Combigan – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Silmasisese rõhu alandamine kroonilise avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga patsientidel, kellel haigus ei allu piisavalt ravile lokaalsete beetablokaatoritega.

silmatilgad, lahus (5mg +2mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Combigan ja milleks seda kasutatakse

Combigan on silmatilgad, mida kasutatakse glaukoomi raviks. See sisaldab kaht erinevat ravimit (brimonidiin ja timolool), mis mõlemad langetavad silma kõrgenenud rõhku. Brimonidiin kuulub alfa- 2-adrenergiliste retseptorite agonistideks nimetatavate ravimite rühma. Timolool kuulub beetablokaatoriteks nimetatavate ravimite rühma. Combigan’i määratakse kõrge silmarõhu langetamiseks, kui ainult beetablokaatoreid sisaldavad silmatilgad ei ole piisavalt mõjunud.

Teie silm sisaldab selget veetaolist vedelikku, mis toidab silma seestpoolt. See vedelik liigub pidevalt silmast välja ja seda asendab uus vedelik. Kui vedelik ei liigu silmast küllalt kiiresti välja, tõuseb rõhk silmas ja see võib lõpuks kahjustada nägemist. Combigan’i toimel väheneb vedeliku tootmine ning suureneb silmast eemaldatava vedeliku hulk. See vähendab rõhku silmas ja samas võimaldab jätkata silma toitmist.

2. Mida on vaja teada enne Combigan’i kasutamist

Combigan’i ei tohi kasutada kui olete brimonidiintartraadi, timolooli, beetablokaatorite või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Allergilise reaktsiooni sümptomid võivad muu hulgas olla näo, huulte ja kõri turse, vilistav hingamine, minestustunne, õhupuudus, silmade ümbruse sügelemine või punetus; kui teil on praegu või on varem esinenud hingamisprobleeme, nt astmat, rasket kroonilist obstruktiivset bronhiiti (raske kopsuhaigus, mis võib põhjustada vilistavat hingamist, hingamisraskusi ja/või pikaajalist köha); kui teil on probleeme südamega, nt aeglane südametöö, südamepuudulikkus, südame rütmihäired (välja arvatud juhul, kui neid reguleerib südamestimulaator); kui te võtate monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoreid või teatud muid depressiooniravimeid.

Kui arvate, et mõni loetletust kehtib teie kohta, ärge kasutage Combigan’i enne, kui olete oma arstiga uuesti nõu pidanud.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Combigan'i kasutamist pidage nõu oma arstiga

kui teil on praegu või on varem olnud

• südame koronaartõbi (sümptomiteks võivad olla valu või pigistustunne rinnus, hingeldus või lämbumistunne), südamepuudulikkus, madal vererõhk südame rütmihäired, nt aeglane südame löögisagedus hingamisprobleemid, astma või krooniline obstruktiivne kopsuhaigus verevarustuse halvenemise haigus (nagu Raynaud’ tõbi või Raynaud’ sündroom) diabeet, sest timolool võib maskeerida madala veresuhkru nähte ja sümptomeid kilpnäärme ületalitlus, sest timolool võib maskeerida kilpnäärmehaiguse nähte ja sümptomeid maksa- või neeruprobleemid neerupealise kasvaja rõhu vähendamise operatsioon silmas. kui teil on praegu või on varem olnud allergiat (nt heinanohu, ekseem) või rasket allergilist reaktsiooni, siis võtke arvesse, et raskekujulise reaktsiooni raviks kasutatava adrenaliini tavalist annust võib olla vaja suurendada. Enne operatsiooni rääkige oma arstile, et te kasutate Combigan’i, sest timolool võib muuta mõne anesteesias kasutatava ravimi toimet.

Lapsed ja noorukid Combigan'i ei tohi kasutada alla 2-aastastel lastel ja seda ei tohiks üldjuhul kasutada 2- kuni 17- aastastel lastel.

Muud ravimid ja Combigan Combigan võib mõjutada teisi teie kasutatavaid ravimeid, sealhulgas teisi glaukoomi raviks kasutatavaid silmatilku, või need võivad mõjutada Combigan’i. Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, sealhulgas teie silmahaigusega mitte seotud seisundi jaoks, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Mitmed ravimid võivad mõjutada Combigan’i toimet. Sellepärast on eriti oluline teatada oma arstile, kui te võtate: valuvaigisteid, uinuteid või ärevusevastaseid ravimeid, kõrgvererõhutõve (hüpertensioon) vastaseid ravimeid, südameprobleemide (nt südame rütmihäired) vastaseid ravimeid, nagu beetablokaatorid, digoksiin või kinidiin (mida kasutatakse südamehaiguste ja teatud liiki malaaria ravimiseks), diabeedi või kõrge veresuhkru vastaseid ravimeid, depressiooniravimeid, nagu fluoksetiin ja paroksetiin, teised silmatilgad kõrge rõhu (glaukoom) langetamiseks silmas, raskete allergiliste reaktsioonide vastaseid ravimeid, ravimeid (nt adrenaliin ja dopamiin), mis mõjutavad mõningaid teie organismis olevaid hormoone, ravimeid, mis mõjutavad teie veresoontes olevaid lihaseid, kõrvetiste või maohaavandite ravimeid. Teatage oma arstile, kui mõne teie praegu võetava ravimi annust muudetakse või kui te tarbite regulaarselt alkoholi. Kui teile kavatsetakse manustada anesteetikume, rääkige oma arstile või hambaarstile, et te kasutate Combigan’i. Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Ärge kasutage Combigan’i raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui arst peab seda vajalikuks.

Ärge kasutage Combigan’i imetamise ajal. Timolool võib imenduda teie rinnapiima. Enne ravimi kasutamist imetamise ajal pidage nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Combigan võib mõnel patsiendil põhjustada uimasust, väsimust või nägemise hägustumist. Ärge juhtige autot ega kasutage mingeid masinaid ega tööriistu enne, kui sümptomid on möödunud. Probleemide tekkimisel pidage nõu oma arstiga.

