Ciprinol 2 mgml – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ciprinol 2 mg/ml, infusioonilahus Ciprinol 10 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahust sisaldab 2 mg tsiprofloksatsiini (tsiprofloksatsiinlaktaadina). 100 ml ja 200 ml (1 viaal) infusioonilahust sisaldab vastavalt 200 mg ja 400 mg tsiprofloksatsiini (tsiprofloksatsiinlaktaadina).

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 10 mg tsiprofloksatsiini (tsiprofloksatsiinlaktaadina). Üks 10 ml ampull infusioonilahuse kontsentraati sisaldab seega 100 mg tsiprofloksatsiini (tsiprofloksatsiinlaktaadina).

INN. Ciprofloxacinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Naatrium 351,03 mg 702,07 mg

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus on selge, kollakas-rohekat värvi lahus. Infusioonilahuse kontsentraat on selge, kollakas-rohekat värvi lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ciprinol`i infusioonilahus on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Enne ravi alustamist tuleb erilist tähelepanu pöörata olemasolevale informatsioonile tsiprofloksatsiini resistentsuse kohta.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhiseid.

Täiskasvanud

• Gramnegatiivsetest bakteritest põhjustatud alumiste hingamisteede infektsioonid: kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ägenemine. Tsiprofloksatsiini võib kasutada kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ägenemise korral ainult juhul, kui nende infektsioonide raviks tavaliselt kasutatavad antibakteriaalsed ravimid on sobimatud. bronhopulmonaarsed infektsioonid tsüstilise fibroosi ja bronhekstaasia korral; pneumoonia.
• Krooniline mädane keskkõrvapõletik.
• Kroonilise sinusiidi ägenemine, eriti kui need on põhjustatud gramnegatiivsetest bakteritest.
• Kuseteede infektsioonid: äge püelonefriit; kuseteede tüsistunud infektsioonid;

• bakteriaalne prostatiit.
• Suguteede infektsioonid: epididümiit-orhiit, sh Neisseria gonorrhoeae põhjustatud juhud; väikevaagnapõletik, sh Neisseria gonorrhoeae põhjustatud juhud.
• Mao-sooletrakti infektsioonid (nt reisikõhulahtisus).
• Kõhuõõne infektsioonid.
• Gramnegatiivsete bakterite põhjustatud naha ja pehmete kudede infektsioonid.
• Pahaloomuline väliskõrvapõletik.
• Luude ja liigeste infektsioonid.
• Siberi katku kopsuvorm (kokkupuutejärgne profülaktika ja ravi).

Tsiprofloksatsiini võib kasutada neutropeeniaga patsientidel, kellel on palavik, mis võib olla tingitud bakteriaalsest infektsioonist.

Lapsed ja noorukid

• Pseudomonas aeruginosa poolt põhjustatud bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosiga patsientidel.
• Kuseteede tüsistunud infektsioonid ja äge püelonefriit.
• Siberi katku kopsuvorm (kokkupuutejärgne profülaktika ja ravi).

Vajadusel võib tsiprofloksatsiini kasutada lastel ja noorukitel raskete infektsioonide raviks.

Ravi võivad alustada ainult arstid, kellel on laste ja noorukite tsüstilise fibroosi ja/või raskete infektsioonide ravi kogemusi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annustamine sõltub näidustusest, infektsiooni raskusest ja lokalisatsioonist, haigustekitajate tundlikkusest tsiprofloksatsiini suhtes, patsiendi neerufunktsioonist ja lastel ning noorukitel kehakaalust.

Ravi kestus sõltub haiguse raskusest ning selle kliinilisest ja bakterioloogilisest leiust.

Kliinilise näidustuse korral võib arst otsustada pärast intravenoosse ravi alustamist üle minna suukaudsele ravile tablettidega. Suukaudsele manustamisele peaks üle minema nii kiiresti kui võimalik. Rasketel juhtudel või kui patsient ei ole võimeline tablette neelama (nt patsient, keda toidetakse enteraalselt), soovitatakse ravi jätkata intravenoosse tsiprofloksatsiiniga nii kaua, kuni on võimalik üle minna suukaudsele ravile.

Teatud tüüpi bakteriaalsete infektsioonide (nt Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter või Staphylococci) raviks võivad olla vajalikud tsiprofloksatsiini suuremad annused või koosmanustamine teiste sobivate antibakteriaalsete ravimitega.

Sõltuvalt kaasuvatest patogeenidest võib teatud infektsioonide (nt väikevaagnapõletik, kõhuõõne infektsioonid, infektsioonid neutropeeniaga patsientidel, luude ja liigeste infektsioonid) raviks olla vajalik ka teiste vastavate antibakteriaalsete ravimite samaaegne manustamine.

Täiskasvanud

Näidustused Ööpäevane annus Ravi kogukestus (sealhulgas Alumiste hingamisteede infektsioonid 400 mg kaks kuni 7…14 päeva

Ülemiste Kroonilise sinusiidi 400 mg kaks kuni 7…14 päeva hingamisteede ägenemine kolm korda ööpäevas infektsioonid Krooniline mädane 400 mg kaks kuni 7…14 päeva Kuseteede Kuseteede tüsistunud 400 mg kaks kuni 7…21 päeva, teatud juhtudel infektsioonid (vt infektsioonid ja äge kolm korda ööpäevas (abstsess) võib ravi jätkuda lõik 4.4) püelonefriit kauem kui 21 päeva Suguelundite Epididümiit-orhiit ja 400 mg kaks kuni Vähemalt 14 päeva infektsioonid väikevaagnapõletik, kolm korda ööpäevas Mao-sooletrakti Diarröa, mis on 400 mg kaks korda 1 päev ja kõhuõõne põhjustatud ööpäevas infektsioonid bakteriaalsete Gramnegatiivsete bakterite põhjustatud 400 mg kaks kuni 7…14 päeva naha ja pehmete kudede infektsioonid kolm korda ööpäevas Luude ja liigeste infektsioonid 400 mg kaks kuni kolm Maksimaalselt 3 kuud Arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist 400 mg kaks kuni Ravi tuleb jätkata kogu põhjustatud palavikuga neutropeenilised kolm korda ööpäevas neutropeenia esinemise aja patsiendid. Tsiprofloksatsiini tuleb manustada koos sobivate antibakteriaalse(te) ravimi(te)ga vastavalt kohalikule juhisele Siberi katku kopsuvormi 400 mg kaks korda 60 päeva pärast Bacillus ekspositsioonijärgne profülaktika ja ravi ööpäevas anthracis´ega kokkupuute isikutel, kes vajavad parenteraalset ravi. kinnitust Ravimi manustamisega tuleb pärast arvatavat või kindlat kokkupuudet alustada nii kiiresti kui võimalik

Lapsed

Näidustused Ööpäevane annus mg-des Ravi kogukestus (sealhulgas Tsüstiline fibroos 10 mg/kg kohta kolm korda 10…14 päeva Kuseteede tüsistunud 6...10 mg/kg kohta kolm 10…21 päeva infektsioonid ja äge korda ööpäevas, püelonefriit maksimaalne ühekordne Siberi katku kopsuvormi 10...15 mg/kg kohta kaks 60 päeva pärast Bacillus anthracis´ega ekspositsioonijärgne korda ööpäevas, kokkupuute kinnitust profülaktika ja ravi isikutel, maksimaalne ühekordne kes vajavad parenteraalset annus on 400 mg ravi. Ravimi manustamisega tuleb pärast arvatavat või kindlat kokkupuudet alustada nii kiiresti kui võimalik Teised rasked infektsioonid 10 mg/kg kohta kolm korda Vastavalt infektsiooni tüübile

Eakad Eakatele tuleb annuse määramisel arvestada infektsiooni raskusega ning patsiendi kreatiniini kliirensiga. Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Soovituslikud alg- ja säilitusannused neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele: Kreatiniini kliirens Plasma Intravenoosne annus [ml/min/1,73 m²] kreatiniin [mg]

> 60 <124 vt tavaline annustamine 30…60 124…168 200…400 mg iga12 tunni järel < 30 >169 200…400 mg iga 24 tunni järel Hemodialüüsi saavad >169 200…400 mg iga 24 tunni järel (pärast dialüüsi) patsiendid Peritoneaaldialüüsi saavad >169 200…400 mg iga 24 tunni järel patsiendid

Halvenenud maksafunktsiooniga patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Annustamist neeru- ja/või maksafunktsiooni kahjustusega lastel ei ole uuritud.

