RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ceplene 0,5 mg/0,5 ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 0,5 ml lahust sisaldab 0,5 mg histamiindihüdrokloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Selge, värvitu vesilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Säilitusravi Ceplenega on näidustatud täiskasvanud patsientidel, kellel on diagnoositud äge müeloidne leukeemia esimeses remissioonis ning keda samaaegselt ravitakse interleukiin-2-ga (IL- 2). Ceplene tõhusust ei ole täielikult tõendatud üle 60 aasta vanustel patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ceplene säilitusravi tuleb kasutada konsolideeriva ravi järel patsientidel, keda samaaegselt ravitakse IL-2-ga ägeda müeloidse leukeemia ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Ceplene annustamisjuhised koos IL-2-ga kasutamisel: vt lõik „Annustamine“ allpool.

Interleukiin-2 (IL-2)

IL-2 manustatakse kaks korda ööpaevas subkutaanse süstena 1–3 minutit enne Ceplene manustamist; iga IL-2 annus on 16 400 RÜ/kg (1 µg/kg). Interleukiin-2 (IL-2) turustatakse kui rekombinantne IL-2; aldesleukiin. Lõigus 6.6 toodud juhendid manustamiseks ettevalmistamise ja säilitustingimuste kohta on aldesleukiini spetsiifilised.

Ceplene

0,5 ml lahusest piisab ühekordseks annuseks (vt lõik 6.6). Ceplenet manustatakse 1 kuni 3 minuti järel pärast iga IL-2 süstet. Iga 0,5 ml Ceplene annus süstitakse aeglaselt, 5 kuni 15 minuti vältel.

Ravikuurid

Ceplene ja IL-2 manustatakse 10 ravikuurina: iga ravikuur koosneb 21-päevasest (3 nädalasest) manustamisperioodist, millele järgneb kolme- või kuuenädalane ravivaba periood. 1.–3. ravikuuri korral koosneb iga ravikuur 3-nädalasest raviperioodist, millele järgneb 3-nädalane ravivaba periood. 4.–10. ravikuuri korral koosneb iga ravikuur 3-nädalasest raviperioodist, millele järgneb 6-nädalane ravivaba periood.

Soovitatav annustamisrežiim on esitatud tabelites 1 ja 2.

Tabel 1: Ceplene ja IL-2 1.–3. ravikuur

1. ravikuur 2. ravikuur 3. ravikuur

n1 kuni n3 n7 kuni n9 n13 kuni n15 IL-2 16 400 RÜ/kg, millele järgneb 0,5 ml (1.–21. (1.–21. päev) (1.–21. päev) Ceplenet kaks korda ööpäevas. päev) n4 kuni n6 n10 kuni n12 n16 kuni n18 Ravivaba periood (3 nädalat) * annuse ja annustamisskeemi muutmine: vt annustamismuudatused

Tabel 2: Ceplene ja IL-2 4.–10. ravikuuri korral kehtib tabelis 1 esitatu, välja arvatud ravikuuride arv ja ravivaba perioodi kestus

4 5 6 7 8 9 10 n19 n28 n37 n46 n55 n64 n73 IL-2 16 400 RÜ/kg, millele järgneb kuni kuni kuni kuni kuni kuni kuni 0,5 ml Ceplenet kaks korda ööpäevas. n21 n30 n39 n48 n57 n66 n75 n22 n31 n40 n49 n58 n67 n76 Ravivaba periood (6 nädalat) kuni kuni kuni kuni kuni kuni kuni n27 n36 n45 n54 n63 n72 n81 * annuse ja annustamisskeemi muutmine: vt annustamismuudatused

Annustamismuudatused

Patsientidel peab jälgima raviga kaasnevate oodatavate sümptomaatiliste kõrvalnähtude ja laborinäitajate muutusi. Ceplene ja IL-2 annuseid tuleb vajaduse korral muuta, arvestades iga patsiendi individuaalset ravimitaluvust. Soovitatav on muuta annustamist ravi algusjärgus. Annuste vähendamine võib olla ajutine või alaline. Kui ilmneb Ceplenega seotud toksilisus (hüpotensioon, peavalu), võib süsteaega pikendada 5 minutilt kuni 15 minutini.

1. astme toksilisusnähtudega patsiendid

Annustamist muuta ei soovitata, välja arvatud 1. astme neuroloogilise toksilisuse ja 1. astme generaliseerunud toksilise dermatiidi korral. Nende 1. astme toksilisusnähtude korral: vt soovitatavad annused järgmistest asjakohastest lõikudest.

