSPVA-d võivad vähendada diureetikumide ja teiste antihüpertensiivsete ravimite toimet. Mõnel neerufunktsiooni langusega

patsiendil (nt dehüdratsiooniga patsiendid või neerufunktsiooni häiretega eakad patsiendid) võib AKE inhibiitori või AIIA ja tsüklooksügenaasi pärssivate ravimpreparaatide koosmanustamise tagajärjel neerufunktsioon veelgi halveneda (sh on võimalik ägeda neerupuudulikkuse tekkimine), mis on tavaliselt pöörduv. Etorikoksiibi kasutamisel koos AKE inhibiitorite või AIIA-dega tuleb nende koostoimete võimalusega arvestada. Seetõttu tuleb sellist kombinatsiooni manustada ettevaatusega, eriti eakatele. Patsiendid peavad olema asjakohaselt hüdreeritud ja tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast samaaegse ravi alustamist ning edaspidi perioodiliselt. Atsetüülsalitsüülhape: tervetel katsealustel teostatud uuringus puudus 120 mg etorikoksiibil

püsikontsentratsiooni tingimustes toime atsetüülsalitsüülhappe (81 mg üks kord ööpäevas) tromboosivastasele toimele. Etorikoksiibi võib kasutada samaaegselt koos atsetüülsalitsüülhappe väikeste annustega, mida kasutatakse kardiovaskulaarseks profülaktikaks. Samas võib väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe ja etorikoksiibi koosmanustamisel seedetrakti haavandite või muude komplikatsioonide esinemissagedus olla suurem kui ainult etorikoksiibi kasutades. Etorikoksiibi ei soovitata kasutada koos kardiovaskulaarseks profülaktikaks tarvitatavatest annustest suuremate atsetüülsalitsüülhappe annustega või teiste MSPVA-dega samaaegselt (vt lõigud 5.1 ja 4.4). Tsüklosporiin ja takroliimus: kuigi nende ravimite koostoimet etorikoksiibiga ei ole uuritud, võib

tsüklosporiini või takroliimuse manustamine koos MSPVA-dega suurendada esimeste nefrotoksilist toimet. Etorikoksiibi kasutamisel koos kummagi nimetatud toimeainega tuleb kontrollida neerufunktsiooni.

Farmakokineetilised koostoimed

Etorikoksiibi toime teiste ravimite farmakokineetikale

Liitium. MSPVA-d vähendavad liitiumi eritumist neerude kaudu, mille tagajärjel suureneb liitiumi plasmakontsentratsioon. Vajadusel tuleb hoolikalt jälgida vere liitiumisisaldust ja korrigeerida liitiumi annust kombineeritud ravi ajal või MSPVA ärajätmisel.

Metotreksaat: etorikoksiibi 60, 90 või 120 mg toimet hinnati kahes uuringus, kus seda manustati üks kord ööpäevas seitsme päeva jooksul patsientidele, kes said reumatoidartriidi raviks üks kord nädalas metotreksaati annustes 7,5...20 mg. Etorikoksiibi 60 ja 90 mg-l puudus toime metotreksaadi plasmakontsentratsioonile või renaalsele kliirensile. Ühes uuringus puudus ka etorikoksiibi 120 mg-l toime metotreksaadi plasmakontsentratsioonile või renaalsele kliirensile. Teises uuringus suurenes etorikoksiib 120 mg kasutamisel metotreksaadi plasmakontsentratsioon keskmiselt 28%, samas vähenes metotreksaadi renaalne kliirens 13%. Etorikoksiibi ja metotreksaadi koosmanustamisel tuleb patsiente jälgida metotreksaadiga seotud toksilisuse suhtes.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid: 60 mg etorikoksiibi manustamine 21 päeva jooksul samaaegselt suukaudse rasestumisvastase vahendiga, mis sisaldas 35 mikrogrammi etünüülöstradiooli ja 0,5...1 mg noretindrooni, suurendas etünüülöstradiooli püsikontsentratsiooni

kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC ) 37%. Etorikoksiibi 120 mg manustamisel 21 päeva jooksul koos sama suukaudse rasestumisvastase tabletiga, kas koos või 12-tunnise vahega, suurendas etünüülöstradiooli püsikontsentratsiooni kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC ) 50...60%. Sobiva suukaudse kontratseptiivi valimisel etorikoksiibravi ajal tuleb arvestada sellise etünüülöstradiooli kontsentratsiooni suurenemisega. Etünüülöstradiooli kontsentratsiooni suurenemine võib kaasa tuua suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega seotud kõrvaltoimete (nt venoosne trombemboolia riskigrupi naistel) esinemissageduse suurenemise. Hormoonasendusravi (HAR): 120 mg etorikoksiibi manustamisel 28 päeva jooksul koos hormoonasendusraviga, mis koosnes konjugeeritud östrogeenidest (0,625 mg konjugeeritud östrogeene), suurendas püsikontsentratsiooni AUC konjugeerimata östroonil (41%), ekviliinil (76%) ja 17-β-östradioolil (22%). Etorikoksiibi kroonilise ravi soovitatud annuste (30 mg, 60 mg ja 90 mg) mõju ei ole uuritud. 120 mg etorikoksiibi mõjud (AUC ) nendele konjugeeritud östrogeenide östrogeensetele komponentidele olid poole väiksemad, kui konjugeeritud östrogeene manustati üksi ja annust suurendati 0,625 mg-lt 1,25 mg-ni. Nende suurenemiste kliiniline tähtsus on teadmata ning konjugeeritud östrogeenide suuremaid annuseid ei uuritud manustamisel koos etorikoksiibiga. Nende östrogeensete kontsentratsioonide suurenemist tuleb arvestada, kui valitakse menopausijärgset hormoonravi kasutamiseks koos etorikoksiibiga, sest östrogeeni mõju suurenemine võib suurendada hormoonasendusraviga seonduvate kõrvaltoimete tekkeriski. Prednisoon/prednisoloon: koostoimeuuringutes puudus etorikoksiibil kliiniliselt oluline toime prednisooni/prednisolooni farmakokineetikale. Digoksiin: 120 mg etorikoksiibi manustamine üks kord ööpäevas tervetele vabatahtlikele 10 päeva jooksul ei muutnud püsikontsentratsiooni tingimustes digoksiini kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC ) ega eritumist neerude kaudu. Täheldati digoksiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni 0-24h suurenemist (ligikaudu 33%). See tõus ei ole enamiku patsientide puhul üldiselt oluline. Ent seda tuleb arvesse võtta etorikoksiibi ja digoksiini samaaegselt kasutavate patsientide puhul, kellel on suurenenud risk digoksiinimürgistuse tekkeks. Etorikoksiibi toime sulfotransferaaside poolt metaboliseeritavatele ravimitele