Manustamisviis

Enne manustamist tuleb Ciprinol`i lahust visuaalset kontrollida võõrosakeste või värvimuutuse suhtes. Kasutada võib vaid selget ja osakestevaba lahust. Hägust lahust mitte kasutada.

Tsiprofloksatsiini manustatakse intravenoosse infusiooni teel. Lastel peab infusiooni kestuseks olema

60 minutit. Täiskasvanutel on Ciprinol`i 400 mg annuse infusiooni kestuseks 60 minutit ning 200 mg annuse infusiooni kestuseks 30 minutit. Aeglane infusioon suurde veeni vähendab ebamugavustunnet patsiendil ja vähendab veeniärrituse riski. Infusioonilahust võib infundeerida otse või pärast segamist teise sobiliku infusioonilahusega (vt lõik 6.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Tsiprofloksatsiini ja tisanidiini koosmanustamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tsiprofloksatsiini kasutamist tuleb vältida patsientidel, kellel on varem esinenud kinolooni ja fluorokinolooni sisaldavate ravimite kasutamisel tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel tohib alustada ravi tsiprofloksatsiiniga ainult alternatiivsete ravivõimaluste puudumisel ning pärast hoolikat kasu/riski hindamist (vt ka lõik 4.3).

Rasked infektsioonid ning grampositiivsetest ja anaeroobsetest patogeenidest põhjustatud segainfektsioonid Tsiprofloksatsiini monoteraapia ei sobi raskete infektsioonide ja oletatavalt grampositiivsete ning anaeroobsete patogeenide põhjustatud infektsioonide raviks. Selliste infektsioonide korral tuleb tsiprofloksatsiini kasutada koos teiste sobivate antibakteriaalsete ravimitega. Streptokokk-infektsioonid (sealhulgas Streptococcus pneumoniae) Vähese efektiivsuse tõttu ei soovitata tsiprofloksatsiini kasutada streptokokk-infektsioonide raviks.

Suguteede infektsioonid Epididümiit-orhiidi ja väikevaagna põletikuliste haiguste põhjustajateks võivad olla fluorokinolooni suhtes resistentsed Neisseria gonorrhoeae isolaadid. Epididümiit-orhiidi ja väikevaagna põletikuliste haiguste korral tuleb tsiprofloksatsiini kasutada empiiriliselt ainult koos mõne teise sobiva antibakteriaalse ravimiga (nt tsefalosporiin), välja arvatud, kui tsiprofloksatsiini suhtes resistentse Neisseria gonorrhoeae esinemine on välistatud. Kui pärast kolmepäevast ravi kliinilist paranemist ei saavutata, tuleb ravi muuta.

Kuseteede infektsioonid Escherichia coli, mis on sagedasim kuseteede infektsioone põhjustav patogeen, resistentsus fluorokinoloonide suhtes varieerub Euroopa Liidu piires. Arstidel soovitatakse arvestada Escherichia coli piirkondliku resistentsuse esinemist fluorokinoloonide suhtes.

Kõhuõõne infektsioonid Andmed tsiprofloksatsiini kasutamise kohta operatsioonijärgsete kõhuõõne infektsioonide raviks on puudulikud.

Reisikõhulahtisus Tsiprofloksatsiini valikul peab arvestama teavet tsiprofloksatsiin-resistentsuse kohta vastavate patogeenide osas külastatavates riikides.

Luude ja liigeste infektsioonid Sõltuvalt mikrobioloogilisest hindamisest tuleb tsiprofloksatsiini manustada kombinatsioonis teiste antimikroobsete ravimitega.

Siberi katku kopsuvorm Ravimi kasutamine inimestel põhineb in vitro tundlikkusel ning loomkatsete andmetel ja inimestelt saadud piiratud andmetel. Seoses siberi katku raviga peavad raviarstid juhinduma riiklikest ja/või

rahvusvahelistest juhenditest.

Lapsed Tsiprofloksatsiini kasutamisel lastel ja noorukitel tuleb järgida kohalikke ravijuhiseid. Ravi tsiprofloksatsiiniga tohib alustada vaid arst, kellel on kogemused tsüstilise fibroosi ja/või raskete infektsioonide ravimisel lastel ja noorukitel.

Noorloomadel on tsiprofloksatsiini kasutamisel tekkinud keharaskust kandvate liigeste artropaatiad. Ohutusandmete põhjal, mis saadi randomiseeritud topeltpime-uuringust tsiprofloksatsiini kasutamisel lastel (tsiprofloksatsiin: n = 335, keskmine vanus = 6,3 aastat; võrdlusravimid: n=349, keskmine vanus 6,2 aastat; vanusevahemik 1 kuni 17 aastat) ilmnes 42. päevaks ravimiga arvatavalt seotud artropaatia (eristatud liigestega seotud kliinilistest nähtudest ja sümptomitest), mille esinemissagedus oli vastavalt 7,2% ja 4,6%. Ravimiga seotud artropaatia esinemissagedus 1-aastase jälgimise lõpus oli vastavalt 9,0% ja 5,7%. Ravimiga seotud artropaatia esinemissageduse suurenemine ajas ei olnud gruppide vahel statistiliselt oluline. Liigeste ja/või ümbritsevate kudede võimalike kõrvaltoimete tõttu tohib ravi alustada ainult pärast kasu/riski suhte hoolikat kaalumist (vt lõik 4.8).

Bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral Kliinilistesse uuringutesse on kaasatud lapsi ja noorukeid vanuses 5...17 eluaastat. Kogemused 1...5 aastaste laste ravimisel on piiratud.

Kuseteede tüsistunud infektsioonid ja püelonefriit Tsiprofloksatsiini kasutamist kuseteede infektsioonide korral tuleb kaaluda vaid juhul, kui teisi ravimeid ei saa kasutada. Ravi peab põhinema mikrobioloogiliste uuringute tulemustel. Kliinilistesse uuringutesse on kaasatud lapsi ja noorukeid vanuses 1...17 eluaastat. Muud spetsiifilised rasked infektsioonid Tsiprofloksatsiini kasutamine võib olla põhjendatud mikrobioloogiliste uuringute tulemuste põhjal ka muude raskete infektsioonide raviks kooskõlas kohalike ravijuhistega või pärast ravi kasulikkuse ja sellega seotud riskide hoolikat hindamist, kui teisi ravimeid ei ole võimalik kasutada või kui tavapärane ravi on ebaõnnestunud. Tsiprofloksatsiini kasutamist spetsiifiliste raskete infektsioonide korral, mida ei ole ülevalpool mainitud, ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud ning kliiniline kogemus on piiratud. Seepärast peab nende infektsioonidega patsientide ravimisel olema ettevaatlik.