1.–4. astme neuroloogilise toksilisuse nähtudega patsiendid

• 1.–3. astme toksilisusnähtude korral tuleb ravi katkestada, kuni on saavutatud 0. astme toksilisus. Seejärel tuleb ravi jätkata, vähendades nii Ceplene kui ka IL-2 annuseid 20% võrra. 4. astme toksilisusnähtude korral tuleb kaaluda ravi katkestamist.

1.–4. astme generaliseerunud toksilise dermatiidi nähtudega patsiendid

• 1. astme toksilisuse korral tuleb ravi 48 tunni võrra edasi lükata, kuni kõik sümptomid on kadunud. Seejärel tuleb ravi jätkata, kasutades Ceplene täisannust, kuid vähendades IL-2 annust 20% võrra. 2. astme toksilisuse korral tuleb IL-2 annust vähendada 50% võrra ja suurendada täisannuseni ainult siis, kui sümptomeid uuesti ei teki. Ceplene ja IL-2 annuste manustamise vahele peab jääma 60 minutit, seda ajavahemikku tuleb säilitada kogu ravi vältel. 3. ja 4. astme toksilisusnähtude korral tuleb ravi katkestada ja mitte jätkata enne, kui nähud on kadunud. Ravi tuleb jätkata alles pärast riski-kasulikkuse hindamist konkreetse patsiendi jaoks.

2. astme toksilisusnähtudega (sh toksiline toime südamele, neerudele ja maksale) patsiendid

• ravi tuleb katkestada, kuni toksilisusnähud on taandunud 1. astme nähtudeks; Ceplene annuse süsteaega tuleb pikendada kuni 15 minutini; südamele, maksale või neerudele toksilise toime korral tuleb nii Ceplene kui ka IL-2 annust vähendada 20% võrra.

3. ja 4. astme toksilisusnähtudega (sh hüpotensioon, arütmia) patsiendid

• ravi tuleb katkestada, kuni nähud on kadunud. 3. ja 4. astme toksilisusnähtude kadumiseks võib kaaluda kuni ühe ravikuuri edasilükkamist.

Püsiva hüpotensiooni, peavalu, arütmia ning südamele, maksale ja neerudele toksilise toime korral

• Ceplene annuse süsteaega tuleb pikendada kuni 15 minutini; nii Ceplene kui ka IL-2 annust tuleb vähendada 20% võrra.

Palavik

• IL-2 manustamine tuleb 24 tunniks katkestada ja seejärel jätkata manustamist 20% võrra väiksemas annuses.

Leukotsüütide üldarvu muutused

• IL-2 annust võib järelejäänud ravikuuri kestel vähendada 20% võrra ning kui järgmise ravikuuri kestel ilmnevad uuesti leukotsüütide arvu muutused, on soovitatav vähendada IL-2 annust alaliselt.

Lokaalne toksiline dermatiit

• ravi tuleb katkestada, kuni sümptomid on kadunud. Ravi võib jätkata, manustades Ceplene täisannusena ja vähendades IL-2 annust 50% võrra.

Patsientide erirühmad

Eakad

Ceplene efektiivsust ei ole üle 60-aasta vanustel patsientidel täielikult tõestatud.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsiendid võivad olla Ceplene vererõhku alandava toime suhtes tavalisest tundlikumad. Ehkki neerukahjustuse ulatusel puudub tõendatud toime Ceplene farmakokineetikale, tuleb raske neerukahjustusega patsientide korral olla Ceplene manustamisel ettevaatlik. Siiski ei ole tavaliselt vaja neerukahjustusega patsientidel Ceplene annust vähendada.

Maksakahjustus

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientide korral tuleb Ceplene manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 5.2). Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientide korral on Ceplene sisaldus plasmas suurem ning nendel patsiendirühmadel esineb pärast Ceplene manustamist sagedamini tahhükardiat ja madalat vererõhku kui normaalse maksafunktsiooniga või kerge maksakahjustusega patsientidel. Ravimi sisalduse järgi plasmas ei saanud kõrvalnähte siiski ennustada ning kõrvalnähtude ja ravimiga kokkupuute vahel puudus kindel korrelatsioon. Maksakahjustusega patsientidel ei ole tavaliselt vaja Ceplene annust vähendada, kuid nendele Ceplene manustamisel tuleb olla ettevaatlik.

