Capecitabine Accord – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Capecitabine Accord on näidustatud: -käärsoolevähi III staadiumi (Dukes skaala C) adjuvantravina operatsiooni järgselt (vt lõik 5.1). - metastaatilise kolorektaalse vähi raviks (vt lõik 5.1). - kaugelearenenud maovähi esimese valiku raviks kombinatsioonis plaatinapreparaate sisaldava keemiaraviga (vt lõik 5.1). - kombinatsioonis dotsetakseeliga (vt lõik 5.1) lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks juhul, kui tsütotoksiline keemiaravi pole andnud tulemust. Eelnenud ravi peab olema sisaldanud antratsükliini. - monoteraapiana lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks, kui taksaane ja antratsükliini sisaldav keemiaravi pole andnud tulemust või kui pole näidustatud ravi jätkamine antratsükliiniga.

Pakendi infoleht: informatsioon kasutajale

Capecitabine Accord 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Capecitabine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Capecitabine Accord 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud ainult teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil esineb ükskõik milline kõrvaltoimetest, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile. Sealhulgas, kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud (vt lõik 4).

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Capecitabine Accord ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Capecitabine Accord’i võtmist

3. Kuidas Capecitabine Accord’i võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas Capecitabine Accord’i säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Capecitabine Accord ja milleks seda kasutatakse

Capecitabine Accord kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tsütostaatikumideks. Tsütostaatikumid peatavad vähirakkude kasvu. Capecitabine Accord sisaldab kapetsitabiini, mis ise ei ole tsütostaatikum. Alles pärast imendumist organismis muutub see aine toimivaks kasvajavastaseks ravimiks (rohkem kasvajakoes kui normaalsetes kudedes).

Capecitabine Accord’i kasutatakse rinna-, käärsoole-, mao- või pärasoolevähi raviks. Peale selle kasutatakse Capecitabine Accord’i veel käärsoolevähi taastekke ärahoidmiseks pärast kasvaja täielikku kirurgilist eemaldamist.

Capecitabine Accord’i võib kasutada üksinda või kombinatsioonis teiste ravimitega.

2. Mida on vaja teada enne Capecitabine Accord’i võtmist

Capecitabine Accord’i ei tohi võtta

• kui te olete allergiline kapetsitabiini või Capecitabine Accord’i mõne koostisosa suhtes (vt lõik 6). Te peate informeerima arsti, kui te teate, et teil esineb allergiat või ülitundlikkust selle ravimi suhtes,
• kui teil on eelnevalt esinenud rasket reaktsiooni fluoropürimidiini ravile (vähivastaste ravimite grupp nt fluorouratsiil),
• kui te olete rase või toidate last rinnaga,
• kui teie vere valgeliblede või vereliistakute sisaldus on kriitiliselt madal (leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia),
• kui teil on raskekujulinemaksa- või neeruhaigus,
• kui te teate, et teil puudub dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) ensüümi aktiivsus (täielik DPD puudulikkus)
• kui te saate praegu või olete viimase 4 nädala jooksul saanud ravi brivudiini, sorivudiini või sarnaste ravimitega osana herpes zoster’i (tuulerõuged või vöötohatis) ravist.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Capecitabine Accord-ravi informeerige arsti või apteekrit, kui teil:

• kui te teate, et teil on osaline dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) ensüümi aktiivsus

• kui teie pereliikmel on osaline või täielik dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) ensüümi puudulikkus
• on maksa- või neeruhaigus
• on või on kunagi olnud südamehaigused (nt on esinenud südamelöökide ebaregulaarsust) ja valu rinnus, lõualuus, seljas, mille on esile kutsunud füüsiline pingutus ning probleemid verevooluga südamesse
• on ajuhaigused (nt ajju arenenud vähk) või närvikahjustus (neuropaatia)
• on kaltsiumi ainevahetuse häired (tuvastatud vereanalüüsiga)
• on suhkurtõbi
• ei püsi toit või vesi sees raskekujulise iivelduse ja oksendamise tõttu
• esineb kõhulahtisus
• on või ilmneb dehüdratsioon
• esineb tasakaalutus ioonide sisalduses veres (elektrolüütide tasakaalutus, tuvastatud testiga)
• on esinenud silmaprobleeme, kuna te võite vajada silmade erilist jälgimist
• on tekkinud raske nahareaktsioon.

DPD puudulikkus: DPD puudulikkus on geneetiline seisund, millega tavaliselt ei kaasne terviseprobleeme, kui te ei tarbi teatud ravimeid. Kui teil on DPD puudulikkus ja te võtate Capecitabine Accord’i, on teil suurenenud risk tõsiste kõrvaltoimete avaldumiseks (loetletud lõigus 4 „Võimalikud kõrvaltoimed”). Enne ravi alustamist soovitatakse kontrollida DPD puudulikkuse suhtes. Kui teil puudub ensüümi aktiivsus, siis te ei tohi Capecitabine Accord’i võtma. Vähenenud ensüümi aktiivsuse (osalise vaeguse) korral võib arst määrata teile vähendatud annuse. Ka negatiivse DPD vaeguse testi tulemuse korral võivad siiski esineda rasked ja eluohtlikud kõrvaltoimed. Lapsed ja noorukid Capecitabine Accord ei ole ette nähtud kasutamiseks lastel ja noorukitel. Ärge andke Capecitabine Accord’i lastele ja noorukitele.

Muud ravimid ja Capecitabine Accord Palun informeerige oma arsti või apteekrit, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mingeid muid ravimeid. See on väga oluline, kuna enam kui ühe ravimi võtmine üheaegselt võib tugevdada või nõrgendada nende ravimite toimeid.

Te ei tohi võtta brivudiini (viirusevastane ravim vöötohatise või tuulerõugete raviks), kui teil on

käimas ravi kapetsitabiiniga (kaasa arvatud ravivabadel perioodidel, mil te kapetsitabiini tablette ei võta).

Kui olete võtnud brivudiini, peate ootama vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõpetamist brivudiiniga ja enne ravi alustamist kapetsitabiiniga. Vt ka lõik „Ärge võtke Capecitabine Accord’i“.

Samuti peate olema eriti ettevaatlik, kui kasutate mõnda järgmistest ravimitest:

• podagraravimid (allopurinool),
• verehüübimist vähendavad ravimid (kumariin, varfariin),
• krambi- ja lihasvärinate vastased ravimid (fenütoiin),
• vähiravim (interferoon alfa),
• radioteraapia ja mõned vähiravimid (foliinhape, oksaliplatiin, bevatsisumaab, tsisplatiin,

irinotekaan),

• ravimid, mida kasutatakse foolhappe vaeguse ravimiseks.

Capecitabine Accord’i võtmine koos toidu ja joogiga Capecitabine Accord’i tuleb võtta kuni 30 minutit pärast sööki.

Rasedus, imetamine ja fertiilsus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Capecitabine Accord’i ei tohi kasutada, kui te olete rase või arvate end olevat rase. Capecitabine Accord-ravi ajal ja 2 nädala jooksul pärast viimast annust ei tohi last rinnaga toita. Kui olete rasestumisvõimeline naine, peate kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit Capecitabine Accord-ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist. Kui olete meespatsient ja teil on rasestumisvõimeline naissoost partner, peate kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit Capecitabine Accord’iga-ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Capecitabine Accord võib põhjustada pearinglust, iiveldust ja väsimust. Seega on võimalik, et Capecitabine Accord mõjutab autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ärge juhtige autot, kui peale ravimi võtmist tunnete pearinglust, iiveldust või väsimust.

Capecitabine Accord sisaldab laktoosi See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, siis pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arstiga.

Capecitabine Accord sisaldab naatriumi Capecitabine Accord sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Capecitabine Accord’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Capecitabine Accord’i võib välja kirjutada ainult vähiravimite kasutamises kogenud arst.

Arst määrab teile ravimi annuse ja raviskeemi täpselt teie vajadusi arvestades. Capecitabine Accord’i annuse määramine põhineb teie keha pindala suurusel. Seda arvutatakse teie pikkuse ja kehakaalu järgi. Tavaline annus täiskasvanutele on 1250 mg/m2 keha pindala kohta võetuna 2 korda päevas (hommikul ja õhtul). Toome siinkohal kaks näidet: inimese keha pindala, kes kaalub 64 kg ja on 1,64 m pikk, on 1,7 m2 ja ta peab võtma neli 500 mg tabletti ning ühe 150 mg tableti kaks korda päevas. Inimese kehapindala, kes kaalub 80 kg ja on 1,80 m pikk, on 2,00 m2 ja ta peab võtma viis 500 mg tabletti kaks korda päevas. Arst ütleb teile, millist annust, millal ja kui kaua te peate võtma.

Arst võib pidada vajalikuks, et te võtate kombineeritult 150 mg ja 500 mg tablette.

• Võtke tablette vastavalt arsti ettekirjutusele hommikul ja õhtul.
• Võtke tabletid 30 minuti jooksul pärast sööki (pärast hommiku- ja õhtusööki) ja neelake need tervelt koos veega. Ärge tablette purustage ega tükeldage. Kui te ei saa Capecitabine Accord’i tablette tervelt neelata, öelge seda oma tervishoiutöötajale.
• Ülimalt oluline on võtta ravimit täpselt arsti ettekirjutuse kohaselt.

Capecitabine Accord’i tablette võetakse tavaliselt 14 päeva järjest. Sellele järgneb 7-päevane ravipaus (siis tablette ei võeta). See 21-päevane periood on üks ravitsükkel.

Kombinatsioonis teiste ravimitega võib tavaline annus täiskasvanutele olla alla 1250 mg/m2 keha pindala kohta ja teil võib olla vaja tablette võtta erineva aja jooksul (nt iga päev ilma ravipausita).

Kui te kasutate Capecitabine Accord’i rohkem, kui ette nähtud Kui te kasutate Capecitabine Accord’i rohkem kui ette nähtud, võtke arstiga ühendust niipea, kui võimalik enne järgmise annuse võtmist. Kui võtate ettemääratud annusest palju rohkem kapetsitabiini võib teil tekkida kõrvaltoimeid nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, mao- või suupõletik või -haavand, kõhu või seedekulgla valu või verejooks või luuüdi depression (teatud vereliblede vähenemine). Rääkige koheselt oma arstiga, kui teil esineb mõni nendest sümptomitest.

Kui te unustate Capecitabine Accord’i võtta Ärge võtke unustatud annust üldse. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Jätkake tavalist annustamist ja informeerige juhtunust arsti.

Kui te lõpetate Capecitabine Accord’i võtmise Kapetsitabiin-ravi lõpetamisega ei kaasne mingeid kõrvaltoimed. Kui te tarvitate kumariinirühma antikoagulante (sisaldab näiteks fenprokumooni), võib arst pidada vajalikuks antikoagulandi annuste muutmist kapetsitabiini manustamise lõpetamisel.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

LÕPETAGE otsekohe ravi Capecitabine Accord’iga ning võtke ühendust oma arstiga, kui tekib ükskõik milline järgmistest nähtudest:

• Kõhulahtisus: kui iste sageneb nelja või enama korrani võrreldes tavalise istega iga päev või kõhulahtisust esineb öösiti.
• Oksendamine: kui te oksendate sagedamini kui üks kord 24 tunni jooksul.
• Iiveldus: kui teil kaob söögiisu ning iga päev söödud toidu hulk on tunduvalt väiksem kui tavaliselt.
• Stomatiit: kui suus ja/või neelus tekib valu, punetus, turse või haavandid.
• Käte-jalgade nahareaktsioon: kui käed ja/või jalad valutavad, on turses, punetavad või surisevad.
• Palavik: kui teil on palavik 38C või rohkem.
• Infektsioon: kui teil tekivad infektsiooninähud, mida põhjustavad bakterid, viirused või muud mikroorganismid.
• Valu rinnus: kui teil tekib valu rinnaku keskosas, eriti kui see tekib kehalise koormuse ajal.
• Stevensi-Johnsoni sündroom: kui teil esineb valulik punetav või lillakas lööve, mis laieneb ning ilmnevad villid ja/või muud kahjustused limaskestadel (nt suus ja huultel), eriti kui teil esines eelnevalt valgustundlikkust, hingamisteede infektsioone (nt bronhiit) ja/või palavikku.
• Angioödeem: pöörduge otsekohe arsti poole, kui märkate ükskõik millist järgmistest sümptomitest – võite vajada kiiret arstiabi: peamiselt näo, huulte, keele või kõri turse, mis võib takistada neelamist või hingamist, sügelus ja lööve. Need võivad olla angioödeemi nähud.

Varasel sekkumisel taanduvad need kõrvaltoimed tavaliselt 2...3 päeva jooksul pärast ravi katkestamist. Võtke siiski otsekohe ühendust oma arstiga, kui kõrvaltoimed ei möödu. Arst võib pidada vajalikuks alustada ravi uuesti väiksema annusega.

Kui esimese ravitsükli ajal esineb raske stomatiit (haavandid suus ja/või kurgus), limaskesta põletik, kõhulahtisus, neutropeenia (suurenenud infektsioonide risk) või neurotoksilisus, võib olla tegemist DPD puudulikkusega (palun vt lõik 2: „Hoiatused ja ettevaatusabinõud”).