Ülitundlikkus Pärast ühekordse annuse manustamist võib esineda ülitundlikkust ja allergilisi reaktsioone, sealhulgas anafülaksia ja anafülaktoidsed reaktsioonid, mis võivad olla eluohtlikud (vt lõik 4.8). Sellise reaktsiooni tekkimisel peab katkestama tsiprofloksatsiini kasutamise ning alustama sobiva medikamentoosse raviga.

Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed Tsiprofloksatsiiniga ravitud patsientidel on teatatud Kounise sündroomi juhtudest (vt lõik 4.8). Kounise sündroom on defineeritud kui kardiovaskulaarsed sümptomid, mis on sekundaarsed allergilisele või ülitundlikkusreaktsioonile ja mis on seotud koronaararterite ahenemisega ning võib viia müokardiinfarktini.

Pikaajalised, puuet põhjustavad ja potentsiaalselt pöördumatud tõsised kõrvaltoimed Kinolooni ja fluorokinolooni saavatel patsientidel (sõltumata east ja olemasolevatest riskiteguritest) on väga harva teatatud pikaajalistest (kuid või aastaid kestvad), puuet põhjustavatest ja potentsiaalselt pöördumatutest tõsistest kõrvaltoimetest, mis kahjustavad erinevaid ja vahel mitmeid organsüsteeme (lihased, luustik, närvisüsteem, psüühika ja meeleelundid). Mis tahes tõsise kõrvaltoime esimeste nähtude või sümptomite ilmnemisel tuleb tsiprofloksatsiini manustamine kohe lõpetada, patsiendile tuleb soovitada konsulteerida ravimi määranud arstiga nõu saamiseks.

Kõõlusepõletik ja kõõluserebend

Tsiprofloksatsiini ei kasutata üldjuhul patsientidel, kellel on anamneesis kinoloonraviga seotud kõõlusepõletik/-haigus. Väga harvadel juhtudel on siiski pärast haigustekitaja mikrobioloogilist analüüsi ja riski/kasu suhte hindamist määratud tsiprofloksatsiini ka sellistele patsientidele teatud raskete infektsioonide raviks, eriti standardravi ebaõnnestumise või bakteri resistentsuse korral, kui mikrobioloogiliste analüüside tulemused õigustavad tsiprofloksatsiini kasutamist. Kõõlusepõletik ja kõõluserebend (peamiselt Achilleuse kõõlus, kuid mitte ainult), mõnikord kahepoolne, võib tekkida juba 48 tunni jooksul pärast ravi alustamist kinoloonide ja fluorokinoloonidega, kuid teatatud on ka kuni mitu kuud pärast ravi lõpetamist esinenud juhtudest (vt lõik 4.8). Kõõlusepõletiku ja -rebendi tekkerisk on suurem eakatel, neerukahjustusega patsientidel, siirdatud elundiga patsientidel ja samaaegselt kortikosteroididega ravitavatel patsientidel. Seetõttu tuleb vältida kortikosteroidide samaaegset kasutamist. Kõõlusepõletiku esimeste nähtude (nt valulik turse, põletik) ilmnemisel tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga lõpetada ja kaaluda alternatiivset ravimeetodit. Kahjustatud jäset (jäsemeid) tuleb nõuetekohaselt ravida (nt hoida liikumatuna). Tendinopaatia nähtude ilmnemisel ei tohi kortikosteroide kasutada.

Myasthenia gravis'ega patsiendid Tsiprofloksatsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on Myasthenia gravis, sest sümptomid võivad ägeneda (vt lõik 4.8).

Aordianeurüsm -ja dissektsioon ja südameklapi regurgitatsioon/puudulikkus Epidemioloogilised uuringud näitavad fluorokinoloonide manustamise järgset suurenenud aordianeurüsmi -ja dissektsiooni riski, eriti eakatel patsientidel, ning suurenenud aordi -ja mitraalklapi regurgitatsiooni riski. Fluorokinoloone kasutanud patsientidel on teatatud aordianeurüsmi ja dissektsiooni juhtudest, millele on mõnikord järgnenud tüsistus aordi lõhkemise näol (sh letaalse lõppega), ja mistahes südameklapi regurgitatsiooni/puudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.8). Seepärast tohib fluorokinoloone kasutada ainult pärast hoolikat kasulikkuse ja riski suhte hindamist ning muude ravivõimaluste kaalumist patsientidel, kellel on perekonnaanamneesis aneurüsm või kaasasündinud südameklapi häire või kellel on diagnoositud juba olemasolev aordianeurüsm -ja/või dissektsioon või südameklapi häire või esinevad muud riskitegurid või –seisundid, mis soodustavad

• aordianeurüsmi-ja dissektsiooni ja südameklapi regurgitatsiooni/puudulikkust (nt sidekoehaigused nagu Marfani sündroom või lisaks, Ehlersi-Danlosi sündroom, Turneri sündroom, Becheti tõbi, hüpertensioon, reumatoidartriit) või lisaks
• aordianeurüsmi-ja dissektsiooni (nt vaskulaarsed häired nagu Takayasu arteriit või hiidrakuline arteriit või teadaolev ateroskleroos või Sjögreni sündroom) või lisaks
• südameklapi regurgitatsiooni/puudulikkust (nt nakkuslik endokardiit).

Samuti võib samaaegsete süsteemsete kortikosteroidide kasutamine suurendada aordianeurüsmi- ja dissektsiooni ning ka aordirebendi riski. Patsiente peab juhendama äkki tekkinud kõhu-, rindkere- või seljavalu korral kohe erakorralise meditsiini osakonna arsti poole pöörduma. Patsientidele tuleb soovitada viivitamatult arsti poole pöörduda, kui neil tekib äge hingamispuudulikkus, varasemalt mitte esinenud südamepekslemine ning kõhupiirkonna või alajäsemete turse. Valgustundlikkus Tsiprofloksatsiini kasutamisel on tekkinud valgustundlikkusreaktsioone. Tsiprofloksatsiini kasutavatele patsientidele tuleb soovitada ravi ajal vältida ereda päikesevalguse või ultraviolettkiirguse otsest mõju (vt lõik 4.8).

Nägemiskahjustus Kui nägemine halveneb või kui on tunda toimet silmadele, peab otsekohe konsulteerima silmaarstiga.

Kesknärvisüsteem Teadaolevalt soodustab kinoloonide kasutamine krambihoogude teket või alandab krampide tekkimise läve. Tsiprofloksatsiini tuleb kasutada ettevaatusega kesknärvisüsteemi häiretega patsientidel, kuna see võib soodustada krambihoogude teket. Krambihoo tekkimisel tuleb ravi tsiprofloksatsiiniga

lõpetada (vt lõik 4.8).

Psühhiaatrilised reaktsioonid Psühhiaatrilised reaktsioonid võivad tekkida isegi pärast esimese tsiprofloksatsiini annuse manustamist. Harvadel juhtudel võib depressioon või psühhoos kujuneda ennastohustavaks käitumiseks. Kui tekivad depressioon, psühhootilised reaktsioonid, enesetapuga seotud mõtted või käitumine, tuleb tsiprofloksatsiini kasutamine katkestada.