Combigan sisaldab bensalkooniumkloriidi Ravim sisaldab 0,25 mg bensalkooniumkloriidi 5 ml lahuses, mis vastab 0,05 mg/ml.

• Bensalkooniumkloriid võib absorbeeruda pehmetesse kontaktläätsedesse ja muuta nende värvust. Eemaldage kontaktläätsed enne ravimi manustamist ja pange tagasi 15 minutit pärast manustamist.
• Bensalkooniumkloriid võib põhjustada silmaärritust, eriti kui teil on kuivsilmsus või sarvkesta (silma eesmine läbipaistev osa) kahjustus. Kui tunnete ravimi kasutamise järgselt silmas ebamugavust, kipitust või valu, konsulteerige arstiga.

COMBIGAN sisaldab fosfaate Ravim sisaldab 52,9 mg fosfaate 5 ml lahuses, mis vastab 10,58 mg/ml.

Kui teil esineb silma eesmises läbipaistvas osas (sarvkest) tõsine vigastus, võivad fosfaadid väga harva põhjustada sarvkestal häguseid koldeid raviaegse kaltsiumi ladestumise tõttu.

3. Kuidas Combigan’i kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Combigan’i ei tohi kasutada alla 2-aastastel väikelastel. Combigan’i ei tohiks üldjuhul kasutada lastel ja noorukitel (2- kuni 17-aastased).

Soovitatav annus on üks tilk Combigan’i kaks korda ööpäevas ligikaudu 12-tunnise vahega. Ärge muutke annust ega lõpetage ravimi kasutamist arstiga nõu pidamata.

Kui te kasutate Combigan’i koos mõnede teiste silmatilkadega, jätke vähemalt 5 minutit Combigan’i ja teiste silmatilkade manustamise vahele.

Kasutusjuhised Ärge kasutage pudelit, kui enne selle esmakordset avamist on turvakinnitus pudeli kaelal katki. Enne pudeli avamist peske käed. Kallutage pea taha ja vaadake ülespoole.

1. Tõmmake õrnalt alumist silmalaugu allapoole, kuni moodustub väike tasku. 2. Pöörake pudel põhjaga ülespoole ja pigistage seda nii, et vabaneks üks tilk mõlemasse ravi vajavasse silma. 3. Laske alumine silmalaug lahti ja sulgege silm. 4. Hoides silma suletuna, vajutage sõrmega suletud silma nurgale (silma ninapoolsel küljel) ja hoidke nii kaks minutit. See aitab vältida Combigan’i sattumist mujale organismi.

Kui tilk ei satu silma, proovige uuesti.

Et vältida saastumist, ärge laske pudeli otsal puudutada silmalaugu ega midagi muud. Asetage keeratav kork peale tagasi ja sulgege pudel kohe pärast kasutamist.

Kui te kasutate Combigan’i rohkem, kui ette nähtud Täiskasvanud Kui te kasutate Combigan’i rohkem kui ette nähtud, ei põhjusta see tõenäoliselt mingit kahju. Manustage järgmine annus tavapärasel ajal. Kui olete mures, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Imikud ja lapsed Teatatud on mitmest üleannustamise juhust glaukoomi raviks brimonidiini (Combigan’i üks koostisaine) saavatel imikutel ja lastel. Nähtudeks on unisus, lõtvus, madal kehatemperatuur, kahvatus ja hingamisraskused. Nende nähtude tekkimisel pöörduge kohe arsti poole.

Täiskasvanud ja lapsed Combigan’i kogemata allaneelamisel tuleb pöörduda kohe arsti poole.

Kui te unustate Combigan’i kasutada Kui te unustate Combigan’i kasutada, tilgutage üks tilk kummassegi ravi vajavasse silma kohe, kui see teile meenub, ja edaspidi manustage ravimit vastavalt raviskeemile. Ärge kasutage kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral kasutamata.

Kui te lõpetate Combigan’i kasutamise Combigan’i tuleb kasutada iga päev, et tagada selle toime.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest, võtke kohe ühendust oma arstiga: Südamepuudulikkus (nt valu rinnus) või ebakorrapärane südametegevus. Kiirenenud või aeglustunud südamerütm või madal vererõhk.

Kõrvaltoime tekkimise võimalust kirjeldavad järgmised kategooriad: Combigan’i kasutamisel võivad esineda järgmised kõrvaltoimed. Silma kõrvaltoimed

Väga sage (võib mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st): silma punetus või kõrvetustunne.

Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st): torkimistunne või valu silmas allergiline reaktsioon silmas või silma ümbruse nahal väikesed rebendid silma pinnas (põletikuga või ilma) silmalau turse, punetus või põletik silmaärritus või tunne, et midagi on silmas silma ja silmalau sügelemine folliikulid ehk valged täpikesed silma välispinda katval läbipaistval kihil nägemishäired pisaravool silma kuivus silmade kleepumine.

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st): raskused selgelt nägemisega silma välispinda katva läbipaistva kihi turse või põletik väsinud silmad valgustundlikkus silmalau valu silma välispinda katva läbipaistva kihi valgenemine silmapinna aluse paistetus või mõnede piirkondade põletik hõljumid silmades.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): hägune nägemine.

Organismi kõrvaltoimed

Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st): kõrge vererõhk depressioon unisus peavalu suukuivus üldine jõuetus.

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st): südamepuudulikkus ebakorrapärane südametegevus peapööritus minestamine ninakuivus maitsehäired iiveldus kõhulahtisus.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): kiirenenud või aeglustunud südametöö madal vererõhk näopunetus. Mõned kõrvaltoimed võivad olla tingitud allergiast mõne koostisosa suhtes. Brimonidiini ja timolooliga on täheldatud ka teisi kõrvaltoimeid ja seetõttu võivad need tekkida ka Combigan’i manustamisel.

Brimonidiiniga on täheldatud lisaks järgmisi kõrvaltoimeid:

• silmasisene põletik, väikesed pupillid, uinumisraskused, külmetushaiguse taolised sümptomid, õhupuudus, mao- ja seedeelundkonnaga seotud sümptomid, üldised allergilised reaktsioonid, nahareaktsioonid, sh punetus, näo turse, sügelus, lööve ja veresoonte laienemine.