Käe-jala nahareaktsioon võib viia sõrmejälgede kadumiseni, mis võib mõjutada teie isiku tuvastamist sõrmejälje skaneerimise teel.

Lisaks ülaltoodule on kapetsitabiini üksinda kasutamisel väga sagedased kõrvaltoimed, mida võib esineda enam kui ühel inimesel kümnest, järgmised:

• kõhuvalu
• lööve, kuiv või sügelev nahk
• väsimus

• isutus.

Kõrvaltoimed võivad muutuda tõsisteks. Seega on oluline, et kõrvaltoime tekkimisel te alati koheselt informeerite arsti. Arst võib määrata väiksema annuse ja/või katkestada ajutiselt ravi Capecitabine Accord’iga. See vähendab võimalust, et kõrvaltoimeid tekib veel või et nad muutuvad tõsisteks.

Teised kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed (võib esineda kuni ühel inimesel kümnest):

• valge- või punavereliblede arvu vähenemine (tuvastatud analüüsiga)
• dehüdratsioon, kaalu langus
• unetus (insomnia), depressioon
• peavalu, unisus, peapööritus, ebatavalised naha aistingud (tuimustunne, torkimistunne), maitsetundlikkuse muutus
• silmaärritus, pisarate suurenemine, silma punetus (konjunktiviitis)

• veenipõletik (tromboflebiit)
• õhupuudus, ninaverejooks, köha, nohu
• külmavillid või muud herpese viirused
• kopsu või hingamisteede infektsioonid (nt pneumoonia ja bronhiit)
• sooleverejooks, kõhukinnisus, ülakõhuvalu, seedehäire, liigne kõhutuul, kuiv suu
• nahalööve, juuste väljalangemine (alopeetsia), nahapunetus, naha kuivus, kihelus (pruriitus), naha värvuse muutus, naha kaotus, nahapõletik, probleemid küüntega
• valu liigestes või jäsemetes, rindkeres või seljas
• palavik, jäsemete turse, haiglane enesetunne
• probleemid maksa funktsioneerimisega (tuvastatud vereanalüüsiga) ja suurenenud vere bilirubiin (eritunud maksast).

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni ühel inimesel sajast):

• vereinfektsioon, kuseteede infektsioon, nahainfektsioon, nina ja kurgu infektsioon, seeninfektsioonid (sh suunakkused), gripp, gastroenteriit, hamba abstsess,
• nahaalused muhud (lipoom)
• vereliblede vähenemine sh vereliistakud, vere vedeldumine (tuvastatud andalüüsidega)
• allergia
• suhkrutõbi, vere kaaliumisisalduse vähenemine, alatoitlus, vere triglütseriidide taseme suurenemine
• segasusseisund, paanikahood, depressiivne meeleolu, libiido langus
• rääkimisraskused, mäluhäired, liigutuste koordinatsiooni häired, tasakaaluhäired, minestus, närvikahjustus (neuropaatia), tundehäired
• nägemise hägunemine, kahelinägemine
• vertiigo, kõrvavalu
• südamelöökide ebaregulaarsus ja palpitatsioonid (arütmia), valu rindkeres, südameatakk (infarkt)
• verehüübed süvaveenides, kõrge või madal vererõhk, kuumahood, külmad jäsemed (perifeerne), purpurpunased laigud nahal
• kopsuveenisisesed vereklombid (pulmonaarne embolism), kopsude kollaps, vere köhimine, astma, hingeldamine pingutuse korral
• takistused istel, vedelike kogunemine kõhus, seedekulgla, kõhu või söögitoru põletik, valud kõhu alaosas, ebamugavustunne kõhus, kõrvetised (toidu tagasivool maost), veri väljaheites

• ikterus (naha ja silmade kollakas värvus)
• naha haavandid ja –villid, naha reaktsioonid päikesevalgusele, peopesade punetus, näo tursumine või valulikkus
• liigeste tursumine või jäikus, luuvalu, lihasnõrkus või jäikus
• vedeliku kogunemine neerudess, öise urineerimise sagenemine, kusepidamatus, veri uriinis, kreatiniini sisalduse suurenemine veres (neerude väärtalitluse tunnus)
• ebaharilik veritsus tupest
• turse (ödeem), külmavärinad, rigor.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni ühel inimesel tuhandest):

• pisarakanali ahenemine või sulgus (pisarakanali stenoos)
• maksapuudulikkus
• sapiteede talitluse häireid või sulgust põhjustav põletik (kolestaatiline hepatiit)
• spetsiifilised muutused elektrokardiogrammil (QT-intervalli pikenemine)
• teatud tüüpi südame rütmihäired (sealhulgas vatsakeste virvendus, torsade de pointes ja bradükardia)
• silmapõletik, mis põhjustab silmavalu ja võimalikke nägemisprobleeme
• nahapõletik, mille puhul esinevad immuunsüsteemi haigusest tingitud punetavad, ketendavad laigud nahal
• peamiselt näo, huulte, keele või kõri turse, sügelus ja lööve (angioödeem).

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni ühel inimesel kümnest tuhandest):

• raske nahareaktsioon, näiteks nahalööve, haavandid ja villid, kaasa arvatud haavandid suus, ninas, suguelunditel, kätel, jalgadel ja silmades (silmade punetus ja turse).

Mõned kõrvaltoimed esinevad sagedamini, kui kapetsitabiini kasutatakse koos teiste vähiravimitega. Siia kuuluvad järgnevad kõrvaltoimed: Sagedased kõrvaltoimed (võib esineda kuni ühel inimesel kümnest):

• naatriumi, magneesiumi võ kaltsiumi taseme vähenemine veres, veresuhkru taseme suurenemine
• närvivalu

• kõrvakohin või –sumin (tinnitus), kuulmise halvenemine
• veenipõletik
• luksumine, muutused hääles
• valulikkus või muutunud/ebanormaalne tunne suus, lõualuu valulikkus
• higistamine, higistamine öösel
• lihasespasmid
• urineerimisraskused, veri või valgud uriinis
• verevalum või süstimiskoha reaktsioon süstimiskohale (põhjustatud ravimite samaaegsest süstimisest).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Capecitabine Accord’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega (Kõlblik kuni:/EXP), mis on märgitud pakendil ja blistril.

Alumiinium/alumiinium blistrid.

Ravim ei vaja spetsiaalseid hoiutingimusi.

PVC/PVDC/alumiinium blistrid (perforeeritud üheannuseline). Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Capecitabine Accord sisaldab

• Toimeaine on kapetsitabiin.

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg kapetsitabiini Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg kapetsitabiini Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg kapetsitabiini

• Abiained on: Tableti sisu: veevaba laktoos, kroskarmelloosnaatrium, hüpromelloos, mikrokristalne tselluloos, magneesiumstearaat. Tableti kate (150 mg tablett): hüpromelloos, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid, punane raudoksiid (E172), talk Tableti kate (300 mg tablett): hüpromelloos, titaandioksiid (E171), talk Tableti kate (500 mg tablett): hüpromelloos, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid, punane raudoksiid (E172), talk

Kuidas Capecitabine Accord välja näeb ja pakendi sisu

Capecitabine Accord 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid on hele kollakasroosa värvusega, pikliku kujuga, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega 11,4 mm pikkusega ja 5,3 mm laiusega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „150” ja teine külg on sile.

Capecitabine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valge kuni valkja värvusega, pikliku kujuga, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega 14,6 mm pikkusega ja 6,7 mm laiusega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „300” ja teine külg on sile. Capecitabine Accord 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kollakasroosa värvusega, pikliku kujuga, kaksikkumerad 15,9 mm pikkusega ja 8,4 mm laiusega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „500” ning teine külg on sile.

Capecitabine Accord on saadaval blisterpakendites, mis sisaldavad 30, 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti, või üheannuselistes perforeeritud blisterpakendites, mis sisaldavad 30 x 1, 60 x 1 või 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Mitte kõik pakendi suurused ei pruugi olla turustatud.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja: Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

Tootja:

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Poola

Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Holland

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LX / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL Win Medica Pharmaceutical S.A. Tel: +30 210 7488 821

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ra

TEADUSLIKUD JÄRELDUSED JA MÜÜGILOA (MÜÜGILUBADE)

Teaduslikud järeldused Võttes arvesse ravimiohutuse riskihindamise komitee hindamisaruannet kapetsitabiini perioodiliste ohutusaruannete kohta, on ravimiohutuse riskihindamise komitee teaduslikud järeldused järgmised.

Pidades silmas kirjanduses saadaval olevaid andmeid neerukahjustuse seose kohta uratsiilisisalduse suurenemisega veres, mis võib põhjustada DPD puudulikkuse väärdiagnoosimist ja seetõttu kapetsitabiini alaannustamist, järeldas ravimiohutuse riskihindamise komitee, et kapetsitabiini sisaldavate ravimite ravimiteabes tuleb teha sellekohased muudatused.

Olles läbi vaadanud ravimiohutuse riskihindamise komitee soovituse, nõustub inimravimite komitee ravimiohutuse riskihindamise komitee üldiste järelduste ja soovituse alustega.

Müügiloa (müügilubade) tingimuste muutmise alused

Kapetsitabiini kohta tehtud teaduslike järelduste põhjal on inimravimite komitee arvamusel, et kapetsitabiini sisaldava(te) ravimi(te) kasulikkuse ja riski suhe jääb samaks, kui ravimiteabes tehakse väljapakutud muudatused. Inimravimite komitee soovitab muuta müügiloa (müügilubade) tingimusi.

vimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Capecitabine Accord 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Capecitabine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Capecitabine Accord 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Capecitabine Accord 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg kapetsitabiini.

Capecitabine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg kapetsitabiini.

Capecitabine Accord 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg kapetsitabiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Capecitabine Accord 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7 mg veevaba laktoosi.

Capecitabine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg veevaba laktoosi.

Capecitabine Accord 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett Capecitabine Accord 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Õhukese polümeerikattega tabletid on hele kollakasroosa värvusega, pikliku kujuga, kaksikkumerad 11,4 mm pikkusega ja 5,3 mm laiusega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „150” ja teine külg on sile.

Capecitabine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Õhukese polümeerikattega tabletid on valge kuni valkja värvusega, pikliku kujuga, kaksikkumerad 14,6 mm pikkusega ja 6,7 mm laiusega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „300” ja teine külg on sile.

Capecitabine Accord 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Õhukese polümeerikattega tabletid on kollakasroosa värvusega, pikliku kujuga, kaksikkumerad 15,9 mm pikkusega ja 8,4 mm laiusega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „500” ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Capecitabine Accord on näidustatud:

-käärsoolevähi III staadiumi (Dukes skaala C) adjuvantravina operatsiooni järgselt (vt lõik 5.1).

• metastaatilise kolorektaalse vähi raviks (vt lõik 5.1).

• kaugelearenenud maovähi esimese valiku raviks kombinatsioonis plaatinapreparaate sisaldava

keemiaraviga (vt lõik 5.1).

• kombinatsioonis dotsetakseeliga (vt lõik 5.1) lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks

juhul, kui tsütotoksiline keemiaravi pole andnud tulemust. Eelnenud ravi peab olema sisaldanud antratsükliini.

• monoteraapiana lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks, kui taksaane ja antratsükliini

sisaldav keemiaravi pole andnud tulemust või kui pole näidustatud ravi jätkamine antratsükliiniga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Capecitabine Accord’i tohib määrata ainult kasvajavastaste ravimite kasutamise kogemusega arst. Kõiki patsiente on soovitatav esimese ravitsükli ajal hoolikalt jälgida

Haiguse progresseerumisel või talumatu toksilisuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada. Capecitabine Accord’i standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele algannuste 1250 mg/m2 ja 1000 mg/m2 puhul on toodud vastavalt tabelites 1 ja 2.

Annustamine

Soovitatavad annused (vt lõik 5.1)

Monoteraapia Käärsoole, kolorektaalne ja rinnavähk Monoteraapiana kasutamisel on kapetsitabiini soovitatav algannus käärsoolevähi adjuvantravis, metastaatilise kolorektaalse vähi või lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi ravis 1250 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda päevas (hommikul ja õhtul, kokku 2500 mg/m2 ööpäevas) 14 päeva, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on kokku 6 kuud. Kombinatsioonravi Käärsoole-, kolorektaalne vähk ja maovähk Kombinatsioonravina kasutamisel tuleb kapetsitabiini soovitatavat algannust vähendada 800-1000 mg/m2-ni, kui seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane ravipaus, või 625 mg/m2-ni kaks korda päevas, kui seda manustatakse pidevalt (vt lõik 5.1). Kombinatsioonis irinotekaaniga (mida manustatakse annuses 200 mg/m2 1. päeval) on soovitatav algannus 800 mg/m2, kui seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Bevatsizumabi lisamine kombineeritud raviskeemi ei mõjuta kapetsitabiini algannust. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombinatsiooni saavatel patsientidel tuleb enne tsisplatiini manustamist alustada (juhindudes tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni, et säilitada organismi piisav hüdratsioon ja tagada antiemeetiline ravi. Premedikatsiooni antiemeetikumidega vastavalt oksaliplatiini ravimi omaduste kokkuvõttele soovitatakse kasutada patsientidel, kes saavad kapetsitabiin pluss oksaliplatiini kombinatsiooni. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on 6 kuud.

Rinnavähk Kombinatsioonis dotsetakseeliga on kapetsitabiini soovitatavaks algannuseks 1250 mg/m2 kehapinna kohta kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päevane ravipaus, ning dotsetakseeli manustatakse annuses 75 mg/m2 kehapinna kohta ühetunnise veenisisese infusioonina iga kolme nädala järel. Kombineeritud ravi saavatel patsientidel tuleks enne dotsetakseeli manustamist alustada

(juhindudes dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, näiteks deksametasooniga.

Capecitabine Accord’i annuse arvestamine

Tabel 1 Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini algannuse 1250 mg/m2 puhul. Täisannus 150 mg tablettide, 300 mg Vähendatud Vähendatud 1250 mg/m2 manustamiskorra kohta 950 mg/m2 625 mg/m2 Kehapindala Annus ühe Annus ühe Annus ühe (m2) manustamis- 150 mg 300 mg 500 mg manustamiskorr manustamis korra kohta a kohta (mg) korra kohta ≤1,26 1500 - - 3 1150 800 1,27...1,38 1650 1 - 3 1300 800 1,39...1,52 1800 - 1 3 1450 950 1,53...1,66 2000 - - 4 1500 1000 1,67...1,78 2150 1 - 4 1650 1000 1,79...1,92 2300 - 1 4 1800 1150 1,93...2,06 2500 - - 5 1950 1300 2,07...2,18 2650 1 - 5 2000 1300

≥2,19 2800 - 1 5 2150 1450 Tabel 2 Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini algannuse 1000 mg/m2 puhul Täisannus 150 mg tablettide, 300 mg Vähendatud Vähendatud 1000 mg/m2 manustamiskorra kohta 750 mg/m2 500 mg/m2 Kehapindala Annus ühe Annus ühe Annus ühe (m2) manustamis- 150 mg 300 mg 500 mg manustamiskorr manustamis korra kohta a kohta (mg) korra kohta ≤1,26 1150 1 - 2 800 600 1,27...1,38 1300 - 1 2 1000 600 1,39...1,52 1450 1 1 2 1100 750 1,53...1,66 1600 2 2 1200 800 1,67...1,78 1750 1 2 2 1300 800 1,79...1,92 1800 - 1 3 1400 900 1,93...2,06 2000 - - 4 1500 1000 2,07...2,18 2150 1 - 4 1600 1050 ≥2,19 2300 - 1 4 1750 1100

Annuste kohandamine ravi ajal

Üldine Kapetsitabiini raviga seotud toksilisust võib ravida sümptomaatiliselt ja/või annuse muutmisega (ravi katkestamine või annuse vähendamine). Kui annust vähendatakse, ei tohi seda enam hiljem suurendada. Kõrvaltoimete puhul, mis raviarsti hinnangul ei kujune tõenäoliselt rasketeks või eluohtlikeks (nt alopeetsia, maitsetundlikkuse muutused, küünekahjustused), võib ravi jätkata annust vähendamata või ravi katkestamata. Kapetsitabiini saavaid patsiente tuleb informeerida vajadusest

mõõdukate või raskete toksilisuse nähtude ilmnemisel koheselt ravi katkestada.Toksilisuse tõttu ärajäänud kapetsitabiini annuseid ei asendata. Järgnevalt on toodud soovitatav annuse kohandamine toksilisuse ilmnemise korral:

Capecitabine Accord 150 mg ja 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Tabel 3 Kapetsitabiini annuse vähendamise skeem (3-nädalane tsükkel või pidev ravi)

Toksilisuse astmed Annuse kohandamine selle Annuse kohandamine

• 1. aste Annus jääb samaks Annus jääb samaks
• 2. aste

-esmakordne ilmnemine Katkesta ravi kuni taandub 100 % -teistkordne ilmnemine 75 % -kolmas ilmnemine 50 % -neljas ilmnemine Lõpeta ravi lõplikult Ei ole asjakohane

• 3. aste
• esmakordne ilmnemine Katkesta ravi kuni taandub 75 %

-teistkordne ilmnemine 50 % -kolmas ilmnemine Lõpeta ravi lõplikult Ei ole asjakohane

• 4. aste

-esmakordne ilmnemine Lõpeta ravi lõplikult 50 % -teistkordne ilmnemine Lõpeta ravi lõplikult Ei ole asjakohane

Capecitabine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Tabel 4 Kapetsitabiini annuse vähendamise skeem (3-nädalane tsükkel või pidev ravi)

Täisannus 150 mg tablettide, 300 mg Vähendatud Vähendatud 1250 mg/m2 õhtul) 950 mg/m2 625 mg/m2 Kehapind Manustamise 150 mg 300 mg 500 mg Manustamise Manustamise (m2 ) annus (mg) annus (mg) annus (mg) ≤1,26 1500 - - 3 1150 800 1,27 – 1,38 1650 1 - 3 1300 800 1,39 – 1,52 1800 - 1 3 1450 950 1,53 – 1,66 2000 - - 4 1500 1000 1,67 – 1,78 2150 1 - 4 1650 1000 1,79 – 1,92 2300 - 1 4 1800 1150 1,93 – 2,06 2500 - - 5 1950 1300 2,07 – 2,18 2650 1 - 5 2000 1300 ≥2,19 2800 - 1 5 2150 1450

*Vastavalt Kanada Riikliku Vähiinstituudi kliiniliste uuringute grupi (NCIC CTG) üldise toksilisuse kriteeriumidele (1. versioon) või USA Riikliku Vähiinstituudi vähiravi hindamisprogrammi

kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE) (versioon 4.0). Käe-jala sündroom ja hüperbilirubineemia vt lõik 4.4.

Hematoloogia Kui patsiendil on enne ravi alustamist neutrofiilide arv 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv 100 x 109/l, ei tohi kapetsitabiini manustada. Kui plaanivälised laborianalüüsid ravitsükli jooksul näitavad, et neutrofiilide arv langeb alla 1,0 x 109/l või trombotsüütide arv alla 75 x 109/l, tuleb ravi kapetsitabiinigalõpetada.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste ravimitega Toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab kapetsitabiini annust muutma vastavalt tabelile 3 ja teise preparaadi (teiste preparaatide) annust muutma vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui ravitsükli alguses on vajalik kas kapetsitabiini või teis(t)e ravimi(te) manustamise edasi lükkamine, tuleb edasi lükata kogu ravi manustamine seniks, kuni on võimalik alustada ravi kõigi ravimitega samaaegselt.

Ravitsükli ajal raviarsti hinnangul kapetsitabiiniga mitteseotud toksilisuse ilmnemisel tuleb kapetsitabiini manustamist jätkata ning teise ravimi annust kohandada vastavalt selle ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui teis(t)e ravimi(te) manustamine tuleb lõplikult lõpetada, võib kapetsitabiin-ravi taasalustada, kui on täidetud kapetsitabiin-ravi taasalustamise nõuded.

See soovitus kehtib kõigi näidustuste ja kõigi patsientide erirühmade kohta.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega Kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab toksilisuse ilmnemisel kapetsitabiini annuseid muutma vastavalt tabelile 3 ja teis(t)e ravimi(te) annustamist muutma vastavalt ravimi(te) omaduste kokkuvõttele.

Annuste kohandamine patsientide erirühmadel

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmed puudulikud ning seetõttu pole välja töötatud annuste kohandamise soovitusi. Puudub informatsioon tsirroosist või hepatiidist tingitud maksakahjustuse kohta. Neerukahjustus Kkapetsitabiin on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min Cockcroft ja Gault baastasemel) patsientidel. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30-50 ml/min baastasemel) patsientidel. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on algannuse 1250 mg/m2 kehapinna kohta korral soovitatav annust vähendada 75%-ni algannusest. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole algannuse 1000 mg/m2 kehapinna kohta annuse vähendamine vajalik. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 51-80 ml/min baastasemel) patsientidel ei ole algannust vaja kohandada. Kui patsiendil tekivad ravi ajal 2., 3. või 4. astme kõrvaltoimed, on vajalik hoolikas jälgimine ning kohene ravi katkestamine ning sellele järgnevalt annuse kohandamine vastavalt tabelis 3 toodud juhtnööridele. Kui arvutatud kreatiniini kliirens väheneb ravi ajal väärtuseni alla 30 ml/min, tuleb Capecitabine Accord-ravi lõpetada. Tabelis olevad annuste kohandamise soovitused neerukahjustuse korral kehtivad nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravi kasutamisel (vt alalõik “Eakad” allpool).

Eakad

Kapetsitabiini monoteraapia puhul ei ole vaja algannust muuta. Nooremate patsientidega võrreldes tekib üle 60-aastastel patsientidel sagedamini raviga seotud 3. või 4. astme raskeid kõrvaltoimeid. Kui kapetsitabiini kasutati kombinatsioonis teiste ravimitega, esines eakatel patsientidel (≥65 aasta) nooremate patsientidega võrreldes rohkem 3. ja 4. astme kõrvatoimeid, sealhulgas ravi katkestamist vajanud kõrvaltoimeid. Üle 60-aastaseid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida.

• Kapetsitabiin/dotsetakseeli kombinatsiooniga tekib üle 60-aastastel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega sagedamini raviga seotud raskeid 3. või 4. astme või ravimist tingitud tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.1). 60-aastaste ja vanemate patsientide ravimisel on soovitatav langetada kapetsitabiini annust 75%-ni (950 mg/m2 kaks korda päevas). Kui ≥60-aastastel patsientidel ei teki vähendatud kapetsitabiini algannuste ja dotsetakseeli kombineeritud manustamisel kõrvaltoimeid, võib kapetsitabiini annuseid ettevaatlikult tõsta kuni 1250 mg/m2- ni kaks korda päevas.

Lapsed Käärsoole, kolorektaalse, mao- ja rinnavähi näidustuse korral ei ole kapetsitabiini kasutamine asjakohane.

Manustamisviis Capecitabine Accord’i õhukese polümeerikattega tabletid tuleb neelata tervelt koos veega 30 minuti jooksul pärast sööki. Capecitabine Accord’i tablette ei tohi purustada ega tükeldada.

4.3 Vastunäidustused

• Anamneesis rasked ja ootamatud kõrvaltoimed fluoropürimidiinravi ajal.
• Ülitundlikkus kapetsitabiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või fluorouratsiili suhtes.
• Teadaolev täielik dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) puudulikkus (vt lõik 4.4).
• Rasedus ja imetamine.
• Raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia.
• Raske maksapuudulikkus.
• Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).
• Hiljutine või samaaegne ravi brivudiiniga (ravimite koostoime: vt lõigud 4.4

ja 4.5).Vastunäidustuste esinemisel mõne kombinatsioonravis kasutatava ravimi suhtes ei tohi seda ravimit kasutada.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid on kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, stomatiit ja käe-jala sündroom (käe-jala nahareaktsioon, palmoplantaarne erütrodüsesteesia). Enamus kõrvaltoimetest on pöörduvad ja ei nõua lõplikku ravi katkestamist, kuigi annuseid tuleb vähendada või ravi ajutiselt katkestada.

Kõhulahtisus Raske kõhulahtisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning dehüdreerumise korral alustada vedelikravi ja elektrolüütide asendamist. Kausutada võib standardseid kõhulahtisusevastaseid ravimeid (nt loperamiid). NCIC CTC 2. astme kõhulahtisus – iste sagenemine 4 kuni 6 korrani päevas või öised isted. 3. astme kõhulahtisus – iste sagenemine 7 kuni 9 korrani päevas või roojapidamatus ja malabsorptsioon. 4. astme kõhulahtisus – iste sagenemine 10 korrani päevas või verine kõhulahtisus või parenteraalse asendusravi vajadus. Vajadusel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Dehüdratsioon Dehüdratsiooni teket tuleb vältida või tekkimisel koheselt ravida. Isutuse, asteenia, iivelduse, oksendamise või kõhulahtisusega patsiendid võivad kiiresti dehüdreeruda. Dehüdratsioon võib põhjustada ägedat neerupuudulikkust, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel või kapetsitabiini manustamisel koos teadaolevalt nefrotoksiliste ravimitega. Dehüdratsiooni tagajärjel tekkinud äge neerupuudulikkus võib lõppeda surmaga. 2. (või suurema) astme dehüdratsiooni

tekkimisel tuleks kapetsitabiin-ravi otsekohe katkestada ja patsiendi seisund stabiliseerida. Ravi tohib jätkata alles pärast dehüdratsiooni korrigeerimist ja põhjuste ravimist või kontrolli alla saamist. Annuste kohandamised teha vastavalt põhjuseks olevale kõrvaltoimele vajaduse järgi (vt lõik 4.2).