Perifeerne neuropaatia Kinoloone ja fluorokinoloone saanud patsientidel on teatatud sensoorse või sensomotoorse polüneuropaatia juhtudest, mis avaldusid paresteesia, hüpesteesia, düsesteesia või nõrkusena. Vältimaks pöördumatute seisundite teket, tuleb patsiente, kes saavad ravi tsiprofloksatsiiniga juhendada, et kui neil tekivad neuropaatia sümptomid nt valu, põletustunne, surin, tuimus või nõrkus, siis nad teavitaksid sellest oma arsti enne ravi jätkamist (vt lõik 4.8).

Südame häired Fluorokinoloonide, sh tsiprofloksatsiini kasutamisel tuleb rakendada ettevaatust, kui patsiendil on QT- intervalli pikenemise teadaolevaid riskifaktoreid, näiteks:

• kaasasündinud pika QT-intervalli sündroom;
• teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegne kasutamine (nt IA ja III klassi antiarütmikumid, tritsüklilised antidepressandid, makroliidid, antipsühhootikumid);
• elektrolüütide korrigeerimata tasakaaluhäire (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia);
• eakad;
• südamehaigus (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, bradükardia).

Eakad patsiendid ja naised võivad olla tundlikumad QTc-intervalli pikendavate ravimite suhtes. Seetõttu tuleb fluorokinoloonide (sh tsiprofloksatsiin) kasutamisel nendes populatsioonides olla ettevaatlik. (vt lõik 4.2 “Eakad”, lõik 4.5, 4.8, 4.9).

Düsglükeemia Sarnaselt kõigile kinoloonidele on teatatud vere glükoosisisalduse häiretest (sh hüpoglükeemia ja hüperglükeemia) (vt lõik 4.8), peamiselt eakatel diabeetikutel, kes saavad samaaegset ravi suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete (nt glibenklamiid) või insuliiniga. Teatatud on hüpoglükeemilise kooma juhtudest. Diabeetikutel on soovitatav hoolikalt jälgida vere glükoosisisaldust.

Seedetrakt Kui ravi ajal või pärast ravi (isegi mitu nädalat peale ravi) tekib raske ja püsiv kõhulahtisus, võib see viidata antibiootikumravist tingitud koliidile (eluohtlik, võimaliku fataalse lõppega), mis vajab otsekohest ravi (vt lõik 4.8). Sellistel juhtudel tuleb tsiprofloksatsiini kasutamine koheselt lõpetada ja alustada asjakohase raviga. Antiperistaltiliste ravimite kasutamine on sellisel juhul vastunäidustatud.

Neerud ja kuseteed Teatatud on tsiprofloksatsiini kasutamisega seotud kristalluuriast (vt lõik 4.8). Tsiprofloksatsiini kasutamise ajal tuleb tagada patsiendi küllaldane hüdreeritus ning vältida uriini muutumist ülemäära leeliseliseks.

Neerufunktsiooni kahjustus Kuna tsiprofloksatsiin eritub neerude kaudu peamiselt muutumatult kujul, on neerufunktsiooni häirega patsientidel vajalik annuse kohandamine nagu on kirjeldatud lõigus 4.2, et vältida tsiprofloksatsiini kumuleerumise tõttu kõrvaltoimete tekke suurenemise ohtu.

Maks ja sapiteed Seoses tsiprofloksatsiini kasutamisega on teatatud maksanekroosist ja eluohtlikust maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Mistahes maksahaiguse nähtude tekkimisel (nt anoreksia, ikterus, tume uriin, pruritus või pinge kõhus) tuleb ravi katkestada.

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus Patsientidel, kellel esineb glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus, on teatatud seoses tsiprofloksatsiini kasutamisega hemolüütiliste reaktsioonide tekkest. Tsiprofloksatsiini kasutamist nendel patsientidel tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui võimalik saadav kasu kaalub üles potentsiaalselt tekkiva riski. Sellisel juhul tuleb patsienti jälgida võimaliku hemolüüsi tekke suhtes.

Resistentsus Tsiprofloksatsiinravi ajal või peale seda võib isoleerida tsiprofloksatsiinile resistentsed bakterid, koos ilmse superinfektsiooni tekkega või ilma. Eriti suur on risk resistentsete bakterite tekkeks pikaajalise ravi korral, haiglatekkeliste infektsioonide ravimisel ja/või Staphylococcus´e ja Pseudomonas´e põhjustatud infektsioonide ravimisel.

Tsütokroom P450 Tsiprofloksatsiin inhibeerib CYP1A2, mistõttu võib samaaegselt manustatavate selle ensüümi vahendusel metaboliseeritavate ravimite (nt teofülliin, klosapiin, ropinirool, tisanidiin, duloksetiin, agomelatiin) kontsentratsioon plasmas suureneda. Seetõttu tuleb patsiente, kes kasutavad neid ravimeid samaaegselt koos tsiprofloksatsiiniga hoolikalt jälgida üleannustamise kliiniliste sümptomite suhtes, samuti võib olla vajalik ravimite kontsentratsioonide (nt teofülliini) määramine seerumis. Tsiprofloksatsiini ja tisanidiini koosmanustamine on vastunäidustatud.

Metotreksaat Tsiprofloksatsiini samaaegne kasutamine koos metotreksaadiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Toime analüüsidele Tsiprofloksatsiini saavatel patsientidel võib tsiprofloksatsiini in vitro aktiivsus Mycobacterium tuberculosis´e suhtes anda valenegatiivseid bakterioloogiliste analüüside tulemusi.

Manustamiskoha reaktsioonid Tsiprofloksatsiini intravenoossel manustamisel on teatatud paiksetest süstekoha reaktsioonidest. Need reaktsioonid tekivad sagedamini, kui infusiooniaeg on 30 minutit või vähem. Need võivad ilmneda paiksete nahareaktsioonidena, mis kaovad kiiresti infusiooni lõpetamisel. Edaspidine intravenoosne manustamine ei ole vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui reaktsioonid tekivad taas või halvenevad.

Eriline teave mõningate koostisainete suhtes Infusioonilahuse kontsentraat See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23mg) naatriumi ühes ampullis, see tähendab on põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Infusioonilahus Üks viaal 100 ml infusioonilahusega sisaldab 351,03 mg naatriumi, mis on võrdne 17,55%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest. Üks viaal 200 ml infusioonilahusega sisaldab 702,07 mg naatriumi, mis on võrdne 35,10%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest.

Selle ravimi maksimaalne ööpäevane annus on võrdne 105,3%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Ciprinol 2 mg/ml infusioonilahust peetakse suure naatriumisisaldusega ravimiks. Sellega tuleb arvestada neil, kes on madala soola- või naatriumisisaldusega dieedil.

Naatriumkloriidi koormus Patsientide puhul, kelle jaoks on soola manustamine meditsiiniline probleem (patsiendid südame paispuudulikkusega, neerupuudulikkusega, nefrootilise sündroomiga jne), tuleb arvestada naatriumi lisakoormusega (naatriumkloriidi sisaldus, vt lõik 2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime tsiprofloksatsiinile:

Ravimid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli Sarnaselt teistele fluorokinoloonidele, tuleb tsiprofloksatsiini kasutamisel rakendada ettevaatust, kui patsient saab ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli (nt IA ja III klassi antiarütmikumid, tritsüklilised antidepressandid, makroliidid, antipsühhootikumid - vt lõik 4.4).

Probenetsiid Probenetsiid inhibeerib tsiprofloksatsiini eritumist neerude kaudu. Probenetsiidi ja tsiprofloksatsiini samaaegne manustamine suurendab tsiprofloksatsiini kontsentratsiooni seerumis.