Nagu teisedki silma manustatavad ravimid, imendub Combigan (brimonidiin/timolool) verre. Timolooli (Combigan’is sisalduv beetablokaator) imendumine võib tekitada samasuguseid kõrvaltoimeid, nagu täheldatakse intravenoossete ja/või suukaudsete beetablokaatorite manustamisel. Kõrvaltoimete esinemissagedus pärast silma manustamist on väiksem, kui ravimi suu- või veenikaudsel manustamisel. Siin loetletud kõrvaltoimete hulgas on ka reaktsioonid, mida on täheldatud silmahaiguste raviks kasutatavate beetablokaatorite rühma kuuluvate ravimite puhul:

• üldised allergilised reaktsioonid, sh nahaalune turse (mis võib tekkida näol ja jäsemetel ning võib blokeerida hingamisteid ja põhjustada neelamis- või hingamisraskusi), nõgeslööve (või sügelev lööve), paikne ja üldine lööve, sügelus, äkki tekkiv raske eluohtlik allergiline reaktsioon
• madal veresuhkur
• uinumisraskused (unetus), hirmuunenäod, mälukaotus, hallutsinatsioonid
• insult, vähenenud verevool ajju, myasthenia gravis'e süvenemine (lihashaigus), ebatavalised aistingud (nt torkimistunne)
• silma sarvkesta põletik, võrkkesta aluse veresooni sisaldava kihi irdumine pärast filtratsioonkirurgiat, mis võib põhjustada nägemishäireid, sarvkesta vähenenud tundlikkus, sarvkesta erosioon (silmamuna eesmise kihi kahjustus), ülemise silmalau lõtvumine (mille tagajärjel silm vajub peaaegu kinni), topeltnägemine
• valu rinnus, tursed (liigse vedeliku kogunemine), südamerütmi või löögisageduse muutused, südame rütmihäired, infarkt, südamepuudulikkus
• Raynaud' sündroom, külmad käed ja jalad
• kopsusiseste õhuteede kokkutõmbumine (peamiselt seda haigust põdevatel patsientidel), hingamisraskused, köha
• seedehäired, kõhuvalu, oksendamine
• juuste väljalangemine, hõbevalge ketuga nahalööve (psoriaatiline lööve) või psoriaasi halvenemine, nahalööve
• lihasvalud, mida ei põhjusta füüsiline koormus
• seksuaalfunktsiooni häire, libiido langus
• lihasnõrkus/väsimus.

Fosfaate sisaldavate silmatilkadega seoses teatatud kõrvaltoimed: Tugevalt kahjustatud sarvkestaga patsientidel on väga harva teatatud fosfaate sisaldavate silmatilkade kasutamisega seoses sarvkesta lubjastumisest.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Combigan’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Kasutage ainult ühte pudelit korraga.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudeli sildile ja karbile pärast „Kõlblik kuni/EXP". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Peate pudeli ära viskama nelja nädala möödumisel selle esmakordsest avamisest, isegi kui mõned tilgad on järel. Sellega aitate vältida infektsioone. Et seda meeles pidada, kirjutage avamise kuupäev vastavasse kohta karbil.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Combigan sisaldab Toimeained on brimonidiintartraat ja timolool.

Üks milliliiter lahust sisaldab 2 milligrammi brimonidiintartraati ja timoloolmaleaati, mis vastab 5 milligrammile timoloolile. Teised koostisosad on bensalkooniumkloriid (säilitusaine), naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat ja puhastatud vesi. Lisatud võib olla väike kogus soolhapet või naatriumhüdroksiidi, et saavutada lahuse õige pH- tase (lahuse happelisus või aluselisus).

Kuidas Combigan välja näeb ja pakendi sisu Combigan on selge rohekaskollane silmatilkade lahus keeratava korgiga plastpudelis. Iga pudel on täidetud ligikaudu pooleni ja sisaldab 5 ml lahust. Saadaval on 1 või 3 pudelit sisaldavad pakendid. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja AbbVie SIA Malduguņu iela 4, Mārupe Mārupes novads LV-2167, Läti

Tootja Allergan Pharmaceuticals Ireland, Castlebar Road, Westport, Co Mayo, Iirimaa

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Liikmesriik Ravimpreparaadi nimetus Austria Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen Belgia Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml oogdruppels, oplossing Bulgaaria Комбиган 2 mg/ml + 5 mg/ml капки за очи, разтвор Tšehhi COMBIGAN 2mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok Horvaatia Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml kapi za oko, otopina Taani Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml øjendråber, opløsning Eesti Combigan, 2 mg/5 mg/ml silmatilgad, lahus Soome Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml silmätipat, liuos Prantsusmaa COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution Saksamaa Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen Kreeka COMBIGAN οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα, (0,2 + 0,5)% Ungari COMBIGAN 2 mg/ml+5 mg/ml oldatos szemcsepp Island Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml augndropar, lausn Iirimaa Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml eye drops, solution Itaalia COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione Läti Combigan 2 mg/5 mg/ml acu pilieni, šķīdums Leedu Combigan 2 mg/5 mg/ml akių lašai (tirpalas) Luksemburg Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution Holland Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml, oogdruppels, oplossing Norra Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml øyedråper, oppløsning Poola Combigan krople do oczu, roztwór, 2 mg/ml + 5 mg/ml Portugal Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml colírio, solução Rumeenia Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie Slovakkia COMBIGAN® 2 mg/ml + 5 mg/ml očná roztoková instilácia Sloveenia COMBIGAN® 2 mg/ml + 5 mg/ml kapljice za oko, raztopina Hispaania Combigan 2mg/ml + 5 mg/ml colirio en solución Rootsi Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml ögondroppar, lösning

Infoleht on viimati uuendatud oktoobris 2022.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Combigan, 2 mg/5 mg/ml silmatilgad, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 2 mg brimonidiintartraati, mis vastab 1,3 mg brimonidiinile ja 5 mg timolooli 6,8 mg timoloolmaleaadina.

INN. Brimonidinum, timololum

Teadaolevat toimet omavad abiained Sisaldab bensalkooniumkloriidi 0,05 mg/ml. Sisaldab fosfaate 10,58 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus. Selge rohekaskollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Silmasisese rõhu alandamine kroonilise avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga patsientidel, kellel haigus ei allu piisavalt ravile lokaalsete beetablokaatoritega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus täiskasvanutel (sealhulgas eakatel) Soovitatav annus on üks tilk Combigan’i haige(te)sse silma(desse) kaks korda ööpäevas, ligikaudu 12- tunnise vahega.

Lapsed Combigan on vastunäidustatud vastsündinutel ja väikelastel vanuses alla 2 aasta (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.8 ja 4.9).

Combigan’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 2 kuni 17 aastat ei ole tõestatud ja seetõttu ei soovitata selle kasutamist lastel või noorukitel (vt ka lõigud 4.4, 4.8 ja 4.9).

Kasutamine neeru- ja maksakahjustuse korral Combigan’i ei ole uuritud neeru- või maksakahjustusega patsientidel. Seetõttu tuleb ravimit kasutada nendel patsientidel ettevaatlikult.

Manustamisviis Nagu kõikide silmatilkade puhul, on süsteemse imendumise vähendamiseks soovitatav pisaranäärmed silmanurgast kinni pigistada (nasolakrimaalne surve) või silmad sulgeda kaheks minutiks. Seda peab

tegema vahetult pärast iga tilga manustamist. Selle tulemusena võivad väheneda süsteemsed kõrvaltoimed ja suureneda paikne toime.

Silma või silmatilkade saastumise vältimiseks ärge laske pudeli otsal puutuda kokku ühegi pinnaga.

Kui kasutatakse rohkem kui ühte lokaalset silmaravimit, peab ravimite manustamisevaheline intervall olema vähemalt 5 minutit.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Hingamisteede haigus, sh bronhiaalastma või selle olemasolu anamneesis, raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus. Siinusbradükardia, siinussõlme nõrkuse sündroom, sinoatriaalne blokaad, teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad, mis ei ole kontrollitav südamestimulaatoriga, väljendunud südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk. Kasutamine vastsündinutel ja väikelastel (alla 2-aastased) (vt lõik 4.8). Patsiendid, kes saavad ravi monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoritega. Patsiendid, kes kasutavad noradrenergilist ülekannet mõjutavaid antidepressante (nt tritsüklilised antidepressandid ja mianseriin).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lapsed 2-aastaseid ja vanemaid lapsi, eriti neid, kes on 2...7-aastased ja/või kaaluvad ≤ 20 kg, tuleb ravida ettevaatusega ja hoolikalt jälgida somnolentsuse suure esinemissageduse ja raskuse tõttu. Combigan’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (2- kuni 17-aastased) ei ole tõestatud (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Silma kahjustused Combigan’iga teostatud kliinilistes uuringutes tekkis mõnel patsiendil silmade allergilisi reaktsioone (allergiline konjunktiviit ja allergiline blefariit). Allergilist konjunktiviiti täheldati 5,2% patsientidest. See tekkis tavaliselt 3. kuni 9. kuu vahel ja põhjustas ravi lõpetamise 3,1% patsientidest. Aeg-ajalt on teateid allergilise blefariidi tekkest (< 1%). Allergiliste reaktsioonide tekkimisel tuleb ravi Combigan’iga lõpetada.

0,2% brimonidiintartraadi oftalmilise lahuse kasutamisel on teatatud hilistest silmade ülitundlikkusreaktsioonidest, millest mõned on teadete kohaselt seostatavad silma siserõhu tõusuga. Combigan’i ei ole uuritud patsientidel, kellel on suletudnurga glaukoom.

Süsteemsed toimed Nagu teisedki paikselt manustatavad silmaravimid, võib Combigan süsteemselt imenduda. Eri toimeainete suurenenud süsteemset imendumist ei ole täheldatud. Timolooli kui beeta-adrenergilise komponendi tõttu võivad tekkida samasugused kardiovaskulaarsed, pulmonaalsed ja teised kõrvaltoimed, mida teatakse süsteemselt kasutatavate beeta-adrenoblokaatorite puhul. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus pärast paikset oftalmilist manustamist on väiksem, kui süsteemsel manustamisel. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Südame häired Pärast timolooli manustamist on teatatud südamehäiretest, sh harva esinenud südamepuudulikkusest põhjustatud surmast. Kardiovaskulaarsete haigustega (nt südamepärgarteritõbi, Prinzmetali stenokardia ja südamepuudulikkus) ja beetablokaatoritega hüpotensiooniravi saavatel patsientidel tuleb ravi beetablokaatoritega kriitiliselt hinnata ja kaaluda ravi teiste toimeainetega. Kardiovaskulaarsete haigustega patsiente tuleb jälgida haiguse süvenemise sümptomite ja ravimi kõrvaltoimete suhtes.

Beetablokaatorite negatiivse toime tõttu ülejuhte ajale tuleb neid manustada esimese astme südameblokaadiga patsientidele ettevaatusega.

Kui ravi lõpetamine osutub südamepärgarteritõvega patsientidel vajalikuks, tuleb, nagu süsteemsete beetablokaatorite puhulgi, ravi lõpetada järk-järgult, et ära hoida rütmihäireid, müokardiinfarkti või äkksurma.

Vaskulaarsed häired Patsiente, kellel on rasked perifeerse verevarustuse häired/kahjustused (nt Raynaud’ tõve rasked vormid või Raynaud’ sündroom), tuleb ravida ettevaatusega.

Respiratoorsed häired Mõnede oftalmiliste beetablokaatorite manustamise järgselt on teatatud respiratoorsetest reaktsioonidest, sh surmajuhtudest bronhospasmi tõttu astmahaigetel. Combigan’i tuleb kasutada ettevaatusega kerge/mõõduka kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel, ja ainult siis, kui võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid.

Hüpoglükeemia/diabeet Beetablokaatoreid tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on spontaane hüpoglükeemia, või labiilne diabeet, sest beetablokaatorid võivad varjata ägeda hüpoglükeemia sümptomeid.

Hüpertüreoidism Beetablokaatorid võivad maskeerida ka hüpertüreoidismi nähte.

Combigan’i tuleb kasutada ettevaatusega metaboolse atsidoosi ja ravimata feokromotsütoomiga patsientidel.

Sarvkesta haigused Oftalmilised beetablokaatorid võivad põhjustada silmade kuivust. Sarvkesta haigustega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Teised beetablokaatorid Toime silmasisesele rõhule või beetablokeerivad teadaolevad süsteemsed toimed võivad tugevneda, kui timolooli manustatakse patsientidele, kes juba saavad süsteemset beetablokaatorit. Nende patsientide ravivastust tuleb hoolikalt jälgida. Kahe paikse beeta-adrenoblokaatori manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Anafülaktilised reaktsioonid Beetablokaatorite kasutamise ajal võivad patsiendid, kellel on anamneesis atoopia või raske anafülaktiline reaktsioon mitmele allergeenile reageerida tugevamalt uuel kokkupuutel nende allergeenidega ning mitte reageerida anafülaktiliste reaktsioonide ravis tavaliselt kasutatavale adrenaliini annustele.

Soonkesta irdumine Vesivedeliku produktsiooni pärssivate ravimite (nt timolool, atsetasoolamiid) manustamisel pärast filtratsiooniprotseduure on teatatud soonkesta irdumisest.

Kirurgiline anesteesia Beetablokeeriva toimega oftalmiliste ravimite kasutamine võib blokeerida süsteemse beetaagonisti (nt adrenaliin) toimeid. Anestesioloogi tuleb teavitada, kui patsient saab timolooli.

Bensalkooniumkloriid Combigan’is sisalduv säilitusaine bensalkooniumkloriid võib põhjustada silmaärritust, kuivsilmsuse sümptomeid ning võib mõjutada pisarakilet ja sarvkesta pealispinda pikaajalisel kasutamisel. Enne silmatilkade manustamist tuleb kontaktläätsed eemaldada ja nende tagasipanemiseks oodata vähemalt 15 minutit pärast ravimi manustamist. On teada, et bensalkooniumkloriid muudab pehmete kontaktläätsede värvi. Kontakti pehmete kontaktläätsedega tuleb vältida.

Combigan’i tuleb kasutada ettevaatusega kuivsilmsusega patsientidel ja sarvkesta võimaliku kahjustuse korral. Pikaajalisel kasutamisel tuleb patsiente jälgida.

Fosfaatpuhver Combigan sisaldab fosfaate, mis võivad väga harva põhjustada sarvkestal häguseid koldeid raviaegse kaltsiumi ladestumise tõttu.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeuuringuid brimonidiini ja timolooli fikseeritud kombinatsiooniga ei ole tehtud. Kuigi spetsiifilisi ravimite koostoimeuuringuid Combigan’iga ei ole tehtud, tuleb arvestada teoreetilise võimalusega, et selle kasutamine koos kesknärvisüsteemi depressantidega (alkohol, barbituraadid, opiaadid, rahustid või anesteetikumid) võib põhjustada aditiivse või tugevdatud toime teket.

Kui oftalmilist beetablokaatorite lahust manustatakse koos suukaudsete kaltsiumkanali blokaatorite, beeta-adrenoblokaatorite, antiarütmikumide (sh amiodaroon), digitaalise glükosiidide, parasümpatomimeetikumide või guanetidiiniga, võib tekkida aditiivne toime, mis väljendub hüpotensiooni ja/või väljendunud bradükardiana. Pärast brimonidiini manustamist on väga harva (< 1 patsiendil 10 000-st) esinenud hüpotensiooni juhte. Seetõttu tuleks Combigan’i kasutada koos süsteemsete hüpertensioonivastaste ravimitega ettevaatusega.

Oftalmiliste beetablokaatorite ja adrenaliini (epinefriin) samaaegsel kasutamisel on mõnikord teatatud müdriaasi tekkest. Beetablokaatorid võivad võimendada diabeediravimite hüpoglükeemilist toimet. Beetablokaatorid võivad varjata hüpoglükeemia nähte ja sümptomeid (vt lõik 4.4).

Beetablokaatorid võivad võimendada hüpertensiivset reaktsiooni klonidiini manustamise äkilisel katkestamisel.

CYP2D6 inhibiitorite (nt kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) ja timolooli kooskasutamisel on teatatud võimendatud süsteemse beetablokaadi tekkest (nt südame löögisageduse aeglustumine, depressioon).

Beetablokaatori ja anesteetikumide kooskasutamine võib nõrgendada kompensatoorset tahhükardiat ja suurendada hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4), seetõttu tuleb anestesioloogile teatada, kui patsient kasutab Combigan’i.

Tuleb olla ettevaatlik, kui Combigan’i kasutatakse koos joodi sisaldavate kontrastainete või veenisiseselt manustatud lidokaiiniga. Tsimetidiin, hüdralasiin ja alkohol võivad suurendada timolooli plasmakontsentratsiooni.

Puuduvad andmed katehhoolamiinide hulga kohta veres pärast Combigan’i manustamist. Ettevaatus on soovitatav patsientide puhul, kes kasutavad ravimeid, mis võivad mõjutada veres ringlevate amiinide (sh kloorpromasiin, metüülfenidaat, reserpiin) metabolismi ja imendumist.

Ettevaatust tuleb rakendada, kui alustatakse süsteemse aine samaaegset manustamist (või muudetakse selle annust) (sõltumata ravimvormist), mis võib põhjustada koostoimeid alfa-adrenergiliste agonistidega või häirida nende toimet, nt adrenoretseptori agonistid või antagonistid (nt isoprenaliin, prasosiin).