Käe-jala sündroom Käe-jala sündroom on tuntud ka kui käe-jala nahareaktsioon või palmoplantaarne erütrodüsesteesia või kemoteraapiast tingitud perifeersete kehaosade erüteem. 1. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade tuimus, düsesteesia/paresteesia, torkimine, valutu turse või erüteem ja/või ebamugavustunne, mis ei sega patsiendi tavalisi tegevusi. 2. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade valulik erüteem ja turse ja/või ebamugavustunne, mis segab patsiendi igapäevaseid tegevusi. 3. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade märg deskvamatsioon, haavandid, villid ja tugev valu ja/või tugev ebamugavustunne, mis segab täielikult patsiendi tööd või igapäevaseid tegevusi. Püsiv või raske (2. ja suurema raskusastme) käe-jala sündroom võib lõpuks viia sõrmejälgede kadumiseni, mis võib mõjutada patsiendi isiku tuvastamist. 2. või 3. astme käe-jala sündroomi tekkimisel tuleb kapetsitabiini manustamine koheselt katkestada kuni reaktsiooni kadumiseni või taandumiseni 1. astmele. 3. astme käe-jala sündroomi järgselt tuleb kapetsitabiini annuseid vähendada. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombineeritud ravi ajal ei soovitata kasutada B6-vitamiini (püridoksiini) käe-jala sündroomi sümptomaatiliseks või teiseseks profülaktiliseks raviks, kuna avaldatud andmete põhjal võib see vähendada tsisplatiini toimet. On mõned tõendid, et dekspantenool on efektiivne käe-jala sündroomi ennetamisel kapetsitabiin-ravi saavatel patsientidel.

Kardiotoksilisus Fluoropürimidiin-raviga on seostatud kardiotoksilisust, sealhulgas müokardiinfarkti, stenokardiat, rütmihäireid, kardiogeenset šokki, äkksurma ja elektrokardiograafilisi muutusi (sh väga harvadel juhtudel QT-intervalli pikenemist). Need kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini südame isheemiatõve anamneesiga patsientidel. Kapetsitabiin-ravi saanud patsientidel on tekkinud südame rütmihäireid (sh vatsakeste fibrillatsioon, torsade de pointes ja bradükardia), stenokardiat, müokardiinfarkti, südamepuudulikkust ja kardiomüopaatiat. Tõsise südamehaiguse, rütmihäirete ja stenokardia anamneesiga patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8).

Hüpo- või hüperkaltseemia Kapetsitabiin-ravi ajal on teatatud hüpo- või hüperkaltseemia tekkest. Olemasoleva hüpo- või hüperkaltseemiaga patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigused Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigusega (nt ajumetastaasid või neuropaatia) patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8). Suhkurtõbi või elektrolüütide tasakaalu häired Suhkurtõve ja elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientide puhul on vajalik ettevaatus, kuna need võivad kapetsitabiin-ravi ajal ägeneda.

Antikoagulantravi kumariini derivaatidega Koostoimete uuringus tõusis varfariini üksikannuste manustamisel S-varfariini keskmine AUC märkimisväärselt (+57 %). Need tulemused viitavad koostoimele, mis on arvatavasti seletatav tsütokroom P450 2C9 isoensüümide süsteemi inhibeerimisega kapetsitabiini poolt. Samaaegselt kapetsitabiini ja suukaudseid kumariini derivaate manustavatel patsientidel tuleb tihti jälgida muutusi verehüübimissüsteemis (INR või protrombiini aeg) ja teha vastavaid muutusi antikoaguleeriva ravimi annustes (vt lõik 4.5).

Brivudiin. Brivudiini ei tohi manustada koos kapetsitabiiniga. Selle koostoime tulemusena on teatatud surmaga lõppenud juhtudest. Brivudiiniga ravi lõpetamise ja kapetsitabiiniga ravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 4-nädalane ooteaeg. Ravi brivudiiniga võib alustada 24 tundi pärast kapetsitabiini viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Brivudiini juhusliku manustamise korral kapetsitabiini saavatele patsientidele tuleb raskendada efektiivseid meetmeid kapetsitabiini toksilisuse

vähendamiseks. Soovitatav on kohene hospitaliseerimine. Kasutusele tuleb võtta kõik meetmeid süsteemsete infektsioonide ja dehüdatsiooni vältimiseks.

Maksakahjustus Ohutust ja efektiivsust käsitlevate andmete puudumise tõttu maksakahjustusega patsientide kohta, tuleb kapetsitabiini kasutamisel kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsiente hoolikalt jälgida, olenemata maksametastaaside olemasolust. Kapetsitabiini manustamine tuleb katkestada, kui tekib raviga seotud bilirubiini sisalduse suurenemine üle 3,0 x ULN või raviga seotud maksa aminotransferaaside (ALT, AST) aktiivsuse suurenemine üle 2,5 x ULN. Kapetsitabiini monoteraapiat võib jätkata, kui bilirubiin väärtused langevad ≤3,0 x ULN või maksa aminotransferaaside väärtused langevad ≤2,5 x ULN.

Neerukahjustus Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30- 50 ml/min) patsientidel 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) puudulikkus: DPD aktiivsus on määratlus, mis limiteerib 5-fluorouratsiili katabolismi (vt lõik 5.2). Patientidel, kellel esineb DPD puudulikkus, on suurem fluoropüramiididega seotud toksilisuse risk, sh nt stomatiit, kõhulahtisus, limaskesta põletik, neutropeenia ja neurotoksilisus. DPD puudulikkusega seotud toksilisus esineb tavaliselt pärast annuse suurendamist esimese ravitsükli ajal.

Täielik DPD puudulikkus Täielik DPD puudulikkus on harvaesinev (0,01…0,5%-l europiidsel populatsioonil). Patsientidel, kellel esineb täielik DPD puudulikkus, on suur risk raske eluohtliku või surmaga lõppeva toksilisuse tekkeks ja neid ei tohi Capecitabine Accord’iga ravida (vt lõik 4.3).

Osaline DPD puudulikkus Osalist DPD puudulikkust esineb hinnanguliselt 3…9%-l europiidsel populatsioonil. Patsientidel, kellel esineb osaline DPD puudulikkus, on suurem risk raske või potentsiaalselt eluohtliku toksilisuse tekkeks. Toksilisuse ärahoidmiseks tuleb kaaluda ravi alustamist madalama annusega. DPD puudulikkust tuleb vaadelda kui parameetrit, millega tuleb arvestada annuse vähendamisel koos teiste tavameetmete kasutamisega. Annuse esialgne vähendamine võib mõjutada ravi tõhusust. Raske toksilisuse puudumisel võidakse järgmisi annuseid hoolika jälgimise korral suurendada.

DPD puudulikkuse testimine Vaatamata eelnevate optimaalsete testimismeetodite ebakindlusele soovitatakse enne esmast Capecitabine Accord’iga ravi fenotüübi ja/või genotüübi testimist. Tuleb järgida kohaldatavaid kliinilisi juhendeid. Neerukahjustus võib põhjustada vere uratsiilisisalduse suurenemist, millega kaasneb DPD puudulikkuse väärdiagnoosimise risk mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientidele on kapetsitabiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3). DPD puudulikkuse genotüübi iseloomustus DPYD geeni ravieelne harvaesinevate mutatsioonide tuvastamine patsientidel, kellel esineb DPD puudulikkus. Neli DPYD varianti (c.1905+1G>A [tuntud ka kui DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3) võivad põhjustada DPD ensümaatilise aktiivsuse täielikku puudumist või vähenemist. Teised harvaesinevad variandid võivad olla samuti seotud raske või eluohtliku toksilisuse suurenenud riskiga. DPYD geeni lookuses esinevad teatud homosügootsed või kombineeritud heterosügootsed mutatsioonid (nt nelja variandi kombinatsioonid koos vähemalt ühe alleeliga c.1905+1G>A või c.1679T>G) põhjustavad teadaolevalt DPD ensümaatilise aktiivsuse täielikku või peaaegu täielikku puudumist.

Patsientidel, kellel on teatud heterosügootsed DPYD variandid (sh c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3 variandid), on suurenenud raske toksilisuse risk, kui neid ravitakse fluoropürimidiinidega. Heterosügootse c.1905+1G>A genotüübi sagedus DPYD geenis on europiidsetel patsientidel ligikaudu 1%, 1,1% c.2846A>T jaoks, 2,6…6,3% c.1236G>A/HapB3 variantide jaoks ja 0,07…0,1% c.1679T>G jaoks. Andmed nelja DPYD variandi sageduse kohta teistes populatsioonides, mitte europiidses populatsioonis, on piiratud. Käesolevalt nelja DPYD variandi (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3) esinemine praktiliselt puudub Aafrika (-Ameerika) või Aasia päritoluga populatsioonides.

DPD puudulikkuse fenotüübi iseloomustus DPD puudulikkuse fenotüübi iseloomustamiseks soovitatakse hinnata ravile eelneva endogenoosse DPD substraadi uratsiili (U) sisaldust vereplasmas.

Uratsiili ravieelsed suurenenud kontsentratsioonid on seotud suurenenud toksilisuse riskiga. Vaatamata ebamäärasele uratsiili sisaldusele, mis määratleb täieliku ja osalise DPD puudulikkuse, tuleb uratsiili sisaldust veres ≥ 16 ng/ml ja < 150 ng/ml pidada osalisele DPD puudulikkusele viitavaks ning see on seotud suurenenud fluoropürimidiini toksilisuse riskiga. Uratsiili sisaldust veres ≥ 150 ng/ml tuleb pidada täielikule DPD puudulikkusele viitavaks ning see on seotud eluohtliku või surmaga lõppeva fluoropürimidiini toksilisuse riskiga. Vere uratsiilisisalduste tõlgendamisel neerukahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt eespool „Testimine DPD puudulikkuse suhtes“).

Silma komplikatsioonid Patsiente tuleb hoolikalt jälgida silma komplikatsioonide suhtes, nagu keratiit ja sarvkesta kahjustused, eriti kui neil on varem esinenud silma kahjustusi. Silma kahjustuste ravi tuleb alustada vastavalt kliinilisele näidustusele.

Rasked nahareaktsioonid Capecitabine Accord võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, näiteks Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermise nekrolüüsi. Capecitabine Accord’i kasutamine tuleb püsivalt lõpetada patsientidel, kellel tekib ravi ajal raske nahareaktsioon.

Abiained Kuna see ravimpreparaat sisaldab abiainena veevaba laktoosi, ei tohi seda kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäired. Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Capecitabine Accord’i tablette ei tohi purustada ega tükeldada. Patsiendi või hooldaja kokkupuutel purustatud või tükeldatud Capecitabine Accord’i tablettidega võivad ilmneda kõrvaltoimed (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Koostoimed teiste ravimitega

Brivudiin Brivudiini ja fluoropürimidiinide (nt kapetsitabiin, 5-fluorouratsiil, tegafuur) kooskasutamisel on kirjeldatud kliiniliselt olulist koostoimet. Brivudiini toimel inhibeeritakse dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi. Selle koostoime tulemusel suureneb fluoropürimidiini toksilisus, mis on

potentsiaalselt surmaga lõppev. Seetõttu ei tohi brivudiini manustada samaaegselt koos kapetsitabiiniga (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Brivudiin-ravi lõpetamise ja kapetsitabiin-ravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 4-nädalane ooteaeg. Ravi brivudiiniga võib alustada 24 tundi peale viimast kapetsitabiini annust.

Tsütokroom P450 2C9 substraadid Koostoimete uuringud kapetsitabiini ja teiste CYP2C9 substraatide vahel on läbi viidud ainult varfariiniga. Kapetsitabiini manustamisel koos 2C9 substraatidega (nt fenütoiin) peab olema ettevaatlik. Vt ka koostoimed kumariini rühma antikoagulantidega allpool ja lõik 4.4.

Kumariini rühma antikoagulandid Kapetsitabiini manustamisel samaaegselt kumariini derivaatidega, nt varfariini ja fenprokumooniga, on teatatud hüübimisnäitajate muutumisest ja/või veritsustest. Need nähud tekkisid mõne päeva kuni mõne kuu jooksul pärast kapetsitabiin-ravi alustamist ning mõnel juhul ühe kuu jooksul pärast kapetsitabiini ravi lõpetamist.

Kliinilises farmakokineetiliste koostoimete uuringus suurendas ühekordsel 20 mg varfariini manustamisel kapetsitabiini kasutamine S-varfariini AUC-d 57 %, samaaegselt suurenes INR 91 %. Kuna R-varfariini metabolismi ei mõjutatud, viitavad need uuringuandmed sellele, et kapetsitabiin vähendab isoensüüm 2C9 toimet, kuid ei mõjuta isoensüüme 1A2 ja 3A4. Kumariini derivaatidega samaaegselt kapetsitabiin-ravi saavaid patsiente tuleb regulaarselt kontrollida hüübimisnäitajate muutuste suhtes (PT või IRN) ja vajadusel kohandada antikoagulandi annust.

Fenütoiin Kapetsitabiini ja fenütoiini samaaegsel kasutamisel on teatatud fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusust ja üksikutel juhtudel fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite tekkest. Fenütoiiniga samaaegselt kapetsitabiin-ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida fenütoiini kontsentratsiooni plasmas.