Metoklopramiid Metoklopramiid kiirendab (suukaudse) tsiprofloksatsiini imendumist, mistõttu lüheneb aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni. Tsiprofloksatsiini biosaadavust see ei mõjuta.

Omeprasool Tsiprofloksatsiini samaaegsel manustamisel koos omeprasooli sisaldavate ravimitega on tulemuseks tsiprofloksatsiini Cmax ja AUC kerge vähenemine.

Tsiprofloksatsiini toime teistele ravimitele:

Tisanidiin Tisanidiini ei tohi koos tsiprofloksatsiiniga manustada (vt lõik 4.3). Tervetega läbiviidud kliinilises uuringus suurenes tisanidiini samaaegsel manustamisel koos tsiprofloksatsiiniga tisanidiini kontsentratsioon seerumis (C tõus: 7-kordne, vahemik: 4…21-kordne; AUC tõus: 10-kordne, vahemik: 6…24-kordne), mis on seotud suurenenud hüpotensiivse ja sedatiivse toimega. Metotreksaat Samaaegne tsiprofloksatsiinravi võib pärssida metotreksaadi tubulaarset transporti neerudes, mis võib suurendada metotreksaadi sisaldust seerumis ja sellega seotud toksiliste reaktsioonide riski. Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Teofülliin Tsiprofloksatsiini ja teofülliini samaaegne manustamine võib soovimatult suurendada teofülliini kontsentratsiooni seerumis. See võib viia teofülliinist põhjustatud kõrvaltoimete tekkeni, mis võivad harvadel juhtudel olla eluohtlikud või surmaga lõppeda. Samaaegsel manustamisel tuleb kontrollida teofülliini kontsentratsiooni seerumis ning vajadusel teofülliini annust vähendada (vt lõik 4.4).

Teised ksantiini derivaadid Tsiprofloksatsiini ja kofeiini või pentoksüfülliini (okspentifülliin) samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud nende ksantiini derivaatide kontsentratsioonide tõusu seerumis.

Fenütoiin Tsiprofloksatsiini ja fenütoiini samaaegse manustamise tagajärjel võib fenütoiini kontsentratsioon vereseerumis tõusta või langeda, seetõttu on soovitatav ravimi kontsentratsiooni jälgida.

Tsüklosporiin Tsüklosporiini sisaldavate ravimite ja tsiprofloksatsiini samaaegsel manustamisel täheldati mööduvat kreatiniini sisalduse suurenemist seerumis. Seetõttu on vajalik nendel patsientidel sageli (kaks korda nädalas) kontrollida kreatiniini sisaldust seerumis.

K-vitamiini antagonistid Tsiprofloksatsiini samaaegne manustamine K-vitamiini antagonistidega võib suurendada selle antikoagulatiivseid toimeid. Riskiaste võib muutuda sõltuvalt patsiendi olemasolevast infektsioonist, vanusest ja üldseisundist. Nii on tsiprofloksatsiini toimet INR (rahvusvaheline normaliseeritud

suhtarv) väärtuse suurenemisse raske hinnata. Tsiprofloksatsiini ja K-vitamiini antagonistide (nt varfariin, atsenokumarool, fenprokumoon või fluiindioon) samaaegse manustamise ajal ja natuke aega pärast manustamist tuleb INR taset korduvalt kontrollida.

Duloksetiin Kliinilistes uuringutes on tõestatud, et duloksetiini samaaegne kasutamine koos CYP4501A2 isoensüümi tugevate inhibiitoritega nagu fluvoksamiin võib põhjustada duloksetiini AUC ja C suurenemist. Ehkki tsiprofloksatsiiniga puuduvad kliinilised andmed võimalike koostoimete kohta, võib samaaegsel manustamisel oodata samasuguseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4). Ropinirool Kliinilises uuringus täheldati, et tsiprofloksatsiini manustamisel koos ropinirooliga, mis on mõõdukas CYP4501A2 isoensüüm, suurenes ropinirooli C ja AUC vastavalt 60% ja 84%. Tsiprofloksatsiini ja ropinirooli samaaegse manustamise ajal ja mõnda aega pärast manustamist on soovitatav jälgida ropinirooliga seotud kõrvaltoimete teket ning vajadusel annust kohandada (vt lõik 4.4). Lidokaiin Tervetel uuritavatel on tõestatud, et lidokaiini sisaldavate ravimite kasutamine koos tsiprofloksatsiiniga, mis on CYP4501A2 isoensüümi mõõdukas inhibiitor, vähendab intravenoosse lidokaiini kliirensit 22% võrra. Ehkki lidokaiinravi taluti hästi, võib samaaegsel manustamisel esineda kõrvaltoimeid, mis kaasnevad tsiprofloksatsiini koostoimetega. Klosapiin Tsiprofloksatsiini 250 mg annuse ja klosapiini samaaegse manustamise järel 7 päeva jooksul suurenes klosapiini ja N-desmetüülklosapiini kontsentratsioon seerumis vastavalt 29% ja 31%. Tsiprofloksatsiini ja klosapiini samaaegse manustamise ajal ja mõnda aega pärast manustamist soovitatakse patsienti kliiniliselt jälgida ning vajadusel klosapiini annust kohandada (vt lõik 4.4).

Sildenafiil Pärast 50 mg sildenafiili ja 500 mg tsiprofloksatsiini samaaegset suukaudset manustamist tervetele uuritavatele suurenesid sildenafiili C ja AUC ligikaudu kaks korda. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust tsiprofloksatsiini ja sildenafiili samaaegsel väljakirjutamisel, arvestades kasu-riski suhtega. Agomelatiin Kliinilistes uuringutes on näidatud, et tugev CYP450 1A2 isoensüümi inhibiitor fluvoksamiin inhibeerib märgatavalt agomelatiini metabolismi, suurendades agomelatiini ekspositsiooni 60 korda. Kuigi kliinilised andmed võimaliku koostoime kohta mõõduka CYP450 1A2 inhibiitori tsiprofloksatsiiniga puuduvad, on samaaegsel manustamisel arvatavasti sarnased toimed (vt lõik 4.4 - Tsütokroom P450).

Zolpideem Tsiprofloksatsiini samaaegsel kasutamisel võib zolpideemi tase veres tõusta ja nende samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Olemasolevad andmed tsiprofloksatsiini manustamise kohta rasedatele ei viita tsiprofloksatsiini väärarenguid põhjustavatele omadustele ega loote/vastsündinu toksilisusele. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Kinoloonidega kokkupuutunud noorloomadel ja loomaloodetel on täheldatud toimet väljaarenemata kõhredele, seega ei saa välistada ravimi kahjustavat toimet väljaarenemata inimorganismi/loote liigesekõhredele (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav vältida tsiprofloksatsiini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Tsiprofloksatsiin eritub rinnapiima. Liigeskahjustuse võimaliku riski tõttu ei tohi tsiprofloksatsiini

imetamise ajal kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi neuroloogiliste toimete tõttu võib tsiprofloksatsiin mõjutada reaktsioonikiirust. Seega võib autojuhtimine ja masinate käsitsemise võime olla häiritud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, mööduv transaminaaside aktiivsuse tõus, nahalööve ning süste- ja infusioonikoha reaktsioonid.

Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse jälgimise käigus kogutud tsiprofloksatsiini (suukaudne, intravenoosne ja üleminek ühelt teisele) kõrvaltoimed on loetletud all esinemissageduste järgi. Sageduse analüüsimisel võeti arvesse andmeid nii suukaudse kui intravenoosse manustamise kohta.