Etorikoksiib on inimese sulfotransferaaside (eriti SULT1E1) aktiivsuse inhibiitor ning on näidatud, et see suurendab etünüülöstradiooli kontsentratsiooni seerumis. Kuna teadmised sulfotransferaaside toime kohta on hetkel piiratud ning nende kliinilist tähtsust paljude ravimite puhul veel uuritakse, peaks ettevaatlik olema etorikoksiibi manustamisel koos, peamiselt inimese sulfotransferaaside poolt metaboliseeritavate, teiste toimeainetega (nt suukaudne salbutamool ja minoksidiil).

Etorikoksiibi toime CYP isoensüümide poolt metaboliseeritavatele ravimitele

In vitro uuringute põhjal ei ole oodata tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A4 pärssimist etorikoksiibi toimel. Tervetel isikutel teostatud uuringus ei muutnud 120 mg etorikoksiibi manustamine ööpäevas maksa CYP3A4 aktiivsust, mida hinnati erütromütsiini hingamistesti põhjal.

Teiste ravimite toime etorikoksiibi farmakokineetikale

Etorikoksiibi metabolism sõltub CYP ensüümidest. CYP3A4 soodustab etorikoksiibi metabolismi in vivo. In vitro uuringud näitavad, et CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ja CYP2C19 võivad samuti katalüüsida põhilist metaboolset teed, kuid nende kvantitatiivset rolli ei ole in vivo uuritud.

Ketokonasool: tugeval CYP3A4 inhibiitoril ketokonasoolil, mida manustati tervetele vabatahtlikele annuses 400 mg üks kord ööpäevas 11 päeva jooksul, ei olnud kliiniliselt olulist toimet 60 mg etorikoksiibi ühekordse annuse farmakokineetikale (AUC suurenes 43%).

Vorikonasool ja mikonasool: etorikoksiibi koosmanustamine kas suukaudse vorikonasooliga või

paikselt manustatava mikonasooli suukaudse geeliga, tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, põhjustas etorikoksiibi mõju vähest tugevnemist, aga seda ei peeta avaldatud andmete põhjal kliiniliselt oluliseks. Rifampitsiin: etorikoksiibi manustamisel koos rifampitsiiniga, mis on tugev CYP ensüümide induktor, vähenes etorikoksiibi plasmakontsentratsioon 65%. Selle koostoime tulemusel võivad etorikoksiibi ja

rifampitsiini samaaegsel kasutamisel haiguse sümptomid uuesti avalduda. Kuigi need andmed võivad tähendada etorikoksiibi annuse suurendamise vajadust, ei ole etorikoksiibi iga näidustuse puhul uuritud soovitatust suuremate annuste manustamist koos rifampitsiiniga, mistõttu seda ei soovitata (vt lõik 4.2). Antatsiidid: antatsiidid ei mõjuta etorikoksiibi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Etorikoksiibi kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed. Loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus (vt lõik 5.3). Oht inimese raseduse puhul ei ole teada. Nagu teisedki prostaglandiinide sünteesi inhibeerivad toimeained, võib etorikoksiib põhjustada emaka inertsust ja arterioosjuha enneaegset sulgumist raseduse viimasel trimestril. Etorikoksiib on kogu raseduse vältel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui naine ravi ajal rasestub, tuleb ravi etorikoksiibiga lõpetada.

Imetamine Ravimi rinnapiima eritumise kohta inimesel andmed puuduvad. Imetavatel rottidel eritub etorikoksiib piima. Etorikoksiibi kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Fertiilsus Etorikoksiibi, nagu ka teisi COX-2 inhibeerivaid ravimeid, ei soovitata rasedust planeerivatel naistel kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiendid, kellel esineb etorikoksiibi kasutamise ajal pearinglust, peapööritust või uimasust, ei tohi autot juhtida ega masinatega töötada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kliinilistes uuringutes on hinnatud etorikoksiibi ohutust 9295 inimesel, sealhulgas ligikaudu 6757-l osteoartroosi, reumatoidartriidi, kroonilise alaseljavalu või anküloseeriva spondüliidiga patsiendil (ligikaudu 600 osteoartroosi või reumatoidartriidiga patsienti sai ravi ühe aasta jooksul või kauem).

Kliinilistes uuringutes oli kõrvaltoimete profiil sarnane osteoartroosi või reumatoidartriidiga patsientidel, keda raviti etorikoksiibiga ühe aasta jooksul või kauem.