Foliinhape/foolhape Kapetsitabiini ja foliinhappe kombineeritud uuring näitas, et foliinhape ei omanud olulist toimet kapetsitabiini ja tema metaboliitide farmakokineetikale. Kuid foliinhappel on toime kapetsitabiini farmakodünaamikale ning foliinhape võib ravimi toksilisust suurendada: kapetsitabiini monoteraapia vahelduva raviskeemi korral on maksimaalne talutav annus 3000 mg/m2 päevas, kuid foliinhappega (30 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas) koos ainult 2000 mg/m2. Toksilisus võib oluliselt suureneda üleminekul 5-FU/LV-lt kapetsitabiini raviskeemile. Toksilisus võib suureneda ka foolhappe preparaatide kasutamisel folaadivaeguse korral foliin- ja foolhappe sarnasuse tõttu. Antatsiidid Uuriti alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide toimet kapetsitabiini farmakokineetikale. Kapetsitabiini ja ühe metaboliidi (5’–DFCR) kontsentratsioon plasmas suurenes vähesel määral; toime kolmele põhimetaboliidile (5’–DFUR, 5–FU ja FBAL) puudus.

Allopurinool Koostoimeid allopurinooliga on uuritud 5-FU puhul; 5-FU efektiivsus võis väheneda. Allopurinooli ja kapetsitabiini samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Interferoon alfa Kapetsitabiini maksimaalne talutav annus koos interferoon alfa–2a (3 MTÜ/m2 päevas) oli 2000 mg/m2 võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, kui maksimaalne talutav annus oli 3000 mg/m2 päevas.

Radioteraapia Kapetsitabiini maksimaalselt talutav annus (MTD) on 3000 mg/m2 päevas. Kombineeritult pärasoolevähi radioteraapiaga, on kapetsitabiini maksimaalselt talutav annus (MTD) 2000 mg/m2 päevas kas pidevalt kasutatuna või manustatuna 6–nädalase radioteraapia kuuri vältel iga päev esmaspäevast reedeni.

Oksaliplatiin Kapetsitabiini või tema metaboliitide, vaba plaatina või kogu plaatina ekspositsiooni kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud, kui kapetsitabiini manustati kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga.

Bevatsizumab Puudus bevatsizumabi kliiniliselt oluline toime kapetsitabiini või tema metaboliitide farmakokineetilistele näitajatele oksaliplatiini juuresolekul.

Koostoimed toiduga Kõigis kliinilistes uuringutes pidid patsiendid kapetsitabiini manustama 30 minuti jooksul pärast sööki. Kuna olemasolevad ohutuse ja efektiivsuse andmed on saadud ravimi manustamisel toiduga samaaegselt, on kapetsitabiini soovitatav võtta koos toiduga. Toiduga samaaegsel manustamisel väheneb kapetsitabiini imendumise kiirus (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel Fertiilses eas naised peavad kapetsitabiini võtmise ajal rasestumisest hoiduma. Kui patsient rasestub kapetsitabiin-ravi ajal, tuleb naist teavitada võimalikest ohtudest lootele. Ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast kapetsitabiini viimase annuse manustamist peab kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Genotoksilisuse leidude põhjal peavad meespatsiendid, kellel on rasestumisvõimeline naissoost partner, kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast kapetsitabiini viimase annuse manustamist.

Rasedus Kapetsitabiini kasutamist raseduse ajal pole uuritud. Kapetsitabiini kasutamine raseduse ajal võib põhjustada lootekahjustusi. Reproduktsiooniuuringutes oli kapetsitabiin embrüoletaalse ja teratogeense toimega. Need leiud on fluoropürimidiini derivaatide puhul oodatud toimeteks. Kapetsitabiin on raseduse ajal vastunäidustatud.

Rinnaga toitmine Ei ole teada, kas kapetsitabiin eritub inimestel rinnapiima. Kapetsitabiini mõju hindamiseks piimaeritusele või ravimi sisalduse määramiseks inimese rinnapiimas ei ole uuringuid läbi viidud. Lakteerivatel rottidel eritus rinnapiima arvestatav kogus kapetsitabiini ja tema metaboliite. Kuna võimalik kahjulik toime rinnapiimatoidul imikule on teadmata, tuleb kapetsitabiin-ravi ajal ja 2 nädala jooksul pärast viimast annust rinnaga toitmine lõpetada. Fertiilsus Puuduvad andmed kapetsitabiini toime kohta fertiilsusele. Kapetsitabiini kesksetes uuringutes osalesid mehed ja rasestuda võivad naised ainult juhul, kui nad olid nõus kasutama heakskiidetud rasestumisvastast meetodit raseduse vältimiseks uuringu kestel ja põhjendatud aja jooksul pärast uuringut. Loomuuringutes täheldati toimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kapetsitabiin omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kapetsitabiin võib põhjustada pearinglust, väsimust ja iiveldust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kapetsitabiini üldine ohutusprofiil põhineb andmetel, mis on saadud enam kui 3000 patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiana või kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel. Kapetsitabiini monoteraapia ohutusprofiil on võrreldav metastaatilise rinnavähi, metastaatilise kolorektaalse vähi ja käärsoolevähi adjuvantravi puhul. Ülevaade suurematest uuringutest, sealhulgas uuringute ülesehitusest ja tähtsamatest efektiivsuse tulemustest vt lõik 5.1.

Kõige sagedamini kirjeldatud ja/või kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed olid seedetrakti häired (eriti diarröa, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, stomatiit), käe-jala sündroom (palmoplantaarne erütrodüsesteesia), väsimus, asteenia, isutus, kardiotoksilisus, olemasoleva neerufunktsiooni häire süvenemine ja tromboos/emboolia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Uurija hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kaudselt kapetsitabiini manustamisega seotud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 5 (kapetsitabiini monoteraapia) ja tabelis 6 (kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel). Alljärgnevaid pealkirju kasutati liigitamaks kõrvaltoimeid esinemissageduse järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ning väga harv (<1/10000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kapetsitabiini monoteraapia Tabelis 5 on toodud kapetsitabiini monoteraapiaga seotud kõrvaltoimed enam kui 1900 patsiendi osalusega kolmest põhilisest uuringust (uuringud M66001, SO14695 ja SO14796) saadud ohutusandmete kombineeritud analüüsi põhjal. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi vastavalt üldisele esinemissagedusele kombineeritud analüüsi põhjal.

Tabel 5 Raviga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte kapetsitabiini monoteraapiat saanud patsientidel Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv/väga harv Infektsioonid ja - Herpesviirusinfe Sepsis, infestatsioonid ktsioon, kuseteede Hea-, - - Lipoom pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv/väga harv Vere ja - Neutropeenia, Febriilne lümfisüsteemi aneemia neutropeenia, häired pantsütopeenia, Immuunsüsteemi - - Ülitundlikkus Angioödeem häired (harv) Ainevahetus- ja Isutus Dehüdratsioon, Suhkurtõbi, toitumishäired kaalulangus hüpokaleemia, Psühhiaatrilised - Unetus, Segasusseisund, häired depressioon paanikahood, Närvisüsteemi - Peavalu, Afaasia, Toksiline leuko- häired letargia, mäluhäired, entsefalopaatia Silma - Suurenenud Nägemisteravus Pisarakanali kahjustused pisaravool, e langus, stenoos (harv), Kõrva ja - - Vertiigo, labürindi kõrvavalu kahjustused

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv/väga harv Südame häired - - Ebastabiilne Vatsakeste Vaskulaarsed - Tromboflebiit Süvaveenide häired tromboos, Respiratoorsed, - Hingeldus, Kopsuemboolia, rindkere ja ninaverejooks, pneumotooraks, mediastiinumi köha, rinorröa hemoptüüs, häired astma, Seedetrakti Kõhulahtisus, Seedetrakti Soolesulgus, häired oksendamine, verejooks, astsiit, enteriit, iiveldus, kõhukinnisus, gastriit, stomatiit, ülakõhuvalu, düsfaagia, kõhuvalu düspepsia, alakõhuvalu, Maksa ja - Hüperbilirubine Ikterus Maksa- sapiteede häired emia, puudulikkus

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv/väga harv Naha ja Palmoplantaarne Lööve, Villid, naha Naha nahaaluskoe erütrodüsesteesi alopeetsia, haavandid, erütematoos- kahjustused a sündroom** erüteem, lööve, luupus (harv), Lihas-skeleti ja - Valu jäsemetes, Liigeste turse, sidekoe seljavalu, luuvalu, kahjustused artralgia näovalu, Neerude ja - - Hüdronefroos, kuseteede häired kusepidamatus, Reproduktiivse - - Vaginaalne süsteemi ja verejooks rinnanäärme häired Üldised häired ja Väsimus, Palavik, Tursed, manustamiskoha asteenia perifeersed külmavärinad, reaktsioonid tursed, halb gripitaolised ** Turuletulekujärgse kogemuse põhjal võib püsiv või raske palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom lõpuks viia sõrmejälgede kadumiseni (vt lõik 4.4). Kapetsitabiin osana kombinatsioonravist Tabelis 6 on loetletud kõrvaltoimed, mis on seotud kapetsitabiin kasutamisega kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel ning põhinevad enam kui 3000 patsiendilt saadud ohutusandmetel. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi (väga sage või sage) vastavalt ükskõik millises suuremas kliinilises uuringus täheldatud suurimale esinemissagedusele ning on lisatud ainult juhul, kui neid täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiin monoteraapia

puhul (vt tabel 5). Kapetsitabiini kasutamisel osana kombinatsioonravist on aeg-ajalt kirjeldatud kõrvaltoimed sellised, mis ühtivad kapetsitabiini monoteraapia või kombinatsioonravimi monoteraapia puhul kirjeldatuga (kirjanduses ja/või vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes).

Mõned kõrvaltoimed on sellised, mida täheldatakse sageli kombinatsioonravimi kasutamisel (nt perifeerne sensoorne neuropaatia dotsetakseeli või oksaliplatiini, hüpertensioon bevatsizumabi puhul); samas ei saa välistada nende halvenemist kapetsitabiin-ravi toimel.

Tabel 6 Kokkuvõte kapetsitabiini osana kombinatsioonravist saanud patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimetest, mida täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul Organsüsteem Väga sage Sage Harv/väga harv Infektsioonid ja - Herpes zoster, infestatsioonid kuseteede infektsioon, Vere ja +Neutropeenia, Luuüdi depressioon, lümfisüsteemi +leukopeenia, +febriilne neutropeenia häired +aneemia, +neutropeeniline palavik, trombotsütopeenia Immuunsüsteemi Ülitundlikkus häired Ainevahetus- ja Söögiisu vähenemine Hüpokaleemia, toitumishäired hüponatreemia, Psühhiaatrilised - Unehäired, ärevus häired Närvisüsteemi Paresteesia, Neurotoksilisus, häired düsesteesia, perifeerne treemor, neuralgia, neuropaatia, perifeerne ülitundlikkusreaktsioo sensoorne neuropaatia, n, hüpesteesia düsgeusia, peavalu Silma Suurenenud pisaravool Nägemishäired, kahjustused silmade kuivus, Kõrva ja - Kohin kõrvus, labürindi hüpoakuusia kahjustused Südame häired - Kodade virvendus, Vaskulaarsed Alajäsemete turse, Õhetus, hüpotensioon, häired hüpertensioon, hüpertensiivne kriis, +emboolia ja tromboos kuumahood,

Organsüsteem Väga sage Sage Harv/väga harv Respiratoorsed, Kurguvalu, neelu Luksumine, neelu-kõri rindkere ja düsesteesia valu, häälekähedus mediastiinumi häired Seedetrakti Kõhukinnisus, Seedetrakti ülemise häired düspepsia osa verejooks, Maksa ja - Maksafunktsiooni sapiteede häired häired Naha ja Alopeetsia, Liighigistamine, nahaaluskoe küünekahjustus erütematoosne lööve, kahjustused urtikaaria, öine Lihas-skeleti ja Müalgia, artralgia, Lõualuu valu, sidekoe jäsemevalu lihasspasmid, trism, kahjustused lihasnõrkus Neerude ja - Hematuuria, Dehüdratsiooni kuseteede häired proteinuuria, renaalse tagajärjel tekkinud äge Üldised häired ja Püreksia, nõrkus, Limaskestapõletik, manustamiskoha +letargia, jäsemevalu, valu, reaktsioonid temperatuuritalumatus külmavärinad, Vigastus, - Kontusioon mürgistus ja protseduuri tüsistused +Iga kõrvaltoime puhul põhines esinemissagedus erineva raskusega kõrvaltoimetel. Kui kõrvaltoime juures on märge “+”, põhines esinemissagedus 3.-4. raskusastme kõrvaltoimetel. Kõrvaltoimed on lisatud vastavalt suurimale esinemissagedusele, mida täheldati ükskõik millises suuremas kombineeritud uuringus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Käe-jala sündroom (HFS) (vt lõik 4.4)

Kui kapetsitabiini manustati annuses 1250 mg/m2 kaks korda päevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus 53...60% kapetsitabiini monoteraapia uuringutes (käärsoolevähi adjuvantravi, metastaatilise kolorektaalse vähi ja rinnavähi ravi uuringud) ja 63% metastaatilise rinnavähi ravi kapetsitabiini/dotsetakseeli rühmas. Kui kapetsitabiini manustati annuses 1000 mg/m2 kaks korda päevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus kapetsitabiini kombinatsioonravi puhul 22...30%.

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole, kolorektaalne, mao- ja rinnavähk), näitas käe-jala sündroomi (kõik raskusastmed) esinemist 2066 (43%) patsiendil pärast keskmiselt 239 [95% CI 201, 288] päeva pärast kapetsitabiinravi alustamist. Kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides) suurendamine, kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) vähendamine, suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa), naissugu ja hea ECOG sooritusvõime ravieelselt (0 versus 1).