• Sage (≥1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Mükootilised superinfektsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Eosinofiilia Harv Leukopeenia, aneemia, neutropeenia, leukotsütoos, trombotsüopeenia, Väga harv Hemolüütiline aneemia, agranulotsütoos, pantsütopeenia (eluohtlik), luuüdi Immuunsüsteemi häired Harv Allergiline reaktsioon, allergiline ödeem/angioödeem Väga harv Anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk (eluohtlik) (vt lõik 4.4), Endokriinsüsteemi häired Teadmata Antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (Syndrome of Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt Vähenenud söögiisu Harv Hüperglükeemia, hüpoglükeemia (vt lõik 4.4) Teadmata Hüpoglükeemiline kooma (vt lõik 4.4) Psühhiaatrilised häired** Aeg-ajalt Psühhomotoorne hüperaktiivsus/agiteeritus Harv Segasus ja desorientatsioon, ärevus, hirmuunenäod, depressioon (võib Väga harv Psühhootilised reaktsioonid (võib kulmineeruda suitsiidimõtete või Teadmata Mania, hüpomaania Närvisüsteemi häired** Aeg-ajalt Peavalu, pearinglus, unehäired, maitsetundlikkuse häired Harv Paresteesia, düsesteesia, hüpesteesia, treemor, krambihood (vt lõik 4.4), Väga harv Migreen, koordinatsioonihäired, kõnnaku häired, haistmisnärvi häired,

Teadmata Perifeerne neuropaatia ja polüneuropaatia (vt lõik 4.4) Silma kahjustused** Harv Nägemishäired (nt diploopia) Väga harv Värvitaju häired Kõrva ja labürindi kahjustused** Harv Tinnitus, kuulmise kadu/halvenenud kuulmine Südame häired*** Harv Tahhükardia Teadmata Ventrikulaarne arütmia ja torsade de pointes (teatati ülekaalukalt Vaskulaarsed häired*** Harv Vasodilatsioon, hüpotensioon, sünkoop Väga harv Vaskuliit Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv Düspnoe (sh astmaatiline seisund) Seedetrakti häired Sage Iiveldus, kõhulahtisus Aeg-ajalt Oksendamine, seedetrakti ja abdominaalsed valud, düspepsia, kõhugaasid Harv Antibiootikumidega koliit (väga harva võimaliku fataalse lõpuga) (vt lõik Väga harv Pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Transaminaaside aktiivsuse tõus, bilirubiinitaseme tõus Harv Maksakahjustus, kolestaatiline ikterus, hepatiit Väga harv Maksanekroos (väga harva areneb eluohtlikuks maksapuudulikkuseks) (vt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Lööve, sügelus, urtikaaria Harv Valgustundlikkusreaktsioonid (vt lõik 4.4) Väga harv Petehhiad, multiformne erüteem, nodoosne erüteem, Stevensi –Johnsoni Teadmata Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP), Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused** Aeg-ajalt Lihas-skeleti valu (nt jäsemete valu, seljavalu, valu rinnus), artralgia Harv Müalgia, artriit, lihastoonuse tõus ja krambid Väga harv Lihasnõrkus, tendiniit, kõõluserebend (valdavalt Achilleus'e kõõlus) (vt Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Neerude valu, hematuuria, äge neerupuudulikkus, sagenenud urineerimine Teadmata Krooniline neerupuudulikkus Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Neerukahjustus Harv Neerupuudulikkus, hematuuria, kristalluuria (vt lõik 4.4), Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid** Aeg-ajalt Asteenia, palavik Harv Turse, higistamine (hüperhidroos) Uuringud Aeg-ajalt Alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus veres Harv Amülaasi aktiivsuse tõus

Teadmata INR väärtuse suurenemine (patsientidel, kes saavad raviks K-vitamiini

* esialgne sõnastus hindamisaruande järgi, viiakse vastavusse ravimiohutuse järelevalve töörühma lõpliku sõnastusega. Nendest kõrvaltoimetest teavitati turuletulekujärgsel perioodil ning need ilmnesid peamiselt patsientidel, kellel oli risk QT-intervalli pikenemiseks (vt lõik 4.4). ** Olemasolevatest riskiteguritest (vt lõik 4.4) olenemata on mõnel juhul kinoloonide ja fluorokinoloonide kasutamisega seoses väga harvadel juhtudel teatatud pikaajalistest (kuni kuid või aastaid kestvad), puuet põhjustavatest ja potentsiaalselt pöördumatutest tõsistest kõrvaltoimetest, mis kahjustavad erinevaid ja vahel mitmeid organsüsteeme ja meeleelundeid (sh sellised kõrvaltoimed nagu kõõlusepõletik, kõõluserebend, artralgia, valu jäsemetes, kõnnakuhäired, paresteesia ja neuralgiaga seotud neuropaatiad, väsimus, psühhiaatrilised sümptomid (sealhulgas unehäired, ärevus, paanikahood, depressioon ja enesetapumõtted), mälu ja keskendumishäired ning kuulmis-, nägemis-, maitsmis- ja haistmishäired). *** Fluorokinoloone kasutanud patsientidel on teatatud aordianeurüsmi- ja dissektsiooni juhtudest, millele on mõnikord järgnenud tüsistus aordi lõhkemise näol (sh letaalse lõppega), ja mistahes südameklapi regurgitatsiooni/puudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4).

Järgmised kõrvaltoimed esinesid sagedamini patsientidel, kes said ravi intravenoosselt või üleminekuga intravenoosselt suukaudsele ravile.

Sage Oksendamine, mööduv transaminaaside aktiivsuse tõus, nahalööve Aeg- Trombotsütopeenia, trombotsüteemia, segasus ja desorientatsioon, hallutsinatsioonid, ajalt paresteesia, düsesteesia, krambid, vertiigo, nägemishäired, kuulmiskadu, tahhükardia, vasodilatatsioon, hüpotensioon, mööduv maksakahjustus, kolestaatiline ikterus, neerupuudulikkus, turse Harv Pantsütopeenia, luuüdi depressioon, anafülaktiline šokk, psühhootilised reaktsioonid, migreen, haistmisnärvi häired, kuulmiskahjustus, vaskuliit, pankreatiit, maksanekroos, petehhia, kõõluserebend

Lapsed Artropaatia (artralgia, artriit) juhud, mida on eelnevalt mainitud, põhinevad andmetel, mis on saadud täiskasvanutega läbiviidud uuringutest. On teateid, et lastel esineb artropaatiat sageli (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannuse korral kuni 12 g on teatatud kergetest toksilisuse sümptomitest. Ägeda üleannustamise korral kuni 16 g on teatatud ägeda neerupuudulikkuse tekkest. Üleannustamise sümptomid on pearinglus, treemor, peavalud, väsimus, krambid, hallutsinatsioonid, segasus, ebamugavustunne kõhus, maksa- ja neerukahjustus, samuti kristalluuria, hematuuria. On teatatud pöörduvast neerutoksilisusest.

Ravi Peale rutiinsete esmaabimeetmete, on soovitatav jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas uriini pH ja happelisu, et vajadusel vältida kritalluuria teket. Patsiente tuleb hoida hüdreerituna. Kaltsiumi või magneesiumi sisaldavad antatsiidid võivad üledoseerimisel teoreetiliselt vähendada tsiprofloksatsiini imendumist. Ainult väike kogus tsiprofloksatsiini (<10%) eemaldub organismist hemo- või peritoneaaldialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGLISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: fluorokinoloonid, ATC-kood: J01MA02

Toimemehhanism Fluorokinolooni tüüpi antibiootikumina tuleb tsiprofloksatsiini bakteritsiidne toime nii topoisomeraas II (DNA-güraas) ja topoisomeraas IV inhibeerimisest, mis on vajalik bakteri DNA replikatsiooniks, transkriptsiooniks, parandamiseks ja taasühendamiseks.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe Efektiivsus sõltub põhiliselt tsiprofloksatsiini maksimaalse seerumikontsentratsiooni (C ) ja minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC) vahelisest suhtest bakteriaalse patogeeni suhtes ning kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja MIC vahelisest suhtest. Resistentsuse mehhanism In vitro resistentsus tsiprofloksatsiini suhtes võib olla omandatud järk-järgulise protsessina nii DNA- güraasi kui topoisomeraas IV genoomi muteerumisel. Tsiprofloksatsiini ristresistentsus teiste fluorokinoloonidega on varieeruv. Üksikud mutatsioonid ei põhjusta tavaliselt kliinilist resistentsust, kuid hulgimutatsioonid põhjustavad tavaliselt kliinilist resistentsust paljude või kõikide selle rühma toimeainete suhtes. Läbitungimisvõimel ja/või toimeaine väljavoolupumba (efflux pump) resistentsusmehhanismidel võivad olla erinevad toimed fluorokinoloonide tundlikkusele, mis sõltub sellesse ravimrühma kuuluvate erinevate toimeainete füsiokeemilistest omadustest ning iga toimeaine transpordisüsteemi afiinsusest. Kõik in vitro resistentsuse mehhanismid on tavaliselt jälgitavad kliinilistel isolaatidel. Tundlikkust tsiprofloksatsiini suhtes võivad mõjutada ka teisi antibiootikume inaktiveerivad resistentsuse mehhanismid, näiteks läbitungimistõkked (sagedad Pseudomonas aeruginosa puhul) ja väljavoolumehhanismid. Teatatud on plasmiidide poolt vahendatud resistentsusest, mida on seostatud qnr-geenidega. Antibakteriaalse aktiivsuse toimespekter Murdepunktid eristavad tundlikke tüvesid keskmise tundlikkusega tüvedest ning viimaseid omakorda resistentsetest tüvedest:

EUCAST soovitused

Mikroorganismid Tundlik Resistentne Enterobacteria S ≤ 0,25 mg/l R > 0,5 mg/l Salmonella spp. S ≤ 0,06 mg/l R > 0,06 mg/l Pseudomonas S ≤ 0,5 mg/l R > 0,5 mg/l Acinetobacter S ≤ 1 mg/l R > 1 mg/l Staphylococcus spp. 1 S ≤ 1 mg/l R > 1 mg/l Haemophilus influenzae S ≤ 0,06 mg/l R > 0,06 mg/l Moraxella catarrhalis S ≤ 0,125 mg/l R > 0,125 mg/l Neisseria gonorrhoeae S ≤ 0,03 mg/l R > 0,06 mg/l Neisseria meningitidis S ≤ 0,03 mg/l R > 0,03 mg/l liigiga mitteseotud S ≤ 0,25 mg/l R > 0,5 mg/l murdepunktid*

1-Staphylococcus spp- tsiprofloksatsiini murdepunktid on seotud suureannuselise raviga. *- Liigiga mitteseotud murdepunktid on määratud peamiselt PK/PD andmete põhjal ja ei sõltu spetsiifiliste liikide MIC-jaotumisest. Need on ette nähtud kasutamiseks ainult liikide puhul, millele kindlat piirväärtust ei ole määratud ja ei kasutata nende liikide puhul, mille suhtes ei soovitata tundlikkust testida.

Omandatud resistentsuse esinemismäär võib teatud tüvede puhul varieeruda nii geograafiliselt kui ajas,

mistõttu on vajalik teada resistentsuse lokaalset staatust, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Kui lokaalsest reistentsusest tingituna on teatud infektsioonide ravis kasutatavate antibiootikumide efektiivsus küsitav, tuleb küsida nõu eksperdilt.

Oluliste liikide grupeerimine vastavalt tsiprofloksatsiini tundlikkusele (Streptococcus liike vt lõik 4.4)

TAVALISELT TUNDLIKUD LIIGID Grampositiivsed aeroobsed mikroorganismid Bacillus anthracis (1) Gramnegatiivsed aeroobsed mikroorganismid Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp. * Vibrio spp. Yersinia pestis Anaeroobsed mikroorganismid Mobiluncus Teised mikroorganismid Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($) LIIGID, MILLE PUHUL VÕIB TEKKIDA OMANDATUD RESISTENTSUSE PROBLEEM Grampositiivsed aeroobsed mikroorganismid Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp. *(2) Gramnegatiivsed aeroobsed mikroorganismid Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia + * Campylobacter spp.+ * Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae * Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens* Anaeroobsed mikroorganismid Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium acnes OLEMUSELT RESISTENTSED ORGANISMID Grampositiivsed aeroobsed mikroorganismid Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes Gramnegatiivsed aeroobsed mikroorganismid Stenotrophomonas maltophilia Anaeroobsed mikroorganismid Välja arvatud need, mis loetletud ülevalpool Teised mikroorganismid Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum * Kliinilist efektiivsust on tõestatud tundlike isolaatide suhtes heakskiidetud kliiniliste näidustuste puhul + Resistentsuse määr ≥50% ühes või rohkemas EL-i riigis ($): Loomulik keskmine tundlikkus omandatud resistentsusmehhanismi puudumisel. (1): Uuringud on teostatud katseloomadel, kellel on Bacillus anthracis’e infektsioon nende spooride sissehingamise tõttu; need uuringud näitavad, et antibiootikumravi alustamine vahetult pärast kokkupuudet tekitajaga aitab vältida haigestumist, kui ravi on määratud selliselt, et see vähendab spooride arvu organismis alla nakatava taseme. Inimesele soovitatav annus põhineb peamiselt in vitro tundlikkusel ning loomkatsete andmetel ja inimestelt saadud piiratud andmetel. Kahekuuline ravi täiskasvanutel suukaudse tsiprofloksatsiiniga, annuses 500 mg 2 korda ööpäevas, arvatakse olevat efektiivne siberi katku infektsiooni vältimiseks inimesel. Raviarst peab juhinduma riiklikest ja/või rahvusvahelistest siberi katku ravi puudutavatest konsensusdokumentidest. (2): Metitsilliinresistentne S. aureus on väga sageli resistentne ka fluorokinoloonidele. Resistentsuse määr metitsilliini suhtes on ligikaudu 20…50%-l kõikidel stafülokokkide liikidel ja on tavaliselt kõrgem nosokomiaalsetel isolaatidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tsiprofloksatsiini intravenoosse manustamise järgselt saavutatakse keskmine maksimaalne plasma kontsentratsioon infusiooni lõpuks. Intravenoossel manustamisel on tsiprofloksatsiini farmakokineetika lineaarne annuse vahemikus kuni 400 mg. Farmakokineetiliste parameetrite võrdlus, kui annustatakse kas kaks või kolm korda ööpäevas intravenoosselt, ei tõendanud tsiprofloksatsiini või selle metaboliitide akumuleerumist.

Nii 200 mg tsiprofloksatsiini intravenoossel infusioonil 60 minuti jooksul kui ka 250 mg tsiprofloksatsiini manustamisel suu kaudu, mõlemad iga 12 tunni järel, saadi võrdne plasmakontsentratsiooni kõveraalune pindala (AUC).

400 mg tsiprofloksatsiini manustamine intravenoosselt 60 minuti jooksul iga 12 tunni järel oli bioekvivalentne 500 mg suukaudse tsiprofloksatsiiniga, mida manustati iga 12 tunni järel (AUC suhtes).

400 mg annuse manustamine intravenoosselt 60 minuti jooksul iga 12 tunni järel andis tulemuseks sarnase C , mida täheldati 750 mg suukaudse annuse korral. max 400 mg tsiprofloksatsiini manustamine intravenoosselt 60 minuti jooksul iga 8 tunni järel oli võrdeline AUC-ga, mis saadi 750 mg suukaudsel manustamisel iga 12 tunni järel.

Jaotumine Tsiprofloksatsiin seondub valkudega vähe (20...30%). Tsiprofloksatsiin on plasmas suures osas ioniseerimata kujul ning tal on püsikontsentratsioonil suur jaotusmaht 2...3 l/kg kohta.

Tsiprofloksatsiini kontsentratsioonid on suured mitmesugustes kudedes, näiteks kopsudes (epiteelkoe vedelik, alveolaarsed makrofaagid, biopsiakude), ninakõrvalurgetes ja põletikulistes kolletes (kantariin-villivedelik) ja kuseteedes (uriin, eesnääre, emaka limaskest), kus saavutatakse kokku plasmakontsentratsiooni ületav kontsentratsioon.

Biotransformatsioon Väikestes kontsentratsioonides on kindlaks määratud neli järgmist metaboliiti: desetüleentsiprofloksatsiin (M1), sulfotsiprofloksatsiin (M2), oksatsiprofloksatsiin (M3) ja formüültsiprofloksatsiin (M4). Metaboliitidel avaldub in vitro antibakteriaalne toime, mis on nõrgem kui lähteühendil.

Tsiprofloksatsiin on teadaolevalt CYP4501A2 isoensüümide mõõdukas inhibiitor.

Eritumine Tsiprofloksatsiin eritub suures osas muutumatul kujul nii neerude kui ka vähemal määral rooja kaudu.

Tsiprofloksatsiini eritumine (% annusest) Tsiprofloksatsiin 61,5 15,2 Metaboliidid (M -M ) 9,5 2,6 1 4 Neerukliirens on vahemikus 180...300 ml/kg/h ja kogukeha kliirens vahemikus 480...600 ml/kg/h. Tsiprofloksatsiin allub nii glomerulaarfiltratsioonile kui ka tubulaarsekretsioonile. Raske neerufunktsiooni kahjustuse korral pikenevad tsiprofloksatsiini poolväärtusajad kuni 12 tunnini. Tsiprofloksatsiini mitterenaalne kliirens on tingitud peamiselt aktiivsest transintestinaalsest eritumisest ja metabolismist. 1% annusest eritub sapi kaudu. Tsiprofloksatsiini sisaldub sapis suurtes kontsentratsioonides.

Lapsed Farmakokineetilised andmed lastel on piiratud. Lastega (vanuses üle 1 aasta) teostatud uuringus ei olnud C ja AUC vanusest sõltuvad. C ja AUC märkimisväärset suurenemist korduva annuse (10 mg/kg kolm korda ööpäevas) kasutamisel ei täheldatud. 10-l raske sepsisega alla 1-aastasel lapsel oli pärast 1-tunnist intravenoosset infusiooni 10 mg/kg C 6,1 mg/l (vahemik 4,6...8,3 mg/l) ja 1 kuni 5-aastastel lastel 7,2 mg/l (vahemik 4,7...11,8 mg/l). AUC väärtused olid vastavates vanuserühmades 17,4 mg*h/l (vahemik 11,8...32,0 mg*h/l) ja 16,5 mg*h/l (vahemik 11,0...23,8 mg*h/l). Need väärtused on samas vahemikus kui täiskasvanutel raviannuste kasutamisel. Erinevate infektsioonidega lapspatsientide populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on prognoositav keskmine poolväärtusaeg lastel ligikaudu 4...5 tundi ja suukaudse suspensiooni biosaadavus 50...80%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, kartsinogeensuse või reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Nagu paljud teised kinoloonid, avaldab tsiprofloksatsiin loomadele kliiniliselt olulises ekspositsiooniväärtuses fototoksilist toimet. Fotomutageensuse/fotokartsinogeensuse andmed näitavad tsiprofloksatsiini nõrka fotomutageenset või fototumorigeenset toimet in vitro ning loomkatsetes. See toime oli võrreldav teiste güraasi inhibiitoritega.

Liigeste taluvus: Sarnaselt teistele güraasi inhibiitoritele kahjustab tsiprofloksatsiin noorloomadel suuri kandvaid

liigeseid. Kõhre kahjustuse ulatus varieerub vastavalt vanusele, liigile ja annusele. Kahjustusi saab vähendada koormuse vähendamisega liigestes. Täiskasvanud loomadel (rott, koer) läbiviidud uuringud ei näita mingeid viiteid kõhre kahjustustele. Noortel urukoertel läbi viidud uuringus põhjustas terapeutilises annuses tsiprofloksatsiin kahenädalase ravi järel raskeid liigese muutusi, mis olid 5 kuu möödudes endiselt jälgitavad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Infusioonilahuse kontsentraat: Piimhape Vesinikkloriidhape Dinaatriumedetaat Süstevesi

Infusioonilahus: Naatriumlaktaat Naatriumkloriid Vesinikkloriidhape Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Seni, kuni ei ole tõendatud sobivus teiste lahuste/ravimitega, peab seda infusioonilahust alati manustama eraldi. Sobimatuse visuaalseteks tunnusteks on näiteks sademe või hägususe ilmnemine ning värvuse muutus.

Sobimatus tekib kõigi infusioonilahuste/ravimitega, mis on valmistatud lahuse pH juures keemilis- füüsikaliselt ebastabiilsed (nt penitsilliinid, hepariinilahused), ravim ei sobi lahustega, mille pH on aluseline (tsiprofloksatsiini lahuste pH-väärtus on 3,9...4,5).

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravim tuleb kohe ära kasutada. Ajavahemik lahjendamise alguse ning manustamise lõppemise vahel ei tohi olla pikem kui üks tund.

6.4 Säilitamise eritingimused

Infusioonilahuse kontsentraat: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Infusioonilahus: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Infusioonilahuse kontsentraat: 1 ampull sisaldab 10 ml (10 mg/ml) kontsentraati. Pakend sisaldab 5 ampulli. Infusioonilahus: 1 viaal sisaldab 100 ml või 200 ml lahust (2 mg/ml). Viaal on varustatud kummikorgi ja alumiiniumist korgikattega.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Infusioonilahus tuleb valmistada vahetult enne manustamist. Infusioonilahus sobib kokku füsioloogilise soolalahuse, Ringeri lahuse, Hartmanni lahuse (Ringerlaktaadi), 5% või 10% glükoosilahuse, 10% fruktoosilahuse ja 5% glükoosilahusega 0,225% NaCl või 0,45% NaCl lisandiga. Infusioonilahuse kontsentraat tuleb enne kasutamist lahjendada sobiva infusioonilahusega. Lahuse vähim ruumala võib olla 50 ml.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Ciprinol 2 mg/ml infusioonilahus: 307800 Ciprinol 100 mg/10 ml infusioonilahuse kontsentraat: 072194

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Ciprinol 2 mg/ml infusioonilahus: Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.04.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22.10.2010

Ciprinol 100 mg/10 ml infusioonilahuse kontsentraat: Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.09.1994 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22.10.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2026