Ägedate podagrahoogude kliinilises uuringus said patsiendid 120 mg etorikoksiibi üks kord ööpäevas kaheksa päeva jooksul. Selles uuringus täheldatud kõrvaltoimed olid üldiselt sarnased nendega, mida kirjeldati kombineeritud osteoartroosi, reumatoidartriidi ja kroonilise alaseljavalu uuringutes.

Kolmest aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringust saadud kombineeritud andmete kardiovaskulaarse ohutuse hindamise programmis said 17 412 osteoartroosi või reumatoidartriidiga patsienti ravi etorikoksiibiga (60 mg või 90 mg) keskmiselt 18 kuu vältel. Sellest programmist saadud ohutusandmed on toodud lõigus 5.1.

Hambakirurgia operatsioonijärgse ägeda valu kliinilistes uuringutes 614-l etorikoksiibiga (90 mg või

120 mg) ravitud patsiendil oli kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane ühendatud andmetega osteoartroosi, reumatoidartriidi ja kroonilise alaseljavalu uuringutest teatatuga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kliinilistes uuringutes kirjeldati järgmisi kõrvaltoimeid suurema esinemissagedusega kui platseebo puhul osteoartroosi, reumatoidartriidi, kroonilise alaseljavalu või anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kes said etorikoksiibi annuses 30 mg, 60 mg või 90 mg kuni soovitatava annuseni kuni 12 nädala jooksul, MEDAL programmi uuringutes kuni 3½ aasta jooksul, ägeda valu lühiajalistes uuringutes kuni 7 päeva jooksul või on nendest kõrvaltoimetest teatatud turuletulekujärgselt (vt Tabel 1): Tabel 1:

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissageduse Infektsioonid ja alveolaarne luupõletik sage infestatsioonid gastroenteriit, ülemiste hingamisteede infektsioon, aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi aneemia (peamiselt seotud gastrointestinaalse aeg-ajalt häired veritsusega), leukopeenia, trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired ülitundlikkus‡ ß aeg-ajalt Ainevahetus- ja ödeem/vedelikupeetus sage toitumishäired söögiisu suurenemine või vähenemine, kehakaalu aeg-ajalt Psühhiaatrilised häired ärevus, depressioon, vaimse teravuse vähenemine, aeg-ajalt Närvisüsteemi häired pearinglus, peavalu sage Silma kahjustused ähmane nägemine, konjunktiviit aeg-ajalt Kõrva ja labürindi tinnitus, peapööritus aeg-ajalt kahjustused Südame häired südamepekslemine, arütmia‡ sage Vaskulaarsed häired hüpertensioon sage Respiratoorsed, rindkere bronhospasm‡ sage ja mediastiinumi häired köha, düspnoe, ninaverejooks aeg-ajalt Seedetrakti häired kõhuvalu väga sage

Maksa ja sapiteede hepatiit‡ harv häired maksapuudulikkus‡ , ikterus‡ harv† Naha ja nahaaluskoe ekhümoos sage kahjustused näoturse, sügelus, lööve, erüteem‡ , urtikaaria‡ aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja lihaskrambid/spasmid, skeletilihaste valu/jäikus aeg-ajalt sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede proteinuuria, seerumi kreatiniinisisalduse aeg-ajalt häired suurenemine, neerukahjustus/-puudulikkus‡ (vt lõik Üldised häired ja asteenia/väsimus, gripitaoline haigus sage manustamiskoha valu rindkeres aeg-ajalt reaktsioonid Uuringud vere uurealämmastikusisalduse suurenemine, aeg-ajalt * Esinemissageduse kategooria on määratletud kliiniliste uuringute andmebaasi põhjal iga teatatud kõrvaltoime kohta selle esinemuse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000). ‡ See kõrvaltoime tehti kindlaks turuletulekujärgse jälgimise käigus. Selle teadaolev esinemissagedus on arvestatud lähtuvalt suurimast esinemissagedusest kliiniliste uuringute andmetes, mis koguti näidustuste ja heakskiidetud annuse põhjal. † Esinemissageduse kategooria “harv” määratleti ravimi omaduste kokkuvõtte juhise (versioon 2, sept 2009) järgi hinnangulise 95% usaldusvahemiku ülemise piiri põhjal 0 juhtumi kohta, võttes arvesse isikute arvu, keda raviti etorikoksiibiga, analüüsides III faasi andmeid, mis olid kogutud annuse ja näidustuse põhjal (n = 15 470).

ß Ülitundlikkus hõlmab kõrvaltoimeid allergia, ravimiallergia, ülitundlikkus ravimite suhtes, ülitundlikkus, teisiti täpsustamata ülitundlikkus, ülitundlikkusreaktsioon ja mittespetsiifiline allergia.

§ Platseebo ja võrdlusravimiga kontrollitud pikaajaliste kliiniliste uuringute analüüside põhjal on COX-2 selektiivseid inhibiitoreid seostatud suurenenud riskiga tõsiste arteriaalsete trombootiliste kahjustuste, sh müokardiinfarkti ja ajuinsuldi tekkeks. Olemasolevate andmete põhjal ei ületa selliste haigusjuhtude absoluutse riski suurenemine aasta kohta tõenäoliselt 1% (aeg-ajalt). Järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid on kirjeldatud seoses MSPVA-de kasutamisega ja neid ei saa välistada etorikoksiibi puhul: nefrotoksilisus, sh interstitsiaalne nefriit ja nefrootiline sündroom.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Etorikoksiibi manustamisel kliinilistes uuringutes ühekordsetes kuni 500 mg annustes ja korduvates kuni 150 mg päevaannustes kuni 21 päeva jooksul ei ilmnenud olulist toksilisust. Kirjeldatud on etorikoksiibi ägedat üleannustamist, kuigi enamikul juhtudel kõrvaltoimeid ei esinenud. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas etorikoksiibi ohutusprofiiliga (nt seedetrakti kõrvaltoimed, kardiorenaalsed kõrvaltoimed).