Lapsed

Ceplene ohutus ning efektiivsus alla 18 aastaste laste puhul ei ole veel kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ceplene on ainult subkutaanseks kasutamiseks.

Ceplenet tuleb manustada 1 kuni 3 minuti järel pärast IL-2 subkutaanset manustamist, aeglase subkutaanse süstena kiirusega kuni 0,1 ml (0,1 mg histamiindihüdrokloriidi) minutis. 0,5 ml Ceplene annuse tavaline manustamisaeg on 5 minutit. Võimalike kõrvaltoimete vähendamiseks võib manustamisaega pikendada kuni 15 minutini, vt allpool. Ceplenet võib manustada ambulatoorselt infusioonisüsteemi abil või juhitava manuaalse subkutaanse süstena taimeriga süstla abil.

Esimene Ceplene ja IL-2 annus esimese ravikuuri esimesel päeval tuleb manustada haiglas arsti otsese järelevalve all. Patsiendi jälgimine esimesel ravipäeval peab hõlmama elutähtsaid näitajaid, sealhulgas pulss, vererõhk ja hingamissagedus. Kui patsiendi elutähtsates näitajates toimub märkimisväärne muutus, peab arst patsiendi seisundit hindama ja jätkama elutähtsate näitajate jälgimist; kõnealuseid patsiente tuleb jälgida ka järgmiste ravikuuride ajal.

Järgmisi Ceplene süsteid võib patsient ise kodus teha, kui ta on hästi mõistnud vajalikke ettevaatusabinõusid ja omab vastavat süstimisoskust. Süsteid tuleb eelistatavalt teha järelevalvega oludes, täiskasvanud pereliikme, sõbra või muu hooldaja juuresolekul, kes on võimeline hüpotensiooni sümptomite ilmnemisel asjakohaselt reageerima.

Soovitatavad süstepiirkonnad on reied ja kõht. Ceplenet ei tohi manustada samasse anatoomilisse piirkonda kui IL-2.

IL-2 ja Ceplenet kaks korda ööpäevas manustamise vahele peab jääma vähemalt 6 tundi. Patsient peab pärast Ceplene manustamist 20 minutit puhkama.

Juhiseid IL-2 manustamiseelseks lahustamiseks ning lahjendamiseks vaata turustatava IL-2 ravimi omaduste kokkuvõtet.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.  Märkimisväärsete südamepuudulikkusega, nt NYHA III/IV klassi patsiendid  Süsteemset steroidravi, klonidiini ja H2-retseptoreid blokeeriva toimega preparaate saavad patsiendid.

 Patsiendid, kellele on siirdatud allogeenseid tüvirakke.

 Rasedus.  Imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ceplene tuleb manustada 1 kuni 3 minuti järel pärast IL-2 manustamist, mitte samal ajal. Kiire subkutaanne süste või veresoonde süstimine võib tekitada ägeda hüpotensiooni, tahhükardia või sünkoobi (minestamise). Ceplene ravi koos IL-2-ga tuleb kasutada halvasti kompenseeritud südamepuudulikkusega

patsientide korral ettevaatlikult. Südamehaigusega patsientidel tuleb hinnata südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ja seina funktsioneerimist EKG või koormustesti abil ja seejärel ravida ettevaatlikult.

Ravi ajal tuleb patsiente jälgida hüpotensioonist või hüpovoleemiast tingitud võimalike kliiniliste tüsistuste suhtes. 1. ravikuuri 1. päeval tuleb Ceplenet manustada haiglas arsti järelevalve all. Patsiendi jälgimine 1. ravipäeval peab hõlmama elutähtsaid näitajaid, sealhulgas pulssi, vererõhku ja hingamissagedust.

Patsiendi jälgimist tuleb järgnevate ravipäevade või ravikuuride ajal jätkata, kui patsient tunneb pärast Ceplene manustamist muutusi elutähtsates näitajates. Kui järgmiste ravikuuride ajal täheldatakse märkimisväärset hüpotensiooni või sellega seotud sümptomeid, tuleb annust vähendada ja vajaduse korral manustada ravimit haiglas, seni kuni reaktsioon ravimile võimaldab manustada ravimit kodus. Ettevaatlik tuleb olla järgmiste patsientide korral: patsiendid, kellel on sümptomaatiline perifeersete arterite haigus, kellel on või on esinenud varem verejooksuga peptilisi haavandeid või söögitoruhaavandeid, kliiniliselt oluliste muutustega neeruhaigusi ja insult viimase 12 kuu jooksul. Vajaduse korral tuleb kaaluda samaaegset ravi prootonpumba inhibiitoriga.