Kuigi spetsiifilisi ravimite koostoimeuuringuid Combigan’iga ei ole tehtud, tuleb arvestada teoreetilise võimalusega, et kasutamine koos prostamiidide, prostaglandiinide, süsinikanhüdraasi inhibiitorite ja pilokarpiiniga võib põhjustada aditiivset silmasiseserõhu langust.

Brimonidiin on vastunäidustatud patsientidel, kes saavad ravi monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoritega, ning patsientidel, kes kasutavad noradrenergilist ülekannet mõjutavaid antidepressante (nt tritsüklilised antidepressandid ja mianseriin) (vt lõik 4.3). Pärast MAOI-ravi katkestamist peab

patsient ootama 14 päeva enne ravi alustamist Combigan’iga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Brimonidiini ja timolooli fikseeritud kombinatsiooni kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavaid andmeid. Combigan’i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on selgelt vajalik. Süsteemse imendumise vähendamise kohta, vt lõik 4.2.

Brimonidiintartraat Brimonidiintartraadi kasutamise kohta rasedatel piisavad andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust suurte, emasloomale toksiliste annuste puhul (vt lõik 5.3). Võimalik oht inimesele ei ole teada.

Timolool Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust annuste puhul, mis on kliiniliselt kasutatavatest oluliselt suuremad (vt lõik 5.3).

Epidemioloogilistes uuringutes ei ole ilmnenud väärarenguid põhjustavat toimet, kuid beetablokaatorite manustamine suu kaudu on näidanud emakasisese kasvupeetuse riski. Samuti on vastsündinul täheldatud beetablokaadi sümptomeid (nt bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia), kui beetablokaatoreid oli manustatud kuni sünnituseni. Kui Combigan’i manustatakse kuni sünnituseni, tuleb vastsündinut esimeste elupäevade jooksul hoolikalt jälgida

Imetamine Brimonidiintartraat Ei ole teada, kas brimonidiin eritub rinnapiima, kuid see eritub lakteerivate rottide piima.

Timolool Beetablokaatorid erituvad rinnapiima. Samas ei ole tõenäoline, et timolooli sisaldavate silmatilkade terapeutilised annused on piisavad sellise koguse eritumiseks rinnapiima, et see põhjustaks imikul kliinilisi beetablokaadi sümptomeid. Süsteemse imendumise vähendamise kohta, vt lõik 4.2.

Imetavad emad ei tohiks Combigan’i kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Combigan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Combigan võib põhjustada mööduvat hägusat nägemist, nägemishäireid, väsimust ja/või uimasust, mis võib kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Patsient peaks ootama sümptomite möödumiseni enne auto juhtimist või masinatega töötamist.

4.8 Kõrvaltoimed

12 kuu jooksul tehtud kliiniliste uuringute põhjal olid kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed konjunktiivi hüpereemia (ligikaudu 15% patsientidest) ja kõrvetustunne silmas (ligikaudu 11% patsientidest). Enamik juhtudest olid kerged ja põhjustasid ravi lõpetamise vastavalt ainult 3,4% ja 0,5% patsientidest.

Kliinilistes uuringutes Combigan’iga teatati järgmistest kõrvaltoimetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete klassifitseerimisel on kasutatud järgmisi mõisteid: Väga sage (≥1/10); Sage (≥1/100 kuni <1/10); Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); Väga harv (<1/10 000);

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Silma kahjustused Väga sage: konjunktiivi hüpereemia, kõrvetustunne. Sage: torkimistunne silmas, allergiline konjunktiviit, sarvkesta erosioon, pindmine tähniline keratiit, silma sügelemine, sidekesta follikuloos, nägemishäired, blefariit, pisaratevool, silma kuivus, eritis silmast, silmavalu, silmaärritus, võõrkehatunne silmas. Aeg-ajalt: nägemisteravuse halvenemine, konjunktiivi ödeem, follikulaarne konjunktiviit, allergiline blefariit, konjunktiviit, klaaskeha hõljumid, astenoopia, fotofoobia, papillaarne hüpertroofia, silmalau valu, konjunktiivi pleekumine, sarvkesta ödeem, sarvkesta infiltraadid, klaaskeha irdumine.

Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon.

Närvisüsteemi häired Sage: unisus, peavalu. Aeg-ajalt: pearinglus, sünkoop.

Südame häired Aeg-ajalt: südame paispuudulikkus, südamepekslemine.

Vaskulaarsed häired Sage: hüpertensioon.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: riniit, ninakuivus.

Seedetrakti häired Sage: suukuivus. Aeg-ajalt: maitsetundlikkuse muutused, iiveldus, kõhulahtisus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: silmalau ödeem, silmalau sügelemine, silmalau erüteem. Aeg-ajalt: allergiline kontaktdermatiit.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: asteenilised seisundid. Combigan’i turuletulekujärgselt on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Silma kahjustused Teadmata: hägune nägemine.

Südame häired Teadmata: südame rütmihäired, bradükardia, tahhükardia.

Vaskulaarsed häired Teadmata: hüpotensioon.

Naha kahjustused Teadmata: näo erüteem.

Järgmisi kõrvaltoimeid on täheldatud Combigan’i ühe komponendi manustamisel ja need võivad esineda ka Combigan’i kasutamisel.

Brimonidiin Silma kahjustused: iriit, iridotsükliit (eesmine uveiit), mioos.

Psühhiaatrilised häired: unetus. Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: ülemiste hingamisteede sümptomid, düspnoe. Seedetrakti häired: seedeelundkonna sümptomid. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: süsteemsed allergilised reaktsioonid. Naha ja nahaaluskoe kahjustused: nahareaktsioonid, sh erüteem, näo turse, sügelus, lööve ja veresoonte laienemine.

Juhtudel, mil brimonidiini on kasutatud osana kongenitaalse glaukoomi ravist, on brimonidiini saavatel vastsündinutel ja väikelastel (alla 2-aastased) teatatud brimonidiini üleannustamise nähtudest, nt teadvuse kaotus, letargia, somnolentsus, hüpotensioon, hüpotoonia, bradükardia, hüpotermia, tsüanoos, kahvatus, respiratoorne depressioon ja apnoe (vt lõik 4.3).

2-aastastel ja vanematel lastel on teatatud somnolentsuse suurest esinemissagedusest ja raskusest, eriti neil, kes on 2- kuni 7-aastased ja/või kehakaaluga ≤ 20 kg (vt lõik 4.4).

Timolool Nagu teisedki paiksed silmaravimid, imendub Combigan (brimonidiintartraat/timolool) verre. Timolooli imendumine võib põhjustada samasuguseid kõrvaltoimeid, mida täheldatakse süsteemsete beetablokaatorite puhul

Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus pärast paikset oftalmilist manustamist on väiksem, kui süsteemsel manustamisel. Süsteemse imendumise vähendamise kohta, vt lõik 4.2.

Lisakõrvaltoimed, mida on täheldatud oftalmiliste beetablokaatoritega ja mis võivad tekkida ka Combigan’i kasutamisel, on loetletud allpool.

Immuunsüsteemi häired: süsteemsed allergilised reaktsioonid, sh angioödeem, urtikaaria, paikne ja üldine lööve, sügelus, anafülaksia. Ainevahetus- ja toitumishäired: hüpoglükeemia. Psühhiaatrilised häired: unetus, hirmuunenäod, mälukaotus, hallutsinatsioonid. Närvisüsteemi häired: tserebrovaskulaarne atakk, ajuisheemia, myasthenia gravis'e nähtude ja sümptomite süvenemine, paresteesia. Silma kahjustused: keratiit, soonkesta irdumine pärast filtratsioonkirurgiat (vt lõik 4.4), sarvkesta vähenenud tundlikkus, sarvkesta erosioon, ptoos, diploopia. Südame häired: valu rinnus, ödeem, atrioventrikulaarne blokaad, südameseiskus, südamepuudulikkus. Vaskulaarsed häired: Raynaud' sündroom, külmad käed ja jalad. Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: bronhospasm (peamiselt olemasoleva bronhospastilise haigusega patsientidel), düspnoe, köha. Seedetrakti häired: düspepsia, kõhuvalu, oksendamine. Naha ja nahaaluskoe kahjustused: alopeetsia, psoriaatiline lööve või psoriaasi ägenemine, nahalööve. Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: müalgia. Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: seksuaalfunktsiooni häire, libiido langus. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: väsimus. Fosfaate sisaldavate silmatilkadega seoses teatatud kõrvaltoimed: Tugevalt kahjustatud sarvkestaga patsientidel on väga harva teatatud fosfaate sisaldavate silmatilkade kasutamisega seoses sarvkesta lubjastumisest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Harvade teadete kohaselt Combigan’i üleannustamine inimestel kõrvaltoimeid ei põhjustanud. Üleannustamise korral peab ravi olema toetav ja sümptomaatiline; patsiendi hingamisteed tuleb lahti hoida.

Brimonidiin Oftalmiline üleannustamine (täiskasvanud) Teadaolevatel juhtudel on kõrvaltoimed olnud üldjuhul need, mis on eelpool juba loetletud.

Süsteemne üleannustamine juhuslikul allaneelamisel (täiskasvanud) Brimonidiini juhusliku allaneelamise kohta täiskasvanutel on väga vähe teavet. Ainus kõrvaltoime, millest seni on teatatud, on hüpotensioon. Teadete kohaselt järgnes hüpotensiivsele episoodile tagasilöögi-hüpertensioon. Teiste alfa-2-agonistide suukaudse üleannustamise korral on teatatud sümptomitest, nagu hüpotensioon, asteenia, oksendamine, letargia, sedatsioon, bradükardia, südame rütmihäired, mioos, apnoe, hüpotoonia, hüpotermia, respiratoorne depressioon ja krambihood.

Lapsed Teateid brimonidiini silmalahuse juhuslikust allaneelamisest tingitud tõsistest kõrvaltoimetest lastel on avaldatud või nendest on teatatud Allerganile. Lastel tekkisid kesknärvisüsteemi pärssumise nähud, tüüpiliselt ajutine kooma või madal teadvuse tase, letargia, somnolentsus, hüpotoonia, bradükardia, hüpotermia, kahvatus, respiratoorne depressioon ja apnoe, ning patsiendid vajasid ravi intensiivravi osakonnas, vajadusel intubeerimist. Kõikidel juhtudel teatati täielikust tervenemisest, enamasti 6...24 tunni jooksul.

Timolool Timolooli süsteemse üleannustamise sümptomid on bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm, peavalu, pearinglus ja südameseiskus. Patsientidel tehtud uuring näitas, et timolool ei ole kergesti dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid – beetablokaatorid – timolooli kombinatsioonid, ATC kood: S01ED51.

Toimemehhanism Combigan sisaldab kahte toimeainet: brimonidiintartraati ja timoloolmaleaati. Need kaks komponenti vähendavad silma siserõhku teineteist täiendavate toimemehhanismide kaudu ja kombineeritud toime tulemusel tekib täiendav silmasiseserõhu langus võrreldes kummagi preparaadi üksi manustamisega. Combigan’i toime avaldub kiiresti. Brimonidiintartraat on alfa-2 adrenergiliste retseptorite agonist, mis on 1000 korda suurema selektiivsusega alfa-2 adrenoretseptorite kui alfa-1 adrenoretseptorite suhtes. Selle selektiivse toime tulemusena ei teki müdriaasi ega ka vasokonstriktsiooni mikroveresoontes, mis on seotud inimese reetina ksenograftidega.

Arvatakse, et brimonidiintartraat vähendab silmasisest rõhku uveoskleraalse äravoolu suurendamisega ja vesivedeliku tekkimise vähendamisega.

Timolool on mitteselektiivne beeta ja beeta adrenoretseptori blokaator, millel ei ole olulist sisemist sümpatomimeetilist, otsest müokardi depressiivset ega paikset anesteetilist (membraane stabiliseeriv) toimet. Timolool langetab silmasisest rõhku, vähendades vesivedeliku moodustumist. Täpne toimemehhanism ei ole selge, kuid tõenäoline on endogeensest beeta-adrenergilisest stimulatsioonist tingitud suurenenud tsüklilise AMP sünteesi pärssimine.

Kliinilised toimed Kolmes kontrollitud, topeltpimedas kliinilises uuringus oli Combigan (manustatuna kaks korda ööpäevas) ööpäeva jooksul kliiniliselt olulise aditiivse toimega keskmise silmasisese rõhu vähendamise suhtes võrreldes monoteraapiana kasutatava timolooliga (manustatuna kaks korda ööpäevas) ja brimonidiiniga (manustatuna kaks või kolm korda ööpäevas).

Uuringus patsientidega, kelle silmasisene rõhk ei langenud piisavalt vähemalt 3 nädalat kestnud raviga, mille jooksul manustati monoteraapiat, täheldati päeva jooksul keskmise silmasisese rõhu täiendavat vähenemist 3 kuud kestnud raviperioodil Combigan’iga (kaks korda ööpäevas), timolooliga (kaks korda ööpäevas) ja brimonidiiniga (kaks korda ööpäevas) vastavalt 4,5, 3,3 ja 3,5 mmHg võrra. Selles uuringus tõestati olulist täiendavat silmasiseserõhu langust ravimi minimaalsel kontsentratsioonil võrreldes brimonidiiniga, kuid mitte timolooliga. Siiski esinesid positiivsed muutused ja paremad tulemused kõikides teistes ajapunktides. Teise kahe uuringu koondandmed näitasid statistilist paremust võrreldes timolooliga kogu uuringu kestel.

Lisaks oli Combigan’i silmasisest rõhku langetav toime kindlalt mittehalvem sellest, mida saavutati bimonidiini ja timolooliga koos (kõik manustatuna kaks korda ööpäevas).

Combigan’i silmasisest rõhku langetava toime püsimist kinnitati kuni 12 kuud kestvates topeltpimedates uuringutes.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Combigan Brimonidiini ja timolooli kontsentratsioonid plasmas määrati ristuuringus, milles võrreldi monoteraapiat Combigan-raviga tervetel uuringus osalejatel. Brimonidiini või timolooli AUC väärtustes ei esinenud statistiliselt olulisi erinevusi Combigan’i ja vastavate monoteraapiate vahel. Brimonidiini ja timolooli keskmised plasma C väärtused pärast Combigan’i manustamist olid vastavalt 0,0327 ja 0,406 ng/ml. Brimonidiin Pärast 0,2% silmatilkade okulaarset manustamist on brimonidiini kontsentratsioon inimese plasmas madal. Brimonidiin ei metaboliseeru ulatuslikult inimese silmas ning seonduvus inimese plasmavalkudega on ligikaudu 29%. Keskmine poolväärtusaeg inimesel pärast paikset manustamist oli süsteemses vereringes ligikaudu 3 tundi. Suukaudse manustamise järgselt inimesele imendub brimonidiin hästi ning eritub kiiresti. Suurem osa (ligikaudu 74%) annusest eritus uriinis metaboliitidena viie päeva jooksul, muutumatul kujul ravimit uriinist ei leitud. In vitro uuringud, kus kasutati looma ja inimese maksa, viitasid asjaolule, et metabolism toimub peamiselt aldehüüdoksüdaasi ja tsütokroom P450 vahendusel. Seega näib süsteemse eliminatsiooni aluseks olevat peamiselt hepaatiline metabolism.

Brimonidiin seondub silmakoes ulatuslikult ja pöörduvalt melaniiniga, sealjuures negatiivse toimeta. Melaniini puudumisel kumuleerumist ei toimu.

Brimonidiini ulatuslikku metabolismi inimese silmas ei toimu.

Timolool Pärast silmatilkade 0,5% lahuse manustamist inimeste silma kaeoperatsiooni ajal oli timolooli tippkontsentratsioon vesivedelikus 1 tund pärast annustamist 898 ng/ml. Osa annusest imendub süsteemsesse ringesse, kus see metaboliseerub ulatuslikult maksas. Timolooli poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 7 tundi. Timolool metaboliseerub osaliselt maksas ning timolool ja selle metaboliidid erituvad neerude kaudu. Timolool ei seondu ulatuslikult plasmavalkudega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ravimi üksikkomponentide okulaarse ja süsteemse ohutuse profiil on hästi määratletud. Ravimi üksikkomponentide farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Ka täiendavad uuringud silma manustatavate Combigan’i korduvannuste toksilisuse kohta ei näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Brimonidiin Loomkatsetes ei näidanud brimonidiintartraat teratogeenset toimet, küll aga tekitasid küülikutel aborti ja rottidel sünnijärgse kasvu peetust süsteemse sisalduse tõttu, mis oli vastavalt ligikaudu 37 korda ja 134 korda suurem kui inimestel kasutatava ravi puhul.

Timolool Loomkatsed on näidanud, et beetablokaatorid põhjustavad umbilikaalse verevoolu vähenemist, loote kasvu pärssimist, aeglustunud luustumist ning loodete ja vastsündinud loomade surmajuhtude arvu suurenemist, kuid ei ole näidanud teratogeensust. Timolooliga on täheldatud emaslooma suurte annuste puhul embrüotoksilisust (resorptsioon) küülikutel ja lootetoksilisust (hilinenud luustumine) rottidel. Teratogeensuse uuringud hiirte, rottide ja küülikutega, kus kasutati kuni 4200 korda Combigan’i ööpäevasest inimesele antavast annusest suuremaid timolooli suukaudseid annuseid, ei näidanud tõendeid loote väärarengu tekkimise kohta.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Bensalkooniumkloriid Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat Soolhape või naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

21 kuud.

Pärast esmakordset avamist: kasutada 28 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged madaltihedast polüetüleenist pudelid keeratava polüstüreenkorgiga. Igas pudelis on 5 ml.

Pakendi suurused: karbis üks või kolm 5 ml sisaldavat pudelit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie SIA Malduguņu iela 4, Mārupe

Mārupes novads LV-2167, Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

830513

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.11.2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19.11.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2022