Üleannustamise korral tuleb rakendada tavalisi meetmeid: imendumata ravim tuleb seedetraktist eemaldada, patsienti tuleb kliiniliselt jälgida ja vajadusel sümptomaatiliselt ravida.

Etorikoksiib ei ole hemodialüüsitav; ei ole teada, kas ravim on eemaldatav peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: mittesteroidsed põletiku- ja reumavastased ained, koksiibid; ATC-kood: M01AH05

Toimemehhanism Etorikoksiib on terapeutiliste annuste juures suukaudselt toimiv selektiivne tsüklooksügenaas-2 (COX–2) inhibiitor.

Kliinilise farmakoloogia uuringutes inhibeeris etorikoksiib annustes kuni 150 mg ööpäevas annusest sõltuvalt COX-2, mõjutamata oluliselt COX-1 aktiivsust. Etorikoksiib ei pärssinud mao prostaglandiinide sünteesi ega mõjutanud trombotsüütide funktsiooni.

Tsüklooksügenaas vastutab prostaglandiinide sünteesi eest. On identifitseeritud kaks isovormi – COX- 1 ja COX-2. COX-2 on ensüümi isovorm, mida indutseerivad põletikueelsed stiimulid ja mis vastutab valu-, põletiku- ja palavikumediaatorite sünteesi eest. COX-2 osaleb ka ovulatsiooni, implantatsiooni ja arterioosjuha sulgumise protsessis, neerufunktsiooni regulatsioonis ja kesknärvisüsteemi funktsioonides (palaviku induktsioon, valu tajumine ja kognitiivne funktsioon). Sellel võib olla roll ka haavaparanemises. COX-2 on inimesel leitud maohaavandeid ümbritsevast koest, kuid selle tähtsus haavaparanemises ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsus Osteoartroosiga patsientidele etorikoksiibi 60 mg üks kord ööpäevas manustamisel vähenes oluliselt valu ja paranes patsiendi hinnang haigusele. Ravimi toimet täheldati juba teisel ravipäeval ja see jäi püsima kuni 52 nädala jooksul. Uuringutes oli etorikoksiib 30 mg üks kord ööpäevas efektiivsem platseebost 12-nädalase raviperioodi jooksul (kasutati sarnaseid hindamisi nagu ülalnimetatud uuringutes). Erinevate annuste uuringus tagas etorikoksiib 60 mg kõigi kolme esmase tulemusnäitaja oluliselt suurema paranemise kui 30 mg 6-nädalase ravi jooksul. Käe osteoartroosi korral ei ole 30 mg annuse kasutamist uuritud.

Reumatoidartriidiga patsientidele etorikoksiibi nii 60 mg kui 90 mg üks kord ööpäevas manustamisel leevenesid oluliselt valu ja põletik ning paranes liikuvus. 60 mg ja 90 mg annust hindavates uuringutes püsisid need soodsad toimed 12-nädalaste raviperioodide vältel. 60 mg ja 90 mg annust võrdlevas uuringus olid etorikoksiibi nii 60 mg kui 90 mg annused üks kord ööpäevas manustamisel tõhusamad kui platseebo. 90 mg annus oli patsiendi üldise valuhinnangu (Patient Global Assessment of Pain) (0…100 mm visuaalsel analoogskaalal) põhjal parem kui 60 mg annus ja selle keskmine paranemine oli –2,71 mm (95% CI: –4,98 mm; −0,45 mm).

Ägeda podagrahooga patsientidel leevendas etorikoksiib 120 mg üks kord ööpäevas 8-päevase raviperioodi jooksul mõõdukat ja tugevat liigesevalu ning põletikku võrreldavalt indometatsiiniga annuses 50 mg 3 korda ööpäevas. Valuvaigistav toime ilmnes juba 4 tundi pärast ravi alustamist.

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel 90 mg etorikoksiibi manustamisel üks kord ööpäevas paranes oluliselt valu lülisambas, põletik, kangus ja funktsioon. Etorikoksiibi kliiniline kasu oli täheldatav juba järgmisel päeval pärast ravi alustamist ja säilis kogu 52-nädalase ravikuuri jooksul. Teises uuringus, milles hinnati 60 mg annust 90 mg annusega, olid 60 mg ja 90 mg etorikoksiibi annused üks kord ööpäevas manustatuna sarnase efektiivsusega kui 1000 mg naprokseeni annus ööpäevas. Patsientidel, kellel oli ebapiisav ravivastus 60 mg-le ööpäevas manustatuna 6 nädala jooksul, parandas annuse

suurendamine 90 mg-ni ööpäevas selgroopiirkonna valu intensiivsuse skoori (0…100 mm visuaalsel

analoogskaalal) võrreldes 60 mg-ga ööpäevas jätkamisega ning keskmine paranemine oli –2,70 mm (95% CI: –4,88 mm; –0,52 mm).

Operatsioonijärgset hambavalu hinnanud kliinilises uuringus manustati 90 mg etorikoksiibi üks kord ööpäevas kuni kolm päeva. Algusvõrdluses mõõduka valuga patsientide alarühmas oli 90 mg etorikoksiibil sarnane valu äravõttev toime kui 600 mg ibuprofeenil (16,11 vs. 16,39; P = 0,722) ja suurem kui 600 mg paratsetamooli ja 60 mg kodeiini kombinatsioonil (11,0; P < 0,001) ja platseebol (6,84; P < 0,001) mõõdetuna valu leevenemisena kokku esimese 6 tunni jooksul (TOPAR6). Annustamisest esimese 24 tunni jooksul päästeravimi kasutamisest teatanud patsientide protsent oli 90 mg etorikoksiibil 40,8%, 600 mg ibuprofeenil võetuna kord iga 6 tunni tagant 25,5% ja 600 mg paratsetamooli ja 60 mg kodeiini kombinatsioonil võetuna kord iga 6 tunni tagant 46,7% võrrelduna platseebol 76,2%. Selles uuringus oli 90 mg etorikoksiibi keskmine toime algus (tajutav valu leevenemine) 28 minutit pärast manustamist. Ohutus

Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programm. MEDAL programm oli kolmest randomiseeritud topeltpimedast aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringust (MEDAL uuring, EDGE II ja EDGE) saadud kombineeritud andmete prospektiivse ülesehitusega kardiovaskulaarse (KV) ohutuse hindamise programm.

MEDAL uuring oli tulemusnäitaja põhine KV lõpptulemuste uuring, kus osalenud 17 804 osteoartroosiga (OA) ja 5700 reumatoidartriidiga (RA) patsienti raviti etorikoksiibiga annuses 60 mg (OA) või 90 mg (OA ja RA) või diklofenakiga annuses 150 mg ööpäevas keskmiselt 20,3 kuu jooksul (maksimaalselt 42,3 kuud, mediaan 21,3 kuud). Selles uuringus registreeriti ainult tõsised kõrvaltoimed ja ravi katkestamised mis tahes kõrvaltoimete tõttu.

Uuringutes EDGE ja EDGE II võrreldi etorikoksiibi ja diklofenaki talutavust seedetrakti poolt. EDGE uuringus osales 7111 OA patsienti, keda raviti etorikoksiibiga annuses 90 mg ööpäevas (1,5 korda suurem OA korral soovitatavast annusest) või 150 mg diklofenakiga ööpäevas keskmiselt 9,1 kuu jooksul (maksimaalselt 16,6 kuud, mediaan 11,4 kuud). EDGE II uuringus osales 4086 RA patsienti, keda raviti etorikoksiibiga annuses 90 mg ööpäevas või 150 mg diklofenakiga keskmiselt 19,2 kuu jooksul (maksimaalselt 33,1 kuud, mediaan 24 kuud).

Kombineeritud MEDAL programmis said 34 701 OA või RA patsienti ravi keskmiselt 17,9 kuu jooksul (maksimaalselt 42,3 kuud, mediaan 16,3 kuud), ligikaudu 12 800 patsienti said ravi kauem kui 24 kuud. Programmi kaasatud patsientidel esines ravieelselt mitmesuguseid kardiovaskulaarseid ja seedetrakti riskitegureid. Ei kaasatud patsiente, kes olid uuringule eelneva 6 kuu jooksul põdenud müokardiinfarkti või kellele oli tehtud koronaararteri šunteerimine või perkutaanne koronaarangioplastika. Uuringutes oli lubatud gastroprotektiivsete ainete ja väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe kasutamine.

Üldine ohutus Kardiovaskulaarsete trombootiliste tüsistuste esinemissageduse osas puudus oluline erinevus etorikoksiibi ja diklofenaki vahel. Kardiorenaalseid kõrvaltoimeid täheldati sagedamini etorikoksiibi kui diklofenaki puhul ning see toime oli sõltuv annusest (vt spetsiifilised tulemused allpool). Seedetrakti ja maksa kõrvaltoimeid täheldati oluliselt sagedamini diklofenaki kui etorikoksiibi puhul. Uuringutes EDGE ja EDGE II täheldatud kõrvaltoimete ning MEDAL uuringus täheldatud tõsiste ja ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimete esinemissagedus oli suurem etorikoksiibi kui diklofenaki puhul.

Kardiovaskulaarse ohutuse tulemused Kinnitatud trombootiliste kardiovaskulaarsete tõsiste tüsistuste (sh kardiaalsed, tserebrovaskulaarsed ja perifeersed vaskulaarsed tüsistused) esinemissagedus oli võrreldav etorikoksiibi ja diklofenaki

puhul ning andmete kokkuvõte on esitatud allpool toodud tabelis. Puudusid trombootiliste tüsistuste

esinemissageduse statistiliselt olulised erinevused etorikoksiibi ja diklofenaki vahel kõigis analüüsitud alarühmades, sh erineva ravieelse kardiovaskulaarse riskiga patsientidel. Eraldi hinnatuna oli kinnitatud trombootiliste kardiovaskulaarsete tõsiste tüsistuste suhteline risk sarnane etorikoksiibi 60 mg või 90 mg ja 150 mg diklofenaki puhul.

Tabel 2. Kinnitatud trombootiliste KV tüsistuste esinemissagedused (kombineeritud MEDAL programm)

• Etorikoksiib Diklofenak Ravidevaheline

Kinnitatud trombootilised kardiovaskulaarsed tõsised kõrvaltoimed Per-protocol 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11) Intent-to-treat 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19) Kinnitatud kardiaalsed tüsistused Per-protocol 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10) Intent-to-treat 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17) Kinnitatud tserebrovaskulaarsed tüsistused Per-protocol 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46) Intent-to-treat 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44) Kinnitatud perifeersed vaskulaarsed tüsistused Per-protocol 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35) Intent-to-treat 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44) † Tüsistused 100 patsiendiaasta kohta; CI = usaldusintervall N = Per-protocol populatsiooni kaasatud patsientide koguarv Per-protocol: kõik tüsistused uuritava ravi ajal või 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist (välja arvatud patsiendid, kes võtsid < 75% uuringuravimist või võtsid mitte-uuritavaid MSPVA-sid rohkem kui 10% ajast). Intent-to-treat: kõik kinnitatud tüsistused kuni uuringu lõpuni (hõlmas patsiente, kellele võidi teha mitte-uuritavaid protseduure pärast uuringuravimi ärajätmist). Randomiseeritud patsientide arv kokku, n = 17 412 (etoriksiib) ja 17 289 (diklofenak).

KV suremus ning üldine suremus olid sarnased etorikoksiibi ja diklofenaki ravigruppides.

Kardiorenaalsed tüsistused Ligikaudu 50% MEDAL uuringusse kaasatud patsientidest olid uuringueelse hüpertensiooni anamneesiga. Uuringus oli hüpertensiooniga seotud kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus statistiliselt oluliselt suurem etorikoksiibi kui diklofenaki puhul. Südame paispuudulikkuse esinemissagedus (katkestamised ja tõsised kõrvaltoimed) oli sarnane 60 mg etorikoksiibi ja 150 mg diklofenaki puhul, kuid suurem 90 mg etorikoksiibi kui 150 mg diklofenaki puhul (statistiliselt oluline 90 mg etorikoksiibi vs. 150 mg diklofenaki puhul MEDAL OA kohordis). Kinnitatud südame paispuudulikkuse esinemissagedus (kõrvaltoimed, mis olid tõsised ja vajasid haiglaravi või erakorralise meditsiini osakonda pöördumist) oli mitteoluliselt suurem etorikoksiibi kui 150 mg diklofenaki puhul ning see toime oli annusest sõltuv. Tursetega seotud kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise esinemissagedus oli suurem etorikoksiibi kui 150 mg diklofenaki puhul ning see toime oli sõltuv annusest (statistiliselt oluline 90 mg etorikoksiibi, kuid mitte 60 mg etorikoksiibi puhul).

EDGE ja EDGE II uuringutes täheldatud kardiorenaalsed tulemused langesid kokku MEDAL uuringus kirjeldatuga.

Üksikutes MEDAL programmi uuringutes oli etorikoksiibi (60 mg või 90 mg) puhul ravi katkestamise

absoluutne esinemissagedus igas ravirühmas kuni 2,6% hüpertensiooni, kuni 1,9% tursete ja kuni 1,1% südame paispuudulikkuse tõttu; ravi katkestamise esinemissagedus oli suurem 90 mg etorikoksiibi kui 60 mg etorikoksiibi puhul. MEDAL programmi seedetrakti taluvuse tulemused MEDAL programmi kõigis kolmes uuringus täheldati mis tahes kliiniliste seedetrakti kõrvaltoimete

tõttu (nt düspepsia, kõhuvalu, haavand) ravi katkestamise oluliselt väiksemat esinemissagedust etorikoksiibi kui diklofenaki puhul. Kliiniliste seedetrakti kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamiste sagedus 100 patsiendiaasta kohta kogu uuringuperioodi jooksul oli järgmine: 3,23 etorikoksiibi ja 4,96 diklofenaki puhul MEDAL uuringus; 9,12 etorikoksiibi ja 12,28 diklofenaki puhul EDGE uuringus ning 3,71 etorikoksiibi ja 4,81 diklofenaki puhul EDGE II uuringus.

MEDAL programmi seedetrakti ohutuse tulemused Üldisi seedetrakti ülaosa kõrvaltoimeid defineeriti kui perforatsioone, haavandeid ja verejookse. Üldised seedetrakti ülaosa kõrvaltoimed, mis hinnati tüsistunuteks, olid perforatsioonid, obstruktsioonid ja tüsistunud verejooks; seedetrakti ülaosa kõrvaltoimed, mis hinnati mittetüsistunuteks, olid tüsistumata verejooksud ja tüsistumata haavandid. Üldiste seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete esinemissagedus oli oluliselt väiksem etorikoksiibi kui diklofenaki puhul. Tüsistunud kõrvaltoimete esinemissageduse osas puudus oluline erinevus etorikoksiibi ja diklofenaki vahel. Seedetrakti ülaosa verejooksude (tüsistunud ja tüsistumata juhud kombineeritult) esinemissageduse osas puudus oluline erinevus etorikoksiibi ja diklofenaki vahel. Etorikoksiibi ohutum toime seedetrakti ülaosale võrreldes diklofenakiga ei olnud statistiliselt oluline patsientidel, kes võtsid samaaegselt väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet (ligikaudu 33% patsientidest).

Kinnitatud tüsistunud ja tüsistumata seedetrakti ülaosa kliiniliste kõrvaltoimete (perforatsioonid, haavandid ja verejooksud – PUBid) esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) etorikoksiibi ja 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) diklofenaki puhul, suhteline risk 0,69 (95% CI 0,57; 0,83). Hinnati kinnitatud seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete esinemissagedust eakatel patsientidel ning

suurimat langust täheldati ≥ 75-aastastel patsientidel (1,35 [95% CI 0,94; 1,87] vs. 2,78 [95% CI 2,14; 3,56] tüsistust 100 patsiendiaasta kohta vastavalt etorikoksiibi ja diklofenaki puhul).

Kinnitatud seedetrakti alaosa kliiniliste kõrvaltoimete (peen- või jämesoole perforatsioon, obstruktsioon või verejooks) esinemissagedus ei olnud oluliselt erinev etorikoksiibi ja diklofenaki puhul.

MEDAL programmi maksa ohutuse tulemused Maksaga seotud kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus oli statistiliselt oluliselt väiksem etorikoksiibi kui diklofenaki puhul. Kombineeritud MEDAL programmis katkestas maksaga seotud kõrvaltoimete tõttu ravi 0,3% etorikoksiibi ja 2,7% diklofenakki saanud patsientidest. Esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,22 etorikoksiibi ja 1,84 diklofenaki puhul (p-väärtus oli < 0,001 etorikoksiibi vs. diklofenaki puhul). Samas ei olnud enamik MEDAL programmis täheldatud maksa kõrvaltoimeid tõsised.

Täiendavad trombootilised kardiovaskulaarsed ohutusandmed Kliinilistes uuringutes (välja arvatud MEDAL programmi uuringud) raviti ligikaudu 3100 patsienti etorikoksiibiga annuses ≥ 60 mg ööpäevas 12 nädalat või kauem. Märgatavat erinevust kinnitatud trombootiliste kardiovaskulaarsete juhtumite esinemissageduse osas patsientidel, kes said etorikoksiibi annuses ≥ 60 mg, platseebot või mitte-naprokseen MSPVA-sid, ei täheldatud. Siiski oli nende juhtumite esinemissagedus suurem etorikoksiibi saanud patsientidel kui neil, kes said 500 mg naprokseeni 2 korda ööpäevas. Antitrombootilise toime erinevus mõnede COX-1 inhibeerivate MSPVA-de ja COX-2 selektiivsete inhibiitorite vahel võib olla kliiniliselt oluline patsientidel, kellel on trombemboolsete juhtumite tekkerisk. COX-2 inhibiitorid vähendavad süsteemse (ja seeläbi

võimalikult endoteliaalse) prostatsükliini moodustumist trombotsüütide tromboksaani mõjutamata.

Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Täiendavad seedetrakti ohutusandmed

Kahes 12-nädalases topeltpimedas endoskoopiauuringus oli seedetraktihaavandite kumulatiivne esinemissagedus oluliselt väiksem patsientidel, kes said raviks 120 mg etorikoksiibi üks kord ööpäevas, võrreldes patsientidega, kes said kas 500 mg naprokseeni 2 korda ööpäevas või 800 mg ibuprofeeni 3 korda ööpäevas. Etorikoksiibi puhul oli haavandite esinemissagedus suurem kui platseebogrupis.

Neerutalitluse uuring eakatel Randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud paralleelrühmaga uuring hindas etorikoksiibi (90 mg), tselekoksiibi (200 mg kaks korda ööpäevas), naprokseeni (500 mg kaks korda ööpäevas) ja platseebo 15-päevase ravi mõju naatriumi väljutamisele uriiniga, vererõhule ja teistele neerufunktsiooni näitajatele isikutel vanuses 60 kuni 85 aastat, kelle ööpäevane naatriumi kogus dieedis oli 200 mEq. 2-nädalase ravi vältel oli etorikoksiibil, tselekoksiibil ja naprokseenil sarnane toime naatriumi väljutamisele uriiniga. Kõik aktiivsed võrdlusravimid võrreldes platseeboga tõstsid süstoolset vererõhku, kuid võrreldes tselekoksiibi ja naprokseeniga seostati etorikoksiibi statistiliselt olulise vererõhu tõusuga 14. ravipäeval (süstoolse vererõhu keskmine muutus algväärtusest: etorikoksiib 7,7 mmHg, tselekoksiib 2,4 mmHg, naprokseen 3,6 mmHg).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suu kaudu manustatud etorikoksiib imendub seedetraktist hästi. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. Püsikontsentratsiooni tingimustes saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas (geomeetriline keskmine C = 3,6 mikrogrammi/ml) ligikaudu 1 tund (T ) pärast 120 mg manustamist tühja kõhuga täiskasvanutele. Keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC ) oli 37,8 mikrogrammi•h/ml. Terapeutilise annusevahemiku piires on etorikoksiibil lineaarne 24h farmakokineetika. Ravimi manustamisel koos toiduga (rasvarikka einega) puudus toime etorikoksiibi imendunud kogusele pärast 120 mg annuse manustamist. Toit mõjutas imendumise kiirust, mille tulemuseks oli maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähenemine 36% ja T pikenemine 2 tunni võrra. Neid andmeid ei loeta kliiniliselt olulisteks. Kliinilistes uuringutes manustati etorikoksiibi söögiaegadest sõltumatult. Jaotumine Etorikoksiibi seonduvus plasmavalkudega kontsentratsioonivahemikus 0,05...5 mikrogrammi/ml on ligikaudu 92%. Jaotusruumala püsikontsentratsiooni tingimustes on inimestel ligikaudu 120 l. Rottidel ja küülikutel läbib etorikoksiib platsentaarbarjääri, rottidel ka hematoentsefaalbarjääri. Biotransformatsioon Etorikoksiib metaboliseerub ulatuslikult, < 1% annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Põhilist metaboolset teed, mis viib 6’-hüdroksümetüülderivaadi moodustumiseni, katalüüsivad CYP ensüümid. CYP3A4 soodustab etorikoksiibi metabolismi in vivo. In vitro uuringud näitavad, et CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ja CYP2C19 võivad samuti katalüüsida põhilist metaboolset teed, kuid nende kvantitatiivset rolli ei ole in vivo uuritud.

Inimesel on leitud viis metaboliiti. Etorikoksiibi põhimetaboliit 6’-karboksüülhappe derivaat moodustub 6’-hüdroksümetüülderivaadi edasise oksüdatsiooni käigus. Need põhimetaboliidid on kas inaktiivsed või nõrgad COX-2 inhibiitorid. Ükski metaboliit ei inhibeeri COX-1.

Eritumine

Pärast 25 mg radioaktiivselt märgistatud etorikoksiibiannuse ühekordset veenisisesest manustamist

tervetele uuritavatele avastati 70% radioaktiivsusest uriinis ja 20% väljaheites, enamasti metaboliitidena. Alla 2% ravimist leiti muutumatul kujul. Etorikoksiibi eliminatsioon toimub peaaegu täielikult metaboliseerumise teel, millele järgneb eritumine neerude kaudu. Etorikoksiibi püsikontsentratsioon plasmas saabub 7 päeva jooksul pärast 120 mg 1 kord ööpäevas manustamist, kumulatsioonikoefitsient on ligikaudu 2, mis vastab ligikaudu 22-tunnisele poolväärtusajale. Plasmakliirens pärast 25 mg annuse veenisisest manustamist on ligikaudu 50 ml/min. Erirühmad

Eakad patsiendid: eakatel (65-aastastel ja vanematel) ja noorematel patsientidel on ravimi farmakokineetika sarnane.

Sugu: etorikoksiibi farmakokineetika on meestel ja naistel sarnane. Maksakahjustus: kergekujulise maksa talitlushäirega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5…6) oli 60 mg

etorikoksiibi manustamise järgselt keskmine AUC ligikaudu 16% kõrgem kui samas annuses ravi saanud tervetel uuritavatel. Keskmise raskusega maksa talitlushäire korral (Child-Pugh’ skoor 7…9) oli 60 mg etorikoksiibi ülepäeviti manustamise järgselt keskmine AUC sarnane tervete uuritavatega, kes manustasid 60 mg etorikoksiibi 1 kord ööpäevas; 30 mg etorikoksiibi üks kord ööpäevas kasutamist ei ole nendel patsientidel uuritud. Raskekujulise maksa talitlushäirega patsientide (Child- Pugh’ skoor ≥ 10) kohta kliinilised ja farmakokineetilised andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.3.)

Neerukahjustus: etorikoksiibi ühekordse 120 mg annuse farmakokineetika keskmise raskusega ja raskekujulise neerupuudulikkuse korral, samuti hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei erinenud oluliselt tervete vabatahtlike omast. Hemodialüüsi mõju ravimi eliminatsioonile oli ebaoluline (dialüüsi kliirens u 50 ml/min) (vt lõigud 4.3 ja 4.4.).

Lapsed: alla 12-aastastel lastel ei ole etorikoksiibi farmakokineetikat uuritud. Noorukitel (vanuses 12 kuni17 aastat) läbi viidud farmakokineetika uuringus (n = 16) oli 40...60 kg

kaaluvatel ja 60 mg etorikoksiibi saavatel ning > 60 kg kaaluvatel ja 90 mg etorikoksiibi saavatel noorukitel ravimi farmakokineetika sarnane täiskasvanute omaga, kes said 90 mg etorikoksiibi üks kord ööpäevas. Lastel ei ole etorikoksiibi ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud (vt lõik 4.2 ).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistes uuringutes ei ole ilmnenud etorikoksiibi genotoksilist toimet. Hiirtel ei olnud etorikoksiib kantserogeenne. Rottidel täheldati hepatotsellulaarsete ja kilpnäärme follikulaarsete adenoomide teket inimeste ööpäevasest annusest (90 mg) üle 2 korra suuremate annuste manustamisel iga päev ligikaudu 2 aasta vältel. Seda tüüpi tuumorid on maksa CYP ensüüminduktsiooni liigispetsiifiline tagajärg. Etorikoksiib ei põhjusta maksa CYP3A ensüüminduktsiooni inimestel.

Rottidel suurenes etorikoksiibi seedetrakti toksilisus annuse ja manustamisaja suurendamisel. 14- nädalases toksilisuse uuringus viis etorikoksiibi inimese terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamine seedetrakti haavandite tekkeni. 53- ja 106-nädalases toksilisuse uuringus täheldati seedetrakti haavandeid ka inimese terapeutilise annusega võrreldavate annuste kasutamisel. Suurte annuste kasutamisel tekkisid koertel muutused neerudes ja seedetraktis.

Etorikoksiib ei olnud teratogeenne reproduktsioonitoksilisuse uuringutes, mille käigus manustati ravimit rottidele annuses 15 mg/kg ööpäevas (see on ligikaudu 1,5 korda suurem inimese ööpäevaannusest (90 mg)). Küülikutel täheldati raviga seotud kardiovaskulaarsete väärarengute tõusu annuste puhul, mis on väiksemad kui terapeutiline annus inimese ööpäevaannusena (90 mg). Siiski raviga seotud loote väliseid või skeleti väärarenguid ei täheldatud. Rottidel ja küülikutel täheldati

pärast implantatsiooni embrüo huku sagenemist annuste kasutamisel, mis on ≥ 1,5 korda suuremad

inimesel kasutatavast annusest (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Etorikoksiib eritub lakteerivate rottide piima kontsentratsioonides, mis on kaks korda suuremad

plasmakontsentratsioonist. Emasloomale laktatsiooni ajal manustatud etorikoksiib põhjustas poja kehakaalu vähenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Mikrokristalliline tselluloos Povidoon K29-32 Magneesiumstearaat Naatriumkroskarmelloos

Tableti kate: Hüpromelloos Laktoosmonohüdraat Titaandioksiid (E171) Triatsetiin

30 mg, 60 mg, 120 mg tabletid sisaldavad lisaks: Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blistritesse või suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) tabletikonteinerisse, lapsekindla keeratava PP-korgiga, mis sisaldab kuivatusainet (silikageeli).

30 mg ja 60 mg Blister Pakendi suurused: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pudel Pakendi suurused: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

90 mg ja 120 mg Blister ja pudel Pakendi suurused: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimipreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Coxitor 30 mg: 869415 Coxitor 60 mg: 869515 Coxitor 90 mg: 869215 Coxitor 120 mg: 869315

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.04.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2023