Kliiniliselt olulise nakkusega patsientide, kelle ravi nõuab antibiootikumide, seene- või viirusevastaste ravimite kasutamist, või patsientide, kes lõpetasid eelneva nakkusvastase ravi kuni 14 päeva jooksul enne kõnealuse ravi algust, ravimisel tuleb olla ettevaatlik, välja arvatud juhul, kui antibiootikumide ja viirusevastaste ravimite kasutamine toimus profülaktilisel eesmärgil.

Patsiente, kellel on olnud autoimmuunhaigus (sh süsteemne luupus, põletikuline soolehaigus, psoriaas ja reumatoidartriit), tuleb ravida ettevaatlikult.

Soovitatav on jälgida laboritestide tulemusi, sh standardsete vereanalüüside ja vere keemiliste näitajate analüüside tulemusi.

Järgmisi ravimeid saavaid patsiente tuleb ravida ettevaatlikult (vt lõik 4.5):

• beetablokaatorid või muud antihüpertensiivse toimega ravimid;
• H -blokaatorid ja H -retseptoreid blokeerivate omadustega neuroleptikumid 1 1 (antipsühhootikumid);
• tritsüklilised antidepressandid, millel võivad olla H - ja H -retseptoreid blokeerivad omadused;
• monoaminooksüdaasi inhibiitorid ning malaaria- ja trüpanosoomiravimid;
• neuromuskulaarblokaatorid, narkootilised valuvaigistid ja mitmesugused kontrastained.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ehkki Ceplene ja IL-2 kooskasutamisel on annustamine erinev, peavad arstid tutvuma ka IL-2 ravimi omaduste kokkuvõttega ja pöörama tähelepanu ravimi koostoimetele.

H -retseptori antagoniste, mille imidasooli struktuur sarnaneb histamiiniga, nt tsimetidiini, süsteemseid steroide ja klonidiini, ei tohi Ceplene ravi ajal kasutada (vt lõik 4.3). Beetablokaatoreid ja muid antihüpertensiivse toimega ravimeid tuleb Ceplene ravi ajal tarvitada ettevaatlikult. Kardiotoksiliste või vererõhku alandava toimega ravimite samaaegne manustamine võib suurendada Ceplene toksilisust.

Tuleb vältida H1-retseptoreid blokeerivate antihistamiinide või H1-retseptoreid blokeerivate omadustega neuroleptikumide (antipsühhootikumide) kasutamist, mis võivad Ceplene tõhusust vähendada.

Tritsüklilistel antidepressantidel võivad olla H - ja H -retseptoreid blokeerivad omadused ning nende kasutamist tuleb vältida. Monoaminooksüdaasi inhibiitorid, malaaria- ja trüpanosoomiravimid võivad muuta Ceplene metabolismi ning nende kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.4).

On täheldatud, et neuromuskulaarblokaatorid, narkootilised valuvaigistid ja mitmesugused kontrastained võivad kutsuda esile endogeense histamiini vabanemist; seetõttu tuleb patsientide korral, kellele tehakse diagnostika- või kirurgiaprotseduure, kaaluda enne protseduuri Ceplene ravi lisanduvat mõju (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised ja seksuaalselt aktiivsed mehed peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal Ceplene ja IL-2´ga.

Rasedus

Kliinilised andmed Ceplenega kokku puutunud raseduste kohta puuduvad. Loomuuringud on näidanud reproduktiivtoksilisust, kuid ainult emasloomadele toksiliste annuste korral, ning otsest kahjulikku toimet tiinusele, embrüo ja loote arengule, poegimisele või sünnijärgsele arengule ei ole leitud (Vt lõik 5.3). Ceplenet koos IL-2-ga ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Histamiini eritumine inimese rinnapiima ei ole teada. Histamiini eritumist rinnapiima ei ole loomuuringutes uuritud, kuid maternotoksiliste annuste korral ilmnes rottide järglastel imetamise varases staadiumis kerge toksilisus (Vt lõik 5.3). Ceplenet koos IL-2-ga ei tohi kasutada imetamise ajal.