Kõhulahtisus (vt lõik 4.4) Kapetsitabiin võib põhjustada kõhulahtisust, mida on kirjeldatud kuni 50% patsientidest.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides) suurendamine, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10 aasta kaupa) ja naissugu. Järgmised ühisnäitajad olid statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse tekkeriski vähenemisega: kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) suurendamine ja suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal.

Kardiotoksilisus (vt lõik 4.4) Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid esinemissagedusega alla 0,1%. Need põhinevad 949 patsiendi osalusega 7 kliinilisest uuringust (kaks III faasi ja viis II faasi kliinilist uuringut metastaatilise kolorektaalse vähi ja metastaatilise rinnavähi puhul) saadud kliiniliste ohutusandmete kombineeritud analüüsil: kardiomüopaatia, südamepuudulikkus, äkksurm ja ventrikulaarne ekstrasüstoolia.

Entsefalopaatia Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud ja seitsmest kliinilisest uuringust saadud kliiniliste ohutusandmete ülalkirjeldatud kombineeritud analüüsil põhinevatele kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud ka entsefalopaatiat esinemissagedusega alla 0,1%.

Kokkupuude purustatud või tükeldatud kapetsitabiini tablettidega: Kokkupuute korral purustatud või tükeldatud kapetsitabiini tablettidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: silmaärritus, silmade turse, nahalööve, peavalu, paresteesia, kõhulahtisus, iiveldus, maoärritus ja oksendamine. Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid (vt lõik 4.2) Kapetsitabiini monoteraapiaga ja kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastelt patsientidelt saadud ohutusandmete analüüsi põhjal suurenes raviga seotud 3. ja 4. astme ja raviga seotud raskete kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldes <60-aastaste patsientidega. Samuti katkestas enam kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastest patsientidest ravi seoses kõrvaltoimete tekkega võrreldes <60-aastaste patsientidega.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli vanuse

suurenemine (10 aasta kaupa) statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Sugu Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli naissugu statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) Ravimi ohutust kajastavate kapetsitabiini monoteraapia (kolorektaalne vähk) andmete analüüsimisel täheldati ravieelse neerukahjustusega patsientidel raviga seotud 3.-4. astme kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (36%-l neerukahjustuseta patsientidest, n=268 vs 41%-l kerge neerufunktsiooni häirega, n=257 ja 54%-l mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidest, n=59) (vt lõik 5.2). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel oli sagedamini vaja annust vähendada (44%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavad väärtused 33% ja 32%). Samuti katkestati enneaegselt ravi sagedamini (esimese kahe ravitsükli ajal katkestas ravi 21%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavalt 5% ja 8%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägeda üleannustamise nähtudeks on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, limaskestapõletik, seedetrakti ärritusnähud ja verejooks ning luuüdi depressioon. Üleannustamise ravi on toetav ja sümptomaatiline ning suunatud kliiniliste nähtude korrigeerimisele ja nende võimalike tüsistuste ärahoidmisele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antineoplastilised ained, antimetaboliidid, pürimidiini analoogid, ATC- kood: L01BC06

Kapetsitabiin on mitte-tsütotoksiline fluoropürimidiini karbamaat, mis toimib tsütotoksiliste omadustega 5–fluoruratsiili (5–FU) suukaudselt manustatava prekursorina. Kapetsitabiin aktiveerub mitmete ensüümide vahendusel (vt lõik 5.2). Lõpliku 5–FU moodustumise eest vastutab tümidiini fosforülaas (ThyPase), mida sisaldavad kasvajakoed ning samuti normaalsed koed, kuigi enamasti vähemal hulgal. Loomse koe transplantaadi mudelid inimese vähirakkudega näitasid kapetsitabiini sünergistlikku toimet dotsetakseeliga, mis võib olla seotud tümidiinfosforülaasi ülesregulatsiooniga dotsetakseeli poolt.

On tõendeid, et 5–FU metaboliseerub anaboolsel teel, blokeerides deoksüuridüülhappe metülatsioonireaktsiooni tümidüülhappeks, pärssides seega deoksüribonukleiinhappe (DNA) sünteesi. 5–FU pärsib ka ribonukleiinhappe (RNA) ja valkude sünteesi. Kuna RNA ja DNA on raku jagunemiseks ja kasvamiseks asendamatud, võib 5–FU manustamine tümidiinivaeguse tõttu vallandada tasakaalustamatu rakukasvu ja rakkude surma. Toime DNA-le ja RNA-le on aktiivsem kiirelt prolifereeruvates rakkudes, milles 5–FU metaboliseerub kiiremini.

Käärsoole ja kolorektaalne vähk

Kapetsitabiini monoteraapia adjuvantravina käärsoolevähi korral III staadiumi (Dukes C) käärsoole vähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud III-faasi kliinilise uuringu andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist adjuvantravina käärsoole- vähiga patsientidel (XACT uuring; M66001). Selles uuringus randomiseeriti kapetsitabiin - ravile 1987 patsienti (24 nädala jooksul 3-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravivaba periood) või 5–FU ja leukovoriinile (Mayo kliinilise skeemi järgi: 20 mg/m2 leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb 5-FU manustamine 425 mg/m2 intravenoossete boolustena 1. - 5. päeval, iga 28 päeva järel 24-nädala jooksul). Kapetsitabiin oli intravenoosse 5–FU/LV-ga haigusevaba elulemuse perioodil protokolli järgses populatsioonis (riski suhe 0,92; 95 % CI 0,80 - 1,06) vähemalt ekvivalentne. Kogu randomiseeritud populatsioonis näitasid kapetsitabiin vs 5-FU/LV erinevuse testid haigusvaba ja üldise elulemuse riski suhet vastavalt 0,88 (95 % CI 0,77 - 1,01; p = 0,068) ja 0,86 (95 % CI 0,74 - 1,01; p = 0,060). Keskmine järeljälgimise aeg analüüsi läbiviimise ajal oli 6,9 aastat. Eelplaneeritud mitmemõõtmelises Coxi analüüsis demonstreeriti kapetsitabiini paremust võrreldes boolusena manustatud 5-FU/LV-ga. Järgnevad mudelisse kaasa arvatud tegurid olid statistilise analüüsi plaanis eelnevalt kindlaks määratud: vanus, aeg operatsioonist randomiseerimiseni, sugu, CEA sisalduse algväärtus, lümfisõlmed ravieelselt ja riik. Kogu randomiseeritud populatsioonis oli kapetsitabiin parem kui 5FU/LV nii haigusvaba elulemuse (riskisuhe 0,849; 95% CI 0,739…0,976; p = 0,0212) kui üldise elulemuse suhtes (riskisuhe 0,828; 95% CI 0,705…0,971; p = 0,0203).

Kombinatsioonravi käärsoolevähi adjuvantravina Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust III staadiumi (Dukes skaala C) käärsoolevähiga patsientidel toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga (XELOX) käärsoolevähi adjuvantravina (uuring NO16968). Selles uuringus randomiseeriti 944 patsienti saama 24 nädala jooksul 3 nädalat kestvaid ravitsükleid kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravipaus) ja oksaliplatiini (130 mg/m2 2 tundi kestva veeniinfusioonina iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval) kombinatsiooniga; 942 patsienti randomiseeriti saama boolusena 5-FU-d ja leukovoriini. Haigusvaba elulemuse esmase analüüsi põhjal ITT populatsioonis oli XELOX oluliselt parem kui 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). 3-aasta haigusvaba elulemus oli 71% XELOX’i ja 67% 5-FU/LV puhul. Teisese tulemusnäitaja (retsidiivivaba elulemuse) analüüs toetab neid tulemusi riskisuhte (HR) väärtusega 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) XELOX’i vs. 5–FU/LV puhul. XELOX’i puhul ilmnes parem üldine elulemus HR väärtusega 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), mis tähendab surma riski 13% vähenemist. 5-aasta üldise elulemuse määr oli 78% XELOX’i versus 74% 5-FU/LV puhul. Efektiivsusandmed üldise elulemuse ja haigusvaba elulemuse kohta on saadud vastavalt keskmise 59-kuulise ja 57-kuulise vaatlusaja jooksul. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus ITT populatsioonis oli suurem XELOX kombinatsioonravi rühmas (21%) kui 5–FU/LV monoteraapia rühmas (9%). Kapetsitabiini monoteraapia metastaatilise kolorektaalse vähi korral Kapetsitabiiniefektiivsust metastaatilise kolorektaalse vähi ravis esimese rea ravimina näidati kahes identselt läbi viidud multitsentrilises randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilises uuringus (SO14695; SO14796). 603-le patsiendile manustati kapetsitabiini (3-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 päevas 2 nädala vältel, millele järgnes 1-nädalane vaheperiood) ning 604-le patsiendile 5–FU-d ja leukovoriini Mayo skeemi järgi (20 mg/m2 leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb 5-FU manustamine 425 mg/m2 intravenoossete boolustena 1. - 5. päeval, iga 28 päeva järel). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) saavutati 25,7 % kapetsitabiiniga ravitud populatsioonist ning 16,7 % Mayo skeemi kasutanutest; p<0,0002. Üldine progressioonivaba periood kapetsitabiiniga ravitud patsientide seas oli 140 päeva ning Mayo skeemi puhul 144 päeva. Keskmine elulemus kapetsitabiin-grupis oli 392 päeva ja Mayo-grupis 391 päeva. Hetkel puuduvad võrdlevad andmed kapetsitabiini monoteraapia ja esimese valiku kombineeritud ravi kohta kolorektaalse vähi ravis.

Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalse vähi esimese valiku ravina Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16966) toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähi esimese valiku raviks. Uuring koosnes kahest osast: esialgne kahe uuringurühmaga osa, kus 634 patsienti randomiseeriti kahte erinevasse ravirühma

(sh XELOX või FOLFOX–4) ning sellele järgnev 2x2 faktoriaalne osa, kus 1401 patsienti randomiseeriti nelja erinevasse ravirühma (sh XELOX pluss platseebo, FOLFOX-4 pluss platseebo, XELOX pluss bevatsizumab ja FOLFOX–4 pluss bevatsizumab). Raviskeemid vt tabel 7.

Tabel 7. Raviskeemid uuringus NO16966 (metastaatiline kolorektaalne vähk) FOLFOX–4 Oksaliplatiin 85 mg/m2 Oksaliplatiin 1. päeval iga 2 või intravenoosselt 2 t nädala järel FOLFOX–4 Leukovoriin 200 mg/m2 Leukovoriin 1. ja 2. päeval iga 2 + intravenoosselt 2 t nädala järel bevatsizumab 5– 400 mg/m2 5–fluorouratsiil intravenoosne fluorouratsiil intravenoosne boolus/infusioon, mõlemad 1. ja Platseebo või 5 mg/kg 1. päeval enne FOLFOX-4, iga bevatsizumab intravenoosselt 2 nädala järel XELOX Oksaliplatiin 130 mg/m2 Oksaliplatiin 1. päeval iga 3 või intravenoosselt 2 t nädala järel XELOX+ Kapetsitabiin 1000 mg/m2 suu Kapetsitabiin suu kaudu kaks bevatsizumab kaudu kaks korda korda päevas 2 nädalat (järgnes Platseebo või 7,5 mg/kg 1. päeval enne XELOX’it, iga bevatsizumab intravenoosselt 3 nädala järel 5–fluorouratsiil: intravenoosne boolussüst vahetult pärast leukovoriini

XELOX’i rühmade üldisel võrdlemisel FOLFOX–4 rühmadega demonstreeriti samaväärsust progressioonivaba elulemuse osas sobilikel patsientidel ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis (vt tabel 8). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne FOLFOX–4-ga (vt tabel 8). XELOX’i pluss bevatsizumabi võrdlus FOLFOX–4 pluss bevatsizumabiga oli eelnevalt kindlaksmääratud uuriv analüüs. Selles ravi alarühmade võrdluses oli XELOX pluss bevatsizumab progressioonivaba elulemuse osas sarnane FOLFOX–4 pluss bevatsizumabiga (riskimäär 1,01; 97,5% CI 0,84...1,22). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 1,5 aastat; tabelisse 8 on lisatud ka pärast ühte järelkontrolli lisa-aastat tehtud analüüside andmed. Kuid raviaegne progressioonivaba elulemuse analüüs ei kinnitanud üldise progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse analüüsi tulemusi: XELOX versus FOLFOX–4 riskimäär oli 1,24 (97,5% CI 1,07...1,44). Kuigi sensitiivsusanalüüsid näitavad, et raviskeemide ja kasvaja hindamise aja erinevused mõjutavad raviaegset progressioonivaba elulemuse analüüsi, ei ole selle tulemuse täielikku seletust leitud.

Tabel 8. Uuringu NO16966 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused

XELOX/ XELOX+P/ FOLFOX-4/ FOLFOX-4+P (EPP*: N=967; ITT**: (EPP*: N = 937; ITT**: N= Populatsioo Riskimäär n Keskmine aeg sündmuse tekkeni (päevad) (97,5% CI) Näitaja: Progressioonivaba elulemus EPP 241 259 1,05 (0,94; 1,18) ITT 244 259 1,04 (0,93; 1,16) Näitaja: Üldine elulemus EPP 577 549 0,97 (0,84; 1,14) ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12) Populatsioo Riskimäär n Keskmine aeg sündmuse tekkeni (päevad) (97,5% CI) Näitaja: Progressioonivaba elulemus EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14) ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12) Näitaja: Üldine elulemus EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13) ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=sobilike patsientide populatsioon; **ITT=intent-to-treat populatsioon

Randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringus (CAIRO) hinnati kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku ravina. 820 patsienti randomiseeriti saama järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esimese valiku kapetsitabiinravist (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m2 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esimese valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja irinotekaaniga (250 mg/m2 1. päeval) ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kõiki ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esimese valiku ravi puhul oli keskmine progressioonivaba elulemus intent- to-treat populatsioonis 5,8 kuud (95%CI 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95%CI 7,0…8,3 kuud; p=0,0002) XELIRI puhul. Kuid seda seostati seedetrakti toksilisuse ja neutropeenia suurema esinemissagedusega esimese valiku XELIRI-ravi jooksul (26% ja 11% vastavalt XELIRI ja esimese valiku kapetsitabiinravi puhul). XELIRI’t on võrreldud 5-FU + irinotekaaniga (FOLFIRI) kolmes randomiseeritud uuringus metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel. XELIRI raviskeem sisaldas kapetsitabiini annuses 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kolmenädalase tsükli 1.-14. päeval kombinatsioonis 1. päeval manustatud 250 mg/m2 irinotekaaniga. Suurimas uuringus (BICC-C) randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n=144), boolus 5-FU (mIFL) (n=145) või XELIRI ravi (n=141) ning lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) oli 7,6 kuud FOLFIRI, 5,9 kuud mIFL (p=0,004 võrdluse puhul FOLFIRI’ga) ja 5,8 kuud XELIRI puhul (p=0,015). Keskmine üldine elulemus (OS) oli 23,1 kuud FOLFIRI, 17,6 kuud mIFL (p=0,09) ja 18,9 kuud XELIRI (p=0,27) puhul. XELIRI-ravi saanud patsientidel ilmnes ülemäärane seedetrakti toksilisus FOLFIRI’ga võrreldes (kõhulahtisuse esinemissagedus 48% ja 14% vastavalt XELIRI ja FOLFIRI puhul).

Uuringus EORTC randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n=41) või XELIRI (n=44) ravi ning lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemus ja

üldine elulemus olid lühemad XELIRI puhul võrreldes FOLFIRI’ga (PFS 5,9 versus 9,6 kuud ja OS 14,8 versus 19,9 kuud), lisaks kirjeldati XELIRI puhul kõhulahtisuse ülemäärast esinemissagedust (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI). Skof et al poolt avaldatud uuringus randomiseeriti patsiendid saama kas FOLFIRI’t või XELIRI’t.

Üldine ravivastuse määr oli 49% XELIRI ja 48% FOLFIRI grupis (p=0,76). Ravi lõpus puudusid haiguse ilmingud 37%-l XELIRI ja 26%-l FOLFIRI rühma patsientidest (p=0,56). Kõrvaltoimed olid sarnased mõlema ravi puhul, välja arvatud neutropeenia, mida esines sagedamini FOLFIRI’t saanud patsientidel.

Monatgnani et al kasutasid ülalkirjeldatud kolmest uuringust saadud tulemusi, et läbi viia metastaatilise kolorektaalse vähi raviks kasutatud FOLFIRI ja XELIRI raviskeeme võrdlevate randomiseeritud uuringute üldine analüüs. FOLFIRI’ga seostati haiguse progresseerumise riski märkimisväärset vähenemist (HR, 0,76; 95%CI, 0,62...0,95; p <0,01), mis on osaliselt tingitud XELIRI raviskeemide halvast talutavusest.

FOLFIRI’t + bevatsizumabi ja XELIRI’t + bevatsizumabi võrdlevast randomiseeritud kliinilisest uuringust (Souglakos et al, 2012) saadud andmed ei näidanud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse olulisi erinevusi ravigruppide vahel. Patsiendid randomiseeriti saama XELIRI’t + bevatsizumabi (grupp A, n=167) või XELIRI’t + bevatsizumabi (grupp B, n=166). Grupis B sisaldas XELIRI raviskeem kapetsitabiini 1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul + irinotekaani 250 mg/m2 1. päeval. Keskmine progressioonivaba elulemus oli 10,0 ja 8,9 kuud (p=0,64), üldine elulemus 25,7 ja 27,5 kuud (p=0,55) ning ravivastuse määr 45,5 ja 39,8% (p=0,32) vastavalt FOLFIRI-Bev ja XELIRI-Bev puhul. XELIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel kirjeldati kõhulahtisuse, febriilse neutropeenia ja käe-jala nahareaktsioonide oluliselt suuremat esinemissagedust kui FOLFIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel koos oluliselt pikenenud raviviivituste ning sagedasemate annuse vähendamiste ja ravi katkestamistega.

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringust (AIO KRK 0604) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 120 patsienti randomiseeriti saama modifitseeritud XELIRI raviskeemi: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m2 30 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel); 127 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiini (130 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumabi (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Tabelis 9 on toodud pärast keskmiselt 26,2 kuud kestnud järelkontrolli uuringupopulatsioonis täheldatud ravivastused. Tabel 9 Põhilised efektiivsuse tulemused uuringust AIO KRK XELOX + bevatsizumab Modifitseeritud XELIRI+ Riski suhtarv Progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes ITT 76% 84% 95% CI 69 - 84% 77 - 90% Keskmine progressioonivaba elulemus ITT 10,4 kuud 12,1 kuud 0,93 95% CI 9,0 – 12,0 10,8 – 13,2 0,82 – 1,07 Keskmine üldine elulemus ITT 24,4 kuud 25,5 kuud 0,90 95% CI 19,3 – 30,7 21,0 – 31,0 0,68 – 1,19

Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalse vähi teise valiku ravis Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16967) toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga metastaatilise kolorektaalse vähi teise valiku raviks. Selles uuringus randomiseeriti 627 metastaatilise kolorektaalse kartsinoomiga patsienti, kes olid saanud eelnevat ravi irinotekaaniga kombinatsioonis fluoropürimidiini skeemiga esimese valiku ravina, saama ravi XELOX’i või FOLFOX-4-ga. XELOX’i ja FOLFOX-4 annustamisskeem (ilma platseebot või bevatsizumabi lisamata) vt tabel 7. XELOX oli samaväärne FOLFOX-4-ga progressioonivaba elulemuse osas protokollijärgses (per-protocol) ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis (vt tabel 10). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel 10). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 2,1 aastat; tabelisse 10 on lisatud ka pärast 6 täiendavat järelkontrolli kuud tehtud analüüside andmed.

Tabel 10. Uuringu NO16967 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused (PPP*: N=251; ITT**: (PPP*: N = 252; ITT**: N= Populatsioo Riskimäär n Keskmine aeg sündmuse tekkeni (päevad) (95% CI) Näitaja: Progressioonivaba elulemus PPP 154 168 1,03 (0,87; 1,24) ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14) Näitaja: Üldine elulemus PPP 388 401 1,07 (0,88; 1,31) ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23) Populatsioo Riskimäär n Keskmine aeg sündmuse tekkeni (päevad) (95% CI) Näitaja: Progressioonivaba elulemus PPP 154 166 1,04 (0,87; 1,24) ITT 143 146 0,97 (0,83; 1,14) Näitaja: Üldine elulemus PPP 393 402 1,05 (0,88; 1,27) ITT 363 382 1,02 (0,86; 1,21) *PPP=per-protocol populatsioon; **ITT=intent-to-treat populatsioon

Kaugelearenenud maovähk

Andmed kaugelearenenud maovähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust toetavad kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (ML17032). Selles uuringus randomiseeriti 160 patsienti saama ravi kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgneb 7-päevane ravipaus) ja tsisplatiiniga (80 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina iga 3 nädala järel). Kokku 156 patsienti randomiseeriti saama ravi 5-FU (800 mg/m2 päevas püsiinfusioonina päevadel 1...5 iga 3 nädala järel) ja tsisplatiiniga (80 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli samaväärne 5-FU ja tsisplatiini kombinatsiooniga progressioonivaba elulemuse suhtes per protocol analüüsis (riskimäär 0,81; 95% CI 0,63...1,04). Keskmine progressioonivaba elulemuse kestus oli 5,6 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 5,0 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga). Elulemuse kestuse riskimäär (üldine elulemus) oli sarnane progressioonivaba elulemuse riskimääraga (riskimäär 0,85; 95% CI 0,64...1,13). Keskmine elulemuse kestus oli 10,5 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 9,3 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga).

Andmed randomiseeritud, mitmekeskuselisest III faasi uuringust, mis võrdles kapetsitabiini 5–FU’ga ja oksaliplatiini tsisplatiiniga kaugelearenenud maovähiga patsientidel, toetab kapetsitabiini kasutamist

kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (REAL–2). Selles uuringus randomiseeriti 1002 patsienti 2x2 faktoriaalse meetodi abil ühte järgmisest 4 grupist.

• ECF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja 5–FU (200 mg/m2 ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).
• ECX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda päevas pideva ravina).
• EOF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m2 ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).
• EOX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda päevas pideva ravina).

Esmased efektiivsuse analüüsid protokollijärgses populatsioonis demonstreerisid samaväärsust üldise elulemuse suhtes kapetsitabiinil ja 5-FU-baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,86; 95% CI 0,8…0,99) ning oksaliplatiinil ja tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,92; 95% CI 0,80…1,1). Keskmine üldine elulemus kapetsitabiinil baseeruvate raviskeemide korral oli 10,9 kuud ja 5-FU-baseeruvate raviskeemide korral 9,6 kuud. Keskmine üldine elulemus tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide korral oli 10,0 kuud ja oksaliplatiinil baseeruvate raviskeemide korral 10,4 kuud.

Kapetsitabiini on kasutatud ka kombinatsioonis oksaliplatiiniga kaugelearenenud maovähi raviks. Kapetsitabiini monoteraapia uuringud näitavad, et kapetsitabiin on toimiv kaugelearenenud maovähi ravis.

Käärsoole, kolorektaalne ja kaugelearenenud maovähk: metaanalüüs Kuue kliinilise uuringu (uuringud SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalüüs toetab 5-FU asendamist kapetsitabiiniga monoteraapia ja kombinatsioonravi puhul seedetrakti vähi ravis. Kombineeritud analüüs hõlmab 3097 kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsienti ja 3074 5-FU’d sisaldavat ravi saanud patsienti. Keskmine üldine elulemus oli 703 päeva ((95% CI: 671; 745) kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsientidel ja 683 päeva (95% CI: 646; 715) 5-FU’d sisaldavat ravi saanud patsientidel. Üldise elulemuse riskimäär oli 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), mis näitab, et kapetsitabiini sisaldavad raviskeemid on samaväärsed 5-FU’d sisaldavate raviskeemidega. Rinnanäärmevähk

Kapetsitabiin/dotsetakseeli kombinatsioonravi lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärme vähi korral Ühe multitsentrilise randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmete põhjal sobib kapetsitabiin/dotsetakseeli kombinatsioon lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi esimese rea ravimiks, kui antratsükliini sisaldav tsütotoksiline kemoteraapia pole andnud tulemusi. Nimetatud uuringus manustati 255-le patsiendile kapetsitabiini (1250 mg/m2 päevas 2 nädala vältel, millel järgnes 1-nädalane vaheperiood) ja dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel) ning 256 patsiendile manustati ainult dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel). Elulemus oli pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooni grupis (p=0,0126). Keskmine elulemus oli vastavalt 442 päeva (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 352 päeva (ainult dotsetakseel). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 41,6 % (kapetsitabiin/dotsetakseel) ning 29,7 % (ainult dotsetakseel); p=0,0058. Progresseerunud haiguse väljakujunemise aeg oli pikem kapetsitabiin/dotsetakseeli grupis (p<0,0001). Keskmine progressioonivaba periood oli vastavalt 186 (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 128 päeva (ainult dotsetakseel).

Kapetsitabiini monoteraapia pärast ebaõnnestunud ravi taksaanide, antratsükliine sisaldava kemoteraapiaga ja neile, kellele antratsükliiniravi ei ole näidustatud. Kahe multitsentrilise II faasi kliinilise uuringu tulemused kinnitavad kapetsitabiini monoteraapia sobivust patsientidele, kelle puhul taksaane ja antratsükliini sisaldav kemoteraapia ei andnud tulemust või kelle puhul ei ole näidustatud edasine ravi antratsükliiniga. Nende uuringute käigus raviti kapetsitabiiniga kokku 236 patsienti (2-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 päevas 2 nädala vältel, millel järgnes 1-nädalane vaheperiood). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 20 % (esimene uuring) ning 25 % (teine uuring). Keskmised progressioonivabad perioodid olid vastavalt 93 ja 98 päeva. Keskmine elulemus oli 384 ja 373 päeva.

Kõik näidustused

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole, kolorektaalne, mao- ja rinnavähk), näitas pikemat üldist elulemust kapetsitabiini saanud patsientidel, kellel tekkis käe-jala sündroom, kui patsientidel, kellel seda ei tekkinud: keskmine üldine elulemus 1100 päeva (95% CI 1007; 1200) vs 691 päeva (95% CI 638;

754) riskimääraga 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatava ravimiga, mis sisaldab kapetsitabiini läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta käärsoole ja pärasoole adenokartsinoomi, mao adenokartsinoomi ja rinnanäärme kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kapetsitabiini farmakokineetikat on uuritud annuste vahemikus 502 - 3514 mg/m2 päevas. 1. ja 14. päeval mõõdetud kapetsitabiini, deoksü–5–fluorotsütidiini (5’–DFCR) ja 5’–deoksü–5–fluorouridiini (5’–DFUR) parameetrid olid sarnased. 5–FU AUC oli 14. päeval 30...35% kõrgem. Kapetsitabiini annuse vähendamine langetas süsteemse 5–FU moodustumist enam kui annusele vastavalt, mis viitab aktiivse metaboliidi mittelineaarsele farmakokineetikale.

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub kapetsitabiin seedetraktist kiiresti ja hästi, millele järgneb ulatuslik metaboliitide moodustumine (5’–DFCR, 5’–DFUR). Ravimi manustamine koos toiduga vähendab kapetsitabiini imendumist, kuid mõjutab vähe 5’–DFUR-i AUC-d ja sellest tekkiva metaboliidi 5–FU AUC-d. 14. päeval pärast ravimi söögijärgset manustamist annuses 1250 mg/m2 olid kapetsitabiini, 5’– DFCR-i, 5’–DFUR-i, 5–FU ja FBAL-i maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 ja 5,46 g/ml. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati vastavalt 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 ja 3,34 tunni möödudes. AUC väärtused olid vastavalt 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 ja 36,3 g*tunnis/ml. Jaotumine In vitro uuringutes, kus kasutati inimese vereplasmat, leiti, et kapetsitabiin, 5’-DFCR, 5’–DFUR ja 5– FU seonduvad plasmavalkudega vastavalt 54 %, 10 %, 62 % ja 10 % ulatuses, peamiselt albumiinidega. Biotransformatsioon Kapetsitabiin metaboliseerub esmaselt maksa karboksüülesteraasi vahendusel 5’-DFCR-ks ning edasi tsütidiindeaminaasi vahendusel (mida leidub peamiselt maksas ja tuumori kudedes) 5’–DFUR-ks. Viimase katalüüsi 5–FU-ks teostab tümidiini fosforülaas (ThyPase). Tümidiini fosforülaasi sisaldavad tuumorikoed, kuid samuti normaalsed koed; viimased siiski vähemal hulgal. Kapetsitabiini astmeline biotransformatsioon 5–FU-ks viib toimeaine kuhjumiseni tuumorirakkudes; kolorektaalse tuumori korral eriti viimase stroomarakkudes. Kapetsitabiini suukaudse manustamise järgselt kolorektaalset vähki põdevatele patsientidele oli 5–FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja kõrvalasetsevates kudedes 3,2 (tulemused varieerusid 0,9-st 8,0-ni). 5–FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja plasmas

oli 21,4 (varieerudes 3,9-st 59,9-ni; n=8), tervete kudede ja plasma suhe oli 8,9 (varieerudes 3,0-st 25,8-ni; n=8). Tümidiini fosforülaasi aktiivsus oli mõõtmiste andmetel 4 korda suurem primaarse kolorektaalse vähi koes võrreldes kõrvalasetsevate kudedega. Immunohistokeemiliste uuringute andmetel esineb tümidiini fosforülaasi rohkem tuumori stroomarakkudes.

5–FU metaboliseerub ensüümi dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) vahendusel edasi palju vähem toksilisemaks dihüdro-5-fluorouratsiiliks (FUH ). Dihüdropürimidinaas lõhustab pürimidiinringi 5-fluoroureidopropioonhappeks (FUPA). Lõpuks muudab -ureidopropionaas FUPA -fluoro-β-alaniiniks (FBAL), mis väljutatakse uriiniga. Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) aktiivsus limiteerib protsessi aktiivsust. DPD puudulikkus võib põhjustada kapetsitabiini toksilisuse suurenemist (vt lõik 4.3 ja lõik 4.4). Eliminatsioon Kapetsitabiini, 5’–DFCR-i, 5’–DFUR-i, 5–FU ja FBAL-i eliminatsiooni poolväärtusajad olid vastavalt 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 ja 3,23 tundi. Kapetsitabiin ja selle metaboliidid elimineeruvad organismist peamiselt uriiniga; 95,5 % manustatud kapetsitabiiniannusest leiti uriinist. Eritumine väljaheitega oli minimaalne (2,6 %). Peamiseks uriinist leitud metaboliidiks oli FBAL (57 % manustatud annusest). Umbes 3 % manustatud annusest eritus muutumatul kujul.

Kombineeritud ravi I faasi uuringud, milles hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse ja vastupidi, ei näidanud kapetsitabiini toimet dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse (C ja AUC) ega dotsetakseeli või paklitakseeli toimet 5’-DFUR farmakokineetikasse. max Farmakokineetika patsientide erirühmades Patsientide erirühmade farmakokineetika uuring viidi läbi 505-l kolorektaalset vähki põdeval patsiendil, kellele manustati kapetsitabiini 1250 mg/m2 kaks korda päevas. Sugu, maksametastaaside olemasolu või puudumine ravi alustamisel, Karnofsky Performance staatus või üldbilirubiini, albumiini, ASAT-i ja ALAT-i seerumikontsentratsioon ei mõjutanud oluliselt 5–FU, 5’–DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat.

Maksafunktsiooni häire maksametastaaside tõttu: uuring kolorektaalse vähiga patsientidel on näidanud, et kergekujuline või mõõdukas maksafunktsiooni häire, mis on tingitud maksametastaasidest, põhjustab kapetsitabiini biosaadavuse ja 5–FU moodustumise suurenemist, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raskekujulise maksapuudulikkusega patsientide osas andmed farmakokineetika kohta puuduvad.

Neerupuudulikkusega patsiendid: farmakokineetika uuring vähihaigetel näitasid, et kerge- kuni raskekujuline neerupuudulikkus (kreatiniinikliirensi vähenemine) ei mõjuta kapetsitabiini ega 5-FU farmakokineetikat. Kreatiniinikliirens mõjutab aga 5'–DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat: kreatiniinikliirensi vähenemisel 50 % võrra suurenes AUC vastavalt 35% ja 114 %. Metaboliit FBAL antiproliferatiivset aktiivsust ei oma. Eakad: populatsiooni farmakokineetika analüüs 27 kuni 86-aastastel patsientidel (46 % (234) olid ≥65-aastased) näitas, et vanus ei mõjuta 5'–DFUR-i ja 5–FU farmakokineetikat. FBAL-i AUC suurenes seoses vanusega (20 % vanuse lisandumisel suurenes FBAL-i AUC 15 %). AUC suurenemine oli ilmselt seotud neerufunktsiooni halvenemisega eakamatel patsientidel.

Etnilised faktorid: kapetsitabiini 14 päeva jooksul kaks korda päevas 825 mg/m2 suukaudse manustamise järgselt oli jaapanlastest patsientidel (n=18) kapetsitabiini C ligikaudu 36 % madalam ja AUC 24 % madalam kui kaukaaslastest patsientidel (n=22). Jaapanlastest patsientidel oli ka FBAL-i C ligikaudu 25 % madalam ja FBAL-i AUC 34 % madalam kui kaukaaslastest patsientidel. Nende max erinevuste kliiniline olulisus pole teada. Teiste metaboliitide (5'-DFCR, 5'-DFUR, and 5-FU) puhul märkimisväärset erinevust ei esinenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomuuringud viidi läbi ahvidega ja hiirtega, kellele manustati suukaudselt korduvalt kapetsitabiini. Tekkivad mürgistusnähud hõlmasid seedetrakti ning lümfi- ja vereloomesüsteemi, mis on tüüpiline fluoropürimidiinidele. Nimetatud toksilised toimed olid pöörduvad. Kapetsitabiini manustamisega seoses täheldati ka degeneratiivseid/regressiivseid nahamuutusi. Maksa- või kesknärvisüsteemi toksilisust ei täheldatud. Kardiovaskulaarset toksilisust (näiteks PR– või QT–intervalli pikenemist) kirjeldati ahvide puhul, kui ravimit manustati 100 mg/kg intravenoosselt, samas suukaudsete korduvate annuste manustamisel 1379 mg/m2 päevas sarnast toimet ei leitud.

Kaheaastases kartsinogeensusuuringus hiirtega vastavat toimet kapetsitabiinil ei täheldatud.

Standardsetes fertiilsusuuringutes leiti viljakuse langust emastel hiirtel, kellele manustati kapetsitabiini; nimetatud toime oli pöörduv ravimivaba perioodi järgselt. Lisaks täheldati 13-nädalases uuringus isastel hiirtel atroofilisi ja degeneratiivseid muutusi reproduktiivorganites, kuid ka see toime osutus pöörduvaks ravimivaba perioodi järel (vt lõik 4.6).

Hiirtel teostatud embrüotoksilisuse ja teratogeensuse uuringutes leiti ravimil annusest sõltuvat loote resorptsiooni põhjustavat ja teratogeenset toimet. Ravimi suurte annuste kasutamisel sagenesid ahvidel embrüoletaalsuse ja abortide juhud, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.

Kapetsitabiin ei osutunud mutageenseks in vitro bakterite kultuuril (Ames' test) ega imetaja rakukultuuril (hiina hamstri V79/HPRT geenmutatsiooni test). Siiski, sarnaselt teistele nukleosiidi analoogidele oli kapetsitabiin klastogeenne inimese lümfotsüütide suhtes in vitro; samuti osutusid positiivseteks hiire luuüdi mikronukleuste testid in vivo.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Capecitabine Accord 150 mg ja 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Tableti sisu: veevaba laktoos mikrokristalne tselluloos (E460) kroskarmelloosnaatrium hüpromelloos (E5) magneesiumstearaat Tableti kate: Hüpromelloos (6cps) talk titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172)

Capecitabine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Tableti sisu: veevaba laktoos mikrokristalne tselluloos (E460) kroskarmelloosnaatrium hüpromelloos (E5) magneesiumstearaat

Tableti kate: Hüpromelloos (6cps) talk

titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Alumiinium/alumiinium blistrid Ravim ei vaja spetsiaalseid hoiutingimusi

PVC/PVDC/alumiinium blistrid Hoida temperatuuril kuni 30C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi iseloomustus: Alumiinium/alumiinium või PVC/PVDC/alumiinium blistrid, mis sisaldavad 30, 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pakend sisaldab 30, 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

Üheannuselised PVC/PVdC/alumiiniumist perforeeritud blisterpakendid, mis sisaldavad 30, 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pakend sisaldab 30 x 1, 60 x 1 või 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemisek

Järgida tuleb tsütotoksiliste ravimite ohutu käsitlemise nõudeid.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/762/001-003 EU/1/12/762/004-006 EU/1/12/762/019-021 EU/1/12/762/007-009 EU/1/12/762/010-012 EU/1/12/762/022-024 EU/1/12/762/013-015 EU/1/12/762/016-018 EU/1/12/762/025-027

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20 aprill 2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. jaanuar 2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Poola

Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Holland

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Kreeka

Ravimi pakendi infolehes peab olema näidatud tootmisloa hoidja nimetus ja aadress, kes vastutab ravimipartii vabastamise eest.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMISED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Capecitabine Accord 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid kapetsitabiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg kapetsitabiini.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Lisainformatsioon vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 120 õhukese polümeerikattega tabletti 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugeda pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS

KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

PVC/PVDC/Alumiinium blistrid Hoida temperatuuril kuni 30C

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/762/001 EU/1/12/762/002 EU/1/12/762/003 EU/1/12/762/004 EU/1/12/762/005 EU/1/12/762/006 EU/1/12/762/019 EU/1/12/762/020 EU/1/12/762/021

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Capecitabine Accord 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Capecitabine Accord 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid kapetsitabiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Capecitabine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid kapetsitabiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg kapetsitabiini.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Lisainformatsioon vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 120 õhukese polümeerikattega tabletti 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugeda pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS

KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

PVC/PVDC/Alumiinium blistrid

Hoida temperatuuril kuni 30C

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/762/007 EU/1/12/762/008 EU/1/12/762/009 EU/1/12/762/010 EU/1/12/762/011 EU/1/12/762/012 EU/1/12/762/022 EU/1/12/762/023 EU/1/12/762/024

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Capecitabine Accord 300 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Capecitabine Accord 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid kapetsitabiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Capecitabine Accord 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid kapetsitabiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg kapetsitabiini.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Lisainformatsioon vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 120 õhukese polümeerikattega tabletti 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugeda pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS

KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

PVC/PVDC/Alumiinium blistrid

Hoida temperatuuril kuni 30C

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/762/013 EU/1/12/762/014 EU/1/12/762/015 EU/1/12/762/016 EU/1/12/762/017 EU/1/12/762/018 EU/1/12/762/025 EU/1/12/762/026 EU/1/12/762/027

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Capecitabine Accord 500 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Capecitabine Accord 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid kapetsitabiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne