Cardace forte – Ravimi omaduste kokkuvõte (tablett 10 mg + 25 mg, First Pharma OÜ)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cardace Forte, 10 mg/25 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 10 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

INN. Ramiprilum, hydrochlorothiazidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett Roosa, mõlemalt küljelt lame, piklik tablett mõõtudega 10 mm x 5,6 mm, märgistusega „39/AV“ ühel küljel ja poolitusjoonega mõlemal küljel. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel ramipriili ja hüdroklorotiasiidi samade annuste koosmanustamine tagab piisava vererõhu languse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Cardace Forte't soovitatakse võtta üks kord ööpäevas, iga päev samal ajal, tavaliselt hommikul. Cardace Forte't võib võtta enne sööki, söögi ajal või pärast seda, sest toit ei mõjuta ravimi biosaadavust (vt lõik 5.2). Cardace Forte tuleb koos vedelikuga alla neelata. Tablette ei tohi närida ega purustada.

Täiskasvanud Annus peab olema individualiseeritud vastavuses patsiendi profiiliga (vt lõik 4.4) ja kontrolliga vererõhu üle.

Tablette tuleb manustada ühe tabletina üks kord ööpäevas. Maksimaalne lubatud annus on 10 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas.

Eripopulatsioonid Diureetikumidega ravitavad patsiendid Samaaegselt diureetikumidega ravitavate patsientide puhul peab olema ettevaatlik, sest pärast ravi alustamist võib tekkida hüpotensioon. Peab kaaluma diureetikumi annuse vähendamist või

diureetikumi manustamise lõpetamist enne ravi alustamist Cardace Forte'ga.

Kui diureetikumi manustamist ei ole võimalik lõpetada, on soovitatav alustada ravi monopreparaatidega, lisades diureetikumile ramipriili väikseima võimaliku annuse (1,25 mg ööpäevas). On soovitatav, et järgneval üleminekul fikseeritud kombinatsioonpreparaadile ei ületaks algannus 2,5 mg ramipriili/12,5 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas. Neerukahjustusega patsiendid Raske neerukahjustus. Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on Cardace Forte vastunäidustatud selle hüdroklorotiasiidkomponendi tõttu (vt lõik 4.3).

Keskmise raskusega neerukahjustus. Patsiente kreatiniini kliirensiga 30...60 ml/min peab ravima ramipriili ja hüdroklorotiasiidi madalaima fikseeritud annuste kombinatsiooniga pärast eelnevat ravi ainult ramipriiliga. Maksimaalne lubatud annus on 5 mg ramipriili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi ööpäevas, mistõttu Cardace Forte 10 mg/25 mg tablette ei tohi kasutada keskmise raskusega neerukahjustusega patsientide raviks.

Maksakahjustusega patsiendid Kerge või keskmise raskusega maksakahjustus. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib alustada ravi ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all ja maksimaalne ööpäevane annus on 2,5 mg ramipriili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi, mistõttu kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide raviks ei tohi kasutada suuri annuseid, sh Cardace Forte 10 mg/25 mg tablette.

Raske maksakahjustus. Raske maksakahjustuse korral on Cardace Forte vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Eakad Algannused peavad olema väiksemad ja edasine annuse tiitrimine olema astmelisem, sest soovimatute toimete tekkevõimalus on väga eakatel ja põduratel patsientidel suurem.

Lapsed Cardace Forte't ei soovitata kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite raviks, sest ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole piisavalt andmeid. Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või teiste AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitorite suhtes, hüdroklorotiasiidi, teiste tiasiiddiureetikumide, sulfoonamiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Varasem angioödeem (pärilik, idiopaatiline või tingituna ravist AKE inhibiitorite või AIIRA- dega).
• Samaaegne kasutamine sakubitriil/valsartaani raviga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
• Ekstrakorporeaalsed ravimeetodid, milles veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5).
• Neeruarteri oluline bilateraalne stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva neeru korral.
• Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

• Imetamine (vt lõik 4.6).
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min dialüüsravi mittesaavatel patsientidel, vt lõik 4.2).
• Kliiniliselt olulised elektrolüütide häired, mis võivad süveneda ravi korral Cardace Forte'ga (vt lõik 4.4).
• Raske maksakahjustus (vt lõik 4.2).
• Hepaatiline entsefalopaatia.
• Cardace Forte samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eripopulatsioonid

• Rasedus

Raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE inhibiitoritega, nagu ramipriil, või angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA). Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille rasedusaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui ravi jätkamine AKE inhibiitori/AIIRA-ga on hädavajalik. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitori/AIIRA-ga otsekohe lõpetama ja vajadusel alustama asjakohast alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

• Hüpotensioonist eriti ohustatud patsiendid

• Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiendid Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiente ohustab väljendunud vererõhu langus ja neerufunktsiooni halvenemine AKE pärssimise tõttu, eriti kui AKE inhibiitorit või kaasuvat diureetikumi manustatakse või annust suurendatakse esimest korda. Reniin- angotensiin-aldosteroonsüsteemi oluline aktiveerumine on ootuspärane ja meditsiiniline järelevalve koos vererõhu jälgimisega vajalik nt alljärgnevatel juhtudel: raske hüpertensiooniga patsiendid, südame dekompenseeritud paispuudulikkusega patsiendid, hemodünaamiliselt olulise ventrikulaarse sisse- või väljavoolu takistusega patsiendid (nt aordi- või mitraalklapi stenoos), unilateraalse neeruarteri stenoosiga ja teise funktsioneeriva neeruga patsiendid, vedeliku- või soolavaegusega või sellest ohustatud patsiendid (k.a diureetikumidega ravitavad), maksatsirroosi ja/või astsiidiga patsiendid, suuremahulise kirurgia korral või anesteesia korral ravimitega, mis põhjustavad hüpotensiooni. Üldiselt soovitatakse dehüdratsiooni, hüpovoleemia või sooladefitsiidi korrigeerimist enne ravi alustamist (südamepuudulikkusega patsientidel peab sellist korrektsiooni siiski hoolega kaaluma vedelikumahu ületäitmisohu tõttu). Ägeda hüpotensiooni korral südame- või ajuisheemiast ohustatud patsiendid Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne meditsiiniline järelevalve.
• Esmane hüperaldosteronism

Kombinatsioon ramipriil + hüdroklorotiasiid ei ole esmase hüperaldosteronismi valikravi. Kui esmase hüperaldosteronismiga patsiendi raviks kasutatakse ramipriil + hüdroklorotiasiidi, peab hoolikalt jälgima kaaliumi taset vereplasmas.

• Eakad

Vt lõik 4.2.

• Maksahaigusega patsiendid

Ravist diureetikumidega, sh hüdroklorotiasiid, tingitud elektrolüütide häired võivad maksahaigusega patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Kirurgia Üks päev enne kirurgiat soovitatakse võimalusel katkestada ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega, nagu ramipriil.

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni peab hindama enne ravi algust ja ravi ajal ning kohandama ravimi annust eriti esimestel ravinädalatel. Eriti hoolikalt peab jälgima neerukahjustusega patsiente (vt lõik 4.2). Eksisteerib neerufunktsiooni kahjustuse oht, eriti südame paispuudulikkusega patsientidel või pärast neerusiirdamist või neeruveresoonte haigusega, sh hemodünaamikat mõjutava, ühe poole neeruarteri stenoosiga patsiendid.

Neerukahjustus Neeruhaigusega patsientidel võivad tiasiidid esile kutsuda ureemiat. Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel võivad ilmneda toimeaine kumulatiivsed mõjud. Kui avaldub progresseeruv neerukahjustus, mis nähtub mittevalgulise lämmastiku tõusuna, on vajalik ravi hoolikas ümberhindamine, kaaludes diureetilise ravi lõpetamist (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Elektrolüütide tasakaalu häired Nagu iga diureetilist ravi saava patsiendi puhul, peab asjakohaste intervallidega perioodiliselt määrama elektrolüütide sisaldust seerumis. Tiasiidid, sh hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedelike või elektrolüütide tasakaalu häireid (hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Ehkki tiasiiddiureetikumide kasutamisega võib kaasneda hüpokaleemia, võib samaaegne ravi ramipriiliga vähendada diureetikumist põhjustatud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia risk on kõrgeim maksatsirroosiga patsientidel, kiire diureesiga patsientidel, patsientidel, kes saavad ebapiisavalt elektrolüüte või kes saavad samaaegset ravi kortikosteroidide või AKTH-ga (vt lõik 4.5). Vereplasma kaaliumisisaldust peab esimest korda mõõtma esimesel nädalal pärast ravi alustamist. Madala kaaliumisisalduse korral on vajalik korrektsioon. Võib tekkida lahjendushüponatreemia. Naatriumitaseme langus võib algul olla asümptomaatiline ja seetõttu on hädavajalik regulaarne kontroll. Eakatel ja tsirroosiga patsientidel on vajalik sagedasem kontroll. On teada, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat. Elektrolüütide jälgimine: hüperkaleemia Mõnedel AKE inhibiitoritega, sh Cardace Forte'ga ravitavatel patsientidel on täheldatud hüperkaleemiat. Hüperkaleemia tekke oht on neerupuudulikkusega, eakatel (> 70-aastased), kontrollimatu suhkurtõvega, kaaliumisooli, kaaliumi säästvaid diureetikume või muid vereplasma kaaliumisisaldust suurendavaid aineid kasutavatel, dehüdratatsiooni, ägeda südame dekompensatsiooni või metaboolse atsidoosi seisundis patsientidel. Kui loetletud ainete samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, soovitatakse regulaarselt kontrollida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Elektrolüütide jälgimine: hüponatreemia Mõnedel ramipriiliga ravitud patsientidel on täheldatud antidiureetilise hormooni liignõristuse

sündroomi (Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) ja sellest tulenevat hüponatreemiat. Eakatel ja teistel patsientidel, kellel on oht hüponatreemia tekkeks, on soovitatav regulaarselt jälgida naatriumi taset vereseerumis. Hepaatiline entsefalopaatia Ravist diureetikumidega, sh hüdroklorotiasiid, tingitud elektrolüütide häired võivad maksahaigusega patsientidel põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Hepaatilise entsefalopaatia korral tuleb ravi otsekohe lõpetada.

Hüperkaltseemia Hüdroklorotiasiid soodustab kaltsiumi tagasiimendumist neerudes ja võib põhjustada hüperkaltseemiat. See võib mõjutada kõrvalkilpnäärme laboratoorsete uuringute tulemusi.

Angioödeem AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitavatel patsientidel, on teatatud angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). Angioödeemi risk (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisteede kahjustusega või ilma) võib olla suurem patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis võivad põhjustada Angioödeemi, nagu mTOR'i (mammalian target of rapamycin, imetajate rapamütsiinimärklaud) inhibiitorid (nt temsiroliimus, everoliimus, siroliimus), vildagliptiin või neprilüsiini (NEP) inhibiitorid (nt ratsekadotriil). Ramipriili kombinatsioon sakubitriil/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Angioödeemi korral tuleb ravi Cardace Forte'ga katkestada. Kiiresti peab alustama erakorralist ravi. Patsienti peab jälgima vähemalt 12...24 tundi ning koju võib lubada alles pärast kõigi sümptomite taandumist.

AKE inhibiitoritega, sh Cardace Forte'ga ravitavatel patsientidel on teatatud intestinaalse angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). Need patsiendid kaebavad kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma). Intestinaalse angioödeemi sümptomid taandusid pärast ravi lõpetamist AKE inhibiitoritega.

Desensitisatsiooniaegsed anafülaktilised reaktsioonid AKE inhibitsiooni korral suureneb anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tõenäosus ja raskusaste putukamürkide ja teiste allergeenide suhtes. Enne desensitisatsiooni peab kaaluma ravi ajutist katkestamist Cardace Forte'ga. Äge respiratoorne toksilisus Hüdroklorotiasiidi võtmise järgselt on väga harva teatatud ägeda respiratoorse toksilisuse, sealhulgas ägeda respiratoorse distressi sündroomi rasketest juhtudest. Kopsuturse tekib tavaliselt mõne minuti kuni mõne tunni jooksul pärast hüdroklorotiasiidi võtmist. Alguses on sümptomiteks düspnoe, palavik, kopsufunktsiooni halvenemine ja hüpotensioon. Kui kahtlustatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomi diagnoosi, tuleb Cardace Forte ära jätta ja määrata asjakohane ravi. Hüdroklorotiasiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on pärast hüdroklorotiasiidi võtmist tekkinud ägeda respiratoorse distressi sündroom.

Neutropeenia/agranulotsütoos Harva on esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi ning teatatud on ka luuüdi supressioonist. On soovitatav jälgida vere valgeliblede arvu, mis võimaldab avastada võimalikku leukopeeniat. Sagedasemat kontrolli soovitatakse ravi alguses, neerufunktsiooni kahjustusega ja kaasuva kollageenhaigusega (nt erütematoosne luupus või skleroderma) patsientidel ning nendel, keda ravitakse samaaegselt teiste verepilti mõjutavate ravimitega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja suletudnurga glaukoom Hüdroklorotiasiid, so sulfoonamiid, võib põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, äge mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomiteks on ägedalt algav nägemisteravuse langus või valu silmades, mis tavaliselt tekib tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust. Esmalt tuleb võimalikult kiiresti lõpetada ravi hüdroklorotiasiidiga. Ravile allumatu silmasisese rõhu tõusu korral tuleb kaaluda kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi ohuteguriks võib olla varasem allergia sulfoonamiidi või penitsilliini suhtes. Etnilised eripärad AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi teket sagedamini mustanahalistel kui heleda nahavärviga patsientidel. Sarnaselt teiste AKE inhibiitoritega võib ramipriil langetada mustanahalistel patsientidel vererõhku vähem efektiivselt kui heleda nahavärviga patsientidel, tingituna madala reniinitasemega hüpertensiooni suuremast esinemissagedusest mustanahaliste populatsioonis.

Sportlased Hüdroklorotiasiid võib anda positiivse tulemuse antidopingu proovis.

Metaboolsed ja endokriinsed häired Ravi tiasiidiga võib kahjustada glükoositaluvust. Diabeetikutel võib osutuda vajalikuks insuliini või suukaudsete suhkurtõveravimite annuse kohandamine. Latentne suhkurtõbi võib manifesteeruda ravi ajal tiasiidiga. Tiasiiddiureetikumide manustamisega on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse tõusu. Mõnedel patsientidel, kes saavad ravi tiasiididega, võib tekkida hüperurikeemia või avalduda podagra.

Köha Teatatud on köha tekkest seoses AKE inhibiitorite kasutamisega. Köha on iseloomulikult mitteproduktiivne, püsiv ja taandub pärast ravi katkestamist. AKE inhibiitorist tingitud köha peab arvestama diferentsiaaldiagnoosimisel.

Muud Tundlikkusrektsioonid võivad tekkida eelneva bronhiaalastma või allergiaga patsientidel või ilma nendeta. On teatatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemise või aktiveerumise võimalusest. Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Mitte-melanoomne nahavähk Kahes Taani riiklikul vähiregistril põhinevas epidemioloogilises uuringus tuvastati kumulatiivsest hüdroklorotiasiidi annusest sõltuv mitte-melanoomse nahavähi (basaalrakk-kartsinoom ja lamerakk- kartsinoom) riski suurenemine, mille tekkemehhanism võib olla hüdroklorotiasiidi fotosensibiliseeriv toime.

Hüdroklorotiasiidi võtvaid patsiente peab teavitama mitte-melanoomse nahavähi riskist ja soovitama neil regulaarselt kontrollida nahka uute kollete suhtes ja kõikidest kahtlastest nahamuutustest kohe teatada. Nahavähi riski minimeerimiseks peab patsiente informeerima võimalikest ennetusmeetmetest, nt piirama kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning kasutama kokkupuute korral piisavat kaitset. Kahtlaseid nahakahjustusi peab kohe uurima, sh tegema biopsiamaterjali histoloogilise uuringu. Patsientide puhul, kellel on varem olnud mitte-melanoomne nahavähk, peab ravi jätkamist hüdroklorotiasiidiga hoolikalt kaaluma (vt ka lõik 4.8). Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Vastunäidustatud kombinatsioonid

AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine sakubitriil/valsartaaniga on vastunäidustatud, sest see suurendab angioödeemi tekkeriski (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi ramipriiliga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast sakubitriil/valsartaani viimase annuse võtmist. Sakubitriil/valsartaani kasutamist ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast Cardace Forte viimase annuse võtmist. Ekstrakorporeaalsed ravitoimingud, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ning madala tihedusega lipoproteiinide aferees dekstraansulfaadiga, on vastunäidustatud raske anafülaktoidse reaktsiooni suurenenud ohu tõttu (vt lõik 4.3). Kui selline ravi osutub vajalikuks, peab kaaluma teist tüüpi dialüüsimembraani või antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaaliumisoolad, hepariin, kaaliumi säästvad diureetikumid ja teised vereplasma kaaliumisisaldust suurendavad toimeained (k.a angiotensiin II antagonistid, trimetoprim ja selle fikseeritud annusekombinatsioonid sulfametoksasooliga, takroliimus, tsüklosporiin): võib tekkida hüperkaleemia, mistõttu peab hoolikalt jälgima seerumi kaaliumisisaldust. Antihüpertensiivsed ravimid (nt diureetikumid) ja teised antihüpertensiivse toimega ained (nt nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, anesteetikumid, akuutne alkoholitarbimine, baklofeen, alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin): hüpotensiooniohu võimendumine on ootuspärane (vt lõik 4.2 diureetikumide kohta).

Vasopressoorsed sümpatomimeetikumid ja teised ained, mis võivad vähendada ramipriili antihüpertensiivset toimet (epinefriin): soovitatav on jälgida vererõhku. Hüdroklorotiasiid võib vähendada vasopressoorsete sümpatomimeetikumide toimet.

Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokaiinamiid, tsütostaatikumid ja teised ained, mis võivad mõjutada vererakkude arvu: suurem hematoloogiliste reaktsioonide tõenäosus (vt lõik 4.4).

Liitiumisoolad: AKE inhibiitorid võivad vähendada liitiumi eritumist, mistõttu liitiumi toksilisus võib

suureneda. Peab jälgima liitiumi taset. Samaaegne ravi tiasiiddiureetikumiga võib suurendada liitiumi toksilisuse ohtu ja võimendada AKE inhibiitoritest tingitud liitiumi toksilisuse suurenemist. Seetõttu ei soovitata samaaegset ravi ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ning liitiumiga. Antidiabeetilised ravimid, k.a insuliin: võivad tekkida hüpoglükeemilised reaktsioonid. Hüdroklorotiasiid võib nõrgendada suhkurtõve ravimite toimet. Seetõttu peab vere glükoosisisaldust eriti hoolsalt jälgima kombinatsioonravi algfaasis.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) ja atsetüülsalitsüülhape: Cardace Forte antihüpertensiivse toime langus on ootuspärane. Samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja MSPVA-dega võib suurendada neerufunktsiooni halvenemist ja hüperkaleemia ohtu.

Suukaudsed antikoagulandid: samaaegsel kasutamisel hüdroklorotiasiidiga võib hüübimisvastane toime langeda.

Kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin B, karbenoksoloon, lagritsa suured kogused, kõhulahtistid (pikaajalisel kasutamisel) ja teised kaliureetilised või vereplasma kaaliumisisaldust langetavad ained: suurenenud hüpokaleemia oht.

Digitaalise preparaadid, toimeained, mis pikendavad QT-intervalli ja antiarütmikumid: elektrolüütide tasakaaluhäire (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia) foonil võib nende proarütmiline toksilisus suureneda või antiarütmiline toime väheneda.

Metüüldopa: võimalik hemolüüs.

Kolestüramiin või teised suu kaudu manustatvad ioonvahetajad: hüdroklorotiasiidi imendumine väheneb. Sulfoonamiiddiureetikume peab võtma vähemalt üks tund enne või neli kuni kuus tundi pärast neid ravimeid. Kuraare-tüüpi lihasrelaksandid: on võimalik lihaseid lõõgastava toime intensiivistumine ja pikenemine.

Kaltsiumisoolad ja ravimid, mis suurendavad vereplasma kaltsiumisisaldust: samaaegsel manustamisel hüdroklorotiasiidiga on ootuspärane kaltsiumi kontsentratsiooni tõus seerumis, mistõttu peab hoolikalt jälgima seerumi kaltsiumisisaldust.

Karbamasepiin: hüponatreemia oht, tingituna aditiivsest toimest hüdroklorotiasiidiga.

Joodi sisaldavad kontrastained: diureetikumidest, sh hüdroklorotiasiid, põhjustatud dehüdratsiooni korral suureneb ägeda neerukahjustuse oht, eriti joodi sisaldavate kontrastainete oluliste annuste kasutamisel.

Penitsilliin: hüdroklorotiasiid eritub distaalses neerutorukeses ja vähendab penitsilliini eritumist.

Kiniin: hüdroklorotiasiid vähendab kiniini eritumist.

Hepariin: kaaliumi kontsentratsiooni võimalik tõus vereseerumis.

mTOR'i inhibiitorid või vildagliptiin: angioödeemi suurenenud risk on võimalik patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR'i inhibiitoreid (nt temsiroliimus, everoliimus, siroliimus) või vildagliptiini. Ravi alustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Neprilüsiini (NEP) inhibiitorid: angioödeemi suurenenud riskist on teatatud samaaegsel AKE

inhibiitorite ja NEP inhibiitorite, nagu nt ratsekadotriili kasutamisel (vt lõik 4.4).

Sakubitriil/valsartaan AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine sakubitriil/valsartaaniga on vastunäidustatud, sest see suurendab angioödeemi tekkeriski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Cardace Forte't ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4) ja see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).

Epidemioloogilised andmed teratogeensusohu kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei võimalda teha lõplikke järeldusi, kuid ohu vähest suurenemist ei saa välistada. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille rasedusaegne ohtusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui ravi jätkamine AKE inhibiitoriga on hädavajalik. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitoriga otsekohe lõpetama ja vajadusel alustama asjakohast alternatiivset ravi. Ravi AKE inhinbiitori/angiotensiin II retseptori anatagonistiga (AIIRA) raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab teadaolevalt fetotoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia; vt ka lõik 5.3). Kui AKE inhibiitorit on manustatud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse kontrollida koljut ja neerufunktsiooni ultraheliuuringuga. Vastsündinuid, kelle emad on võtnud AKE inhibiitoreid, peab hoolega jälgima hüpotensiooni, oliguuria ja hüperkaleemia suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid võib pikaajalisel tarvitamisel raseduse kolmandal trimestril põhjustada fetoplatsentaarset isheemiat ja kasvupeetuse ohtu. Lisaks on teatatud vastsündinute hüpoglükeemia ja trombotsütopeenia harvadest juhtudest seoses manustamisega enne raseduse lõppu. Hüdroklorotiasiid võib vähendada plasma mahtu ja ka uteroplatsentaarset verevoolu.

Imetamine Cardace Forte on vastunäidustatud rinnaga toitmise korral. Terapeutilistes annustes imetavale emale manustatuna erituvad ramipriil ja hüdroklorotiasiid rinnapiima sellisel määral, mis avaldab toimet imikule. Andmed ramipriili kasutamise kohta imetamisperioodil on ebapiisavad, mistõttu on soovitatav kasutada alternatiivseid ravimeid, mille imetamisaegne ohutusprofiil on paremini teada, eriti imetades vastsündinut või enneaegselt sündinut. Hüdroklorotiasiid eritub rinnapiima. Tiasiide seostatakse laktatsiooni vähenemise või isegi lakkamisega imetavatel emadel. Võivad tekkida ülitundlikkus sulfoonamiidtüüpi toimeainete suhtes, hüpokaleemia ja nukleaarne ikterus. Tõsiste kõrvaltoimete võimaluse tõttu imikul mõlema toimeaine suhtes peab otsustama, kas lõpetada imetamine või ravi, arvestades selle ravi tähtsust emale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime suhtes ei ole läbi viidud. Mõned kõrvaltoimed (nt vererõhu languse sümptomid, nagu pearinglus) võivad kahjustada patsiendi keskendumis- ja reaktsioonivõimet ning osutuda seetõttu ohtlikeks olukordades, mil nimetatud võimed on eriti tähtsad (nt juhtides sõidukit või käsitsedes mehhanisme). See võib juhtuda ennekõike ravi alguses või ravimi vahetamisel. Pärast esimest annust või järgnevaid annuse suurendamisi ei ole soovitatav juhtida sõidukit või käsitseda mehhanisme mitme tunni vältel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ramipriil + hüdroklorotiasiidi ohutusprofiili kuuluvad kõrvaltoimed tekivad suurenenud diureesist tingitud hüpotensiooni ja/või vedelikuvaeguse kontekstis. Ramipriil võib esile kutsuda püsivat kuiva köha, samal ajal kui hüdroklorotiasiid võib halvendada glükoosi, lipiidide ja kusihappe metabolismi. Kahel toimeainel on vastandlikud toimed seerumi kaaliumisisaldusele. Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad angioödeem või anafülaktiline reaktsioon, neeru- või maksakahjustus, pankreatiit, rasked nahareaktsioonid ja neutropeenia/agranulotsütoos. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimete esinemissageduse on määratletud alljärgnevalt: Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); teadmata ( ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Hea-, Mitte-melanoomne pahaloomulised ja nahavähk* täpsustamata (basaalrakk- kasvajad (sh kartsinoom ja tsüstid ja lamerakk-kartsinoom) polüübid) Vere ja Leukotsüütide Luuüdi kahjustus, lümfisüsteemi arvu langus, neutropeenia, k.a häired erütrotsüütide arvu agranulotsütoos, Immuunsüsteemi Anafülaktilised või häired anafülaktoidsed

Endokriinsüsteemi Antidiureetilise häired hormooni Ainevahetus- ja Suhkurtõve Anoreksia, Vere Vere toitumishäired ebapiisav kontroll, söögiisu kaaliumisisalduse naatriumisisalduse Psühhiaatrilised Depressiivne Segasusseisund, häired meeleolu, apaatia, rahutus, Närvisüsteemi Peavalu, Vertigo, Tserebraalne häired pearinglus paresteesia, isheemia, k.a Silma kahjustused Nägemishäired, Ksantopsia,

Kõrva ja labürindi Tinnitus Kuulmise kahjustus kahjustused Südame häired Müokardi Müokardi infarkt Vaskulaarsed Hüpotensioon, Tromboos raske häired ortostaatiline veetustumise Respiratoorsed, Mitte-produktiivne Sinusiit, düspnoe, Ägeda Bronhospasm, k.a rindkere ja ärritusköha, ninakinnisus respiratoorse astma süvenemine mediastiinumi bronhiit distressi sündroom häired (vt lõik 4.4) Allergiline alveoliit, Seedetrakti häired Gastro- Oksendamine, Pankreatiit (väga Maksa ja Kolestaatiline või Äge sapiteede häired tsütolüütiline maksapuudulikkus,

Naha ja Angioödeem; väga Toksiline epidermise nahaaluskoe erandlikult võib nekrolüüs, Stevensi- kahjustused angioödeemist Johnsoni sündroom, Lihaste, luustiku ja Müalgia Artralgia, sidekoe lihasspasmid kahjustused Neerude ja Neerukahjustus, Olemasoleva kuseteede häired k.a äge neeru- proteinuuria Reproduktiivse Mööduv erektiilne Libiido langus, süsteemi ja impotentsus günekomastia rinnanäärme häired Üldised häired ja Väsimus, asteenia Valu rindkeres, manustamiskoha püreksia reaktsioonid

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid AKE inhibiitorite üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad ülemäärane perifeerne vasodilatatsioon (väljendunud hüpotensioon, šokk), bradükardia, elektrolüütide häired, neerupuudulikkus, südame rütmihäired, teadvusehäire, sh kooma, tserebraalse geneesiga tõmblused, parees ja paralüütiline iileus. Eelsoodumusega patsientidel (nt eesnäärme suurenemine) võib hüdroklorotiasiidi üleannustamine esile kutsuda ägeda kusepeetuse.

Ravi Patsienti peab hoolikalt jälgima ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Soovituslike meetmete hulka kuuluvad esmane detoksifikatsioon (maoloputus, adsorbentide manustamine) ja hemodünaamika stabiilsuse taastamisele suunatud abinõud, k.a alfa-1-adrenergiliste agonistide või angiotensiin II (angiotensiinamiid) manustamine. Ramiprilaat, ramipriili aktiivne metaboliit, eraldub üldtsirkulatsioonist hemodialüüsi teel halvasti.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja diureetikumid, ATC- kood: C09BA05.

Toimemehhanism

Ramipriil Ramiprilaat, eelravim ramipriili aktiivne metaboliit, pärsib ensüüm dipeptidüülkaboksüpeptidaas I (sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm, kininaas II). See ensüüm katalüüsib plasmas ja kudedes angiotensiin I muutumist aktiivseks vasokonstriktsiooni põhjustavaks aineks angiotensiin II ning samuti aktiivse vasodilataatori bradükiniini lõhustamist. Vähenenud angiotensiin II teke ja bradükiniini lõhustumise pärssimine põhjustavad vasodilatatsiooni.

Kuna angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni sekretsiooni vähenemist. Ravivastus monoteraapiale AKE inhibiitoriga oli madalam mustanahalistel (afroameerika) hüpertensiivsetel patsientidel (tavaliselt madala reniinitasemega hüpertensiivne populatsioon) kui heleda nahavärviga patsientidel.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide antihüpertensiivne toime ei ole lõplikult selge. Need pärsivad naatriumi ja kloriidi tagasiimendumist distaalsetes neerutorukestes. Nende ioonide suurenenud eritumisega neerude kaudu kaasneb uriini hulga suurenemine (vee osmootse sidumise tõttu). Kaaliumi ja magneesiumi eritumine tõuseb, kusihappe eritumine langeb. Hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivse toime võimalikud mehhanismid võivad olla: soolade tasakaalu muutused, ekstratsellulaarse vedelikuhulga ja vereplasma mahu vähenemine, neerude vaskulaarse vastupanu vähenemine ning vähenenud vastus norepinefriinile ja angiotensiin II. Farmakodünaamilised toimed

Ramipriil Ramipriili manustamine põhjustab perifeerse arteriaalse resistentsuse vähenemist. Üldiselt neerude plasmaperfusioon ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus oluliselt ei muutu. Ramipriili manustamisel kõrgvererõhutõvega patsientidele alaneb vererõhk nii pikali- kui püstiasendis ilma südame löögisageduse kompensatoorse suurenemiseta. Enamikul patsientidest saabub ühekordse annuse antihüpertensiivne toime 1...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse maksimaalne efekt saavutatakse tavaliselt 3...6 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse antihüpertensiivne toime kestab tavaliselt 24 tundi. Maksimaalne antihüpertensiivne toime kestva ravi korral ramipriiliga ilmneb üldjuhul 3...4 nädala pärast. On näidatud, et antihüpertensiivne toime püsib pikaajalise ravi korral, mis kestab 2 aastat. Ramipriili manustamise järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina kiiret ja ülemäärast vererõhu tõusu. Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidi toimel tekib diurees 2 tunni jooksul ja maksimaalne efekt saabub ligikaudu 4 tunniga; toime kestab ligikaudu 6...12 tundi. Antihüpertensiivne toime algab 3...4 päeva pärast ja kestab kuni üks nädal pärast ravi lõpetamist.

Vererõhku langetava toimega kaasneb filtreeritava fraktsiooni, renaalse vaskulaarse vastupanu ja plasma reniiniaktiivsuse kerge langus.

Ramipriil-hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine Kliinilistes uuringutes saavutati suurem vererõhu langus kui kummagi toimeaine manustamisel üksikravimina. Eeldatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi blokaadi kaudu kaldub ramipriili ja hüdroklorotiasiidi koosmanustamine vähendama nende diureetikumidega seotud kaaliumikadu. AKE inhibiitori kombinatsioon tiasiiddiureetikumiga annab sünergistliku efekti ja vähendab samuti ainult diureetikumi poolt põhjustatud hüpokaleemia ohtu.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kerge kuni keskmise raskusega hüpertooniatõbi Cardace Forte efektiivsust näitasid kaks uuringut, millesse kaasati kerge kuni keskmise raskusega hüpertooniatõvega (essentsiaalne hüpertensioon) patsiente. Esimene uuring (534 patsiendiga) oli annusvahemiku uuring, milles võrreldi ramipriili (2,5 mg kuni 10 mg) ja hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg), manustatuna eraldi või kombinatsioonis. Ravi kestis kuus nädalat, millele eelnes 2...4-nädalane kaasamisfaas (run-in) platseeboga. Efektiivsust hinnati vererõhu languse alusel pikali- ja püstiasendis alates platseeboga kaasamisfaasi lõpust kuni uuringu lõpuni (viimane vererõhu mõõtmine igal patsiendil). Ramipriili efektiivseks antihüpertensiivseks annuseks osutus kümme (10) mg. Kombinatsioonravi ramipriili ja hüdroklorotiasiidiga langetas vererõhku märksa enam kui monoteraapia ramipriiliga või hüdroklorotiasiidiga (p<0,05 enamiku võrdluste puhul); 10 mg ramipriili oli kombinatsioonis 12,5 mg või 25 mg hüdroklorotiasiidiga efektiivsem kui üksikravimina manustamisel. Suurimad keskmised süstoolse ja diastoolse vererõhu langused saavutati 5 mg või 10 mg ramipriili manustamisel kombinatsioonis 12,5 mg või 25 mg hüdroklorotiasiidiga. Teine uuring (192 patsienti) oli topeltpime, randomiseeritud, paralleelgruppidega uuring, milles 4- nädalasele kaasamisfaasile platseeboga järgnes 12 nädalat aktiivravi. Aktiivravi esimese 6 nädala vältel manustati patsientidele monoteraapiana kas 10 mg ramipriili või 50 mg hüdroklorotiasiidi. Efektiivsust hinnati süstoolse ja diastoolse vererõhu alusel pikali- ja püstiasendis. Ravivastus oli määratletud diastoolse vererõhu väärtusena <90 mmHg pikali- ja püstiasendis esimese, monoteraapiafaasi lõpus. Aktiivravi teises faasis manustati esimese 6-kuulise monoteraapia faasi lõpuks ravivastuseta jäänud patsientidele 10 mg ramipriili ja 50 mg hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni. Esimese 6-nädalase monoteraapiafaasi lõpuks oli süstoolse vererõhu keskmine langus pikaliasendis 50 mg hüdroklorotiasiidi rühmas 15,5 mmHg ja 10 mg ramipriili rühmas 11,1 mmHg ning püstiasendis vastavalt 14,5 mmHg ja 8,4

mmHg. Diastoolse vererõhu keskmine langus pikaliasendis oli 50 mg hüdroklorotiasiidi rühmas 10,7 mmHg ja 10 mg ramipriili rühmas 9,0 mmHg ning püstiasendis vastavalt 11,3 mmHg ja 7,9 mmHg. Ravivastuse määr oli 6 nädala pärast 50 mg hüdroklorotiasiidi rühmas 52,1% ja 10 mg ramipriili rühmas 37,7% (Fisheri täppistest, p=0,061). 6-nädalase monoteraapiafaasi lõpuks 10 mg ramipriiliga ravivastuseta jäänud 49-st patsiendist saavutati 50 mg hüdroklorotiasiidi lisamisega nimetatud ramipriili annusele ravivastus 21 patsiendil (42,9%). Samamoodi saadi ravivastus 10 mg ramipriili lisamisega 50 mg hüdroklorotiasiidile 13 patsiendil (37,1%) neist 35-st patsiendist, kellel ei saavutatud ravivastust hüdroklorotiasiidi nimetatud annusega 6-nädalase monoteraapiafaasi lõpuks. HOPE uuring Lisaks antihüpertensiivsele toimele avaldab 10 mg ramipriili soodsat kardiovaskulaarset ja renaalset protektiivset toimet, mis on sõltumatud vererõhu langusest.

Platseebokontrolliga preventsiooniuuringus (HOPE) lisati ramipriil standardravile enam kui 9200 patsiendil. Uuringusse kaasati patsiente, kellel oli kõrgenenud risk südame-veresoonkonna haiguse tekkeks seoses eelneva aterotrombootilise südame-veresoonkonna haigusega (varasem pärgarterite haigus, insult või perifeersete arterite haigus) või suhkurtõve ja vähemalt ühe täiendava riskifaktoriga (dokumenteeritud mikroalbuminuuria, hüpertensioon, kõrgenenud üldkolesterool, madal HDL-kolesterool või suitsetamine). Uuring näitas, et ramipriil vähendab satistiliselt olulisel määral müokardi infarkte, suremust südame- veresoonkonnaga seotud põhjustel ja insulte, eraldivõetuna ja kombineeritult (esmane kombineeritud tulemusnäitaja). Kõik patsiendid n=4645 n=4652 Esmane kombineeritud tulemusnäitaja Müokardi infarkt 9,9 12,3 0,80 (0,70...0,90) <0,001 Surm südame-veresoonkonnaga seotud põhjusel 6,1 8,1 Insult 3,4 4,9 0,68 (0,56...0,84) <0,001 Teisesed tulemusnäitajad Surm mistahes põhjusel 10,4 12,2 0,84 (0,75...0,95) 0,005 Revaskularisatsiooni vajadus 16,0 18,3 0,85 (0,77...0,94) 0,002 Hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu Hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu Suhkurtõve tüsistused 6,4 7,6 0,84 (0,72...0,98) 0,03 Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja

suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas. Mitte-melanoomne nahavähk Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivset annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel. Üks uuring hõlmas populatsiooni, milles oli 71 533 basaalrakk-kartsinoomi juhtu ja 8629 lamerakk-kartsinoomi juhtu, mis olid sobitatud vastavalt 1 430 833 ja 172 462 kontroll-isikuga. Hüdroklorotiasiidi suure kasutatud koguannuse (kumulatiivne annus > 50 000 mg) kohandatud šansside suhe basaalrakk-kartsinoomi tekkeks oli 1,29 (95% usaldusvahemik: 1,23...1,35) ja lamerakk-kartsinoomi tekkeks oli 3,98 (95% usaldusvahemik: 3,68...4,31). Nii basaalrakk-kartsinoomi kui ka lamerakk-kartsinoomi tekke korral täheldati selget seost ravimi kumulatiivse kasutatud annusega. Teises uuringus täheldati võimalikku seost huulevähi (lamerakk-kartsinoom) ja hüdroklorotiasiidiga kokkupuute vahel: 633 huulevähi juhtu sobitati üldpopulatsiooni 63 067 kontroll-isikuga. Uuringus tuvastati kumulatiivsest annusest sõltuv seos hüdroklorotiasiidi kasutamise ja huulevähi vahel kohandatud šansside suhtega 2,1 (95% usaldusvahemik: 1,7...2,6), suuremate kumulatiivsete annuste kasutamisel (~ 25 000 mg) šansside suhtega 3,9 (3,0...4,9) ja suurimate kumulatiivsete annustega (~ 100 000 mg) šansside suhtega 7,7 (5,7...10,5) (vt ka lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ramipriil

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub ramipriil seedetraktist kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 1 tunni jooksul. Uriiniga erituva koguse mõõtmise alusel imendub vähemalt 56% ja seedetraktis olev toit seda oluliselt ei mõjuta. Pärast 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudset manustamist on aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi biosaadavus 45%. Ramipriili ainsa aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 2...4 tundi pärast ramipriili võtmist. Ramipriili tavaliste annuste manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse ramiprilaadi püsitasakaalu kontsentratsioon vereplasmas ligikaudu neljandal ravipäeval. Jaotumine Ramipriili seonduvus vereplasma valkudega on ligikaudu 73% ja ramiprilaadil ligikaudu 56%.

Biotransformatsioon Ramipriil metaboliseerub peaaegu täielikult ramiprilaadiks, diketopiperasiinestriks, diketopiperasiinhappeks ning ramipriili ja ramiprilaadi glükuroniidideks.

Eritumine Metaboliitide eritumine on peamiselt renaalne. Ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid vähenevad

polüfaasiliselt. Aeglase dissotsiatsiooni tõttu tugevast küllastunud sidemest AKE-ga on ramiprilaadi väga madala plasmakontsentratsiooniga terminaalse eliminatsiooni faas pikenenud. Pärast ramipriili korduvat manustamist üks kord ööpäevas on ramiprilaadi kontsentratsioonide efektiivne poolväärtusaeg 5...10 mg annuste korral 13...17 tundi ja 1,25...2,5 mg annuste korral pikem. Erinevus tuleneb ensüümi küllastusvõimest ramiprilaadi sidumisel. Pärast ramipriili ühekordse annuse manustamist jäid ramipriili ja selle metaboliidi kontsentratsioon rinnapiimas allapoole mõõdetavat taset. Korduva manustamise efekt ei ole teada. Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Ramiprilaadi renaalne eritumine on kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel vähenenud ja ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on ramiprilaadi kontsentratsiooni tõus vereplasmas, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel oli hepaatiliste esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu ramipriili metabolism ramiprilaadiks aeglustunud ja ramipriili tase vereplasmas kõrgem. Ramiprilaadi maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas nendel patsientidel ei erine siiski normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuist.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub seedetraktist ligikaudu 70% hüdroklorotiasiidist. Hüdroklorotiasiidi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse vahemikus 1,5…5 tundi.

Jaotumine 40% hüdroklorotiasiidist seondub vereplasma valkudega.

Biotransformatsioon Tähtsusetu osa hüdroklorotiasiidist metaboliseerub maksas. Eritumine Hüdroklorotiasiid eritub peaaegu täielikult (> 95%) muutumatul kujul neerude kaudu; 50%...70% ühekordsest suukaudsest annusest eritub 24 tunniga. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5...6 tundi.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel on hüdroklorotiasiidi renaalne eritumine vähenenud ja hüdroklorotiasiidi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on hüdroklorotiasiidi kontsentratsiooni tõus vereplasmas, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Maksatsirroosiga patsientidel ei ole hüdroklorotiasiidi farmakokineetika oluliselt muutunud. Hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat ei ole uuritud südamepuudulikkusega patsientidel.

Ramipriil ja hüdroklorotiasiid

Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta nende biosaadavust. Kombinatsioonravim tuleb lugeda identseks üksiktoimeaineid sisaldavate ravimitega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ramipriil + hüdroklorotiasiid Ramipriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonil ei ole akuutset toksilisust rottidele ja hiirtele kuni annuseni 10 000 mg/kg. Rottidel ja ahvidel teostatud korduvmanustamise toksilisuse uuringutes ilmnesid ainult elektrolüütide tasakaalu häired. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottide ja küülikutega ilmnes, et kombinatsioon on veidi toksilisem kui kumbki üksikkomponent eraldi, kuid üheski uuringus ei täheldatud kombinatsiooni teratogeenset toimet. Kombinatsiooni mutageensus- ja kartsinogeensusuuringuid ei ole tehtud. Ramipriil Ulatuslikud mutageensuse testid, milles kasutati mitmeid katsesüsteeme, ei ole näidanud, et ramipriilil oleks mutageenseid või genotoksilisi omadusi. Pikaajalised katsed rottide ja hiirtega ei ole näidanud mingeid kasvajaid tekitavaid toimeid. Oksüfiilsete rakkudega neerutuubuleid ja oksüfiilse rakulise hüperplaasiaga tuubuleid rottidel peetakse vastuseks funktsionaalsetele ja morfoloogilistele muutustele, mitte aga neoplastiliseks või preneoplastiliseks vastuseks.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiid ei olnud in vitro genotoksiline Salmonella typhimurium’i tüvede TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 ja TA 1538 Amesi mutageensuse testis ning Hiina hamstri munasarja (Chinese Hamster Ovary, CHO) kromosomaalsete aberratsioonide testis või in vivo testides, kus kasutati hiire sugurakkude kromosoome, hiina hamstri luuüdi kromosoome ja Drosophila sooga seotud retsessiivse letaalse tunnuse geeni. Positiivsed testitulemused saadi ainult in vitro CHO õdekromatiidide vahetuse (klastogeensus) ja hiire lümfoomirakkude (mutageensus) testides, kasutades hüdroklorotiasiidi kontsentratsioone alates 43...1300 μg/ml, ja Aspergillus nidulans’i mittedisjunktsiooni analüüsis määratlemata kontsentratsiooni korral. USA riikliku toksikoloogiaprogrammi (National Toxicology Program, NTP) egiidi all läbi viidud kaheaastased söötmisuuringud hiirtel ja rottidel ei näidanud mingeid tõendeid hüdroklorotiasiidi kantserogeense toime kohta emastel hiirtel (annustega kuni ligikaudu 600 mg/kg ööpäevas) ega isastel ja emastel rottidel (annustega kuni ligikaudu 100 mg/kg ööpäevas). NTP leidis aga kahemõttelisi tõendeid hepatokartsinogeensuse kohta isastel hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüpromelloos Eelželatiniseeritud maisitärklis Mikrokristalliline tselluloos Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Naatriumstearüülfumaraat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge läbipaistmatu PVC/Al blisterpakend, milles 7, 10 või 14 tabletti. Pakendi suurused: 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

First Pharma OÜ Härgmäe 20 13525 Tallinn Eesti

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1067122

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.06.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026