IL-2 tarvitamise kohta raseduse ja imetamise ajal vt IL-2 ravimi omaduste kokkuvõte.

Fertiilsus

Mittekliinilised andmed Ceplene mõju kohta viljakusele puuduvad. Loomkatsetes ei ole kõrvaltoimeid viljakusele ilmnenud, välja arvatud implantatsiooni ja eluvõimeliste loodete arvu mõningane langus (Vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ceplene mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ceplene manustamine võib tekitada hüpotensiooni ja põhjustada pearinglust, minestamistunnet ja nägemise ähmastumist. Patsiendid ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul pärast Ceplene manustamist juhtida autot ega töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

AML Ceplene ja IL-2-ga ravi uuringutes ilmnesid peaaegu kõigil patsientidel kõrvalnähud, millel võib olla vähemalt võimalik seos nende ravimitega.

Kõige sagedamad ilmnenud kõrvaltoimed, mida esines vähemalt 30% IL-2 ja Ceplenet saanud patsientidel, olid nahapunetus, peavalu, väsimus, süstekoha granuloom, palavik ja süstekoha punetus.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvalnähud ägeda müeloidse leukeemia ravi uuringutes, millel võib olla võimalik seos väikeses annuses manustatud IL-2 koos Ceplenega (n=280 IL-2 ja Ceplenega ravirühmas), on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvalnähud esitatud raskuse vähenemise järjekorras. Esinemissagedus on määratletud kui väga sage (1/10),

sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) või teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Infektsioonid ja infestatsioonid ülemiste hingamisteede Väga sage Vere ja lümfisüsteemi häired eosinofiilia, trombotsütopeenia Väga sage Ainevahetus- ja toitumishäired anoreksia Sage Psühhiaatrilised häired unetus Sage Närvisüsteemi häired peavalu, pearinglus, düsgeusia Väga sage Südame häired tahhükardia Väga sage Vaskulaarsed häired nahaõhetus, hüpertensioon Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja köha, düspnoe Väga sage mediastiinumi häired ninakinnisus Sage Seedetrakti häired iiveldus, düspepsia, Väga sage Naha ja nahaaluskoe lööve Väga sage kahjustused punetus, suurenenud Sage Lihas-skeleti ja sidekoe liigesevalu, lihasevalu Väga sage kahjustused jäsemevalu, seljavalu Sage Üldised häired ja süstekoha granuloom, väsimus, Väga sage manustamiskoha reaktsioonid palavik, süstekoha punetus,

Muud onkoloogilised (kaugelearenenud tuumor) uuringud

Ceplene ja väikeses annuses IL-2 manustamist on uuritud ka muudes kliinilistes uuringutes erinevate annustega (1,0 mg histamiindihüdrokloriidi kaks korda ööpäevas) ning erinevate IL-2 ja alfainterferooni annustamise skeemidega. Järgnevatel eespool loetlemata kõrvalnähtudel on vähemalt võimalik seos kõnealuste uuritavate ravimitega:

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Vere ja lümfisüsteemi häired aneemia Sage Endokriinsüsteemi häired hüpotüreoidism Sage Ainevahetus- ja toitumishäired isutus Väga sage Psühhiaatrilised häired ärevus Väga sage Närvisüsteemi häired paresteesia Sage Kõrva ja labürindi kahjustused vertiigo Sage

Vaskulaarsed häired kuumahood Sage Respiratoorsed, rindkere ja vilistav hingamine Sage mediastiinumi häired Seedetrakti häired kõhukinnisus, kõhu Sage Naha ja nahaaluskoe nahakuivus Väga sage kahjustused Üldised häired ja halb enesetunne, perifeerne Väga sage manustamiskoha reaktsioonid turse Uuringud kehakaalulangus Väga sage

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ceplene või IL-2 kiire või veresoontesse manustamine heakskiidetuist suuremates annustes võib tekitada Ceplenega seonduvaid kõrvaltoimeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm:Immunostimulandid, teised immunostimulandid, ATC-kood: L03AX14.

Toimemehhanism

Ceplene/IL-2 on immunoteraapia, mille eesmärgiks on immuunsüsteemi vahendusel tekitada müeloidsest leukeemiast haaratud järelejäänud rakkude hävitamine ja sellega ennetada leukeemia relaps. Ceplene ülesanne on kaitsta lümfotsüüte, eelkõige NK-rakke ja T-rakke, mille ülesanne on järelejäänud leukeemiliste rakkude hävitamine immuunsüsteemi vahendusel. IL-2 ülesanne on toetada NK-rakkude ja T-rakkude talitlust nende rakkude leukeemiavastaseid omadusi aktiveerides ning suurendades nende rakkude populatsioone rakutsükli proliferatsiooni esilekutsumise abil.

Farmakodünaamilised toimed

Mehhanism, mille abil Ceplene parandab lümfotsüütide leukeemiavastast talitlust ägeda müeloidse leukeemia korral, ei ole veel täielikult kindlaks tehtud; arvatakse, et see toimub monotsüütide/makrofaagide ja granulotsüütide poolt sünteesitud reaktiivsete hapnikuühendite (vabad hapnikuradikaalid) pärssimise kaudu. Vabad hapnikuradikaalid piiravad teadaolevalt lümfotsüütide aktivaatorite (nt IL-2) leukeemiavastast toimet, kutsudes esile NK-rakkude ja T- rakkude talitluse lakkamise ja hävimise apoptoosi teel. Ceplene pärsib NAPDH oksüdaasi, mis algatab vabade hapnikuradikaalide tekke ja nende eraldumise fagotsüütidest. Oksüdaasi funktsiooni pärssimise ja vabade hapnikuradikaalide tekkimise vähendamise kaudu kaitseb Ceplene IL-2 poolt aktiveeritud NK-rakke ja T-rakke vabade hapnikuradikaalide tekitatava pärssimise ja apoptoosi eest. Ceplene ja IL-2 samaaegse manustamise eesmärk on seega NK-rakkude ja T-rakkude leukeemiavastase talitluse optimeerimine.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ceplene kasutamise mõju hindamiseks remissiooni säilitamisel ägeda müeloidse leukeemia diagnoosiga täiskasvanud patsientidel on läbi viidud 2 kliinilist uuringut. Uuuring AML-1 oli eksperimentaalne ning hõlmas 39 ägeda müeloidse leukeemia remissiooniga patsienti. Uuringu käigus määrati kindlaks koos IL-2-ga manustatava Ceplene annus ja manustamise teostatavus. Eksperimentaaluuringu tulemusi kasutati rahvusvahelise III faasi uuringu väljatöötamiseks ja rakendamiseks. Randomiseeritud III faasi uuringus (0201) võrreldi 261 esimeses remissioonis patsienti, kes said Ceplene+IL-2 säilitusravi, ja säilitusravi mittesaavaid patsiente (CR1) ning 59 patsienti, kellel pärast leukeemia taasteket oli saavutatud remissioon (CR>1). CR1-patsientidel pikenes pärast Ceplene/IL-2 manustamist mediaanne leukeemiavaba elulemus 291 päevalt (9,7 kuud) 450 päevani (15 kuud) säilitusravi mittesaanud patsientidega võrreldes (Ravikavatsuslik rühm, ITT, p=0,01, n=261). CR1-patsientide arv, kellel 3 aasta jooksul leukeemiat uuesti ei tekkinud, oli pärast Ceplene+IL-2 ravi 40%, ravi mitte saanud patsientidel 26% (p=0,01).

Lapsed

Ceplene on näidustatud kasutamiseks täiskasvanutel. Puuduvad andmed farmakodünaamiliste omaduste kohta lastel vanuses alla 18-aastat.

Ravimile anti müügiluba erandkorras. See tähendab, et kuna haigus on haruldane, ei ole olnud võimalik saada ravimi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue teabe ning vajaduse korral uuendab käesolevat ravimi omaduste kokkuvõtet.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Histamiin imendub pärast subkutaanset manustamist kiiresti. Suurim sisaldus plasmas saavutatakse ligikaudu 10 minutit pärast subkutaanse infusiooni lõppu. Histamiini sisaldus ja farmakokineetika olid uuringuti väga erinevad, nii tervete vabatahtlike kui ka patsiendirühmade hulgas.

Jaotumine

Patsientide hulgas oli süsteemsel kokkupuutel varieeruvus suurem võrreldes tervete uuringualustega. Võrreldes tervete uuringualustega oli Ceplene üldine süsteemne ekspositsioon patsientidel suurem. Kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline.

Ei ole teada, kas histamiin läbib platsentaarbarjääri.

Biotransformatsioon/eritumine

Histamiin elimineeritakse neerudes, maksas ja muudes kudedes metabolismi teel. Peamised histamiini metabolismis osalevad ensüümid on HNMT (histamiin-N-metüültransferaas) ja DAO (diamiinoksüdaas). Metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Keskmine poolestusaeg oli patsientidel 0,75 kuni 1,5 tundi.

Histamiini farmakokineetilisi omadusi vanus ega kehakaal märkimisväärselt ei mõjuta. Ceplene kliirens on naistel peaaegu kaks korda kiirem, mistõttu süsteemne kokkupuude on naistel märkimisväärselt väiksem kui meestel.

Neerukahjustus

Histamiini farmakokineetika on sarnane tervete normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlike ja kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega vabatahtlike korral. Raske neerukahjustusega isikutel esines süstoolse ja diastoolse vererõhu langus histamiini plasmas sisaldumise väärtuste korral, mis ei põhjustanud märkimisväärset vererõhu langust teistel isikutel. Sel põhjusel võivad raske neerukahjustusega isikud olla eksogeenselt manustatud histamiini vererõhku alandava toime suhtes tundlikumad kui normaalse neerufunktsiooniga või kerge või mõõduka neerukahjustusega isikud. Ehkki neerukahjustuse aste mõjutab histamiini farmakokineetilisi omadusi vähe, tuleb raske neerukahjustusega patsientidele olla histamiini manustamisel ettevaatlik.

Maksakahjustus

Viidi läbi uuring, mille käigus hinnati histamiini farmakokineetilisi omadusi tervetel vabatahtlikel ja võrreldi tulemusi kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega isikute tulemustega. Kliiniliselt märkimisväärseid erinevusi ohutusnäitajate või farmakodünaamika osas ei esinenud. Histamiini sisaldus plasmas oli väga muutlik ning märkimisväärselt suurem mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (mediaanid 10 ja 5 korda kõrgemad tervetest vabatahtlikest). Maksakahjustuse kõigi astmete korral võib 30...60 minuti vältel pärast Ceplene+IL-2 manustamist esineda tahhükardiat või hüpotensiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliiniliste konventsionaalsete farmakoloogiliste ohutusuuringute, korduvtoksilisuse, lokaalse taluvuse ja genotoksilisuse uuringute tulemuste põhjal ei esine ravimi kasutamisel erilisi ohte inimesele. Mittekliinilistes uuringutes täheldati nähte vaid soovitatud kliinilistest suurimatest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, millel puudub kliiniline asjakohasus. Ceplene kohta ei ole tehtud kartsinogeensusuuriguid.

Histamiindihüdrokloriid ei avaldanud teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele annuste korral, millega kaasnes mitusada korda suurem süsteemne kokkupuude kui raviannuste korral. Emastel rottidel, kellele manustati ravimit enne paaritumist ja kuni tiinuse 7. päevani, täheldati implantatsiooni ja eluvõimeliste loodete arvu mõningast vähenemist, kuid see toimus olemasolevate kontrollandmete ulatuses ning sellel puudus seos annuse suurusega. Peri- ja postnataalse arengu uuringutes põhjustasid histamiindihüdrokloriidi suured annused maternaalset toksilisust ning järglastel ilmnes toksilisus imetamise ajal (vähem elus järglasi 21. päeval võrreldes 4. päevaga), kuid mitte pärast võõrutamist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, lahjenditega ega infusioonilahustega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2 ml I tüüpi klaasviaal, mis on suletud bromobutüülist kummikorgiga ja alumiiniumsulguriga ning sisaldab 0,5 ml lahust (koos ületäitega 0,70 ml). Igas karbis on 14 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ceplene

Viaalid sisaldavad 0,70 ml lahust (koos ületäitega), et viaalist saaks võtta ühekordse 0,5 ml annuse. Patsientidele jagatakse korgiga polüpropüleensüstlad ja neid tuleb õpetada 0,5 ml lahust süstlasse tõmbama.

Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et selles ei oleks sadet ega värvimuutust. Lahus peab olema selge ja värvitu.

Kasutamata ravim või ravimijäätmed tuleb hävitada vastavalt kasutuskohas kehtivatele nõuetele.

Interleukiin-2 (IL-2; aldesleukiin)

IL-2 lahjendatud lahust, väljastatuna korgiga suletud polüpropüleenist tuberkuliinisüstaldes, valmistatakse apteegis kontrollitud aseptilises keskkonnas ning hoitakse külmkapis temperatuuril 2°C-8°C. Interleukiin-2 (aldesleukiin) esmase manustamiskõlblikuks muutmise ja edasise manustamiseelse lahjendamise juhiseid kontsentratsioonini 200 µg/ml vt turustatava aldesleukiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

IL-2 (aldesleukiini) manustamiseks ettevalmistamise juhendid

IL-2 (aldesleukiini) soovituslik annus 16 400 RÜ/kg (1 µg/kg) tuleb vastavalt iga patsiendi kaalule (vt aldesleukiini manustamisskeemi allpool) aseptilistes tingimustes apteegis lahustada, lahjendada ning väljastada korgiga suletud polüpropüleenist tuberkuliinisüstaldes. Patsientidele võib kodus manustamiseks kaasa anda ravimivaru kuni kaheks nädalaks eeltäidetud, korgiga suletud tuberkuliinisüstaldes koos juhistega, mille järgi süstlaid tuleb hoida kuni manustamiseni külmkapis temperatuuril 2°C...8°C.

Uuringud on näidanud lahjendatud aldesleukiini (väljastatuna korgiga suletud polüpropüleenist tuberkuliinisüstaldes) keemilist stabiilsust ja steriilsust kuni kolm nädalat, kui ravim valmistati kontrollitud aspetilistes tingimustes ning hoiti külmkapis temperatuuril 2°C...8°C.

TÄHELEPANU: Aldesleukiini manustamiseks ettevalmistamine peab toimuma kontrollitud aseptilistes tingimustes.

Lahjendatud IL-2 (aldesleukiini) väljastamine patsientidele

Lahjendatud IL-2 (aldesleukiin) tõmmatakse aseptilistes tingimustes steriilsetesse polüpropüleenist tuberkuliinisüstaldesse ning kaetakse korgiga iga patsiendi jaoks annusena 1 µg/kg, minimaalne standardne annuse maht on 0,25 ml (50 µg) ja maksimaalne annus on 0,5 ml (100 µg). Patsiendi kehakaalul põhinevad annusemahud on toodud alljärgnevas tabelis 3. Selles tabelis on toodud mahud ka juhul, kui on vajalik annuse 20%-line vähendamine.

Tabel 3: IL-2 (aldesleukiini) annustamisskeem

Patsiendi Standardannus Süstemaht* lise annuse

kehakaal (kg) (µg) (ml) ≤50 50 0,25 0,20

>50 kuni ≤60 60 0,30 0,25

>60 kuni ≤70 70 0,35 0,30

>70 kuni ≤80 80 0,40 0,30

>80 kuni ≤90 90 0,45 0,35

>90 kuni ≤100 100 0,50 0,40

>100 100 0,50 0,40

*Süstemaht ümardatakse lähima 0,05 ml-ni ** annuse 20%-lise vähendamise süstemahud on ümardatud, seega tegelikud annuse vähendamised varieeruvad 15%...25%-ni

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratoires Delbert 49 Rue Rouelle 75015 Paris France

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/477/001

9. ESMASE MÜÜGILOA ANDMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev : 07.10.2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.07.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiamet-i kodulehel http://www.ema.europe.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Labiana Pharmaceuticals, S.L.U. C/ Casanova, 27-31 08757 Corbera de Llobregat (Barcelona) Hispaania

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;

 kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk. Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa hoidja esitab igal aastal ravimi uue efektiivsus- ja ohutusalase teabe Igal aastal, patsientide kohta, kellel on diagnoositud äge müeloidne leukeemia esimeses samaaegselt remissioonis ning kes saavad samaaegselt interleukiin-2 (IL-2) ravi.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välispakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ceplene 0,5 mg/0,5 ml süstelahus Histamiindihüdrokloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 0,5 ml lahust, milles on 0,5 mg histamiindihüdrokloriidi.

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, süstevesi ning pH kohandamiseks naatriumhüdroksiid ja/või vesinikkloriidhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus. 14 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult subkutaanseks kasutamiseks. Süstida aeglaselt 5–15 minuti vältel.

Enne manustamist kontrollida visuaalselt igat viaali aineosakeste ja värvi muutuse suhtes. Kasutada ainult selget ja värvitut lahust.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Laboratoires Delbert 49 Rue Rouelle 75015 Paris France

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/477/001

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ceplene

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Ceplene 0,5 mg/0,5 ml süstelahus Histamiindihüdrokloriid Ainult subkutaanseks kasutamiseks.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU