RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,5mg varenikliini (tartraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett,mõõtmetega 4mmx8mm.

Valged kapslikujulised kaksikkumerad tabletid, mille ühele küljele on pressitud „Pfizer” ja teisele „CHX0.5”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CHAMPIX on näidustatud kasutamiseks täiskasvanutel suitsetamisest loobumiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 1mg varenikliini kaks korda ööpäevas pärast 1-nädalast annuse tiitrimist vastavalt järgmisele skeemile:

1.-3. päev: 0,5mg üks kord ööpäevas 4.-7. päev: 0,5mg kaks korda ööpäevas

8. päev –ravi lõpuni: 1mg kaks korda ööpäevas

Patsient peaks kindlaks määrama suitsetamisest loobumise kuupäeva. CHAMPIX’i manustamist peab alustama tavaliselt 1...2nädalat enne seda kuupäeva (vt lõik5.1).CHAMPIX-ravi peab kestma 12nädalat.

Patsiendid, kes on 12nädala lõppedes edukalt suitsetamisest loobunud, võib kaaluda täiendavat 12-nädalast ravikuuri CHAMPIX’iga annuses 1mg kaks korda ööpäevas abstinentsisäilitamiseks (vt lõik5.1). Patsientidel, kes ei suuda või ei soovi CHAMPIX’iga suitsetamisest järsult loobuda, võib kaaluda suitsetamisest järkjärgulise loobumise meetodit. Patsiendid peavad ravi esimese 12nädala jooksul suitsetamist vähendama ja raviperioodi lõpuks suitsetamisest loobuma. Seejärel peavad patsiendid jätkama CHAMPIX’i võtmist veel 12nädala jooksul, seega on ravi kogukestus 24nädalat (vt lõik5.1).

Patsiendid, kes on motiveeritud suitsetamisest loobuma ja kellel ei õnnestunud suitsetamist lõpetada eelmise CHAMPIX’i raviga või kes hakkasid pärast ravi uuesti suitsetama, võivadkasu saada järgmisest loobumiskatsest, kasutades CHAMPIX’it (vt lõik5.1).

Patsiendid, kes CHAMPIX’i kõrvaltoimeid ei talu, võib annust ajutiselt või ka püsivaltvähendada 0,5mg-ni kaks korda ööpäevas.

Suitsetamisest loobumist toetava ravi korral on suitsetamise taasalustamise risk kõige suurem vahetult pärast ravi lõpetamist. Seetõttu võib patsientidel, kellel on suur risk suitsetamise taasalustamiseks, kaaluda annuse järkjärgulist vähendamist (vt lõik4.4).

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik5.2). Kuna eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, peab arst arvestama eaka patsiendi neerude seisundiga.

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens >50ml/min ja ≤80ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens ≥30ml/min ja ≤50ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei ole vajaannust muuta.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kellel tekivad talumatud kõrvaltoimed, võib annust vähendada 1mg-ni üks kord ööpäevas.

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30ml/min) on CHAMPIX’i soovitatav annus 1mg üks kord ööpäevas. Esimesel kolmel päeval tuleb manustada 0,5mg üks kord ööpäevas ningseejärel suurendada annust 1mg-ni üks kord ööpäevas. Kuna lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientide kohta on kliinilisi andmeid ebapiisavalt, ei soovitata CHAMPIX’it nendel patsientidel kasutada (vt lõik5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik5.2).

Lapsed CHAMPIX’itei soovitata kasutadalastel,kuna ravimiefektiivsus selles populatsioonis ei ole tõestatud (vt lõigud5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

CHAMPIX on ette nähtud suukaudseks manustamiseks. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega. CHAMPIX’it võib võtta söögiaegadest sõltumatult.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainetesuhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsetamisest loobumise mõju

Suitsetamisest loobumisest tingitud füsioloogilised muutused koos või ilma CHAMPIX-raviga võivad muuta mõnede ravimpreparaatide farmakokineetikat või farmakodünaamikat, mistõttu võib olla vajalikkohandada nende annuseid(sellisteks ravimiteks on näiteks teofülliin, varfariin ja insuliin). Kuna suitsetamine indutseerib CYP1A2, võib suitsetamisest loobumise tagajärjel suureneda CYP1A2 substraatide sisaldus plasmas.

Neuropsühhiaatrilised sümptomid

CHAMPIX’i abil suitsetamisest loobuda proovivatel patsientidel on turustamisjärgselt täheldatud muutusi käitumises või mõtlemises, ärevust, psühhoosi, meeleolu kõikumisi, agressiivsust, depressiooni, suitsiidimõtteid, -käitumist ja -katseid.

Mahukas randomiseeritud topeltpime aktiivse ja platseebokontrolliga uuring viidi läbi tõsiste neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete tekkeriski võrdlemiseks patsientidel, kellel oli või ei olnud anamneesis psühhiaatrilisi häireid, ning keda raviti suitsetamisest loobumise hõlbustamiseks

varenikliini, bupropiooni, nikotiini asendusraviplaastri (NAR) või platseeboga.Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis koosnes kõigist turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud neuropsüühilistest kõrvaltoimetest.

Varenikliini ja platseebo võrdlemisel patsientidel, kellel oli või ei olnud anamneesis psühhiaatrilisi häireid, ei esinenud esmases liittulemusnäitajas suurenenud riski tõsiste neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik5.1 „Farmakodünaamilised omadused”–Uuring osalejatel, kellel oli või ei olnud anamneesis psühhiaatrilisi häireid).

Depressioon, millega kaasnebharva ka suitsiidimõte ja -katse, võib olla nikotiini ärajäämanäht.

Arstid peavad olema teadlikud tõsiste neuropsühhiaatriliste sümptomite võimalikust tekkeriskist patsientidel, kes püüavad ravigavõi ilma selleta suitsetamisest loobuda. Kui varenikliinravi ajal ilmnevad tõsised neuropsühhiaatrilised sümptomid, peavad patsiendid kohe varenikliini võtmise lõpetama ja võtma ravi ümberhindamiseks ühendust tervishoiutöötajaga.

Psühhiaatrilised häired anamneesis Suitsetamisest loobumist ravimite abil või ilma, on seostatud olemasolevate psühhiaatriliste haiguste (nt depressioon) ägenemisega.

CHAMPIX’isuitsetamisest loobumise uuringutest on saadud andmeid patsientide kohta, kellel olid anamneesis psühhiaatrilised häired (vt lõik5.1).

Suitsetamisest loobumise kliinilises uuringus teatatineuropsühhiaatrilisi kõrvaltoimeid sagedamini neil patsientidel, kellel olid anamneesis psühhiaatrilised häired kui neil, kel selliseid häireid ei esinenud; need näitajad olid ravist sõltumatud (vt lõik5.1).

Patsientidega, kellel on anamneesis psühhiaatrilised haigused, tuleb olla ettevaatlik ning neid tuleb vastavalt nõustada.

Krambid

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on CHAMPIX’iga ravimisel teatatud krampidest nii patsientidel, kellel on varem esinenud krampe kui ka neil kellel vastav anamnees puudub. CHAMPIX’it tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on anamneesis krambid või teised põhjused, mis võivad alandada krambiläve. Ravi lõpetamine

Kuni 3%-l patsientidest põhjustab CHAMPIX-ravi katkestamine ärrituvuse suurenemist, tungi suitsetada, depressiooni ja/või unetust. Raviarst peab patsienti sellest teavitama ja kaaluma annuse järkjärgulise vähendamise vajadust.

Kardiovaskulaarsed sündmused

CHAMPIX’it võtvatele patsientidele tuleb öelda, et nad peavad teavitama oma arsti südame- veresoonkonna sümptomite tekkimisest või nende süvenemisest ja pöörduma kohe arsti poole, kui tekivad müokardiinfarkti või insuldi sümptomid või nähud(vt lõik5.1).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Varenikliinravi saanud patsientidel on turustamisjärgselt täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, sh angioödeemi. Kliiniliste nähtude hulka kuulusid näo-, suupiirkonna (keele, huulte ja igemete), kaela (kõri ja neelu) ja jäsemete tursed. Harva on teatatud eluohtlikust angioödeemist, mille puhul oli hingamishäirete tõttu vajalik erakorraline meditsiiniline abi. Patsiendid, kellel sellised sümptomid tekivad, peavad varenikliinravilõpetama ja otsekohe arsti poole pöörduma.

Nahareaktsioonid

Varenikliini kasutavatel patsientidel on turustamisjärgselt täheldatud ka harvaesinevaid, kuid tõsiseid nahareaktsioone, sh Stevensi-Johnsoni sündroomi ja multiformset erüteemi. Kuna need nahareaktsioonid võivad olla eluohtlikud, peavad patsiendidlööbe või nahareaktsiooni esimeste nähtude ilmnemisel ravi katkestama ja otsekohe arsti poole pöörduma.

Teave abiaine kohta

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Varenikliini omaduste ja senise kliinilise kogemuse põhjal ei ole CHAMPIX’il kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste ravimitega. Samaaegsel manustamisel ei soovitata muuta CHAMPIX’i või järgnevalt loetletud ravimite annuseid.

In vitro uuringud näitavad, et varenikliin ei muuda tõenäoliselt nende ühendite farmakokineetikat, mis metaboliseeruvad peamiselt tsütokroom P450 ensüümide kaudu.

Kuna varenikliini metabolism moodustab alla 10% tema kliirensist, ei muuda tsütokroom P450 süsteemi mõjutavad toimeained tõenäoliselt varenikliini farmakokineetikat (vt lõik5.2) ning seetõttu ei ole vaja CHAMPIX’i annust muuta.

In vitrouuringud näitavad, et varenikliini terapeutilised kontsentratsioonid ei inhibeeri inimese renaalseid transportvalke. Seetõttu ei mõjuta varenikliin tõenäoliselt toimeaineid, mis erituvad neerude kaudu (nt metformiin -vt allpool).

Metformiin

Varenikliinei mõjutanud metformiini farmakokineetikat. Metformiinil puudus toime varenikliini farmakokineetikale.

Tsimetidiin

Tsimetidiiniga koosmanustamisel suurenes varenikliini süsteemne ekspositsioon 29% selle renaalse kliirensi languse tõttu. Tsimetidiini samaaegsel manustamisel normaalse neerufunktsiooniga isikutele või kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidele ei ole vaja varenikliini annust muuta. Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb hoiduda tsimetidiini ja varenikliini samaaegsest manustamisest. Digoksiin

Varenikliin ei muutnud digoksiini püsikontsentratsiooni farmakokineetikat.

Varfariin

Varenikliin ei muutnud varfariini farmakokineetikat. Varenikliin ei mõjutanud protrombiiniaega (INR). Suitsetamisest loobumine ise võib põhjustada varfariini farmakokineetika muutusi (vt lõik4.4).

Alkohol

Kliinilised andmed varenikliini ja alkoholi võimalike koostoimete kohta on piiratud. Turuletulekujärgselt on olemas teated suurenenud alkoholimürgistuse juhtumitest varenikliiniga ravitud patsientidel. Nende juhtumite ja varenikliini kasutamise vahel ei ole leitud põhjuslikku seost.

Kasutamine koos teiste suitsetamisest loobumise ravivõimalustega

Bupropioon Varenikliin ei muutnud bupropiooni püsikontsentratsiooni farmakokineetikat.

Nikotiinasendusravi (NAR) Kui suitsetajad kasutasid 12päeva jooksul samaaegselt varenikliini ja transdermaalset NAR-i, täheldati viimasel uuringupäeval mõõdetud keskmise süstoolse vererõhu statistiliselt olulist langust (keskmiselt 2,6mmHg). Selles uuringus oli nimetatud kombinatsiooni kasutamisel iivelduse, peavalu, oksendamise, pearingluse, düspepsia ja väsimuse esinemissagedus suurem kui ainult NAR-i kasutamisel.

CHAMPIX’i ohutust ja efektiivsust koos teiste suitsetamisest loobumise ravivõimaluste kasutamisega ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid näitab, et varenikliin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule (vt lõik5.1).

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Ettevaatusena on parem vältida varenikliini kasutamist raseduse ajal (vt lõik5.1).

Imetamine

Ei ole teada, kas varenikliin eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed näitavad, et varenikliin eritub rinnapiima. Otsuse tegemisel, kas jätkata/katkestada rinnaga toitmine või jätkata/katkestada ravi CHAMPIX’iga, peab arvesse võtma rinnaga toitmise kasulikkust lapsele ja CHAMPIX-ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Kliinilised andmed varenikliini toime kohtafertiilsusele puuduvad.

Isas-ja emasrottidel läbi viidud standardsetest viljakusuuringutest saadud mittekliinilised andmed ei näita ohte inimesele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

CHAMPIX võib kergelt või mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. CHAMPIX võib põhjustada peapööritust,unisust ja lühiajalist teadvusekaotust ning seega mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Patsientidel ei soovitata juhtida autot, käsitseda keerulisi masinaid ega sooritada muid potentsiaalselt ohtlikke tegevusi, kui ei ole teada, kuidas ravim neile mõjub.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Suitsetamisest loobumine koos raviga või ilma on seotud mitmesuguste sümptomitega. Suitsetamisest loobuda üritavatel patsientidel on kirjeldatud näiteks düsfoorilist või depressiivset meeleolu; unetust; ärrituvust; frustratsiooni või viha; ärevust; keskendumisraskusi; rahutust; südame löögisageduse aeglustumist; söögiisu suurenemist või kehakaalu tõusu. CHAMPIX’i uuringutes ei ole püütud eristada uuritava ravimiga seotud kõrvaltoimeid nikotiini ärajätuga võimalikult seotud kõrvaltoimetest. Ravimi kõrvaltoimed põhinevad turuletulekueelsete II ja IIIfaasi uuringute andmete analüüsil ning

neid on täiendatud kogutud andmete alusel,mis pärinevad 18platseebokontrollitud turuletulekueelsetest ja -järgsetest uuringutest, kus osales ligikaudu 5000varenikliiniga ravitud patsienti.

Patsientidel, kes said pärast esialgset tiitrimisperioodi ravi soovitatava annusega 1mg kaks korda ööpäevas, oli kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeksiiveldus (28,6%). Iiveldus tekkis enamasti raviperioodi alguses, oli kerge või keskmise raskusega ning vajas harva ravi katkestamist.

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Alljärgnevas tabelis on organsüsteemi klassi ja esinemissageduse (väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (≥1/10000 kuni <1/1000)) järgi toodud kõik kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli suurem kui platseebo kasutamisel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Nasofarüngiit Sage Bronhiit, sinusiit Aeg-ajalt Seeninfektsioon, viirusinfektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Trombotsüütide arvu vähenemine Ainevahetus-ja toitumishäired Sage Kehakaalu suurenemine, söögiisu vähenemine, söögiisu suurenemine Aeg-ajalt Hüperglükeemia Harv Diabetes mellitus, polüdipsia Psühhiaatrilised häired Väga sage Ebatavalised unenäod, unetus Aeg-ajalt Suitsiidimõtted, agressiivsus, paanikareaktsioon, ebatavaline mõtlemine, Harv Psühhoos, somnambulism, ebanormaalne käitumine, düsfooria, Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Sage Somnolentsus, pearinglus, maitsehäire Aeg-ajalt Krambid, treemor, letargia, hüpesteesia Harv Insult, hüpertoonia, düsartria, koordinatsioonihäired, hüpogeuusia, une- Teadmata Lühiajaline teadvusekaotus Silma kahjustused Aeg-ajalt Konjunktiviit, silmavalu Harv Skotoom, skleera värvuse muutus, müdriaas, fotofoobia, müoopia, Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Tinnitus Südame häired Aeg-ajalt Müokardiinfarkt, stenokardia, tahhükardia, südamepekslemine, südame Harv Kodade virvendus, elektrokardiogrammil ST-segmendi depressioon, Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Vererõhu tõus, kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Hingeldus, köha

Organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Aeg-ajalt Ülemiste hingamisteede põletik, hingamisteede kinnisus, düsfoonia, Harv Kõrivalu, norskamine Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Sage Gastroösofageaalne reflukshaigus, oksendamine, kõhukinnisus, Aeg-ajalt Veriroe, gastriit, sooletegevuse muutused, röhatised, aftoosne stomatiit, Harv Veriokse, väljaheite muutused, keelekatt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Nahalööve, sügelus Aeg-ajalt Erüteem, akne, hüperhidroos, öine higistamine Harv Tõsised nahareaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused Sage Liigesvalu, lihasvalu, seljavalu Aeg-ajalt Lihasspasmid, lihas-skeleti rindkerevalu Harv Liigesjäikus, kostokondriit Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Pollakiuuria, noktuuria Harv Glükosuuria, polüuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Menorraagia Harv Eritus tupest, seksuaalne düsfunktsioon Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Rindkerevalu, väsimus Aeg-ajalt Ebamugavustunne rindkeres, gripilaadne haigus, palavik, asteenia, halb Harv Külmatunne, tsüst Uuringud Sage Kõrvalekalded maksafunktsiooni testides Harv Normist kõrvalekaldedspermaanalüüsi tulemustes, C-reaktiivse valgu * Esinemissagedust on hinnatud ravimi turuletuleku järgse mittesekkuva kohortuuringu alusel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Müügiloa saamise eelsetes kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamisest teatatud.

Üleannustamise korral tuleb vajadusel rakendada tavalisi toetavaid meetmeid.

On näidatud, et lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientidel on varenikliin dialüüsitav (vt lõik5.2), samas puudub üleannustamise järgse dialüüsi kogemus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: muud närvisüsteemi ravimid; sõltuvushäirete raviks kasutatavad ravimid, nikotiinsõltuvuse raviks kasutatavad ained, ATC-kood: N07BA03

Toimemehhanism

Varenikliinil on suur afiinsus ja selektiivsus α4β2 neuronaalsete nikotiini atsetüülkoliini retseptorite suhtes, millega seondudes toimib see osalise agonistina –ravimil on nikotiini juuresolekul nii agonistlik (väiksem sisemine efektiivsus kui nikotiinil) kui antagonistlik toime.

In vitroelektrofüsioloogilised uuringud ja in vivo neurokeemilised uuringud on näidanud, et varenikliin seondub α4β2 neuronaalsete nikotiini atsetüülkoliini retseptoritega ning stimuleerib retseptorite poolt vahendatud aktiivsust, kuid oluliselt vähemal määral kui nikotiin. Nikotiin konkureerib sama inimese α4β2 nAChR seondumiskoha pärast, mille suhtes varenikliinil on suurem afiinsus. Seetõttu blokeerib varenikliin efektiivselt nikotiini võime täielikult aktiveerida α4β2 retseptoreid ja mesolimbilist dopamiini süsteemi-neuronaalset mehhanismi, mis on seotud suitsetamisega kaasneva naudingu tekkega. Varenikliin on väga selektiivne ja seondub α4β2 retseptori alatüübiga (Ki=0,15nM) tugevamalt kui teiste tavapäraste nikotiiniretseptorite (α3β4 Ki=84nM, α7 Ki=620nM, α1βγδ Ki=3400nM) või mitte-nikotiiniretseptorite ja transporteritega (Ki>1M, väljaarvatud 5-HT3 retseptorid: Ki=350nM).

Farmakodünaamilised toimed

CHAMPIX’i efektiivsus suitsetamisest loobumisel on tingitud varenikliini osalisest agonistlikust toimest α4β2 nikotiiniretseptori tasandil, millega seondudes kutsub ravim esile toime, mis on piisav suitsetamise järele tekkiva tungi ja ärajäämanähtude leevendamiseks (agonistlik toime), ning vähendab samal ajal ka suitsetamisega kaasnevat naudingu teket, hoides ära nikotiini seondumise α4β2 retseptoritega (antagonistlik toime).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Suitsetamisest loobumise abistav ravi on suurema tõenäosusega edukas patsientidel, kes on motiveeritud suitsetamisest loobuma ning kes saavad täiendavat nõu ja toetust.

CHAMPIX’i efektiivsust suitsetamisest loobumisel on demonstreeritud kolmes kliinilises uuringus, kus osalesid kroonilised suitsetajad (≥10 sigaretti päevas). Kaks tuhat kuussada üheksateist (2619) patsienti sai CHAMPIX’it annuses 1mg kaks korda ööpäevas (annuse tiitrimine esimesel nädalal), 669patsienti bupropiooni annuses 150mg kaks korda ööpäevas (sh tiitrimine) ja 684 patsienti platseebot. Kliinilised võrdlusuuringud Kaks ühesugust kliinilist topeltpimedat uuringut võrdlesid prospektiivselt CHAMPIX’i (1mg kaks korda ööpäevas), toimeainet prolongeeritult vabastava bupropiooni (150mg kaks korda ööpäevas) ja platseebo efektiivsust suitsetamisest loobumisel. Nendes 52-nädalase kestusega uuringutes said patsiendid ravi 12nädala jooksul, millele järgnes 40-nädalane ravivaba periood.

Kahe uuringu esmane tulemusnäitaja oli süsinikoksiidi (CO) mõõtmise põhjal kinnitatud 4-nädalane püsiva loobumise määr (4W-CQR) alates 9.nädalast kuni 12.nädalani. Esmase tulemusnäitaja põhjal oli CHAMPIX statistiliselt parem bupropioonist ja platseebost.

Pärast 40-nädalast ravivaba perioodi oli mõlema uuringu põhiline teisene tulemusnäitaja püsiv abstinentsi määr(Continuous AbstinenceRate, CA) 52.nädalal. Seda defineeriti kui ravi saanud uuringus osalejate osakaalu, kes ei suitsetanud (ühtegi mahvi) alates 9.nädalast kuni 52.nädalani ning

kelle väljahingatavas õhus mõõdetud CO sisaldus ei ületanud 10ppm. Uuringutes1 ja 2 täheldatud 4W-CQR (9.-12.nädalani) ja CA sagedus (9.-52.nädalani) on toodud järgmises tabelis:

CHAMPIX 44,4% 22,1% 44,0% 23,0% Bupropioon 29,5% 16,4% 30,0% 15,0% Platseebo 17,7% 8,4% 17,7% 10,3%

Šansisuhe 3,91 3,13 3,85 2,66 CHAMPIX vs. platseebo p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 Šansisuhe 1,96 1,45 1,89 1,72 CHAMPIX vs. bupropioon p<0,0001 p=0,0640 p<0,0001 p=0,0062 Patsiendi poolt kirjeldatud tung suitsetamise järele, ärajäämanähud ja suitsetamisega kaasneva naudingu teke Uuringutes1 ja 2 vähenesid aktiivse ravi ajal oluliselt tung suitsetamise järele ja ärajäämanähud patsientidel, kes randomiseeriti saama CHAMPIX’it võrreldes platseeboga. CHAMPIX vähendas oluliselt ka suitsetamisega kaasneva naudingu teket, mis võib vähendada suitsetamiskäitumist ravi ajal suitsetavatel patsientidel võrreldes platseeboga. Varenikliini toimet pikaajalise ravivaba jälgimisperioodi jooksul suitsetamistungile, ärajäämanähtudele ja suitsetamisega kaasneva naudingu tekkeleei hinnatud.

Abstinentsi säilitamise uuring Kolmas uuring hindas täiendava 12-nädalase CHAMPIX-ravi kasu abstinentsi säilitamisele. Selles uuringus osalenud patsiendid (n=1927) said avatud sildiga CHAMPIX’itannuses 1mg kaks korda ööpäevas 12nädala jooksul. Patsiendid, kes olid 12.nädalaks suitsetamisest loobunud, randomiseeriti seejärel saama CHAMPIX’it (1mg kaks korda ööpäevas) või platseebot täiendava 12nädala jooksul uuringu 52-nädalasest kogukestusest.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli CO mõõtmise põhjal kinnitatud püsiv abstinentsi määr topeltpimeda ravi perioodi 13.nädalast kuni 24.nädalani. Põhiline teisene tulemusnäitaja oli püsiv abstinentsi määr(CA) 13.nädalast kuni 52.nädalani.

See uuring näitas täiendava 12-nädalase CHAMPIX-ravi (1mg kaks korda ööpäevas) kasu suitsetamisest loobumisesäilitamiselvõrreldes platseeboga. Platseebost suurem püsiv abstinentsi määr püsis 52.nädalani. Ülevaade peamistest tulemustest on esitatud alljärgnevas tabelis:

Püsivadabstinentsi määradCHAMPIX’iga versusplatseeboga ravitud uuringus osalejatel CA* 70,6% 49,8% 20,8% 2,47 13…24.nädal (15,4%; 26,2% (1,95; 3,15) CA* 44,0% 37,1% 6,9% 1,35 13…52.nädal (1,4%; 12,5%) (1,07; 1,70) *CA: püsivabstinentsi määr

Kliiniline kogemus CHAMPIX’i kasutamise kohta musta nahavärvusega inimestel on hetkel piiratud ja kliinilise efektiivsuse üle ei ole võimalik otsustada.

Paindlik suitsetamisest loobumise päev nädalatel1…5 Varenikliini tõhusust ja ohutust on hinnatud suitsetajatel, kellel oli vabal valikul võimalik suitsetamisest loobuda vahemikus 1. kuni 5.ravinädalani. Antud 24-nädalases uuringus said patsiendid ravi 12nädala vältel, millele järgnes 12-nädalane ravivaba jälgimisperiood. Nelja nädala vältel (nädalad9…12) oli püsiv suitsetamisest loobumise määr (CQR) varenikliini-ja platseeborühmas vastavalt 53,9% ja 19,4% (erinevus=34,5%, 95% usaldusvahemik: 27,0…42,0%). Püsiv abstinentsi (CA) määr nädalatel9…24 oli 35,2% varenikliinirühmas vs. 12,7% platseeborühmas

(erinevus=22,5%, 95% usaldusvahemik: 15,8…29,1%). Patsiendid, kes ei soovi või ei suuda suitsetamisest loobuda 1. kuni 2.ravinädalal, võivad alustada ravi ja määrata endale ise suitsetamisest loobumise päeva viie ravinädala jooksul.

CHAMPIX’iga korduvalt ravitud isikute uuring CHAMPIX’it hinnati topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus, kus osales 494patsienti, kes olid varem proovinud CHAMPIX’i abil suitsetamisest loobuda, kuid kellel ei õnnestunud suitsetamisest loobuda või kes alustasid suitsetamist pärast ravi uuesti. Uuritavad, kellel eelmise ravi ajal esines kõrvaltoimeid, uuringusse ei kaasatud. Uuritavad randomiseeriti suhtes 1:1 saama CHAMPIX’it 1mg kaks korda ööpäevas (N=249) või platseebot (N=245) 12nädalat kestva ravi ajal, millele järgnes 40-nädalane ravijärgne periood. Uuringusse kaasatud patsiendid olid võtnud CHAMPIX’it varasemas suitsetamisest loobumise katses (ravi kogukestus vähemalt kaks nädalat) vähemalt kolm kuud enne uuringusse kaasamist ning nad olid suitsetanud vähemalt neli nädalat.

CHAMPIX’iga ravitud patsientidel oli 9…12nädalal ning 9...52nädalal süsinikoksiidi mõõtmise põhjal kinnitatud abstinentsparem, võrreldes platseeboga ravitud patsientidega. Ülevaade peamistest tulemustest on esitatud alljärgnevas tabelis:

Püsivadabstinentsi määradCHAMPIX’iga versusplatseeboga ravitud uuringus osalejatel CA* 45,0% 11,8% 7,08 (4,34;11,55), 9…12.nädal p<0,0001 CA* 20,1% 3,3% 9,00 (3,97;20,41), 9…52.nädal p<0,0001 *CA: püsiv abstinentsi määr

Suitsetamisest järkjärgulise loobumise meetod CHAMPIX’i kasutamist hinnati 52-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus osales 1510patsienti, kes ei suutnud või ei soovinud suitsetamisest loobuda nelja nädalaga, kuid olid nõus suitsetamist järk-järgult vähendama enne sellest loobumist 12nädala jooksul. Uuringus osalejad randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati 24nädala jooksul kas CHAMPIX 1mg kaks korda ööpäevas (n=760) või platseebot (n=750) ja kellele tehti ravijärgset järelkontrolli 52.nädalani. Uuringus osalejad said juhise vähendada suitsetatud sigarettide arvu neljanda nädala lõpuks vähemalt 50% ja seejärel neljandast kaheksanda ravinädalani veel 50% võrra, eesmärgiga saavutada 12.nädala lõpuks täielik suitsetamisest loobumine. Pärast esimest 12-nädalast vähendamisfaasi jätkasid uuringus osalejad ravi veel 12nädala jooksul. CHAMPIX’iga ravitud uuringus osalejatel oli püsiv abstinentsi määroluliselt suurem kui platseebo kasutamisel; peamised tulemused on esitatud järgmises tabelis:

Püsivadabstinentsi määradCHAMPIX’iga versusplatseeboga ravitud uuringus osalejatel CA* 32,1% 6,9% 8,74 (6,09;12,53), 15...24.nädal p<0,0001 CA* 27,0% 9,9% 4,02 (2,94;5,50), 21...52.nädal p<0,0001 *CA: püsiv abstinentsi määr

CHAMPIX’i ohutusprofiil selles uuringus oli kooskõlas profiiliga turuletulekueelsetes uuringutes. Kardiovaskulaarse haigusega isikud CHAMPIX’it hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus stabiilse, enam kui 2kuud tagasi diagnoositud kardiovaskulaarse haigusega isikutel (välja arvatud hüpertensioon või lisaks hüpertensioonile). Uuritavadrandomiseeriti rühmadesse, kes said CHAMPIX’it 1mg kaks korda ööpäevas (n=353) või platseebot (n=350) 12nädala jooksul ja pärast ravi jälgiti neid 40nädalat.

4nädala CQR oli varenikliini ja platseebo puhul vastavalt 47,3% ja 14,3% ning 9. kuni 52.nädala CA oli 19,8% (varenikliin) vs. 7,4% (platseebo).

Surmasid ja tõsiseid kardiovaskulaarseid sündmusi hindas pimendatud komitee. Ravi ajal (või 30päeva jooksul pärast ravi) esines mõlemas ravirühmas≥1%sagedusega järgmisi hinnatud sündmusi: mittefataalne müokardiinfarkt (1,1% vs. 0,3% vastavalt CHAMPIX ja platseebo) ja stenokardia tõttu hospitaliseerimine (0,6% vs. 1,1%). Kuni 52-nädalase ravita jälgimisperioodi ajal esines hinnatud sündmuste seas koronaarse revaskularisatsiooni vajadus (2,0% vs. 0,6%), stenokardia tõttu hospitaliseerimine (1,7% vs. 1,1%) ja uus perifeersete veresoonte haiguse (PVD) diagnoos või hospitaliseerimine PVD protseduuri jaoks (1,4% vs. 0,6%). Mõned patsientidest, kes hospitaliseeriti mittefataalse MI või stenokardia tõttu, vajasid koronaarset revaskulariseerimist.Kardiovaskulaarset surma esines 52-nädalase uuringu jooksul 0,3%-l CHAMPIX’i ravirühma patsientidest ja 0,6%-l platseeborühma patsientidest.

CHAMPIX’i kardiovaskulaarse ohutuse süstemaatiliseks hindamiseks viidi läbi 15kliinilisest uuringust koosnevmetaanalüüs, mis hõlmas 7002patsienti (4190 said CHAMPIX’it, 2812platseebot), kelle ravi kestis ≥12nädalat. Metaanalüüsikaasati eespool kirjeldatud uuring, mis viidi läbistabiilse kardiovaskulaarse haigusega patsientidel.

Peamine kardiovaskulaarse ohutuse analüüs hõlmas liittulemusnäitajana tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete(MACE)esinemist ja ajastus, milleks olid: kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt ja mittefataalne insult.Neid tulemusnäitajaga seotud kõrvaltoimeid hindas sõltumatu pimendatud komitee. Üldiselt esines ravi ajal metaanalüüsi hõlmatud uuringutes vähesel arvul tõsiseid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid(MACE)[CHAMPIX 7(0,17%), platseebo 2(0,07%)]. Lisaks esines vähesel arvul tõsiseid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid(MACE)kuni 30päeva pärast ravi [CHAMPIX13 (0,31%), platseebo 6(0,21%)].

Metaanalüüs näitas, et CHAMPIX’i kasutamisel oli patsientidel tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete(MACE)riskitiheduste(HR) suheravi perioodil2,83 (95% usaldusvahemik 0,76...10,55, p=0,12) ja1,95(95%usaldusvahemik 0,79...4,82, p=0,15) kuni 30päeva pärast ravi. See on ekvivalentne hinnangulise suurenemisega 6,5MACE juhtu ja 6,3MACE juhtu 100patsiendiaasta kohta vastavalt ekspositsioonile. Tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete(MACE)riskitiheduste suhe olisuurem nendel patsientidel, kellel lisaks suitsetamisele esinesidkardiovaskulaarsed riskifaktorid võrreldes nende suitsetavate patsientidega, kellel puudusid kardiovaskulaarsed riskifaktorid. Metaanalüüsis olidCHAMPIX’i rühmas ja platseeborühmas sarnased esinemissagedused üldsuremuses[CHAMPIX6 (0,14%); platseebo7 (0,25%)] ja kardiovaskulaarsessuremuses [CHAMPIX2 (0,05%); platseebo2 (0,07%)]. Kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring isikutel, kellel on või ei ole anamneesis psühhiaatrilisi häireid

CHAMPIX’i kardiovaskulaarset (KV) ohutust isikutel, kellel on või ei ole anamneesispsühhiaatriline häire hinnati uuringus (põhiuuring; vt lõik5.1 „Neuropsühhiaatriline ohutus”) kui ka selle ravivabas jätku-uuringus nimetusega „Kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring”, kuhu kaasati 4595osalejat 6293-st põhiuuringu läbinust (N=8058), keda jälgiti52.nädalani. Kõigist põhiuuringus ravitud uuringus osalejaist 1749-l (21,7%) oli keskmine KV kõrvaltoimete tekkerisk ning 644-l (8,0%) oli kõrge KV kõrvaltoimete tekkerisk. Raskusastme määramisel lähtuti Framinghami skoorist.

KV esmane tulemusnäitaja oli aeg tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (major adverse cardiovascular events, MACE) tekkeni, määratletud raviaegse kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti või mittefataalse insuldiga. Surmajuhtumeid ja kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid hindas sõltumatu pimendatud komitee.

Järgmises tabelis on toodud kõigis ravirühmades ravi ajal tekkinud MACE esinemissagedused ja riskitiheduste suhevs.platseebo; ravi ja sellele järgnenud 30päeva ning uuringu lõpuni kestnud jälgimise andmed.

Ravi ajal MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 1 (0,05) 4 (0,20) Riskitiheduste suhe 0,29 (0,05; 0,50 (0,10; 2,50) 0,29 (0,05; 1,70) (95% CI) vs. platseebo 1,68) Ravi ajal ja sellele järgnenud 30päeva jooksul MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 2 (0,10) 4 (0,20) Riskitiheduste suhe 0,29 (0,05; 0,51 (0,10; 2,51) 0,50 (0,10; 2,48) (95% CI) vs. platseebo 1,70) Uuringu lõpuni MACE, n (%) 3 (0,15) 9 (0,45) 6 (0,30) 8 (0,40) Riskitiheduste suhe 0,39 (0,12; 1,09 (0,42; 2,83) 0,75 (0,26; 2,13) (95% CI) vs. platseebo 1,27)

Platseeboga võrreldes ei seostatud CHAMPIX’i, bupropiooni ja NAR-i kasutamist KV kõrvaltoimete tekkeriski suurenemisega suitsetajatel, keda raviti kuni 12nädalat ning jälgiti kuni 1aasta jooksul, ehkki kõrvaltoimete suhteliselt madala üldarvu tõttu ei saa seost täielikult välistada.

Kerge kuni mõõduka kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) isikud Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud kliinilises ravimiuuringus näidati CHAMPIX’i (1 mg kaks korda ööpäevas) tõhusust ja ohutust suitsetamisest loobumisel kerge kuni mõõduka KOK-ga patsientidel.Selles 52-nädalases uuringus said patsiendid ravi12nädala jooksul, millele järgnes40-nädalane ravivaba periood. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli COmõõtmise põhjal kinnitatud 4-nädalane püsiv loobumise määr(4W CQR) 9…12.nädalani ja põhiline teisene tulemusnäitaja oli püsiv abstinentsi määr (CA) 9….52.nädalani. Varenikliini ohutusprofiil, kaasaarvatud kopsude ohutus,oli võrreldav sellega, mis oli raporteeritud teiste kliiniliste uuringute üldpopulatsioonis.

Alljärgnevas tabelis on näidatud4W CQR (nädalad9 kuni 12) ja CA määr (nädalad9 kuni 52) tulemused:

CHAMPIX, (n=248) 42,3% 18,5%

Platseebo, (n=251) 8,8% 5,6% Šansisuhe 8,40 4,04 (CHAMPIX vs.platseebo) p<0,0001 p<0,0001

Uuringud isikutel, kellel varem on esinenud raske depressioon Varenikliini efektiivsust hinnati randomiseeritud platseebokontrollitud uuringus 525osalejal, kellel oli anamneesis raske depressioon viimase 2aasta jooksul või kes said stabiilset ravi. Suitsetamisest loobumise määrad selles populatsioonis olid sarnased üldpopulatsiooniga.Varenikliiniga ravitud uuringus osalejatel oli püsiva abstinentsi määr 9….12.nädalal 35,9% võrreldes platseeborühmaga 15,6% (OR 3,35 (95% CI 2,16-5,21)) ja 9…52.nädalal oli vastavalt 20,3% ja 10,4% (OR 2,36 (95% CI 1,40-3,98)). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥10%) varenikliini kasutanud patsientidel olid iiveldus (27,0% vs10,4% platseeborühmas), peavalu (16,8% vs11,2%), ebanormaalsed unenäod (11,3% vs8,2%), unetus (10,9% vs4,8%) ja ärrituvus (10,9% vs8,2%). Uuringu käigus psühhiaatrilistel skaaladel ei ilmnenud erinevusi varenikliinirühma ja platseeborühma vahel ning kummaski ravirühmas ei esinenud depressiooni ega teiste psühhiaatriliste sümptomite üldist halvenemist.

Uuring stabiilse skisofreenia või skisoafektiivse häirega isikutel Varenikliini ohutust ja talutavust hinnati topeltpimedas uuringus antipsühootilist ravi saanud 128stabiilse skisofreenia või skisoafektiivse häirega suitsetajal, kes randomiseeriti suhtes 2:1 saama

kas varenikliini (1mg kaks korda ööpäevas) või platseebot12nädala jooksul koos12-nädalase perioodiga, mil ravimit ei manustatud.

Varenikliini saanud isikutel oli kõige sagedasemad kõrvaltoimed iiveldus (23,8% vs. 14% platseeborühmas), peavalu (10,7% vs. 18,6% platseeborühmas) ja oksendamine (10,7% vs. 9,3% platseeborühmas). Neuropsühhiaatrilistest kõrvaltoimetest esinesainult insomniat mõlemas ravigrupis ≥5% isikutest ning seda esines enam varenikliini rühmas võrreldes platseeborühmaga (9,5% vs. 4,7%).

Üldiselt ei täheldatud psühhiaatriliste skaalade alusel skisofreenia süvenemist kummaski ravirühmas ning ekstrapüramidaalnähtude osas ei esinenud üldisi muutusi. Võrreldes platseeborühmaga teatas suurem hulk varenikliinirühma kuulunud uuritavatestenne uuringusse kaasamist (eluanamnees) ja pärast aktiivse raviperioodi lõppu (33. kuni 85.päeval pärast raviviimastannust)suitsiidimõtteid või -käitumist. Raviperioodi ajal oli suitsiidiga seotud nähtude esinemissagedus varenikliini saanud uuringus osalejatel ühesugune platseeboravigrupiga (vastavalt 11% vs. 9,3%). Uuringus osalejate protsent, kellel esines aktiivse ravifaasi ajal suitsiidiga seotud juhtumeid, jäi varenikliinirühmas muutumatuks ka ravijärgses faasis; platseeborühmas oli see protsent ravijärgses faasis madalam. Kuigi täideviidud suitsiidijuhtumeid ei esinenud, oli varenikliinirühmas ühel uuritaval üks suitsiidikatse, kelle eluanamneesis esines mitmeid sarnaseid katseid. Sellest ühest suitsetamisest loobumise uuringust pärinevad piiratud andmed ei ole piisavad, et teha kindlaid järeldusi ohutuse kohta stabiilse skisofreenia või skisoafektiivse häirega patsientidel.

Neuropsühhiaatrilise ohutuse uuring isikutel, kellel on või ei ole anamneesis psühhiaatrilisi häireid Varenikliini hinnati randomiseeritud topeltpimedas aktiivse ja platseebokontrolliga uuringus, kuhu kaasati nii psühhiaatriliste häirete anamneesiga osalejad (psühhiaatriline kohort, N=4074) kui ilma psühhiaatriliste häirete anamneesita osalejad (mittepsühhiaatriline kohort, N=3984). Osalejad vanusevahemikus 18...75aastat, kes suitsetasid 10 või rohkem sigaretti päevas, randomiseeriti suhtes 1:1:1:1 saama 12-nädalasel raviperioodil varenikliini annuses 1mg kaks korda ööpäevas, toimeainet prolongeeritultvabastavat bupropiooni annuses 150mg kaks korda ööpäevas, nikotiini asendusraviplaastrit(NAR) algannuses 21mg/ööpäevas annust järkjärguliselt vähendades või platseebot. Ravile järgnes 12-nädalane järelkontrolli periood.

Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli kombineeritud järgmistest neuropsühhiaatrilistest (NPS) kõrvaltoimetest: rasked ärevushood, depressioon, ebanormaalne tunne või vaenulikkus ja/või mõõdukalt või raskekujuliselt väljendunud agitatsioon, agressioon, väärkujutlused, hallutsinatsioonid, mõrvamõtted, mania, paanika, paranoia, psühhoos, suitsiidimõtted, suitsidaalne käitumine, või täideviidud suitsiid. Alljärgnevas tabelis on toodud kombineeritud esmase tulemusnäitaja NPS kõrvaltoime määrad ravirühmade lõikes ning riskierinevused (RD) (95% CI) võrreldes platseeboga mittepsühhiaatrilises kohordis.

Lisaks on tabelis toodud raskekujulise kombineeritud NPS kõrvaltoime (AE) tulemusnäitaja osahulk.

Ravitud patsientide arv 990 989 1006 999 Kombineeritud NPS AE esmane tulemusnäitaja, n (%) RD (95% CI) vs. platseebo -1,28 -0,08 -0,21 Raskekujuline kombineeritud NPS AE 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5) tulemusnäitaja, n (%) AE –kõrvaltoime; NAR–nikotiini asendusraviplaaster

Kombineeritud tulemusnäitaja kõrvaltoimete esinemissagedus oli madal kõigi ravirühmade lõikes ning platseeboga võrreldes igas ravirühmas sarnane või väiksem. Varenikliini, bupropiooni ja NAR-i võrdlemisel platseeboga mittepsühhiaatrilises kohordis ei esinenud oluliselt suuremat tekkeriski NPS kõrvaltoimete suhtes, mis oli esmase kombineeritud tulemusnäitaja osa (95% CI-d olid väiksemad või hõlmasid nullväärtust).

Suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumisega (lähtudes Columbia suitsiidi raskusastme hindamisskaalast –C-SSRS) osalejate osakaal ravi ajal ja ravivabal järelkontrolli perioodil oli varenikliini ja platseebo rühmades sarnane (vt alljärgnev tabel).

Ravi ajal Hinnatute arv 988 983 996 995 Suitsidaalne käitumine ja/või 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7) suitsiidimõtted Suitsidaalne käitumine Suitsiidimõtted 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6) Järelkontrolli ajal Hinnatute arv 807 816 800 805 Suitsidaalne käitumine ja/või 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) suitsiidimõtted Suitsidaalne käitumine Suitsiidimõtted 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) NAR–nikotiini asendusraviplaaster Ravi ajal sooritati üks suitsiid; osalejat raviti platseeboga mittepsühhiaatrilises kohordis. Alljärgnevas tabelis on toodud NPS kõrvaltoimete määrad esmase kombineeritud tulemusnäitajaosana ravirühmade lõikes ning RD (95% CI) võrreldes platseeboga psühhiaatrilises kohordis.

Lisaks on tabelis toodud raskekujulise kombineeritud NPS kõrvaltoime (AE) tulemusnäitaja osahulk.

Ravitud patsientide arv 1026 1017 1016 1015 Kombineeritud NPS AE esmane tulemusnäitaja, n (%) RD (95% CI) vs.platseebo 1,59 1,78 0,37 NPS AE esmase tulemusnäitaja komponendid, n (%) Ärevusa 5 (0,5) 4 (0,4) 6 (0,6) 2 (0,2) Depressioona 6 (0,6) 4 (0,4) 7 (0,7) 6 (0,6) Ebanormaalne tunnea 0 1 (0,1) 0 0

Vaenulikkusa 0 0 0 0 Agitatsioonb 25 (2,4) 29 (2,9) 21 (2,1) 22 (2,2) Agressioonb 14 (1,4) 9 (0,9) 7 (0,7) 8 (0,8) Väärkujutlusedb 1 (0,1) 1 (0,1) 1 (0,1) 0 Hallutsinatsioonidb 5 (0,5) 4 (0,4) 2 (0,2) 2 (0,2) Mõrvamõttedb 0 0 0 0 Maniab 7 (0,7) 9 (0,9) 3 (0,3) 6 (0,6) Paanikab 7 (0,7) 16 (1,6) 13 (1,3) 7 (0,7) Paranoiab 1 (0,1) 0 0 2 (0,2) Psühhoosb 4 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,3) 1 (0,1) Suitsidaalne käitumineb 1 (0,1) 1 (0,1) 0 1 (0,1) Suitsiidimõttedb 5 (0,5) 2 (0,2) 3 (0,3) 2 (0,2) Täideviidud suitsiidb 0 0 0 0 Raskekujuline kombineeritud NPS AE 14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3) tulemusnäitaja, n (%) AE –kõrvaltoime; araskusaste –raske AE; braskusaste –mõõdukas ja raske AE; NAR–nikotiini asendusraviplaaster Psühhiaatrilises kohordis osalenud patsientidel esines igas ravirühmas rohkem kõrvaltoimeid kui mittepsühhiaatrilise kohordi patsientidel. Kombineeritud tulemusnäitaja kõrvaltoimete esinemissagedus oli platseeboga võrreldes igas ravirühmas suurem. Kuigi varenikliini, bupropiooni ja NAR-ivõrdlemisel platseeboga psühhiaatrilises kohordis ei seostatud nimetatud ravimeid kombineeritud esmase tulemusnäitaja NPS kõrvaltoimete oluliselt suurenenud tekkeriskiga (95% CI-d hõlmasid nullväärtust).

Psühhiaatrilises kohordis oli suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumisega (lähtudes Columbia suitsiidi raskusastme hindamisskaalast –C-SSRS) osalejate osakaal ravi ajal ja ravivabal järelkontrolli perioodil varenikliini ja platseebo rühmades sarnane (vt alljärgnev tabel).

Ravi ajal Hinnatute arv 1017 1012 1006 1006 Suitsidaalne käitumine ja/või suitsiidimõtted Suitsidaalne käitumine 0 1 (0,1) 0 2 (0,2) Suitsiidimõtted 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) Järelkontrolli ajal Hinnatute arv 833 836 824 791 Suitsidaalne käitumine ja/või suitsiidimõtted Suitsidaalne käitumine 1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1) Suitsiidimõtted 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) NAR–nikotiini asendusraviplaaster Psühhiaatrilises kohordis ei teatatud ühestki täideviidud suitsiidist. Kõige sagedamini esines selles uuringus varenikliiniga ravitud osalejatel kõrvaltoimeid, mis sarnanesid turuletulekueelsetes uuringutes täheldatutega.

Mõlemas kohordis olid varenikliinravi saanud osalejateloobumise määrad ajavahemikus 9...12.nädal ja 9...24.nädal CO mõõtmise põhjal kinnitatud statistiliselt paremad kui bupropiooni, nikotiiniplaastri või platseeboga ravitud osalejatel (vt allolev tabel).

Peamised efektiivsuse tulemused on kokku võetud järgnevas tabelis.

CA 9...12n/N (%) Varenikliin 382/1005 (38,0%) 301/1032 (29,2%) Bupropioon 261/1001 (26,1%) 199/1033 (19,3%) NAR 267/1013 (26,4%) 209/1025 (20,4%) Platseebo 138/1009 (13,7%) 117/1026 (11,4%) Ravivõrdlused:šansisuhe (95% CI), p-väärtus Varenikliin vs. 4,00 (3,20; 5,00), p<0,0001 3,24 (2,56; 4,11), p<0,0001 platseebo Bupropioon vs. 2,26 (1,80; 2,85), p<0,0001 1,87 (1,46; 2,39), p<0,0001 platseebo NARvs.platseebo 2,30 (1,83; 2,90), p<0,0001 2,00 (1,56; 2,55), p<0,0001 Varenikliin vs. 1,77 (1,46; 2,14), p<0,0001 1,74 (1,41; 2,14), p<0,0001 bupropioon Varenikliin vs.NAR 1,74 (1,43; 2,10), p<0,0001 1,62 (1,32; 1,99), p<0,0001 CA 9...24n/N (%) Varenikliin 256/1005 (25,5%) 189/1032 (18,3%) Bupropioon 188/1001 (18,8%) 142/1033 (13,7%) NAR 187/1013 (18,5%) 133/1025 (13,0%) Platseebo 106/1009 (10,5%) 85/1026 (8,3%) Ravivõrdlused:šansisuhe (95% CI), p-väärtus Varenikliin vs. 2,99 (2,33; 3,83), p<0,0001 2,50 (1,90; 3,29), p<0,0001 platseebo Bupropioon vs. 2,00 (1,54; 2,59), p<0,0001 1,77 (1,33; 2,36), p<0,0001 platseebo NARvs.platseebo 1,96 (1,51; 2,54), p<0,0001 1,65 (1,24; 2,20), p=0,0007 Varenikliin vs. 1,49 (1,20;1,85), p=0,0003 1,41 (1,11; 1,79), p=0,0047 bupropioon Varenikliin vs.NAR 1,52 (1,23; 1,89), p=0,0001 1,51 (1,19; 1,93), p=0,0008 CA –püsiv loobumise määr; CI –usaldusvahemik; NAR–nikotiini asendusraviplaaster

Neuropsühhiaatrilise ohutuse metaanalüüsid ja vaatlusuuringud Kliiniliste uuringute andmete analüüs ei näidanud raskete neuropsühhiaatriliste juhtumite riski suurenemist varenikliini kasutamisel võrreldes platseeboga. Lisaks sellele ei toetanud sõltumatud vaatlusuuringud raskete neuropsühhiaatriliste juhtumite riski suurenemist varenikliiniga ravitud patsientidel võrreldes patsientidega, kellele kirjutati välja nikotiinasendusravi (NAR) või bupropiooni.

Ravi katkestamine Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus oli varenikliini puhul 11,4% ja platseebo puhul 9,7%. Varenikliiniga ravitud patsientidel olid sagedasemate kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määrad järgmised: iiveldus (2,7% vs.0,6% platseebo puhul), peavalu (0,6% vs.1,0% platseebo puhul), unetus (1,3% vs.1,2% platseebo puhul) ja ebatavalised unenäod (0,2% vs.0,2% platseebo puhul).

Kliiniliste uuringute analüüsid

Metaanalüüs hõlmas 5randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrollitud uuringut, kus osales 1907patsienti (1130said varenikliini, 777platseebot), ning selles hinnati suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise esinemist lähtudes Columbia suitsiidi raskusastme hindamisskaalast (Columbia- Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). See metaanalüüs hõlmas ühte uuringut (n=127), kus osalesid

skisofreenia anamneesiga või skisoafektiivse häirega patsiendid, ja teist uuringut (n=525), kus osalesid depressiooni anamneesiga patsiendid. Tulemused ei näidanud suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumise esinemissageduse suurenemist varenikliiniga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, nagu on näidatud allpool esitatud tabelis. 55patsiendil, kellel esines suitsiidimõtteidvõi suitsidaalset käitumiset, oli48(24said varenikliini, 24platseebot) kes olid pärit kahest uuringust, kus osalesid skisofreenia anamneesiga/skisoafektiivse häirega või depressiooni anamneesiga patsiendid. Ülejäänud kolmes uuringus teatati sellistest juhtumitest üksikutel patsientidel (4said varenikliini, 3platseebot).

C-SSRS-ga teatatud suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumisega patsientide arvu ning riski suhe viievarenikliini platseeboga võrdleva kliinilise uuringu metaanalüüsi põhjal: Suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumisega patsiendid [n(%)]** 28 (2,5) 27 (3,5)

Ekspositsiooni patsiendiaastad 325 217 Riski suhe #(RR; 95% CI) 0,79 (0,46, 1,36) * Nende hulgas teatati suitsidaalsest käitumisest ühel patsiendil igas ravirühmas ** Patsiendid, kellel esinesid sündmused 30päeva jooksul pärast ravi; osakaal (%) ei ole uuringus kaalutud # Esinemissageduse RR 100patsiendiaasta kohta

Varenikliini neuropsühhiaatrilise ohutuse hindamiseks viidi läbi 18topeltpimeda randomiseeritud platseebokontrollitud kliinilise uuringu metaanalüüs. Need uuringud hõlmasid 5ülalkirjeldatud uuringut, kus kasutati C-SSRS-i ja milles osales kokku 8521patsienti (5072said varenikliini, 3449platseebot), kellest mõnedel esinesid psühhiaatrilised seisundid. Tulemused näitasid kombineeritud neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete, välja arvatud unehäirete, sarnast esinemissagedust varenikliiniga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, kusjuures riski suhe (RR) oli1,01 (95% CI: 0,89–1,15). Nende 18uuringu koondandmed näitasid, et psühhiaatriliste sündmuste üksikute kategooriate esinemissagedus oli varenikliiniga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega sarnane. Allpool esitatud tabel kirjeldab kõige sagedamini (≥1%) registreeritud kõrvaltoimete kategooriaid, mis on seotud psühhiaatrilise ohutusega, kuid ei hõlma uneprobleeme ja -häireid. 18kliinilise uuringu koondandmete alusel ilmnenud psühhiaatrilised kõrvaltoimed, mis esinesid ≥1%patsientidest Ärevushäired ja -nähud 253 (5,0) 206 (6,0) Meeleolu langusja häired 179 (3,5) 108 (3,1) Meeleolu muutused ja häired, NEC* 116 (2,3) 53 (1,5)

*NEC = Not Elsewhere Classified(mujal klassifitseerimata) Numbrid (osakaalud) vastavad sündmusest teatanud patsientide arvule Vaatlusuuringud

Neljas vaatlusuuringus, millest igasse kaasati kohandatud analüüsis 10000 kuni 30000 varenikliini kasutajat, võrreldi varenikliiniga ravitud patsiente uuritavatega, kellele kirjutati välja NAR-i või bupropiooni raskete neuropsühhiaatriliste juhtude riski, sh neuropsühhiaatrilised hospitaliseerimised ning letaalsed ja mitteletaalsed enesevigastused.Kõik uuringud olid retrospektiivsed kohortuuringud ning neis osalesid psühhiaatrilise anamneesiga ja anamneesita patsiendid. Kõigis uuringutes kasutati statistilisi meetodeid, et kontrollida segavaid faktoreid, sh varenikliini eelistatud väljakirjutamine tervematele patsientidele, kuid sellest hoolimata on võimalus segavate faktorite esinemiseks.

Kahes uuringus ei leitud neuropsühhiaatriliste hospitaliseerimiste riski erinevusi varenikliini kasutajatel võrreldes nikotiiniplaastri kasutajatega (riskitiheduste suhe[HR]1,14; 95% usaldusvahemik [CI]:0,56–2,34 esimeses uuringus ja 0,76; 95% CI:0,40–1,46 teises uuringus). Erinevuste leidmise võimsus oli neis kahes uuringus piiratud. Kolmandas uuringus ei leitud erinevusi

erakorralise meditsiiniosakonna külastuse või statsionaarse vastuvõtu ajal diagnoositud psühhiaatriliste kõrvaltoimete esinemise riskides varenikliini kasutajatel võrreldes bupropiooni kasutajatega (HR0,85; 95% CI:0,55–1,30). Turuletulekujärgsete teadete alusel võib bupropioon olla seotud neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimetega.

Neljas uuring ei tõendanud letaalsete ja mitteletaalsete enesevigastuste suuremat riski (HR0,88; 95% CI:0,52–1,49) patsientidel, kellele määrati varenikliini, võrreldes patsientidega, kellele kirjutati välja NAR-i. Esimese kolme kuu jooksul pärast ravi alustamist esines patsientidel tuvastatud suitsiide harva (kaks juhtumit 31260 varenikliini kasutaja hulgas ja kuus juhtumit 81545 NAR-i kasutaja hulgas).

Raseduse kohortuuring

Populatsioonipõhises kohortuuringus hinnati CHAMPIX’iga inuterokokkupuutes olnud imikuid (N=335), kelle emadraseduse ajal suitsetasid(N=78412) ning neid imikuid, kelle emad raseduse ajal ei suitsetanud (N=806438). Selles uuringus esines CHAMPIX’iga inuterokokkupuutes olnud imikutel,võrreldes nende imikutega kelle emad raseduse ajal suitsetasid,vähem kaasasündinud väärarenguid (3,6% vs.4,3%), surnultsünde (0,3% vs.0,5%), enneaegset sünnitust (7,5% vs.7,9%), üsasisest kasvupeetust (12,5% vs.17,1%) ja lootevee enneaegset puhkemist (3,6% vs.5,4%).

Lapsed

Varenikliini efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 312patsiendil vanuses 12…19aastat, kes suitsetasid 30päeva jooksul enne uuringusse registreerumist keskmiselt 5sigaretti ööpäevas ja kellel oli Fagerströmi nikotiinisõltuvuse testi skoor vähemalt4. Patsiendid stratifitseeriti vanuse (12…16-aastased ja 17…19-aastased) ning kehakaalu (≤55kg ja >55kg) järgi. Pärast kahenädalast tiitrimist said varenikliinile randomiseeritud patsiendid kehakaaluga >55kg ravimit annuses 1mg kaks korda ööpäevas (suure annuse rühm) või 0,5mg kaks korda ööpäevas (väikse annuse rühm), samal ajal kui patsiendid kehakaaluga ≤55kg said 0,5mg kaks korda ööpäevas (suure annuse rühm)või 0,5mg üks kord ööpäevas (väikse annuse rühm). Patsiendid said ravi 12nädalat, sellele järgnes 40-nädalane ravivaba periood. Eakohane nõustamine toimus kogu uuringu vältel.

Järgmisestabelis on esitatud eelnimetatud, lastel tehtuduuringu andmetel põhinev, uriini kotiniinisisalduse analüüsiga kinnitatudpüsivateabstinentsi määrade (continuous abstinence rates, CAR) võrdlus 9….12.nädalalkogu uuringupopulatsiooni analüüsiandmete ja12…17-aastaste populatsiooni analüüsiandmete alusel.

CAR 9…12 (%) Kokku 12…17-aastased Varenikliini suur annus 22/109 (20,2%) 15/80 (18,8%) Varenikliini väike annus 28/103 (27,2%) 25/78 (32,1%) Platseebo 18/100 (18,0%) 13/76 (17,1%) Ravivõrdlused Šansside suhe: CAR 9…12 (95% CI) [p-väärtus] Varenikliini suur annusvs.platseebo 1,18 (0,59, 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50, 2,56) [0,7753] Varenikliini väike annusvs.platseebo 1,73 (0,88, 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06, 4,89) [0,0347]* * Seda p-väärtust ei peeta statistiliselt oluliseks. Statistilise analüüsi eelmääratletud uuringuprotseduurid katkestati pärast seda, kui kogu uuringupopulatsioonis ei saavutatud varenikliini suure annusega ravi ja platseeboravi võrdluses statistilist olulisust. CI=usaldusvahemik (confidence intervall); N=randomiseeritud osalejate arv; n=nende osalejate arv, kes teatasid igal 9. kuni 12.nädala (kaasa arvatud) visiidil mittesuitsetamisest ja teiste nikotiini sisaldavate toodete mittekasutamisest pärast eelmist uuringuvisiiti / eelmist kontakti (kui toimus nikotiini tarbimise küsimustikule vastamine) ja ükskõik millisel neist visiitidest kinnitati loobumine uriini kotiniinisisalduse analüüsiga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Varenikliini maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub tüüpiliselt 3...4tundi pärast suukaudset manustamist. Suukaudsete korduvannuste manustamisel tervetele vabatahtlikele saavutati püsikontsentratsiooni seisund 4päeva jooksul. Pärast suukaudset manustamist on imendumine peaaegu täielik ning süsteemne saadavus suur. Varenikliini suukaudset biosaadavust ei mõjuta toit ega manustamise kellaaeg.

Jaotumine

Varenikliin jaotub kudedesse, sealhulgas ajju. Keskmine püsikontsentratsiooni seisundi jaotusruumala on 415liitrit (%CV=50). Varenikliini seonduvus plasmavalkudega on vähene (≤20%) ning see ei sõltu vanusest ega neerufunktsioonist. Närilistel läbib varenikliin platsentat ja eritub piima.

Biotransformatsioon

Varenikliin metaboliseerub vähesel määral, 92% ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga ja alla 10% metaboliitidena. Vähetähtsad metaboliidid uriinis on varenikliin-N-karbomoüülglükuroniid ja hüdroksüvarenikliin. Varenikliin moodustab 91% ringlevast ravimiga seotud materjalist. Vähetähtsad ringlevad metaboliidid on varenikliin-N-karbomoüülglükuroniidja N-glükosüülvarenikliin.

In vitrouuringud näitavad, et varenikliin ei inhibeeri tsütokroom P450 ensüüme (IC50>6400ng/ml). Inhibeerimise suhtes uuritud P450 ensüümid olid järgmised: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4/5. Ka inimese hepatotsüütides in vitroei indutseerinud varenikliin tsütokroom P450 ensüümide 1A2 ja 3A4 aktiivsust. Seetõttu ei muuda varenikliin tõenäoliselt põhiliselt tsütokroom P450 ensüümide poolt metaboliseeritavate ühendite farmakokineetikat.

Eritumine

Varenikliini eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 24tundi. Varenikliini renaalne eliminatsioon toimub peamiselt glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel orgaanilise katioon- transportsüsteemi OCT2 kaudu (vt lõik4.5).

Lineaarsus/mittelineaarsus Ühekordsete (0,1...3mg) või korduvate (1...3mg ööpäevas) annuste manustamisel on varenikliini kineetika lineaarne.

Farmakokineetika patsientide erigruppides

Puuduvad varenikliini farmakokineetika kliiniliselt olulised erinevused vanuse, rassi, soo, suitsetamisharjumuste või ravimite samaaegse kasutamisega seoses, mida näitasid spetsiifilised farmakokineetika uuringud ja populatsiooni farmakokineetika analüüsid.

Maksakahjustus Märkimisväärse maksametabolismi puudumise tõttu ei tohiks maksakahjustusega patsientidel varenikliini farmakokineetika muutuda (vt lõik4.2).

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens >50ml/min ja ≤80ml/min) ei muutunud varenikliini farmakokineetika. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥30ml/min ja ≤50ml/min) suurenes varenikliini ekspositsioon 1,5korda võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens >80ml/min) patsientidega. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30ml/min) suurenes varenikliini ekspositsioon 2,1korda.

Lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientidel oli varenikliin efektiivselt eemaldatav hemodialüüsi teel (vt lõik4.2).

Eakad Normaalse neerufunktsiooniga eakatel patsientidel (vanuses 65...75aastat) on varenikliini farmakokineetika sarnane nooremate täiskasvanutega (vt lõik4.2). Halvenenud neerufunktsiooniga eakad patsiendid vt lõik4.2.

Lapsed Varenikliini ühekordse ja mitmekordse annuse farmakokineetikat on uuritud 12…17-aastastel pediaatrilistel patsientidel, kes jäid proportsionaalse annusega ligikaudu0,5mg ja 2mg ööpäevase annuse uuritud vahemikku. Püsikontsentratsiooni süsteemne toime AUC järgi (0…24) oli üle55kg kehakaaluga noorukitel võrreldav samade annustega täiskasvanute populatsioonis. Kui manustati 0,5mg kaks korda ööpäevas, oli keskmine püsikontsentratsioon varenikliini süsteemse toime korral alla55kg kehakaaluga noorukitel suurem (ligikaudu40%) kui täiskasvanute populatsioonis. CHAMPIX’itei soovitata lastele,kuna ravimiefektiivsus selles populatsioonis ei ole tõestatud (vt lõigud4.2ja 5.1).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvate annustetoksilisuse, genotoksilisuse, viljakuse ja embrüo/loote arengu prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Isastel rottidel, kes said varenikliini 2aasta jooksul, täheldati hibernoomi (pruuni rasvkoe kasvaja) esinemissageduse suurenemist, mis oli annusest sõltuv. Varenikliiniga ravitud tiinete rottide järglastel täheldati viljakuse langust ja suurenenud reaktsiooni kuulmisstiimulile (vtlõik4.6). Neid toimeid täheldati ainult inimeste maksimaalsest terapeutilisest annusest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis ei ole kliinilisel kasutamisel olulised. Prekliiniliste andmete kohaselt on varenikliinil küll sõltuvust tekitavad omadused, kuid samas jäävad need alla nikotiini omadele. Inimestel tehtud kliinilistest uuringutest järeldub, et võimalus varenikliini kuritarvitamiseks on väike.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Naatriumkroskarmelloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool400 Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pudelid: 2aastat. Blisterpakendid: 3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Blisterpakendid: Hoida temperatuuril kuni 30°C. HDPE pudel: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kasutuspakendid

PCTFE/PVC blisterpakendid, mison suletud alumiiniumfooliumiga –pakendis 28x0,5mg õhukese polümeerikattega tabletti teiseses kuumtihendatud karbis.

PCTFE/PVC blisterpakendid, mis on suletud alumiiniumfooliumiga –pakendis 56x0,5mg õhukese polümeerikattega tabletti teiseses kuumtihendatud karbis.

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelpolüpropüleenist lastekindla korgi ja alumiiniumfooliumist/polüetüleenist isoleerkihiga –pakendis 56x0,5mg õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadihävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/06/360/001 EU/1/06/360/006 EU/1/06/360/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. september 2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:29. juuni 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 1mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1mg varenikliini (tartraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett,mõõtmetega 5mmx10mm.

Helesinised kapslikujulised kaksikkumerad tabletid, mille ühele küljele on pressitud „Pfizer” ja teisele „CHX1.0”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CHAMPIX on näidustatud kasutamiseks täiskasvanutel suitsetamisest loobumiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 1mg varenikliini kaks korda ööpäevas pärast 1-nädalast annuse tiitrimist vastavalt järgmisele skeemile:

1.-3. päev: 0,5mg üks kord ööpäevas 4.-7. päev: 0,5mg kaks korda ööpäevas

8. päev –ravi lõpuni: 1mg kaks korda ööpäevas

Patsient peaks kindlaks määrama suitsetamisest loobumise kuupäeva. CHAMPIX’i manustamist peab alustama tavaliselt 1...2nädalat enne seda kuupäeva (vt lõik5.1).CHAMPIX-ravi peab kestma 12nädalat.

Patsiendid, kes on 12nädala lõppedes edukalt suitsetamisest loobunud, võib kaaluda täiendavat 12-nädalast ravikuuri CHAMPIX’iga annuses 1mg kaks korda ööpäevasabstinentsisäilitamiseks (vt lõik5.1). Patsientidel, kes ei suuda või ei soovi CHAMPIX’iga suitsetamisest järsult loobuda, võib kaaluda suitsetamisest järkjärgulise loobumise meetodit. Patsiendid peavad ravi esimese 12nädala jooksul suitsetamist vähendama ja raviperioodi lõpuks suitsetamisest loobuma. Seejärel peavad patsiendid jätkama CHAMPIX’i võtmist veel 12nädala jooksul, seega on ravi kogukestus 24nädalat (vt lõik5.1).

Patsiendid, kes on motiveeritud suitsetamisest loobuma ja kellel ei õnnestunud suitsetamist lõpetada eelmise CHAMPIX’i raviga või kes hakkasid pärast ravi uuesti suitsetama, võivadkasu saada järgmisest loobumiskatsest, kasutades CHAMPIX’it (vt lõik5.1).

Patsiendid, kes CHAMPIX’i kõrvaltoimeid ei talu, võib annust ajutiselt või ka püsivaltvähendada 0,5mg-ni kaks korda ööpäevas.

Suitsetamisest loobumist toetava ravi korral on suitsetamise taasalustamise risk kõige suurem vahetult pärast ravi lõpetamist. Seetõttu võib patsientidel, kellel on suur risk suitsetamise taasalustamiseks, kaaluda annuse järkjärgulist vähendamist (vt lõik4.4).

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik5.2). Kuna eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, peab arst arvestama eaka patsiendi neerude seisundiga.

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens >50ml/min ja ≤80ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens ≥30ml/min ja ≤50ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kellel tekivad talumatud kõrvaltoimed, võib annust vähendada 1mg-ni üks kord ööpäevas.

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30ml/min) on CHAMPIX’i soovitatav annus 1mg üks kord ööpäevas. Esimesel kolmel päeval tuleb manustada 0,5mg üks kord ööpäevas ningseejärel suurendada annust 1mg-ni üks kord ööpäevas. Kuna lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientide kohta on kliinilisi andmeid ebapiisavalt, ei soovitata CHAMPIX’it nendel patsientidel kasutada (vt lõik5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik5.2).

Lapsed CHAMPIX’itei soovitata kasutada lastel,kuna ravimiefektiivsus selles populatsioonis ei ole tõestatud (vt lõigud5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

CHAMPIX on ette nähtud suukaudseks manustamiseks. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega. CHAMPIX’it võib võtta söögiaegadest sõltumatult.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainetesuhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsetamisest loobumise mõju

Suitsetamisest loobumisest tingitud füsioloogilised muutused koos või ilma CHAMPIX-raviga võivad muuta mõnede ravimpreparaatide farmakokineetikat või farmakodünaamikat, mistõttu võib olla vajalikkohandada nende annuseid(sellisteks ravimiteks on näiteks teofülliin, varfariin ja insuliin). Kuna suitsetamine indutseerib CYP1A2, võib suitsetamisest loobumise tagajärjel suureneda CYP1A2 substraatide sisaldus plasmas.

Neuropsühhiaatrilised sümptomid

CHAMPIX’i abil suitsetamisest loobuda proovivatel patsientidel on turustamisjärgselt täheldatud muutusi käitumises või mõtlemises, ärevust, psühhoosi, meeleolu kõikumisi, agressiivsust, depressiooni, suitsiidimõtteid, -käitumist ja -katseid.

Mahukas randomiseeritud topeltpime aktiivse ja platseebokontrolliga uuring viidi läbi tõsiste neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete tekkeriski võrdlemiseks patsientidel, kellel oli või ei olnud anamneesis psühhiaatrilisi häireid, ning keda raviti suitsetamisest loobumise hõlbustamiseks

varenikliini, bupropiooni, nikotiini asendusraviplaastri (NAR) või platseeboga. Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis koosnes kõigist turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud neuropsüühilistest kõrvaltoimetest.

Varenikliini ja platseebo võrdlemisel patsientidel, kellel oli või ei olnud anamneesis psühhiaatrilisi häireid, ei esinenud esmases liittulemusnäitajas suurenenud riski tõsiste neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik5.1 „Farmakodünaamilised omadused”–Uuring osalejatel, kellel oli või ei olnud anamneesis psühhiaatrilisi häireid).

Depressioon, millega kaasnebharva ka suitsiidimõteja -katse, võib olla nikotiini ärajäämanäht.

Arstid peavad olema teadlikud tõsiste neuropsühhiaatriliste sümptomite võimalikust tekkeriskist patsientidel, kes püüavad ravigavõi ilma selleta suitsetamisest loobuda. Kui varenikliinravi ajal ilmnevad tõsised neuropsühhiaatrilised sümptomid, peavad patsiendid kohe varenikliini võtmise lõpetama ja võtma ravi ümberhindamiseks ühendust tervishoiutöötajaga.

Psühhiaatrilised häired anamneesis

Suitsetamisest loobumist ravimite abil või ilma, on seostatud olemasolevate psühhiaatriliste haiguste (nt depressioon) ägenemisega.

CHAMPIX’isuitsetamisest loobumise uuringutest on saadud andmeid patsientide kohta, kellel olid anamneesis psühhiaatrilised häired (vt lõik5.1).

Suitsetamisest loobumise kliinilises uuringus teatatineuropsühhiaatrilisi kõrvaltoimeid sagedamini neil patsientidel, kellel olid anamneesis psühhiaatrilised häired kui neil, kel selliseid häireid ei esinenud; need näitajad olid ravist sõltumatud (vt lõik5.1).

Patsientidega,kellel on anamneesis psühhiaatrilised haigused, tuleb olla ettevaatlik ning neid tuleb vastavalt nõustada.

Krambid

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on CHAMPIX’iga ravimisel teatatud krampidest nii patsientidel, kellel on varem esinenud krampe kui ka neilkellel vastav anamnees puudub. CHAMPIX’it tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on anamneesis krambid või teised põhjused, mis võivad alandada krambiläve. Ravi lõpetamine

Kuni 3%-l patsientidest põhjustab CHAMPIX-ravi katkestamine ärrituvuse suurenemist, tungi suitsetada, depressiooni ja/või unetust. Raviarst peab patsienti sellest teavitama ja kaaluma annuse järkjärgulise vähendamise vajadust.

Kardiovaskulaarsed sündmused

CHAMPIX’itvõtvatele patsientidele tuleb öelda, et nad peavad teavitama oma arsti südame- veresoonkonna sümptomite tekkimisest või nende süvenemisest ja pöörduma kohe arsti poole, kui tekivad müokardiinfarkti või insuldi sümptomid või nähud(vt lõik5.1).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Varenikliinravi saanud patsientidel on turustamisjärgselt täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, sh angioödeemi. Kliiniliste nähtude hulka kuulusid näo-, suupiirkonna (keele, huulte ja igemete), kaela (kõri ja neelu) ja jäsemete tursed. Harva on teatatud eluohtlikust angioödeemist, mille puhul oli hingamishäirete tõttu vajalik erakorraline meditsiiniline abi. Patsiendid, kellel sellised sümptomid tekivad, peavad varenikliinravilõpetama ja otsekohe arsti poole pöörduma.

Nahareaktsioonid

Varenikliini kasutavatel patsientidel on turustamisjärgselt täheldatud ka harvaesinevaid, kuid tõsiseid nahareaktsioone, sh Stevensi-Johnsoni sündroomi ja multiformset erüteemi. Kuna need nahareaktsioonid võivad olla eluohtlikud, peavad patsiendid lööbe või nahareaktsiooni esimeste nähtude ilmnemisel ravi katkestama ja otsekohe arsti poole pöörduma.

Teave abiaine kohta

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Varenikliini omaduste ja senise kliinilise kogemuse põhjal ei ole CHAMPIX’il kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste ravimitega. Samaaegsel manustamisel ei soovitata muuta CHAMPIX’i või järgnevalt loetletud ravimite annuseid.

In vitro uuringud näitavad, et varenikliin ei muuda tõenäoliselt nende ühendite farmakokineetikat, mis metaboliseeruvad peamiselt tsütokroom P450 ensüümide kaudu.

Kuna varenikliini metabolism moodustab alla 10% tema kliirensist, ei muuda tsütokroom P450 süsteemi mõjutavad toimeained tõenäoliselt varenikliini farmakokineetikat (vt lõik5.2) ning seetõttu ei ole vaja CHAMPIX’i annust muuta.

In vitrouuringud näitavad, et varenikliini terapeutilised kontsentratsioonid ei inhibeeri inimese renaalseid transportvalke. Seetõttu ei mõjuta varenikliin tõenäoliselt toimeaineid, mis erituvad neerude kaudu (nt metformiin -vt allpool).

Metformiin

Varenikliin ei mõjutanud metformiini farmakokineetikat. Metformiinil puudus toime varenikliini farmakokineetikale.

Tsimetidiin Tsimetidiiniga koosmanustamisel suurenes varenikliini süsteemne ekspositsioon 29% selle renaalse kliirensi languse tõttu. Tsimetidiini samaaegsel manustamisel normaalse neerufunktsiooniga isikutele või kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidele ei ole vaja varenikliini annust muuta. Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb hoiduda tsimetidiini ja varenikliini samaaegsest manustamisest.

Digoksiin

Varenikliin ei muutnud digoksiini püsikontsentratsiooni farmakokineetikat.

Varfariin

Varenikliin ei muutnud varfariini farmakokineetikat. Varenikliin ei mõjutanud protrombiiniaega (INR). Suitsetamisest loobumine ise võib põhjustada varfariini farmakokineetika muutusi (vt lõik4.4).

Alkohol

Kliinilised andmed varenikliini ja alkoholi võimalikekoostoimete kohta on piiratud. Turuletulekujärgselt on olemas teated suurenenud alkoholimürgistuse juhtumitest varenikliiniga ravitud patsientidel. Nende juhtumite ja varenikliini kasutamise vahel ei ole leitud põhjuslikku seost.

Kasutamine koos teiste suitsetamisest loobumise ravivõimalustega

Bupropioon Varenikliin ei muutnud bupropiooni püsikontsentratsiooni farmakokineetikat.

Nikotiinasendusravi (NAR) Kui suitsetajad kasutasid 12päeva jooksul samaaegselt varenikliini ja transdermaalset NAR-i, täheldati viimasel uuringupäeval mõõdetud keskmise süstoolse vererõhu statistiliselt olulist langust (keskmiselt 2,6mmHg). Selles uuringus oli nimetatud kombinatsiooni kasutamisel iivelduse, peavalu, oksendamise, pearingluse, düspepsia ja väsimuse esinemissagedus suurem kui ainult NAR-i kasutamisel.

CHAMPIX’i ohutust ja efektiivsust koos teiste suitsetamisest loobumise ravivõimaluste kasutamisega ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid näitab,et varenikliin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule (vt lõik5.1).

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Ettevaatusena on parem vältida varenikliini kasutamist raseduse ajal (vt lõik5.1).

Imetamine

Ei ole teada, kas varenikliin eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed näitavad, et varenikliin eritub rinnapiima. Otsuse tegemisel, kas jätkata/katkestada rinnaga toitmine või jätkata/katkestada ravi CHAMPIX’iga, peab arvesse võtma rinnaga toitmise kasulikkust lapsele ja CHAMPIX-ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Kliinilised andmed varenikliini toime kohta fertiilsusele puuduvad.

Isas-ja emasrottidel läbi viidud standardsetest viljakusuuringutest saadud mittekliinilised andmedei näita ohte inimesele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

CHAMPIX võib kergelt või mõõdukalt mõjutadaautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. CHAMPIX võib põhjustada peapööritust,unisust ja lühiajalist teadvusekaotustning seegamõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Patsientidel ei soovitata juhtida autot, käsitseda keerulisi masinaid ega sooritada muid potentsiaalselt ohtlikke tegevusi, kui ei ole teada, kuidas ravim neile mõjub.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiilikokkuvõte

Suitsetamisest loobumine koos raviga või ilma on seotud mitmesuguste sümptomitega. Suitsetamisest loobuda üritavatel patsientidel on kirjeldatud näiteks düsfoorilist või depressiivset meeleolu; unetust; ärrituvust; frustratsiooni või viha; ärevust; keskendumisraskusi; rahutust; südame löögisageduse aeglustumist; söögiisu suurenemist või kehakaalu tõusu. CHAMPIX’i uuringutes ei ole püütud eristada uuritava ravimiga seotud kõrvaltoimeid nikotiini ärajätuga võimalikult seotud kõrvaltoimetest. Ravimi kõrvaltoimed põhinevad turuletulekueelsete II ja IIIfaasi uuringute andmete analüüsil ning

neid on täiendatud kogutud andmete alusel, mis pärinevad 18platseebokontrollitud turuletulekueelsetest ja -järgsetest uuringutest, kus osales ligikaudu 5000varenikliiniga ravitud patsienti.

Patsientidel, kes said pärast esialgset tiitrimisperioodi ravi soovitatava annusega 1 mg kaks korda ööpäevas, oli kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeksiiveldus (28,6%). Iiveldus tekkis enamasti raviperioodi alguses, oli kerge või keskmise raskusega ning vajas harva ravi katkestamist.

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Alljärgnevas tabelis on organsüsteemi klassi ja esinemissageduse (väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (≥1/10000 kuni <1/1000)) järgi toodud kõik kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli suurem kui platseebo kasutamisel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Nasofarüngiit Sage Bronhiit, sinusiit Aeg-ajalt Seeninfektsioon, viirusinfektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Trombotsüütide arvu vähenemine Ainevahetus-ja toitumishäired Sage Kehakaalu suurenemine, söögiisu vähenemine, söögiisu suurenemine Aeg-ajalt Hüperglükeemia Harv Diabetes mellitus, polüdipsia Psühhiaatrilised häired Väga sage Ebatavalised unenäod, unetus Aeg-ajalt Suitsiidimõtted, agressiivsus, paanikareaktsioon, ebatavaline mõtlemine, Harv Psühhoos, somnambulism, ebanormaalne käitumine, düsfooria, Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Sage Somnolentsus, pearinglus, maitsehäire Aeg-ajalt Krambid, treemor, letargia, hüpesteesia Harv Insult, hüpertoonia, düsartria, koordinatsioonihäired, hüpogeuusia, une- Teadmata Lühiajaline teadvusekaotus Silma kahjustused Aeg-ajalt Konjunktiviit, silmavalu Harv Skotoom, skleera värvuse muutus, müdriaas, fotofoobia, müoopia, Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Tinnitus Südame häired Aeg-ajalt Müokardiinfarkt, stenokardia, tahhükardia, südamepekslemine, südame Harv Kodade virvendus, elektrokardiogrammil ST-segmendi depressioon, Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Vererõhu tõus, kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Hingeldus, köha

Organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Aeg-ajalt Ülemiste hingamisteede põletik, hingamisteede kinnisus, düsfoonia, Harv Kõrivalu, norskamine Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Sage Gastroösofageaalne reflukshaigus, oksendamine, kõhukinnisus, Aeg-ajalt Veriroe, gastriit, sooletegevuse muutused, röhatised, aftoosne stomatiit, Harv Veriokse, väljaheite muutused, keelekatt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Nahalööve, sügelus Aeg-ajalt Erüteem, akne, hüperhidroos, öine higistamine Harv Tõsised nahareaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused Sage Liigesvalu, lihasvalu, seljavalu Aeg-ajalt Lihasspasmid, lihas-skeleti rindkerevalu Harv Liigesjäikus, kostokondriit Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Pollakiuuria, noktuuria Harv Glükosuuria, polüuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Menorraagia Harv Eritus tupest, seksuaalne düsfunktsioon Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Rindkerevalu, väsimus Aeg-ajalt Ebamugavustunne rindkeres, gripilaadne haigus, palavik, asteenia, halb Harv Külmatunne, tsüst Uuringud Sage Kõrvalekalded maksafunktsiooni testides Harv Normist kõrvalekalded spermaanalüüsi tulemustes, C-reaktiivse valgu * Esinemissagedust on hinnatud ravimi turuletuleku järgse mittesekkuva kohortuuringu alusel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatadariikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Müügiloa saamise eelsetes kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamisest teatatud.

Üleannustamise korral tulebvajadusel rakendada tavalisi toetavaid meetmeid.

On näidatud, et lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientidel on varenikliin dialüüsitav (vt lõik5.2), samas puudub üleannustamise järgse dialüüsi kogemus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: muud närvisüsteemi ravimid; sõltuvushäirete raviks kasutatavad ravimid, nikotiinsõltuvuse raviks kasutatavad ained, ATC-kood: N07BA03

Toimemehhanism

Varenikliinil on suur afiinsus ja selektiivsus α4β2 neuronaalsete nikotiini atsetüülkoliini retseptorite suhtes, millega seondudes toimib see osalise agonistina –ravimil on nikotiini juuresolekul nii agonistlik (väiksem sisemine efektiivsus kui nikotiinil) kui antagonistlik toime.

In vitroelektrofüsioloogilised uuringud ja in vivoneurokeemilised uuringud on näidanud, et varenikliin seondub α4β2 neuronaalsete nikotiini atsetüülkoliini retseptoritega ning stimuleerib retseptorite poolt vahendatud aktiivsust, kuid oluliselt vähemal määral kui nikotiin. Nikotiin konkureerib sama inimese α4β2 nAChR seondumiskoha pärast, mille suhtes varenikliinil on suurem afiinsus. Seetõttu blokeerib varenikliin efektiivselt nikotiini võime täielikult aktiveerida α4β2 retseptoreid ja mesolimbilist dopamiini süsteemi-neuronaalset mehhanismi, mis on seotud suitsetamisega kaasneva naudingu tekkega. Varenikliin on väga selektiivne ja seondubα4β2retseptori alatüübiga (Ki=0,15nM) tugevamalt kui teiste tavapäraste nikotiiniretseptorite (α3β4 Ki=84nM, α7 Ki=620nM, α1βγδ Ki=3400nM) või mitte-nikotiiniretseptorite ja transporteritega (Ki>1M, väljaarvatud 5-HT3 retseptorid: Ki=350nM).

Farmakodünaamilised toimed

CHAMPIX’i efektiivsus suitsetamisest loobumisel on tingitud varenikliini osalisest agonistlikust toimest α4β2 nikotiiniretseptori tasandil, millega seondudes kutsub ravim esile toime, mis on piisav suitsetamise järele tekkiva tungi ja ärajäämanähtude leevendamiseks (agonistlik toime), ning vähendab samal ajal ka suitsetamisega kaasnevat naudingu teket, hoides ära nikotiini seondumise α4β2 retseptoritega (antagonistlik toime).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Suitsetamisest loobumise abistav ravi on suurema tõenäosusega edukas patsientidel, kes on motiveeritud suitsetamisest loobuma ning kes saavad täiendavat nõu ja toetust.

CHAMPIX’i efektiivsust suitsetamisest loobumisel on demonstreeritud kolmes kliinilises uuringus, kus osalesid kroonilised suitsetajad (≥10sigaretti päevas). Kaks tuhat kuussada üheksateist (2619)patsienti sai CHAMPIX’it annuses 1mg kaks korda ööpäevas (annuse tiitrimine esimesel nädalal), 669patsienti bupropiooni annuses 150mg kaks korda ööpäevas (sh tiitrimine) ja 684patsienti platseebot. Kliinilised võrdlusuuringud Kaks ühesugust kliinilist topeltpimedat uuringut võrdlesid prospektiivselt CHAMPIX’i (1mg kaks korda ööpäevas), toimeainet prolongeeritult vabastava bupropiooni (150mg kaks korda ööpäevas) ja platseebo efektiivsust suitsetamisest loobumisel. Nendes 52-nädalase kestusega uuringutes said patsiendid ravi 12nädala jooksul, millele järgnes 40-nädalane ravivaba periood.

Kahe uuringu esmane tulemusnäitaja oli süsinikoksiidi (CO) mõõtmise põhjal kinnitatud 4-nädalane püsiva loobumise määr(4W-CQR) alates 9.nädalast kuni 12.nädalani. Esmase tulemusnäitaja põhjal oli CHAMPIX statistiliselt parem bupropioonist ja platseebost.

Pärast 40-nädalast ravivaba perioodi oli mõlema uuringu põhiline teisene tulemusnäitaja püsiv abstinentsi määr(Continuous AbstinenceRate, CA) 52.nädalal. Seda defineeriti kui ravi saanud uuringus osalejate osakaalu, kes ei suitsetanud (ühtegi mahvi) alates 9.nädalast kuni 52.nädalani ning

kelle väljahingatavas õhus mõõdetud CO sisaldus ei ületanud 10ppm. Uuringutes1 ja 2 täheldatud 4W-CQR (9.-12.nädalani) ja CA sagedus (9.-52.nädalani) on toodud järgmises tabelis:

CHAMPIX 44,4% 22,1% 44,0% 23,0% Bupropioon 29,5% 16,4% 30,0% 15,0% Platseebo 17,7% 8,4% 17,7% 10,3%

Šansisuhe 3,91 3,13 3,85 2,66 CHAMPIX vs.platseebo p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 Šansisuhe 1,96 1,45 1,89 1,72 CHAMPIX vs.bupropioon p<0,0001 p=0,0640 p<0,0001 p=0,0062 Patsiendi poolt kirjeldatud tung suitsetamise järele, ärajäämanähud ja suitsetamisega kaasneva naudingu teke Uuringutes1 ja 2 vähenesid aktiivse ravi ajal oluliselt tung suitsetamise järele ja ärajäämanähud patsientidel, kes randomiseeriti saama CHAMPIX’it võrreldes platseeboga. CHAMPIX vähendas oluliselt kasuitsetamisega kaasneva naudingu teket, mis võib vähendada suitsetamiskäitumist ravi ajal suitsetavatel patsientidel võrreldes platseeboga. Varenikliini toimet pikaajalise ravivaba jälgimisperioodi jooksul suitsetamistungile, ärajäämanähtudele ja suitsetamisega kaasneva naudingu tekkele ei hinnatud.

Abstinentsi säilitamiseuuring Kolmas uuring hindas täiendava 12-nädalase CHAMPIX-ravi kasu abstinentsi säilitamisele. Selles uuringus osalenud patsiendid (n=1927) said avatud sildiga CHAMPIX’itannuses 1mg kaks korda ööpäevas 12nädala jooksul. Patsiendid, kes olid 12.nädalaks suitsetamisest loobunud, randomiseeriti seejärel saama CHAMPIX’it (1mg kaks korda ööpäevas) või platseebot täiendava 12nädala jooksul uuringu 52-nädalasest kogukestusest.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli CO mõõtmise põhjal kinnitatud püsivabstinentsi määr topeltpimeda ravi perioodi 13.nädalast kuni 24.nädalani. Põhiline teisene tulemusnäitaja oli püsiv abstinentsi määr(CA) 13.nädalast kuni 52.nädalani.

See uuring näitas täiendava 12-nädalase CHAMPIX-ravi (1mg kaks korda ööpäevas) kasu suitsetamisest loobumisesäilitamiselvõrreldes platseeboga. Platseebost suurem püsivabstinentsi määr püsis 52.nädalani. Ülevaade peamistest tulemustest on esitatud alljärgnevas tabelis:

Püsivadabstinentsi määradCHAMPIX’iga versusplatseeboga ravitud uuringus osalejatel CA* 70,6% 49,8% 20,8% 2,47 13…24.nädal (15,4%; 26,2% (1,95; 3,15) CA* 44,0% 37,1% 6,9% 1,35 13…52.nädal (1,4%; 12,5%) (1,07; 1,70) *CA: püsiv abstinentsi määr

Kliiniline kogemus CHAMPIX’i kasutamise kohta musta nahavärvusega inimestel on hetkel piiratud ja kliinilise efektiivsuse üle ei ole võimalik otsustada.

Paindlik suitsetamisest loobumise päev nädalatel1…5 Varenikliini tõhusust ja ohutust on hinnatud suitsetajatel, kellel oli vabal valikul võimalik suitsetamisest loobuda vahemikus 1. kuni 5.ravinädalani. Antud 24-nädalases uuringus said patsiendid ravi 12nädala vältel, millele järgnes 12-nädalane ravivaba jälgimisperiood. Nelja nädala vältel (nädalad9…12) oli püsiv suitsetamisest loobumise määr (CQR) varenikliini-ja platseeborühmas vastavalt 53,9% ja 19,4% (erinevus=34,5%, 95% usaldusvahemik: 27,0…42,0%). Püsiv abstinentsi (CA) määr nädalatel9…24 oli 35,2% varenikliinirühmas vs. 12,7% platseeborühmas

(erinevus=22,5%, 95% usaldusvahemik: 15,8…29,1%). Patsiendid, kes ei soovi või ei suuda suitsetamisest loobuda 1. kuni 2.ravinädalal, võivad alustada ravi ja määrata endale ise suitsetamisest loobumise päeva viie ravinädala jooksul.

CHAMPIX’iga korduvaltravitud isikute uuring CHAMPIX’it hinnati topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus, kus osales 494patsienti, kes olid varem proovinud CHAMPIX’i abil suitsetamisest loobuda, kuid kellel ei õnnestunud suitsetamisest loobuda või kes alustasid suitsetamist pärast ravi uuesti. Uuritavad, kellel eelmise ravi ajal esines kõrvaltoimeid, uuringusse ei kaasatud. Uuritavad randomiseeriti suhtes 1:1 saama CHAMPIX’it 1mg kaks korda ööpäevas (N=249) või platseebot (N=245) 12nädalat kestva ravi ajal, millele järgnes 40-nädalane ravijärgne periood. Uuringusse kaasatud patsiendid olid võtnud CHAMPIX’it varasemas suitsetamisest loobumise katses (ravi kogukestus vähemalt kaks nädalat) vähemalt kolm kuud enne uuringusse kaasamist ning nad olid suitsetanud vähemalt neli nädalat.

CHAMPIX’iga ravitud patsientidel oli 9…12nädalal ning 9…52nädalal süsinikoksiidi mõõtmise põhjal kinnitatudabstinentsparem, võrreldes platseeboga ravitud patsientidega. Ülevaade peamistest tulemustest on esitatud alljärgnevas tabelis:

Püsivadabstinentsi määradCHAMPIX’iga versusplatseeboga ravitud uuringus osalejatel CA* 45,0% 11,8% 7,08 (4,34;11,55), 9…12.nädal p<0,0001 CA* 20,1% 3,3% 9,00 (3,97;20,41), 9…52.nädal p<0,0001 *CA: püsiv abstinentsi määr

Suitsetamisest järkjärgulise loobumise meetod CHAMPIX’i kasutamist hinnati 52-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus osales 1510patsienti, kes ei suutnud või ei soovinud suitsetamisest loobuda nelja nädalaga, kuid olid nõus suitsetamist järk-järgult vähendama enne sellest loobumist 12nädala jooksul. Uuringus osalejad randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati 24nädala jooksul kas CHAMPIX 1mg kaks korda ööpäevas (n=760) või platseebot (n=750) ja kellele tehti ravijärgset järelkontrolli 52.nädalani. Uuringus osalejad said juhise vähendada suitsetatud sigarettide arvu neljanda nädala lõpuks vähemalt 50% ja seejärel neljandast kaheksanda ravinädalani veel 50% võrra, eesmärgiga saavutada 12.nädala lõpuks täielik suitsetamisest loobumine. Pärast esimest 12-nädalast vähendamisfaasi jätkasid uuringus osalejad ravi veel 12nädala jooksul. CHAMPIX’iga ravitud uuringus osalejatel oli püsivabstinentsi määroluliselt suurem kui platseebo kasutamisel; peamised tulemused on esitatud järgmises tabelis:

Püsivadabstinentsi määradCHAMPIX’iga versusplatseeboga ravitud uuringus osalejatel CA* 32,1% 6,9% 8,74 (6,09;12,53), 15...24.nädal p<0,0001 CA* 27,0% 9,9% 4,02 (2,94;5,50), 21...52.nädal p<0,0001 *CA: püsiv abstinentsi määr

CHAMPIX’i ohutusprofiil selles uuringus oli kooskõlas profiiliga turuletulekueelsetes uuringutes. Kardiovaskulaarse haigusega isikud CHAMPIX’it hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus stabiilse, enam kui 2kuud tagasi diagnoositud kardiovaskulaarse haigusega isikutel (välja arvatud hüpertensioon või lisaks hüpertensioonile). Uuritavadrandomiseeriti rühmadesse, kes saidCHAMPIX’it 1mg kaks korda ööpäevas (n=353) või platseebot (n=350) 12nädala jooksul ja pärast ravi jälgiti neid 40nädalat.

4nädala CQR oli varenikliini ja platseebo puhul vastavalt 47,3% ja 14,3% ning 9. kuni 52.nädala CA oli 19,8% (varenikliin) vs. 7,4% (platseebo).

Surmasid ja tõsiseid kardiovaskulaarseid sündmusi hindas pimendatud komitee. Ravi ajal (või 30päeva jooksul pärast ravi) esines mõlemas ravirühmas≥1%sagedusega järgmisi hinnatud sündmusi: mittefataalne müokardiinfarkt (1,1% vs. 0,3% vastavalt CHAMPIX ja platseebo) ja stenokardia tõttu hospitaliseerimine (0,6% vs.1,1%). Kuni 52-nädalase ravita jälgimisperioodi ajal esines hinnatud sündmuste seas koronaarse revaskularisatsiooni vajadus (2,0% vs. 0,6%), stenokardia tõttu hospitaliseerimine (1,7% vs. 1,1%) ja uus perifeersete veresoonte haiguse (PVD) diagnoos või hospitaliseerimine PVD protseduuri jaoks (1,4% vs. 0,6%). Mõned patsientidest, kes hospitaliseeriti mittefataalse MI või stenokardia tõttu,vajasid koronaarset revaskulariseerimist. Kardiovaskulaarset surma esines 52-nädalase uuringu jooksul 0,3%-l CHAMPIX’i ravirühma patsientidest ja 0,6%-l platseeborühma patsientidest.

CHAMPIX’i kardiovaskulaarse ohutuse süstemaatiliseks hindamiseks viidi läbi 15kliinilisest uuringust koosnevmetaanalüüs, mis hõlmas 7002patsienti (4190 said CHAMPIX’it, 2812platseebot), kelle ravi kestis ≥12nädalat. Metaanalüüsi kaasatieespool kirjeldatud uuring, mis viidi läbistabiilse kardiovaskulaarse haigusega patsientidel.

Peamine kardiovaskulaarse ohutuse analüüs hõlmas liittulemusnäitajana tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (MACE)esinemist ja ajastus, milleks olid:kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt ja mittefataalne insult. Neid tulemusnäitajaga seotud kõrvaltoimeid hindas sõltumatu pimendatud komitee. Üldiselt esines ravi ajal metaanalüüsi hõlmatud uuringutes vähesel arvul tõsiseid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid(MACE)[CHAMPIX 7 (0,17%), platseebo 2 (0,07%)]. Lisaks esines vähesel arvul tõsiseid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid (MACE) kuni 30päeva pärast ravi [CHAMPIX 13 (0,31%), platseebo 6 (0,21%)].

Metaanalüüs näitas, et CHAMPIX’i kasutamisel oli patsientidel tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete(MACE)riskitiheduste(HR) suhe ravi perioodil 2,83 (95% usaldusvahemik 0,76...10,55, p=0,12) ja 1,95 (95% usaldusvahemik 0,79...4,82, p=0,15) kuni 30päevapärast ravi. See on ekvivalentne hinnangulise suurenemisega 6,5 MACE juhtu ja 6,3 MACE juhtu 100patsiendiaasta kohta vastavalt ekspositsioonile.Tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (MACE) riskitiheduste suhe olisuurem nendel patsientidel, kellel lisaks suitsetamisele esinesidkardiovaskulaarsed riskifaktorid võrreldes nende suitsetavate patsientidega, kellel puudusid kardiovaskulaarsed riskifaktorid. Metaanalüüsis olid CHAMPIX’i rühmas ja platseeborühmas sarnased esinemissagedused üldsuremuses[CHAMPIX 6 (0,14%); platseebo 7 (0,25%)] ja kardiovaskulaarsessuremuses [CHAMPIX 2 (0,05%); platseebo 2 (0,07%)]. Kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring isikutel, kellel on või ei ole anamneesis psühhiaatrilisi häireid

CHAMPIX’i kardiovaskulaarset (KV) ohutust isikutel, kellel on või ei ole anamneesis psühhiaatriline häire hinnati uuringus (põhiuuring; vt lõik5.1 „Neuropsühhiaatriline ohutus”) kui ka selle ravivabas jätku-uuringus nimetusega „Kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring”, kuhu kaasati 4595osalejat 6293-st põhiuuringu läbinust (N=8058), keda jälgiti 52.nädalani. Kõigist põhiuuringus ravitud uuringus osalejaist 1749-l (21,7%) oli keskmine KV kõrvaltoimete tekkerisk ning 644-l (8,0%) oli kõrge KV kõrvaltoimete tekkerisk. Raskusastme määramisel lähtuti Framinghami skoorist.

KV esmane tulemusnäitaja oli aeg tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (major adverse cardiovascular events, MACE) tekkeni, määratletud raviaegse kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti või mittefataalse insuldiga. Surmajuhtumeid ja kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid hindas sõltumatu pimendatud komitee.

Järgmises tabelis on toodud kõigis ravirühmades ravi ajal tekkinud MACE esinemissagedused ja riskitiheduste suhevs.platseebo; ravi ja sellele järgnenud 30päeva ning uuringu lõpuni kestnud jälgimise andmed.

Ravi ajal MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 1 (0,05) 4 (0,20) Riskitiheduste suhe 0,29 (0,05; 0,50 (0,10; 2,50) 0,29 (0,05; 1,70) (95% CI) vs. platseebo 1,68) Ravi ajal ja sellele järgnenud 30päeva jooksul MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 2 (0,10) 4 (0,20) Riskitiheduste suhe 0,29 (0,05; 0,51 (0,10; 2,51) 0,50 (0,10; 2,48) (95% CI) vs. platseebo 1,70) Uuringu lõpuni MACE, n (%) 3 (0,15) 9 (0,45) 6 (0,30) 8 (0,40) Riskitiheduste suhe 0,39 (0,12; 1,09 (0,42; 2,83) 0,75 (0,26; 2,13) (95% CI) vs. platseebo 1,27)

Platseeboga võrreldes ei seostatud CHAMPIX’i, bupropiooni ja NAR-i kasutamist KV kõrvaltoimete tekkeriski suurenemisega suitsetajatel, keda raviti kuni 12nädalat ning jälgiti kuni 1aasta jooksul, ehkki kõrvaltoimete suhteliselt madala üldarvu tõttu ei saa seost täielikult välistada.

Kerge kuni mõõduka kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) isikud Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud kliinilises ravimiuuringus näidati CHAMPIX’i (1 mg kaks korda ööpäevas) tõhusust ja ohutust suitsetamisest loobumisel kerge kuni mõõduka KOK-ga patsientidel. Selles 52-nädalases uuringus said patsiendid ravi 12nädala jooksul, millele järgnes 40-nädalane ravivaba periood.Uuringu esmane tulemusnäitaja oli COmõõtmise põhjal kinnitatud4-nädalane püsiv loobumise määr(4W CQR) 9…12.nädalani ja põhiline teisene tulemusnäitaja oli püsiv abstinentsi määr (CA) 9….52.nädalani. Varenikliini ohutusprofiil, kaasaarvatud kopsude ohutus,oli võrreldav sellega, mis oli raporteeritud teiste kliiniliste uuringute üldpopulatsioonis.

Alljärgnevas tabelis on näidatud 4W CQR (nädalad9 kuni 12) ja CA määr (nädalad9 kuni 52) tulemused:

CHAMPIX, (n=248) 42,3% 18,5%

Platseebo, (n=251) 8,8% 5,6% Šansisuhe 8,40 4,04 (CHAMPIX vs. platseebo) p<0,0001 p<0,0001

Uuringud isikutel, kellel varem on esinenudraske depressioon Varenikliini efektiivsust hinnati randomiseeritud platseebokontrollitud uuringus 525osalejal, kellel oli anamneesis raske depressioon viimase 2aasta jooksul või kes said stabiilset ravi. Suitsetamisest loobumise määrad selles populatsioonis olid sarnased üldpopulatsiooniga. Varenikliiniga ravitud uuringus osalejatel oli püsiva abstinentsi määr 9….12.nädalal 35,9% võrreldesplatseeborühmaga 15,6% (OR 3,35 (95% CI 2,16-5,21)) ja 9…52.nädalal oli vastavalt 20,3% ja10,4% (OR 2,36 (95% CI1,40-3,98)). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥10%) varenikliini kasutanud patsientidel olid iiveldus (27,0% vs10,4% platseeborühmas), peavalu (16,8% vs11,2%), ebanormaalsed unenäod (11,3% vs8,2%), unetus (10,9% vs4,8%) ja ärrituvus (10,9% vs8,2%). Uuringu käigus psühhiaatrilistel skaaladel ei ilmnenud erinevusi varenikliinirühma ja platseeborühma vahel ning kummaski ravirühmas ei esinenud depressiooni ega teiste psühhiaatriliste sümptomite üldist halvenemist.

Uuring stabiilse skisofreenia või skisoafektiivse häirega isikutel Varenikliini ohutust ja talutavust hinnati topeltpimedas uuringus antipsühootilist ravi saanud 128stabiilse skisofreenia või skisoafektiivse häirega suitsetajal, kes randomiseeriti suhtes 2:1 saama

kas varenikliini (1mg kaks korda ööpäevas) või platseebot 12nädala jooksul koos 12-nädalase perioodiga, mil ravimit ei manustatud.

Varenikliini saanud isikutel oli kõige sagedasemad kõrvaltoimed iiveldus (23,8% vs.14% platseeborühmas), peavalu (10,7% vs. 18,6% platseeborühmas) ja oksendamine (10,7% vs. 9,3% platseeborühmas). Neuropsühhiaatrilistest kõrvaltoimetest esines ainult insomniat mõlemas ravigrupis ≥5% isikutest ning seda esines enam varenikliini rühmas võrreldes platseeborühmaga (9,5% vs. 4,7%).

Üldiselt ei täheldatud psühhiaatriliste skaalade alusel skisofreenia süvenemist kummaski ravirühmas ning ekstrapüramidaalnähtude osas ei esinenud üldisi muutusi.Võrreldes platseeborühmaga teatas suurem hulk varenikliinirühma kuulunud uuritavatestenne uuringusse kaasamist (eluanamnees) ja pärast aktiivse raviperioodi lõppu (33. kuni 85. päeval pärast ravi viimastannust) suitsiidimõtteid või -käitumist. Raviperioodi ajal oli suitsiidiga seotud nähtude esinemissagedus varenikliini saanud uuringus osalejatel ühesuguneplatseeboravigrupiga(vastavalt 11% vs. 9,3%). Uuringus osalejate protsent, kellel esines aktiivse ravifaasi ajal suitsiidiga seotud juhtumeid, jäi varenikliinirühmas muutumatuks ka ravijärgses faasis; platseeborühmas oli see protsent ravijärgses faasis madalam. Kuigi täideviidud suitsiidijuhtumeid ei esinenud, oli varenikliinirühmas ühel uuritaval üks suitsiidikatse, kelle eluanamneesis esines mitmeid sarnaseidkatseid. Sellest ühest suitsetamisest loobumise uuringust pärinevad piiratud andmed ei ole piisavad, et teha kindlaid järeldusi ohutuse kohta stabiilse skisofreenia või skisoafektiivse häirega patsientidel.

Neuropsühhiaatrilise ohutuse uuring isikutel, kellel on või ei ole anamneesis psühhiaatrilisi häireid Varenikliini hinnati randomiseeritud topeltpimedas aktiivse ja platseebokontrolliga uuringus, kuhu kaasati nii psühhiaatriliste häirete anamneesiga osalejad (psühhiaatriline kohort, N=4074) kui ilma psühhiaatriliste häirete anamneesita osalejad (mittepsühhiaatriline kohort, N=3984). Osalejad vanusevahemikus 18...75aastat, kes suitsetasid 10 või rohkem sigaretti päevas, randomiseeriti suhtes 1:1:1:1 saama 12-nädalasel raviperioodil varenikliini annuses 1mg kaks korda ööpäevas, toimeainet prolongeeritultvabastavat bupropiooni annuses 150mg kaks korda ööpäevas, nikotiini asendusraviplaastrit(NAR) algannuses 21mg/ööpäevas annust järkjärguliselt vähendades või platseebot. Ravile järgnes 12-nädalane järelkontrolli periood.

Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli kombineeritudjärgmistest neuropsühhiaatrilistest (NPS) kõrvaltoimetest: rasked ärevushood, depressioon, ebanormaalne tunne või vaenulikkus ja/või mõõdukalt või raskekujuliselt väljendunud agitatsioon, agressioon, väärkujutlused, hallutsinatsioonid, mõrvamõtted, mania,paanika, paranoia, psühhoos, suitsiidimõtted, suitsidaalne käitumine, või täideviidud suitsiid. Alljärgnevas tabelis on toodud kombineeritud esmase tulemusnäitaja NPS kõrvaltoime määrad ravirühmade lõikes ning riskierinevused (RD) (95% CI) võrreldes platseeboga mittepsühhiaatrilises kohordis.

Lisaks on tabelis toodud raskekujulise kombineeritud NPS kõrvaltoime (AE) tulemusnäitaja osahulk.

Ravitud patsientide arv 990 989 1006 999 Kombineeritud NPS AE esmane tulemusnäitaja, n (%) RD (95% CI) vs. platseebo -1,28 -0,08 -0,21 Raskekujuline kombineeritud NPS AE 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5) tulemusnäitaja, n (%) AE –kõrvaltoime; NAR –nikotiini asendusraviplaaster

Kombineeritud tulemusnäitaja kõrvaltoimete esinemissagedus oli madal kõigi ravirühmade lõikes ning platseeboga võrreldes igas ravirühmas sarnane või väiksem. Varenikliini, bupropiooni ja NAR-i võrdlemisel platseeboga mittepsühhiaatrilises kohordis ei esinenud oluliselt suuremat tekkeriski NPS kõrvaltoimete suhtes, mis oli esmase kombineeritud tulemusnäitaja osa(95% CI-d olid väiksemad või hõlmasid nullväärtust).

Suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumisega (lähtudes Columbia suitsiidi raskusastme hindamisskaalast –C-SSRS) osalejate osakaal ravi ajal ja ravivabal järelkontrolli perioodil oli varenikliini ja platseebo rühmades sarnane (vt alljärgnev tabel).

Ravi ajal Hinnatute arv 988 983 996 995 Suitsidaalne käitumine ja/või 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7) suitsiidimõtted Suitsidaalne käitumine Suitsiidimõtted 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6) Järelkontrolli ajal Hinnatute arv 807 816 800 805 Suitsidaalne käitumine ja/või 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) suitsiidimõtted Suitsidaalne käitumine Suitsiidimõtted 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) NAR –nikotiini asendusraviplaaster Ravi ajal sooritati üks suitsiid; osalejat raviti platseeboga mittepsühhiaatrilises kohordis. Alljärgnevas tabelis on toodud NPS kõrvaltoimete määradesmase kombineeritud tulemusnäitaja osana ravirühmade lõikes ning RD (95% CI) võrreldes platseeboga psühhiaatrilises kohordis.

Lisaks on tabelis toodud raskekujulise kombineeritud NPS kõrvaltoime (AE) tulemusnäitaja osahulk.

Ravitud patsientide arv 1026 1017 1016 1015 Kombineeritud NPS AE esmane tulemusnäitaja, n (%) RD (95% CI) vs.platseebo 1,59 1,78 0,37 NPS AE esmase tulemusnäitaja komponendid, n (%) Ärevusa 5 (0,5) 4 (0,4) 6 (0,6) 2 (0,2) Depressioona 6 (0,6) 4 (0,4) 7 (0,7) 6 (0,6)

Ebanormaalne tunnea 0 1 (0,1) 0 0 Vaenulikkusa 0 0 0 0 Agitatsioonb 25 (2,4) 29 (2,9) 21 (2,1) 22 (2,2) Agressioonb 14 (1,4) 9 (0,9) 7 (0,7) 8 (0,8) Väärkujutlusedb 1 (0,1) 1 (0,1) 1 (0,1) 0 Hallutsinatsioonidb 5 (0,5) 4 (0,4) 2 (0,2) 2 (0,2) Mõrvamõttedb 0 0 0 0 Maniab 7 (0,7) 9 (0,9) 3 (0,3) 6 (0,6) Paanikab 7 (0,7) 16 (1,6) 13 (1,3) 7 (0,7) Paranoiab 1 (0,1) 0 0 2 (0,2) Psühhoosb 4 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,3) 1 (0,1) Suitsidaalne käitumineb 1 (0,1) 1 (0,1) 0 1 (0,1) Suitsiidimõttedb 5 (0,5) 2 (0,2) 3 (0,3) 2 (0,2) Täideviidud suitsiidb 0 0 0 0 Raskekujuline kombineeritud NPS AE 14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3) tulemusnäitaja, n (%) AE –kõrvaltoime; araskusaste –raske AE; braskusaste –mõõdukas ja raske AE; NAR –nikotiini asendusraviplaaster Psühhiaatrilises kohordis osalenud patsientidel esines igas ravirühmas rohkem kõrvaltoimeid kui mittepsühhiaatrilisekohordi patsientidel. Kombineeritud tulemusnäitaja kõrvaltoimete esinemissagedus oli platseeboga võrreldes igas ravirühmas suurem. Kuigi varenikliini, bupropiooni ja NAR-ivõrdlemisel platseeboga psühhiaatrilises kohordis ei seostatud nimetatud ravimeid kombineeritud esmase tulemusnäitaja NPS kõrvaltoimete oluliselt suurenenud tekkeriskiga (95% CI-d hõlmasid nullväärtust).

Psühhiaatrilises kohordis oli suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumisega (lähtudes Columbia suitsiidi raskusastme hindamisskaalast –C-SSRS) osalejate osakaal ravi ajal ja ravivabal järelkontrolli perioodil varenikliini ja platseebo rühmades sarnane (vt alljärgnev tabel).

Ravi ajal Hinnatute arv 1017 1012 1006 1006 Suitsidaalne käitumine ja/või 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) suitsiidimõtted Suitsidaalne käitumine Suitsiidimõtted 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) Järelkontrolli ajal Hinnatute arv 833 836 824 791 Suitsidaalne käitumine ja/või 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) suitsiidimõtted Suitsidaalne käitumine Suitsiidimõtted 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) NAR –nikotiini asendusraviplaaster

Psühhiaatrilises kohordis ei teatatud ühestki täideviidud suitsiidist.

Kõige sagedamini esines selles uuringus varenikliiniga ravitud osalejatel kõrvaltoimeid, mis sarnanesid turuletulekueelsetes uuringutes täheldatutega.

Mõlemas kohordis olid varenikliinravi saanud osalejateloobumise määradajavahemikus 9...12.nädal ja 9...24.nädal CO mõõtmise põhjal kinnitatud statistiliselt paremad kui bupropiooni, nikotiiniplaastri või platseeboga ravitud osalejatel (vt allolev tabel).

Peamised efektiivsuse tulemused on kokku võetud järgnevas tabelis.

CA 9...12n/N (%) Varenikliin 382/1005 (38,0%) 301/1032 (29,2%) Bupropioon 261/1001 (26,1%) 199/1033 (19,3%) NAR 267/1013 (26,4%) 209/1025 (20,4%) Platseebo 138/1009 (13,7%) 117/1026 (11,4%) Ravivõrdlused:šansisuhe (95% CI), p-väärtus Varenikliin vs.platseebo 4,00 (3,20; 5,00), p<0,0001 3,24 (2,56; 4,11), p<0,0001 Bupropioon vs. platseebo 2,26 (1,80; 2,85), p<0,0001 1,87 (1,46; 2,39), p<0,0001 NAR vs.platseebo 2,30 (1,83; 2,90), p<0,0001 2,00 (1,56; 2,55), p<0,0001 Varenikliin vs.bupropioon 1,77 (1,46; 2,14), p<0,0001 1,74 (1,41; 2,14), p<0,0001 Varenikliin vs.NAR 1,74 (1,43; 2,10), p<0,0001 1,62(1,32; 1,99), p<0,0001 CA 9...24n/N (%) Varenikliin 256/1005 (25,5%) 189/1032 (18,3%) Bupropioon 188/1001 (18,8%) 142/1033 (13,7%) NAR 187/1013 (18,5%) 133/1025 (13,0%) Platseebo 106/1009 (10,5%) 85/1026 (8,3%) Ravivõrdlused:šansisuhe (95%CI), p-väärtus Varenikliin vs.platseebo 2,99 (2,33; 3,83), p<0,0001 2,50 (1,90; 3,29), p<0,0001 Bupropioon vs. platseebo 2,00 (1,54; 2,59), p<0,0001 1,77 (1,33; 2,36), p<0,0001 NAR vs.platseebo 1,96 (1,51; 2,54), p<0,0001 1,65 (1,24; 2,20), p=0,0007 Varenikliin vs.bupropioon 1,49 (1,20; 1,85), p=0,0003 1,41 (1,11; 1,79), p=0,0047 Varenikliin vs.NAR 1,52 (1,23; 1,89), p=0,0001 1,51 (1,19; 1,93), p=0,0008

CA –püsiv loobumise määr; CI –usaldusvahemik; NAR –nikotiini asendusraviplaaster

Neuropsühhiaatrilise ohutuse metaanalüüsid ja vaatlusuuringud Kliiniliste uuringute andmete analüüs ei näidanud raskete neuropsühhiaatriliste juhtumite riski suurenemist varenikliini kasutamisel võrreldes platseeboga. Lisaks sellele eitoetanud sõltumatud vaatlusuuringud raskete neuropsühhiaatriliste juhtumite riski suurenemist varenikliiniga ravitud patsientidel võrreldes patsientidega, kellele kirjutati välja nikotiinasendusravi (NAR) või bupropiooni. Ravi katkestamine Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus oli varenikliini puhul 11,4% ja platseebo puhul 9,7%. Varenikliiniga ravitud patsientidel olid sagedasemate kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määrad järgmised: iiveldus (2,7% vs.0,6% platseebo puhul), peavalu (0,6% vs.1,0% platseebo puhul), unetus (1,3% vs.1,2% platseebo puhul) ja ebatavalised unenäod (0,2% vs.0,2% platseebo puhul).

Kliiniliste uuringute analüüsid

Metaanalüüs hõlmas 5randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrollitud uuringut, kus osales 1907patsienti (1130said varenikliini, 777platseebot), ning selles hinnati suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise esinemist lähtudes Columbia suitsiidi raskusastme hindamisskaalast(Columbia- Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). See metaanalüüs hõlmas ühte uuringut (n=127), kus osalesid skisofreenia anamneesiga või skisoafektiivse häirega patsiendid, ja teist uuringut (n=525), kus

osalesid depressiooni anamneesiga patsiendid. Tulemused ei näidanud suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumise esinemissageduse suurenemist varenikliiniga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, nagu on näidatud allpool esitatud tabelis. 55patsiendil, kellel esines suitsiidimõtteidvõi suitsidaalset käitumiset, oli48 (24said varenikliini, 24platseebot) kes olid pärit kahest uuringust, kus osalesid skisofreenia anamneesiga/skisoafektiivse häirega või depressiooni anamneesiga patsiendid. Ülejäänud kolmes uuringus teatati sellistest juhtumitest üksikutel patsientidel (4said varenikliini, 3platseebot).

C-SSRS-ga teatatud suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumisega patsientide arvu ning riski suhe viievarenikliini platseeboga võrdleva kliinilise uuringu metaanalüüsi põhjal: Suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumisega patsiendid [n(%)]** 28 (2,5) 27 (3,5)

Ekspositsiooni patsiendiaastad 325 217 Riski suhe #(RR; 95% CI) 0,79 (0,46, 1,36) * Nendehulgas teatati suitsidaalsest käitumisest ühel patsiendil igas ravirühmas ** Patsiendid, kellel esinesid sündmused 30päeva jooksul pärast ravi; osakaal (%) ei ole uuringus kaalutud # Esinemissageduse RR 100patsiendiaasta kohta

Varenikliini neuropsühhiaatrilise ohutuse hindamiseks viidi läbi 18topeltpimeda randomiseeritud platseebokontrollitud kliinilise uuringu metaanalüüs. Need uuringud hõlmasid 5ülalkirjeldatud uuringut, kus kasutati C-SSRS-i ja milles osales kokku 8521patsienti (5072said varenikliini, 3449platseebot), kellest mõnedel esinesid psühhiaatrilised seisundid. Tulemused näitasid kombineeritud neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete, välja arvatud unehäirete, sarnast esinemissagedust varenikliiniga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, kusjuures riski suhe (RR) oli1,01 (95% CI: 0,89–1,15). Nende 18uuringu koondandmed näitasid, et psühhiaatriliste sündmuste üksikute kategooriate esinemissagedus oli varenikliiniga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega sarnane. Allpool esitatud tabel kirjeldab kõige sagedamini (≥1%) registreeritud kõrvaltoimete kategooriaid, mis on seotud psühhiaatrilise ohutusega, kuid ei hõlma uneprobleeme ja -häireid. 18kliinilise uuringu koondandmete alusel ilmnenud psühhiaatrilised kõrvaltoimed, mis esinesid ≥1%patsientidest Ärevushäired ja -nähud 253 (5,0) 206 (6,0) Meeleolu langusja häired 179 (3,5) 108 (3,1) Meeleolu muutused ja häired, NEC* 116 (2,3) 53 (1,5)

*NEC = Not Elsewhere Classified(mujal klassifitseerimata) Numbrid (osakaalud) vastavad sündmusest teatanud patsientide arvule Vaatlusuuringud

Neljas vaatlusuuringus, millest igasse kaasati kohandatud analüüsis 10000 kuni 30000 varenikliini kasutajat, võrreldi varenikliiniga ravitud patsiente uuritavatega, kellele kirjutati välja NAR-i või bupropiooni raskete neuropsühhiaatriliste juhtuderiski, sh neuropsühhiaatrilised hospitaliseerimised ning letaalsed ja mitteletaalsed enesevigastused. Kõik uuringud olid retrospektiivsed kohortuuringud ning neis osalesid psühhiaatrilise anamneesiga ja anamneesita patsiendid. Kõigis uuringutes kasutati statistilisi meetodeid, et kontrollida segavaid faktoreid, sh varenikliini eelistatud väljakirjutamine tervematele patsientidele, kuid sellest hoolimata on võimalus segavate faktorite esinemiseks.

Kahes uuringus ei leitud neuropsühhiaatriliste hospitaliseerimiste riski erinevusi varenikliini kasutajatel võrreldes nikotiiniplaastri kasutajatega (riskitiheduste suhe[HR]1,14; 95% usaldusvahemik [CI]:0,56–2,34 esimeses uuringus ja 0,76; 95% CI:0,40–1,46 teises uuringus). Erinevuste leidmise võimsus oli neis kahes uuringus piiratud. Kolmandas uuringus ei leituderinevusi erakorralise meditsiiniosakonna külastuse või statsionaarse vastuvõtu ajal diagnoositud psühhiaatriliste

kõrvaltoimete esinemise riskides varenikliini kasutajatel võrreldes bupropiooni kasutajatega (HR0,85; 95% CI:0,55–1,30). Turuletulekujärgsete teadete alusel võib bupropioon olla seotud neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimetega.

Neljas uuring ei tõendanud letaalsete ja mitteletaalseteenesevigastuste suuremat riski (HR0,88; 95% CI:0,52–1,49) patsientidel, kellele määrati varenikliini, võrreldes patsientidega, kellele kirjutati välja NAR-i. Esimese kolme kuu jooksul pärast ravi alustamist esines patsientidel tuvastatud suitsiide harva (kaks juhtumit 31260 varenikliini kasutaja hulgas ja kuus juhtumit 81545 NAR-i kasutaja hulgas).

Raseduse kohortuuring

Populatsioonipõhises kohortuuringus hinnati CHAMPIX’iga inuterokokkupuutes olnud imikuid (N=335), kelle emad raseduse ajal suitsetasid (N=78412) ning neid imikuid, kelle emad raseduse ajal ei suitsetanud (N=806438). Selles uuringus esines CHAMPIX’iga inuterokokkupuutes olnud imikutel, võrreldes nende imikutega kelle emad raseduse ajal suitsetasid, vähem kaasasündinud väärarenguid (3,6% vs. 4,3%), surnultsünde (0,3% vs.0,5%), enneaegset sünnitust (7,5% vs.7,9%), üsasisest kasvupeetust (12,5% vs.17,1%) ja lootevee enneaegset puhkemist (3,6% vs.5,4%).

Lapsed

Varenikliini efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 312patsiendil vanuses 12…19aastat, kes suitsetasid 30päeva jooksul enne uuringusse registreerumist keskmiselt 5sigaretti ööpäevas ja kelleloli Fagerströmi nikotiinisõltuvuse testi skoor vähemalt4. Patsiendid stratifitseeriti vanuse (12…16-aastased ja 17…19-aastased) ning kehakaalu (≤55kg ja >55kg) järgi. Pärast kahenädalast tiitrimist said varenikliinile randomiseeritud patsiendid kehakaaluga >55kg ravimit annuses 1mg kaks korda ööpäevas (suure annuse rühm) või 0,5mg kaks korda ööpäevas (väikse annuse rühm), samal ajal kui patsiendid kehakaaluga ≤55kg said 0,5mg kaks korda ööpäevas (suure annuse rühm) või 0,5mg üks kord ööpäevas (väikse annuse rühm). Patsiendid said ravi 12nädalat, sellele järgnes 40-nädalane ravivaba periood. Eakohane nõustamine toimus kogu uuringu vältel.

Järgmisestabelis on esitatud eelnimetatud, lastel tehtuduuringu andmetel põhinev, uriini kotiniinisisalduse analüüsiga kinnitatud püsivate abstinentsi määrade (continuous abstinence rates, CAR) võrdlus 9…12.nädalalkogu uuringupopulatsiooni analüüsiandmete ja 12…17-aastaste populatsiooni analüüsiandmete alusel.

CAR 9…12 (%) Kokku 12…17-aastased Varenikliini suur annus 22/109 (20,2%) 15/80 (18,8%) Varenikliini väike annus 28/103 (27,2%) 25/78 (32,1%) Platseebo 18/100 (18,0%) 13/76 (17,1%) Ravivõrdlused Šansside suhe: CAR 9…12 (95% CI) [p-väärtus] Varenikliini suur annusvs.platseebo 1,18 (0,59, 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50, 2,56) [0,7753] Varenikliini väike annusvs.platseebo 1,73 (0,88, 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06, 4,89) [0,0347]* * Seda p-väärtust ei peeta statistiliselt oluliseks. Statistilise analüüsi eelmääratletud uuringuprotseduurid katkestati pärast seda, kui kogu uuringupopulatsioonis ei saavutatud varenikliini suure annusega ravi ja platseeboravi võrdluses statistilist olulisust. CI=usaldusvahemik (confidence intervall); N=randomiseeritud osalejate arv; n=nende osalejate arv, kes teatasid igal 9. kuni 12.nädala (kaasa arvatud) visiidil mittesuitsetamisest ja teiste nikotiini sisaldavate toodete mittekasutamisest pärast eelmist uuringuvisiiti / eelmist kontakti (kui toimus nikotiini tarbimise küsimustikulevastamine) ja ükskõik millisel neist visiitidest kinnitati loobumine uriini kotiniinisisalduse analüüsiga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Varenikliini maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub tüüpiliselt 3...4tundi pärast suukaudset manustamist. Suukaudsete korduvannuste manustamisel tervetele vabatahtlikele saavutati püsikontsentratsiooni seisund 4päeva jooksul. Pärast suukaudset manustamist on imendumine peaaegu täielik ning süsteemne saadavus suur. Varenikliini suukaudset biosaadavust ei mõjuta toit ega manustamise kellaaeg.

Jaotumine

Varenikliin jaotub kudedesse, sealhulgas ajju. Keskmine püsikontsentratsiooni seisundi jaotusruumala on 415liitrit (%CV=50). Varenikliini seonduvus plasmavalkudega on vähene (≤20%) ning see ei sõltu vanusest ega neerufunktsioonist. Närilistel läbib varenikliin platsentat ja eritub piima.

Biotransformatsioon

Varenikliin metaboliseerub vähesel määral, 92% ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga ja alla 10% metaboliitidena. Vähetähtsad metaboliidid uriinis on varenikliin-N-karbomoüülglükuroniid ja hüdroksüvarenikliin. Varenikliin moodustab 91% ringlevast ravimiga seotud materjalist. Vähetähtsad ringlevad metaboliidid on varenikliin-N-karbomoüülglükuroniid ja N-glükosüülvarenikliin.

In vitrouuringud näitavad, et varenikliin ei inhibeeri tsütokroom P450 ensüüme (IC50 >6400ng/ml). Inhibeerimise suhtes uuritud P450 ensüümid olid järgmised: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4/5. Ka inimese hepatotsüütides in vitroei indutseerinud varenikliin tsütokroom P450 ensüümide 1A2 ja 3A4 aktiivsust. Seetõttu ei muuda varenikliin tõenäoliselt põhiliselt tsütokroom P450 ensüümide poolt metaboliseeritavate ühendite farmakokineetikat.

Eritumine

Varenikliini eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 24tundi. Varenikliini renaalne eliminatsioon toimub peamiselt glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel orgaanilise katioon- transportsüsteemi OCT2 kaudu (vt lõik4.5).

Lineaarsus/mittelineaarsus Ühekordsete (0,1...3mg) või korduvate (1...3mg ööpäevas) annuste manustamisel on varenikliini kineetika lineaarne.

Farmakokineetika patsientide erigruppides

Puuduvad varenikliini farmakokineetika kliiniliselt olulised erinevused vanuse, rassi, soo, suitsetamisharjumuste või ravimitesamaaegse kasutamisega seoses, mida näitasid spetsiifilised farmakokineetika uuringud ja populatsiooni farmakokineetika analüüsid.

Maksakahjustus Märkimisväärse maksametabolismi puudumise tõttu ei tohiks maksakahjustusega patsientidel varenikliini farmakokineetika muutuda (vt lõik4.2).

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens >50ml/min ja ≤80ml/min) ei muutunud varenikliini farmakokineetika. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥30ml/min ja ≤50ml/min) suurenes varenikliini ekspositsioon 1,5korda võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens >80ml/min) patsientidega. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30ml/min) suurenes varenikliini ekspositsioon 2,1korda. Lõpp-

staadiumis neeruhaigusega patsientidel oli varenikliin efektiivselt eemaldatav hemodialüüsi teel (vt lõik4.2).

Eakad Normaalse neerufunktsiooniga eakatel patsientidel (vanuses 65...75aastat) on varenikliini farmakokineetika sarnane nooremate täiskasvanutega (vt lõik4.2). Halvenenud neerufunktsiooniga eakad patsiendid vt lõik4.2.

Lapsed Varenikliini ühekordse ja mitmekordse annuse farmakokineetikat on uuritud 12…17-aastastel pediaatrilistel patsientidel, kes jäid proportsionaalse annusega ligikaudu0,5mg ja 2mg ööpäevase annuse uuritud vahemikku. Püsikontsentratsiooni süsteemne toime AUC järgi (0…24) oli üle55kg kehakaaluga noorukitel võrreldav samade annustega täiskasvanute populatsioonis. Kui manustati 0,5mg kaks korda ööpäevas, oli keskmine püsikontsentratsioon varenikliini süsteemse toime korral alla55kg kehakaaluga noorukitel suurem (ligikaudu40%) kui täiskasvanute populatsioonis. CHAMPIX’itei soovitata lastele,kuna ravimiefektiivsus selles populatsioonis ei ole tõestatud (vt lõigud4.2ja 5.1).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvate annustetoksilisuse, genotoksilisuse, viljakuse ja embrüo/loote arengu prekliinilised uuringud ei ole näidanudkahjulikku toimet inimesele. Isastel rottidel, kes said varenikliini 2 aasta jooksul, täheldati hibernoomi (pruuni rasvkoe kasvaja) esinemissageduse suurenemist, mis oli annusest sõltuv. Varenikliiniga ravitud tiinete rottide järglastel täheldati viljakuse langust ja suurenenud reaktsiooni kuulmisstiimulile (vt lõik4.6). Neid toimeid täheldati ainult inimeste maksimaalsest terapeutilisest annusest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis ei ole kliinilisel kasutamisel olulised. Prekliiniliste andmetekohaselt on varenikliinil küll sõltuvust tekitavad omadused, kuid samas jäävad need alla nikotiini omadele. Inimestel tehtud kliinilistest uuringutest järeldub, et võimalus varenikliini kuritarvitamiseks on väike.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Naatriumkroskarmelloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool400 Indigokarmiin Aluminium Lake E132 Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pudelid: 2aastat. Blisterpakendid: 3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Blisterpakendid: Hoida temperatuuril kuni 30°C. HDPE pudel: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kasutuspakendid

PCTFE/PVC blisterpakendid, mis on suletud alumiiniumfooliumiga –pakendis 28x1mg õhukese polümeerikattega tabletti teiseses kuumtihendatud karbis.

PCTFE/PVC blisterpakendid, mis on suletud alumiiniumfooliumiga –pakendis 56x1mg õhukese polümeerikattega tabletti teiseses kuumtihendatud karbis.

PCTFE/PVC blisterpakendid, mis on suletud alumiiniumfooliumiga –pakendis 28x1mg õhukese polümeerikattega tabletti pappkarbis.

PCTFE/PVC blisterpakendid, mis on suletud alumiiniumfooliumiga –pakendis 56x1mg õhukese polümeerikattega tabletti pappkarbis.

PCTFE/PVC blisterpakendid, mis on suletud alumiiniumfooliumiga –pakendis 112x1mg õhukese polümeerikattega tabletti pappkarbis.

PCTFE/PVC blisterpakendid, mis on suletud alumiiniumfooliumiga –pakendis 140x1mg õhukese polümeerikattega tabletti pappkarbis.

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelpolüpropüleenist lastekindla korgi ja alumiiniumfooliumist/polüetüleenist isoleerkihiga –pakendis 56x1mg õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadihävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/06/360/002 EU/1/06/360/004 EU/1/06/360/005 EU/1/06/360/009

EU/1/06/360/010 EU/1/06/360/011 EU/1/06/360/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. september 2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:29. juuni 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg õhukese polümeerikattega tabletid CHAMPIX 1mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,5mg varenikliini (tartraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1mg varenikliini (tartraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid

0,5mg õhukese polümeerikattega tabletid,mõõtmetega 4mmx8mm: valged kapslikujulised kaksikkumerad tabletid, mille ühele küljele on pressitud „Pfizer” ja teisele „CHX0.5”.

1mg õhukese polümeerikattega tabletid,mõõtmetega 5mmx10mm: helesinised kapslikujulised kaksikkumerad tabletid, mille ühele küljele on pressitud „Pfizer” ja teisele „CHX1.0”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CHAMPIX on näidustatud kasutamiseks täiskasvanutel suitsetamisest loobumiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 1mg varenikliini kaks korda ööpäevas pärast 1-nädalast annuse tiitrimist vastavalt järgmisele skeemile: 1.-3. päev: 0,5mg üks kord ööpäevas

4.-7. päev: 0,5mg kaks korda ööpäevas

8. päev –ravi lõpuni: 1mg kaks korda ööpäevas

Patsient peaks kindlaks määrama suitsetamisest loobumise kuupäeva. CHAMPIX’i manustamist peab alustama tavaliselt 1...2nädalat enne seda kuupäeva (vt lõik5.1).CHAMPIX-ravi peab kestma 12nädalat. Patsiendid, kes on 12nädala lõppedes edukalt suitsetamisest loobunud, võib kaaluda täiendavat 12-nädalast ravikuuri CHAMPIX’iga annuses 1mg kaks korda ööpäevas abstinentsisäilitamiseks (vt lõik5.1).

Patsientidel, kes ei suuda või ei soovi CHAMPIX’iga suitsetamisest järsult loobuda, võib kaaluda suitsetamisest järkjärgulise loobumise meetodit. Patsiendid peavad ravi esimese 12nädala jooksul suitsetamist vähendama ja raviperioodi lõpuks suitsetamisest loobuma. Seejärel peavad patsiendid jätkama CHAMPIX’i võtmist veel 12nädala jooksul, seega on ravi kogukestus 24nädalat (vt lõik5.1).

Patsiendid, kes on motiveeritud suitsetamisest loobuma ja kellel ei õnnestunud suitsetamist lõpetada eelmise CHAMPIX’i raviga või kes hakkasid pärast ravi uuesti suitsetama, võivadkasu saada järgmisest loobumiskatsest, kasutades CHAMPIX’it (vt lõik5.1).

Patsiendid, kes CHAMPIX’i kõrvaltoimeid ei talu, võib annust ajutiselt või ka püsivaltvähendada 0,5mg-ni kaks korda ööpäevas.

Suitsetamisest loobumist toetava ravi korral on suitsetamise taasalustamise risk kõige suurem vahetult pärast ravi lõpetamist. Seetõttu võib patsientidel, kellel on suur risk suitsetamise taasalustamiseks, kaaluda annuse järkjärgulist vähendamist (vt lõik4.4).

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik5.2). Kuna eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, peab arst arvestama eaka patsiendi neerude seisundiga.

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens >50ml/min ja ≤80ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens ≥30ml/min ja ≤50ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kellel tekivad talumatud kõrvaltoimed, võib annust vähendada 1mg-ni üks kord ööpäevas.

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30ml/min)on CHAMPIX’i soovitatav annus 1mg üks kord ööpäevas. Esimesel kolmel päeval tuleb manustada 0,5mg üks kord ööpäevas ningseejärel suurendada annust 1mg-ni üks kord ööpäevas. Kuna lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientide kohta on kliinilisi andmeid ebapiisavalt, ei soovitata CHAMPIX’it nendel patsientidel kasutada (vt lõik5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik5.2).

Lapsed CHAMPIX’itei soovitata kasutada lastel,kuna ravimi efektiivsus selles populatsioonis ei ole tõestatud (vt lõigud5.1 ja 5.2).

Manustamisviis CHAMPIX on ette nähtud suukaudseks manustamiseks. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega. CHAMPIX’it võib võtta söögiaegadest sõltumatult.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainetesuhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsetamisest loobumise mõju

Suitsetamisest loobumisest tingitud füsioloogilised muutused koos või ilma CHAMPIX-raviga võivad muuta mõnede ravimpreparaatide farmakokineetikat või farmakodünaamikat, mistõttu võib olla vajalikkohandada nende annuseid(sellisteks ravimiteks on näiteks teofülliin, varfariin ja insuliin). Kuna suitsetamine indutseerib CYP1A2, võib suitsetamisest loobumise tagajärjel suureneda CYP1A2 substraatide sisaldus plasmas.

Neuropsühhiaatrilised sümptomid

CHAMPIX’i abil suitsetamisest loobuda proovivatel patsientidel on turustamisjärgselt täheldatud

muutusi käitumises või mõtlemises, ärevust, psühhoosi, meeleolu kõikumisi, agressiivsust, depressiooni, suitsiidimõtteid, -käitumist ja -katseid.

Mahukas randomiseeritud topeltpime aktiivse ja platseebokontrolliga uuring viidi läbi tõsiste neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete tekkeriski võrdlemiseks patsientidel, kellel oli või ei olnud anamneesis psühhiaatrilisi häireid, ning keda raviti suitsetamisest loobumise hõlbustamiseks varenikliini, bupropiooni, nikotiini asendusraviplaastri (NAR) või platseeboga. Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis koosnes kõigist turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud neuropsüühilistest kõrvaltoimetest.

Varenikliini ja platseebo võrdlemisel patsientidel, kellel oli või ei olnud anamneesis psühhiaatrilisi häireid, ei esinenud esmases liittulemusnäitajas suurenenud riski tõsiste neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik5.1 „Farmakodünaamilised omadused”–Uuring osalejatel, kellel oli või ei olnud anamneesis psühhiaatrilisi häireid).

Depressioon, millega kaasnebharva ka suitsiidimõteja -katse, võib olla nikotiini ärajäämanäht.

Arstid peavad olema teadlikud tõsiste neuropsühhiaatriliste sümptomite võimalikust tekkeriskist patsientidel, kes püüavad ravigavõi ilma selleta suitsetamisest loobuda. Kui varenikliinravi ajal ilmnevad tõsised neuropsühhiaatrilised sümptomid, peavad patsiendid kohe varenikliini võtmise lõpetama ja võtma ravi ümberhindamiseks ühendust tervishoiutöötajaga.

Psühhiaatrilised häired anamneesis Suitsetamisest loobumist ravimite abil või ilma, on seostatud olemasolevate psühhiaatriliste haiguste (nt depressioon) ägenemisega.

CHAMPIX’isuitsetamisest loobumise uuringutest on saadud andmeid patsientide kohta, kellel olid anamneesis psühhiaatrilised häired (vt lõik5.1).

Suitsetamisest loobumise kliinilises uuringus teatatineuropsühhiaatrilisi kõrvaltoimeid sagedamini neil patsientidel, kellel olid anamneesis psühhiaatrilised häired kui neil, kel selliseid häireid ei esinenud; need näitajad olid ravist sõltumatud (vt lõik5.1).

Patsientidega, kellel on anamneesis psühhiaatrilised haigused, tuleb olla ettevaatlik ning neid tuleb vastavalt nõustada.

Krambid Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on CHAMPIX’iga ravimisel teatatud krampidest nii patsientidel, kellel on varem esinenud krampe kui ka neilkellel vastav anamnees puudub. CHAMPIX’it tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on anamneesis krambid või teised põhjused, mis võivad alandada krambiläve.

Ravi lõpetamine

Kuni 3%-l patsientidest põhjustab CHAMPIX-ravi katkestamine ärrituvuse suurenemist, tungi suitsetada, depressiooni ja/või unetust. Raviarst peab patsienti sellest teavitama ja kaaluma annuse järkjärgulise vähendamise vajadust.

Kardiovaskulaarsed sündmused

CHAMPIX’it võtvatele patsientidele tuleb öelda, et nad peavad teavitama oma arsti südame- veresoonkonna sümptomite tekkimisest või nende süvenemisest ja pöörduma kohe arsti poole, kui tekivad müokardiinfarkti või insuldi sümptomid või nähud(vt lõik5.1).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Varenikliinravi saanud patsientidel on turustamisjärgselt täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, sh angioödeemi. Kliiniliste nähtude hulka kuulusid näo-, suupiirkonna (keele, huulte ja igemete), kaela (kõri ja neelu) ja jäsemete tursed. Harva on teatatud eluohtlikust angioödeemist, mille puhul oli hingamishäirete tõttu vajalik erakorraline meditsiiniline abi. Patsiendid, kellel sellised sümptomid tekivad, peavad varenikliinravilõpetama ja otsekohe arsti poole pöörduma.

Nahareaktsioonid

Varenikliini kasutavatel patsientidel on turustamisjärgselttäheldatud ka harvaesinevaid, kuid tõsiseid nahareaktsioone, sh Stevensi-Johnsoni sündroomi ja multiformset erüteemi. Kuna need nahareaktsioonid võivad olla eluohtlikud, peavad patsiendid lööbe või nahareaktsiooni esimeste nähtude ilmnemisel ravi katkestama ja otsekohe arsti poole pöörduma.

Teave abiaine kohta

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Varenikliini omaduste ja senise kliinilise kogemuse põhjal ei ole CHAMPIX’il kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste ravimitega. Samaaegsel manustamisel ei soovitata muuta CHAMPIX’i või järgnevalt loetletud ravimite annuseid.

In vitro uuringud näitavad, et varenikliin ei muuda tõenäoliselt nende ühendite farmakokineetikat, mis metaboliseeruvad peamiselt tsütokroom P450 ensüümide kaudu.

Kuna varenikliini metabolism moodustab alla 10% tema kliirensist, ei muuda tsütokroom P450 süsteemi mõjutavad toimeained tõenäoliselt varenikliini farmakokineetikat (vt lõik5.2) ning seetõttu ei ole vaja CHAMPIX’i annust muuta.

In vitrouuringud näitavad, et varenikliini terapeutilised kontsentratsioonid ei inhibeeri inimese renaalseid transportvalke. Seetõttu ei mõjuta varenikliin tõenäoliselt toimeaineid, mis erituvad neerude kaudu (nt metformiin -vt allpool). Metformiin

Varenikliin ei mõjutanud metformiini farmakokineetikat. Metformiinil puudus toime varenikliini farmakokineetikale.

Tsimetidiin

Tsimetidiiniga koosmanustamisel suurenes varenikliinisüsteemne ekspositsioon 29% selle renaalse kliirensi languse tõttu. Tsimetidiini samaaegsel manustamisel normaalse neerufunktsiooniga isikutele või kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidele ei ole vaja varenikliini annust muuta. Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb hoiduda tsimetidiini ja varenikliini samaaegsest manustamisest.

Digoksiin

Varenikliin ei muutnud digoksiini püsikontsentratsiooni farmakokineetikat.

Varfariin

Varenikliin ei muutnud varfariini farmakokineetikat. Varenikliin eimõjutanud protrombiiniaega (INR). Suitsetamisest loobumine ise võib põhjustada varfariini farmakokineetika muutusi (vt lõik4.4).

Alkohol

Kliinilised andmed varenikliini ja alkoholi võimalike koostoimete kohta on piiratud. Turuletulekujärgselt on olemasteated suurenenud alkoholimürgistuse juhtumitest varenikliiniga ravitud patsientidel. Nende juhtumite ja varenikliini kasutamise vahel ei ole leitud põhjuslikku seost.

Kasutamine koos teiste suitsetamisest loobumise ravivõimalustega

Bupropioon Varenikliin ei muutnud bupropiooni püsikontsentratsiooni farmakokineetikat.

Nikotiinasendusravi (NAR) Kui suitsetajad kasutasid 12päeva jooksul samaaegselt varenikliini ja transdermaalset NAR-i, täheldati viimasel uuringupäeval mõõdetud keskmise süstoolse vererõhu statistiliselt olulist langust (keskmiselt 2,6mmHg). Selles uuringus oli nimetatud kombinatsiooni kasutamisel iivelduse, peavalu, oksendamise, pearingluse, düspepsia ja väsimuse esinemissagedus suurem kui ainult NAR-i kasutamisel.

CHAMPIX’i ohutust ja efektiivsust koos teiste suitsetamisest loobumise ravivõimaluste kasutamisega ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid näitab, et varenikliin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule (vt lõik5.1).

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Ettevaatusena on parem vältida varenikliini kasutamist raseduse ajal (vt lõik5.1).

Imetamine

Ei ole teada, kas varenikliineritub inimese rinnapiima. Loomkatsed näitavad, et varenikliin eritub rinnapiima. Otsuse tegemisel, kas jätkata/katkestada rinnaga toitmine või jätkata/katkestada ravi CHAMPIX’iga, peab arvesse võtma rinnaga toitmise kasulikkust lapsele ja CHAMPIX-ravist saadavat kasu naisele. Fertiilsus

Kliinilised andmed varenikliini toime kohta fertiilsusele puuduvad.

Isas-ja emasrottidel läbi viidud standardsetest viljakusuuringutest saadud mittekliinilised andmed ei näita ohte inimesele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

CHAMPIX võib kergelt või mõõdukalt mõjutadaautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. CHAMPIX võib põhjustada peapööritust,unisustja lühiajalist teadvusekaotustning seega mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Patsientidel ei soovitata juhtida autot, käsitseda keerulisi masinaid ega sooritada muid potentsiaalselt ohtlikke tegevusi, kui ei ole teada, kuidas ravim neile mõjub.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Suitsetamisest loobumine koos raviga või ilma on seotud mitmesuguste sümptomitega. Suitsetamisest loobuda üritavatel patsientidel on kirjeldatud näiteks düsfoorilist või depressiivset meeleolu; unetust; ärrituvust; frustratsiooni või viha; ärevust; keskendumisraskusi; rahutust; südame löögisageduse aeglustumist; söögiisu suurenemist või kehakaalu tõusu. CHAMPIX’i uuringutes ei ole püütud eristada uuritava ravimiga seotud kõrvaltoimeid nikotiini ärajätuga võimalikult seotud kõrvaltoimetest. Ravimi kõrvaltoimed põhinevad turuletulekueelsete II ja IIIfaasi uuringute andmete analüüsil ning neid on täiendatud kogutud andmete alusel, mis pärinevad 18platseebokontrollitud turuletulekueelsetest ja -järgsetest uuringutest, kus osales ligikaudu 5000varenikliiniga ravitud patsienti.

Patsientidel, kes said pärast esialgset tiitrimisperioodi ravi soovitatava annusega 1mg kaks korda ööpäevas, oli kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeksiiveldus (28,6%). Iiveldus tekkis enamasti raviperioodi alguses, oli kerge või keskmise raskusega ning vajas harva ravi katkestamist.

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Alljärgnevas tabelis on organsüsteemi klassi ja esinemissageduse (väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)) järgi toodud kõik kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli suurem kui platseebo kasutamisel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Nasofarüngiit Sage Bronhiit, sinusiit Aeg-ajalt Seeninfektsioon, viirusinfektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Trombotsüütide arvu vähenemine Ainevahetus-ja toitumishäired Sage Kehakaalu suurenemine, söögiisu vähenemine, söögiisu suurenemine Aeg-ajalt Hüperglükeemia Harv Diabetes mellitus, polüdipsia Psühhiaatrilised häired Väga sage Ebatavalised unenäod, unetus Aeg-ajalt Suitsiidimõtted, agressiivsus, paanikareaktsioon, ebatavaline mõtlemine, Harv Psühhoos, somnambulism, ebanormaalne käitumine, düsfooria, Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Sage Somnolentsus, pearinglus, maitsehäire Aeg-ajalt Krambid, treemor, letargia, hüpesteesia Harv Insult, hüpertoonia, düsartria, koordinatsioonihäired, hüpogeuusia, une- Teadmata Lühiajaline teadvusekaotus Silma kahjustused Aeg-ajalt Konjunktiviit, silmavalu Harv Skotoom, skleera värvuse muutus, müdriaas, fotofoobia, müoopia, Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Tinnitus

Organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Südame häired Aeg-ajalt Müokardiinfarkt, stenokardia, tahhükardia, südamepekslemine, südame Harv Kodade virvendus, elektrokardiogrammil ST-segmendi depressioon, Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Vererõhu tõus, kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Hingeldus, köha Aeg-ajalt Ülemiste hingamisteede põletik, hingamisteede kinnisus, düsfoonia, Harv Kõrivalu, norskamine Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Sage Gastroösofageaalne reflukshaigus, oksendamine, kõhukinnisus, Aeg-ajalt Veriroe, gastriit, sooletegevuse muutused, röhatised, aftoosne stomatiit, Harv Veriokse, väljaheite muutused, keelekatt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Nahalööve, sügelus Aeg-ajalt Erüteem, akne, hüperhidroos, öine higistamine Harv Tõsised nahareaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused Sage Liigesvalu, lihasvalu, seljavalu Aeg-ajalt Lihasspasmid, lihas-skeleti rindkerevalu Harv Liigesjäikus, kostokondriit Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Pollakiuuria, noktuuria Harv Glükosuuria, polüuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärmehäired Aeg-ajalt Menorraagia Harv Eritus tupest, seksuaalne düsfunktsioon Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Rindkerevalu, väsimus Aeg-ajalt Ebamugavustunne rindkeres, gripilaadne haigus, palavik, asteenia, halb Harv Külmatunne, tsüst Uuringud Sage Kõrvalekalded maksafunktsiooni testides Harv Normist kõrvalekalded spermaanalüüsi tulemustes, C-reaktiivse valgu * Esinemissagedust on hinnatud ravimi turuletuleku järgse mittesekkuva kohortuuringu alusel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Müügiloa saamise eelsetes kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamisest teatatud.

Üleannustamise korral tuleb vajadusel rakendada tavalisi toetavaid meetmeid.

On näidatud, et lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientidel on varenikliin dialüüsitav (vt lõik5.2), samas puudub üleannustamise järgse dialüüsi kogemus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: muud närvisüsteemi ravimid; sõltuvushäirete raviks kasutatavad ravimid, nikotiinsõltuvuse raviks kasutatavad ained, ATC-kood: N07BA03

Toimemehhanism

Varenikliinil on suur afiinsus ja selektiivsus α4β2 neuronaalsete nikotiini atsetüülkoliini retseptorite suhtes, millega seondudes toimib see osalise agonistina –ravimil on nikotiini juuresolekul nii agonistlik (väiksem sisemine efektiivsus kui nikotiinil) kui antagonistlik toime.

In vitroelektrofüsioloogilised uuringud ja in vivoneurokeemilised uuringud on näidanud, et varenikliin seondub α4β2 neuronaalsete nikotiini atsetüülkoliini retseptoritega ning stimuleerib retseptorite poolt vahendatud aktiivsust, kuid oluliselt vähemal määral kui nikotiin. Nikotiin konkureerib sama inimese α4β2 nAChR seondumiskoha pärast, mille suhtes varenikliinil on suurem afiinsus. Seetõttu blokeerib varenikliin efektiivselt nikotiini võime täielikult aktiveerida α4β2 retseptoreid ja mesolimbilist dopamiini süsteemi -neuronaalset mehhanismi, mis on seotud suitsetamisega kaasneva naudingu tekkega. Varenikliin on väga selektiivne ja seondub α4β2 retseptori alatüübiga (Ki=0,15nM) tugevamalt kui teiste tavapäraste nikotiiniretseptorite (α3β4 Ki=84nM, α7 Ki=620nM, α1βγδ Ki=3400nM) või mitte-nikotiini retseptorite ja transporteritega (Ki>1µM, väljaarvatud 5-HT3 retseptorid: Ki=350nM).

Farmakodünaamilised toimed

CHAMPIX’i efektiivsussuitsetamisest loobumisel on tingitud varenikliini osalisest agonistlikust toimest α4β2 nikotiiniretseptori tasandil, millega seondudes kutsub ravim esile toime, mis on piisav suitsetamise järele tekkiva tungi ja ärajäämanähtude leevendamiseks (agonistliktoime), ning vähendab samal ajal ka suitsetamisega kaasnevat naudingu teket, hoides ära nikotiini seondumise α4β2 retseptoritega (antagonistlik toime). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Suitsetamisest loobumise abistav ravi on suurema tõenäosusega edukaspatsientidel, kes on motiveeritud suitsetamisest loobuma ning kes saavad täiendavat nõu ja toetust.

CHAMPIX’i efektiivsust suitsetamisest loobumisel on demonstreeritud kolmes kliinilises uuringus, kus osalesid kroonilised suitsetajad (≥10sigaretti päevas). Kaks tuhat kuussada üheksateist (2619) patsienti sai CHAMPIX’it annuses 1mg kaks korda ööpäevas (annuse tiitrimine esimesel nädalal), 669patsienti bupropiooni annuses 150mg kaks korda ööpäevas (sh tiitrimine) ja 684patsienti platseebot.

Kliinilised võrdlusuuringud Kaks ühesugust kliinilist topeltpimedat uuringut võrdlesid prospektiivselt CHAMPIX’i (1mg kaks korda ööpäevas), toimeainet prolongeeritult vabastava bupropiooni (150mg kaks korda ööpäevas) ja

platseebo efektiivsust suitsetamisest loobumisel. Nendes 52-nädalase kestusega uuringutes said patsiendid ravi 12nädala jooksul, millele järgnes 40-nädalane ravivaba periood.

Kahe uuringu esmane tulemusnäitaja oli süsinikoksiidi (CO) mõõtmise põhjal kinnitatud 4-nädalane püsiva loobumisemäär (4W-CQR) alates 9.nädalast kuni 12.nädalani. Esmase tulemusnäitaja põhjal oli CHAMPIX statistiliselt parem bupropioonist ja platseebost.

Pärast 40-nädalast ravivaba perioodi oli mõlema uuringu põhiline teisene tulemusnäitaja püsiv abstinentsi määr(Continuous Abstinence Rate, CA) 52.nädalal. Seda defineeriti kui ravi saanud uuringus osalejate osakaalu, kes ei suitsetanud (ühtegi mahvi) alates 9.nädalast kuni 52.nädalani ning kelle väljahingatavas õhus mõõdetud CO sisaldus ei ületanud 10ppm. Uuringutes1 ja 2 täheldatud 4W-CQR (9.-12.nädalani) ja CA sagedus (9.-52.nädalani) on toodud järgmises tabelis:

CHAMPIX 44,4% 22,1% 44,0% 23,0% Bupropioon 29,5% 16,4% 30,0% 15,0% Platseebo 17,7% 8,4% 17,7% 10,3% Šansisuhe 3,91 3,13 3,85 2,66 CHAMPIX vs. Platseebo p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 Šansisuhe 1,96 1,45 1,89 1,72 CHAMPIX vs.Bupropioon p<0,0001 p=0,0640 p<0,0001 p=0,0062

Patsiendi poolt kirjeldatud tung suitsetamise järele, ärajäämanähud ja suitsetamisega kaasneva naudingu teke Uuringutes1 ja 2 vähenesid aktiivse ravi ajal oluliselt tung suitsetamise järele ja ärajäämanähud patsientidel, kes randomiseeriti saama CHAMPIX’it võrreldes platseeboga. CHAMPIX vähendas oluliselt ka suitsetamisega kaasneva naudingu teket, mis võib vähendada suitsetamiskäitumist ravi ajal suitsetavatel patsientidel võrreldes platseeboga. Varenikliini toimet pikaajalise ravivaba jälgimisperioodi jooksul suitsetamistungile, ärajäämanähtudele ja suitsetamisega kaasneva naudingu tekkele ei hinnatud.

Abstinentsi säilitamise uuring Kolmas uuring hindas täiendava 12-nädalase CHAMPIX-ravi kasu abstinentsi säilitamisele. Selles uuringus osalenud patsiendid (n=1927) said avatud sildiga CHAMPIX’it annuses 1mg kaks korda ööpäevas 12nädala jooksul. Patsiendid, kes olid 12.nädalaks suitsetamisest loobunud, randomiseeriti seejärel saama CHAMPIX’it (1 mg kaks korda ööpäevas) või platseebot täiendava 12nädala jooksul uuringu 52-nädalasest kogukestusest.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli CO mõõtmise põhjal kinnitatud püsiv abstinentsi määr topeltpimeda ravi perioodi 13.nädalast kuni 24.nädalani. Põhiline teisene tulemusnäitaja oli püsiv abstinentsi määr (CA) 13.nädalast kuni 52.nädalani.

See uuring näitas täiendava 12-nädalase CHAMPIX-ravi (1mg kaks korda ööpäevas) kasu suitsetamisest loobumise säilitamisel võrreldes platseeboga. Platseebost suurem püsiv abstinentsi määr püsis 52.nädalani. Ülevaade peamistest tulemustest on esitatud alljärgnevas tabelis:

Püsivad abstinentsi määrad CHAMPIX’iga versusplatseeboga ravitud uuringus osalejatel

CHAMPIX Platseebo Erinevus Šansisuhe n=602 n=604 (95% CI) (95% CI) CA* 70,6% 49,8% 20,8% 2,47 13…24.nädal (15,4%; 26,2% (1,95; 3,15) CA* 44,0% 37,1% 6,9% 1,35 13…52.nädal (1,4%; 12,5%) (1,07; 1,70) *CA: püsiv abstinentsi määr

Kliiniline kogemus CHAMPIX’i kasutamise kohta musta nahavärvusega inimestel on hetkel piiratud ja kliinilise efektiivsuse üle ei ole võimalik otsustada.

Paindlik suitsetamisest loobumise päev nädalatel1…5 Varenikliini tõhusust ja ohutust on hinnatud suitsetajatel, kellel oli vabal valikul võimalik suitsetamisest loobuda vahemikus 1. kuni 5.ravinädalani. Antud 24-nädalases uuringus said patsiendid ravi 12nädala vältel, millele järgnes 12-nädalane ravivaba jälgimisperiood. Nelja nädala vältel (nädalad9…12) oli püsiv suitsetamisest loobumise määr (CQR) varenikliini-ja platseeborühmas vastavalt 53,9% ja 19,4% (erinevus=34,5%, 95% usaldusvahemik: 27,0…42,0%). Püsiv abstinentsi (CA) määr nädalatel9…24 oli 35,2% varenikliinirühmas vs. 12,7% platseeborühmas (erinevus=22,5%, 95% usaldusvahemik: 15,8…29,1%). Patsiendid, kes ei soovi või ei suuda suitsetamisest loobuda 1. kuni 2.ravinädalal, võivad alustada ravi ja määrata endale ise suitsetamisest loobumise päeva viie ravinädala jooksul.

CHAMPIX’iga korduvalt ravitud isikute uuring CHAMPIX’it hinnati topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus, kus osales 494patsienti, kes olid varem proovinud CHAMPIX’i abil suitsetamisest loobuda, kuid kellel ei õnnestunud suitsetamisest loobuda või kes alustasid suitsetamist pärast ravi uuesti. Uuritavad, kellel eelmise ravi ajal esines kõrvaltoimeid, uuringusse ei kaasatud. Uuritavad randomiseeriti suhtes 1:1 saama CHAMPIX’it 1mg kaks korda ööpäevas (N=249) või platseebot (N=245) 12 nädalat kestva ravi ajal, millele järgnes 40-nädalane ravijärgne periood. Uuringusse kaasatud patsiendid olid võtnud CHAMPIX’it varasemas suitsetamisest loobumise katses (ravi kogukestusvähemalt kaks nädalat) vähemalt kolm kuud enne uuringusse kaasamist ning nad olid suitsetanud vähemalt neli nädalat.

CHAMPIX’iga ravitud patsientidel oli 9…12nädalal ning 9…52nädalal süsinikoksiidi mõõtmise põhjal kinnitatudabstinents parem, võrreldesplatseeboga ravitud patsientidega. Ülevaade peamistest tulemustest on esitatud alljärgnevas tabelis:

Püsivad abstinentsi määrad CHAMPIX’iga versusplatseeboga ravitud uuringus osalejatel CA* 45,0% 11,8% 7,08 (4,34;11,55), 9…12.nädal p<0,0001 CA* 20,1% 3,3% 9,00 (3,97;20,41), 9…52.nädal p<0,0001 *CA: püsiv abstinentsi määr

Suitsetamisest järkjärgulise loobumise meetod CHAMPIX’i kasutamist hinnati 52-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus osales 1510patsienti, kes ei suutnud või ei soovinud suitsetamisest loobuda nelja nädalaga, kuid olid nõus suitsetamist järk-järgult vähendama enne sellest loobumist 12nädala jooksul. Uuringus osalejad randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati 24nädala jooksul kas CHAMPIX 1mg kaks korda ööpäevas (n=760) või platseebot (n=750) ja kellele tehti ravijärgset järelkontrolli 52.nädalani. Uuringus osalejad said juhise vähendada suitsetatud sigarettide arvu neljanda nädala lõpuks vähemalt 50% ja seejärel neljandast kaheksanda ravinädalani veel 50% võrra, eesmärgiga saavutada 12.nädala lõpuks täielik suitsetamisest loobumine. Pärast esimest 12-nädalast vähendamisfaasi jätkasid uuringus osalejad ravi veel 12nädala jooksul.CHAMPIX’iga ravitud uuringus osalejatel oli püsiv abstinentsi määr oluliselt suurem kui platseebo kasutamisel; peamised tulemused on esitatud järgmises tabelis:

Püsivad abstinentsi määrad CHAMPIX’iga versusplatseeboga ravitud uuringus osalejatel CA* 32,1% 6,9% 8,74 (6,09;12,53), 15...24.nädal p<0,0001 CA* 27,0% 9,9% 4,02 (2,94;5,50), 21...52.nädal p<0,0001

*CA: püsiv abstinentsi määr CHAMPIX’i ohutusprofiil selles uuringus oli kooskõlas profiiliga turuletulekueelsetes uuringutes.

Kardiovaskulaarse haigusega isikud CHAMPIX’it hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus stabiilse, enam kui 2kuud tagasi diagnoositud kardiovaskulaarse haigusega isikutel (välja arvatud hüpertensioon või lisaks hüpertensioonile). Uuritavad randomiseeriti rühmadesse, kes said CHAMPIX’it 1mg kaks korda ööpäevas (n=353) või platseebot (n=350) 12nädala jooksul ja pärast ravi jälgiti neid 40nädalat. 4nädala CQR oli varenikliini ja platseebo puhul vastavalt 47,3% ja 14,3% ning 9. kuni 52.nädala CA oli 19,8% (varenikliin) vs. 7,4% (platseebo).

Surmasid ja tõsiseid kardiovaskulaarseid sündmusi hindas pimendatud komitee. Ravi ajal (või 30päeva jooksul pärastravi) esines mõlemas ravirühmas ≥1% sagedusega järgmisi hinnatud sündmusi: mittefataalne müokardiinfarkt (1,1% vs. 0,3% vastavalt CHAMPIX ja platseebo) ja stenokardia tõttu hospitaliseerimine (0,6% vs. 1,1%). Kuni 52-nädalase ravita jälgimisperioodi ajal esines hinnatud sündmuste seas koronaarse revaskularisatsiooni vajadus (2,0% vs.0,6%), stenokardia tõttu hospitaliseerimine (1,7% vs.1,1%) ja uus perifeersete veresoonte haiguse (PVD) diagnoos või hospitaliseerimine PVD protseduuri jaoks (1,4% vs.0,6%). Mõned patsientidest, keshospitaliseeriti mittefataalse MI või stenokardia tõttu,vajasid koronaarset revaskulariseerimist. Kardiovaskulaarset surma esines 52-nädalase uuringu jooksul 0,3%-l CHAMPIX’i ravirühma patsientidest ja 0,6%-l platseeborühma patsientidest.

CHAMPIX’i kardiovaskulaarse ohutuse süstemaatiliseks hindamiseks viidi läbi 15 kliinilisest uuringust koosnev metaanalüüs, mis hõlmas 7002patsienti (4190 said CHAMPIX’it, 2812platseebot), kelle ravi kestis ≥12nädalat. Metaanalüüsi kaasati eespool kirjeldatud uuring, mis viidi läbi stabiilse kardiovaskulaarse haigusega patsientidel.

Peamine kardiovaskulaarse ohutuse analüüs hõlmas liittulemusnäitajana tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (MACE) esinemist ja ajastus, milleks olid:kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt ja mittefataalne insult. Neid tulemusnäitajaga seotud kõrvaltoimeid hindas sõltumatu pimendatud komitee. Üldiselt esines ravi ajal metaanalüüsi hõlmatud uuringutes vähesel arvul tõsiseid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid (MACE) [CHAMPIX 7 (0,17%), platseebo 2 (0,07%)]. Lisaks esines vähesel arvul tõsiseid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid (MACE) kuni 30päeva pärast ravi [CHAMPIX 13 (0,31%), platseebo 6 (0,21%)]. Metaanalüüs näitas, et CHAMPIX’i kasutamisel oli patsientidel tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (MACE) riskitiheduste (HR) suhe ravi perioodil 2,83 (95% usaldusvahemik 0,76...10,55, p=0,12) ja 1,95 (95% usaldusvahemik 0,79...4,82, p=0,15) kuni 30 päeva pärast ravi. See on ekvivalentne hinnangulise suurenemisega 6,5 MACE juhtu ja 6,3 MACE juhtu 100 patsiendiaasta kohta vastavalt ekspositsioonile. Tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (MACE) riskitiheduste suhe oli suurem nendel patsientidel, kellel lisaks suitsetamisele esinesid kardiovaskulaarsed riskifaktorid võrreldes nende suitsetavate patsientidega, kellel puudusid kardiovaskulaarsed riskifaktorid. Metaanalüüsis olid CHAMPIX’i rühmas ja platseeborühmas sarnased esinemissagedused üldsuremuses [CHAMPIX 6 (0,14%); platseebo 7 (0,25%)] ja kardiovaskulaarses suremuses [CHAMPIX 2 (0,05%); platseebo 2 (0,07%)].

Kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring isikutel, kellel on või ei ole anamneesis psühhiaatrilisi häireid

CHAMPIX’i kardiovaskulaarset (KV) ohutust isikutel, kellel on või ei ole anamneesis psühhiaatriline häire hinnati uuringus (põhiuuring; vt lõik5.1 „Neuropsühhiaatriline ohutus”) kui ka selle ravivabas jätku-uuringus nimetusega „Kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring”, kuhu kaasati 4595osalejat 6293-st põhiuuringu läbinust (N=8058), keda jälgiti 52.nädalani. Kõigist põhiuuringus ravitud uuringus osalejaist 1749-l (21,7%) oli keskmine KV kõrvaltoimete tekkerisk ning 644-l (8,0%) oli kõrge KV kõrvaltoimete tekkerisk. Raskusastme määramisel lähtuti Framinghami skoorist.

KV esmane tulemusnäitaja oli aeg tõsiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (major adverse cardiovascular events, MACE) tekkeni, määratletud raviaegse kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti või mittefataalse insuldiga. Surmajuhtumeid ja kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid hindas sõltumatu pimendatud komitee.

Järgmises tabelis on toodud kõigis ravirühmades ravi ajal tekkinud MACE esinemissagedused ja riskitiheduste suhevs.platseebo; ravi ja sellele järgnenud 30päeva ning uuringu lõpuni kestnud jälgimise andmed.

Ravi ajal

MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 1 (0,05) 4 (0,20) Riskitiheduste suhe 0,29 (0,05; 0,50 (0,10; 2,50) 0,29 (0,05; 1,70) (95% CI) vs. platseebo 1,68) Ravi ajal ja sellele järgnenud 30päeva jooksul MACE, n (%) 1 (0,05) 2 (0,10) 2 (0,10) 4 (0,20) Riskitiheduste suhe 0,29 (0,05; 0,51 (0,10; 2,51) 0,50 (0,10; 2,48) (95% CI) vs.platseebo 1,70) Uuringu lõpuni MACE, n (%) 3 (0,15) 9 (0,45) 6 (0,30) 8 (0,40) Riskitiheduste suhe 0,39 (0,12; 1,09 (0,42; 2,83) 0,75 (0,26; 2,13) (95% CI) vs.platseebo 1,27)

Platseeboga võrreldes ei seostatud CHAMPIX’i, bupropiooni ja NAR-i kasutamist KV kõrvaltoimete tekkeriski suurenemisega suitsetajatel, keda raviti kuni 12nädalat ning jälgiti kuni 1aasta jooksul, ehkki kõrvaltoimete suhteliselt madala üldarvu tõttu ei saa seost täielikult välistada. Kerge kuni mõõduka kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) isikud Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud kliinilises ravimiuuringus näidati CHAMPIX’i (1mg kaks korda ööpäevas) tõhusust ja ohutust suitsetamisest loobumisel kerge kuni mõõduka KOK-ga patsientidel. Selles 52-nädalases uuringus said patsiendid ravi 12nädala jooksul, millele järgnes 40-nädalane ravivaba periood. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli COmõõtmise põhjal kinnitatud4-nädalane püsiv loobumise määr(4W CQR) 9…12.nädalani ja põhiline teisene tulemusnäitaja oli püsiv abstinentsi määr (CA) 9….52.nädalani. Varenikliini ohutusprofiil, kaasaarvatud kopsude ohutus, oli võrreldav sellega, mis oli raporteeritud teiste kliiniliste uuringute üldpopulatsioonis.

Alljärgnevas tabelis on näidatud 4W CQR (nädalad9 kuni 12) ja CA määr (nädalad9 kuni 52) tulemused:

CHAMPIX, (n=248) 42,3% 18,5%

Platseebo, (n=251) 8,8% 5,6% Šansisuhe 8,40 4,04 (CHAMPIX vs. platseebo) p<0,0001 p<0,0001

Uuringud isikutel, kellel varem on esinenud raske depressioon Varenikliini efektiivsust hinnati randomiseeritud platseebokontrollitud uuringus 525osalejal, kellel oli anamneesis raske depressioon viimase 2aasta jooksul või kes said stabiilset ravi. Suitsetamisest loobumise määrad selles populatsioonis olid sarnased üldpopulatsiooniga. Varenikliiniga ravitud uuringus osalejatel oli püsiva abstinentsi määr 9….12.nädalal 35,9% võrreldes platseeborühmaga 15,6% (OR 3,35 (95% CI 2,16-5,21)) ja 9…52.nädalal oli vastavalt 20,3% ja 10,4% (OR 2,36 (95% CI 1,40-3,98)). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥10%) varenikliini kasutanud patsientidel olid iiveldus (27,0% vs10,4% platseeborühmas), peavalu (16,8% vs11,2%), ebanormaalsed unenäod (11,3% vs8,2%), unetus (10,9% vs4,8%) ja ärrituvus (10,9% vs8,2%). Uuringu käigus psühhiaatrilistel skaaladel ei ilmnenud erinevusi varenikliinirühma ja platseeborühma vahel ning kummaski ravirühmas ei esinenud depressiooni ega teiste psühhiaatriliste sümptomite üldist halvenemist.

Uuring stabiilse skisofreenia või skisoafektiivse häirega isikutel Varenikliini ohutust ja talutavust hinnati topeltpimedas uuringus antipsühootilist ravi saanud 128 stabiilse skisofreenia või skisoafektiivse häirega suitsetajal, kes randomiseeriti suhtes 2:1 saama kas varenikliini (1mg kaks korda ööpäevas) või platseebot 12nädala jooksul koos 12-nädalase perioodiga, mil ravimit ei manustatud. Varenikliini saanud isikutel oli kõige sagedasemad kõrvaltoimed iiveldus (23,8% vs.14% platseeborühmas), peavalu (10,7% vs.18,6% platseeborühmas) ja oksendamine (10,7% vs.9,3% platseeborühmas). Neuropsühhiaatrilistest kõrvaltoimetest esines ainult insomniat mõlemas ravigrupis ≥5% isikutest ning seda esines enam varenikliini rühmas võrreldes platseeborühmaga (9,5% vs.4,7%).

Üldiselt ei täheldatud psühhiaatriliste skaalade alusel skisofreenia süvenemist kummaski ravirühmas ning ekstrapüramidaalnähtude osas ei esinenud üldisi muutusi.

Võrreldes platseeborühmaga teatas suurem hulk varenikliinirühma kuulunud uuritavatest enne uuringusse kaasamist (eluanamnees) ja pärast aktiivse raviperioodi lõppu (33. kuni 85.päeval pärast ravi viimast annust) suitsiidimõtteid või -käitumist. Raviperioodi ajal oli suitsiidiga seotud nähtude esinemissagedus varenikliini saanud uuringus osalejatel ühesugune platseebo ravigrupiga (vastavalt 11% vs.9,3%). Uuringus osalejate protsent, kellel esines aktiivse ravifaasi ajal suitsiidiga seotud juhtumeid, jäi varenikliinirühmas muutumatuks ka ravijärgses faasis; platseeborühmas oli see protsent ravijärgses faasis madalam. Kuigi täideviidud suitsiidijuhtumeid ei esinenud, oli varenikliinirühmas ühel uuritaval üks suitsiidikatse, kelle eluanamneesis esines mitmeid sarnaseid katseid. Sellest ühest suitsetamisest loobumise uuringust pärinevad piiratud andmed ei ole piisavad, et teha kindlaid järeldusi ohutuse kohta stabiilse skisofreenia või skisoafektiivse häirega patsientidel.

Neuropsühhiaatrilise ohutuse uuring isikutel, kellel on või ei ole anamneesis psühhiaatrilisi häireid Varenikliini hinnati randomiseeritud topeltpimedas aktiivse ja platseebokontrolliga uuringus, kuhu kaasati nii psühhiaatriliste häirete anamneesiga osalejad (psühhiaatriline kohort, N=4074) kui ilma psühhiaatriliste häirete anamneesita osalejad (mittepsühhiaatriline kohort, N=3984). Osalejad vanusevahemikus 18...75aastat, kes suitsetasid 10 või rohkem sigaretti päevas, randomiseeriti suhtes 1:1:1:1 saama 12-nädalasel raviperioodil varenikliini annuses 1mg kaks korda ööpäevas, toimeainet prolongeeritultvabastavat bupropiooni annuses 150mg kaks korda ööpäevas, nikotiini asendusraviplaastrit(NAR) algannuses 21mg/ööpäevas annust järkjärguliselt vähendades või platseebot. Ravile järgnes 12-nädalane järelkontrolli periood.

Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli kombineeritud järgmistest neuropsühhiaatrilistest (NPS) kõrvaltoimetest: rasked ärevushood, depressioon, ebanormaalne tunne või vaenulikkus ja/või mõõdukalt või raskekujuliselt väljendunud agitatsioon, agressioon, väärkujutlused, hallutsinatsioonid, mõrvamõtted, mania, paanika, paranoia, psühhoos, suitsiidimõtted, suitsidaalne käitumine, või täideviidud suitsiid.

Alljärgnevastabelis on toodud kombineeritud esmase tulemusnäitaja NPS kõrvaltoime määrad ravirühmade lõikes ning riskierinevused (RD) (95% CI) võrreldes platseeboga mittepsühhiaatrilises kohordis.

Lisaks on tabelis toodud raskekujulise kombineeritud NPS kõrvaltoime (AE) tulemusnäitaja osahulk.

Ravitud patsientide arv 990 989 1006 999

Kombineeritud NPS AE esmane tulemusnäitaja, n (%) RD (95% CI) vs. platseebo -1,28 -0,08 -0,21 Raskekujuline kombineeritud NPS AE 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5) tulemusnäitaja, n (%) AE –kõrvaltoime; NAR –nikotiini asendusraviplaaster Kombineeritud tulemusnäitaja kõrvaltoimete esinemissagedus oli madal kõigi ravirühmade lõikes ning platseeboga võrreldes igas ravirühmas sarnane või väiksem. Varenikliini, bupropiooni ja NAR-i võrdlemisel platseeboga mittepsühhiaatrilises kohordis ei esinenud oluliselt suuremat tekkeriski NPS kõrvaltoimete suhtes, mis oli esmase kombineeritud tulemusnäitaja osa (95% CI-d olid väiksemad või hõlmasid nullväärtust). Suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumisega (lähtudes Columbia suitsiidi raskusastme hindamisskaalast –C-SSRS) osalejate osakaal ravi ajal ja ravivabal järelkontrolli perioodil oli varenikliini ja platseebo rühmades sarnane (vt alljärgnev tabel).

Ravi ajal Hinnatute arv 988 983 996 995 Suitsidaalne käitumine ja/või 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7) suitsiidimõtted Suitsidaalne käitumine Suitsiidimõtted 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6) Järelkontrolli ajal Hinnatute arv 807 816 800 805 Suitsidaalne käitumine ja/või 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5) suitsiidimõtted Suitsidaalne 0 1 (0,1) 0 0

käitumine Suitsiidimõtted 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)

NAR –nikotiini asendusraviplaaster Ravi ajal sooritati üks suitsiid; osalejat raviti platseeboga mittepsühhiaatrilises kohordis.

Alljärgnevas tabelis on toodud NPS kõrvaltoimete määrad esmase kombineeritud tulemusnäitaja osana ravirühmade lõikes ning RD (95% CI) võrreldes platseeboga psühhiaatrilises kohordis.

Lisaks on tabelis toodud raskekujulise kombineeritud NPS kõrvaltoime (AE) tulemusnäitaja osahulk.

Ravitud patsientide arv 1026 1017 1016 1015

Kombineeritud NPS AE esmane tulemusnäitaja, n (%) RD (95% CI) vs.platseebo 1,59 1,78 0,37 NPS AE esmase tulemusnäitaja komponendid, n (%) Ärevusa 5 (0,5) 4 (0,4) 6 (0,6) 2 (0,2) Depressioona 6 (0,6) 4 (0,4) 7 (0,7) 6 (0,6) Ebanormaalne tunnea 0 1 (0,1) 0 0 Vaenulikkusa 0 0 0 0 Agitatsioonb 25 (2,4) 29 (2,9) 21 (2,1) 22 (2,2) Agressioonb 14 (1,4) 9 (0,9) 7 (0,7) 8 (0,8) Väärkujutlusedb 1 (0,1) 1 (0,1) 1 (0,1) 0 Hallutsinatsioonidb 5 (0,5) 4 (0,4) 2 (0,2) 2 (0,2) Mõrvamõttedb 0 0 0 0 Maniab 7 (0,7) 9 (0,9) 3 (0,3) 6 (0,6) Paanikab 7 (0,7) 16 (1,6) 13 (1,3) 7 (0,7) Paranoiab 1 (0,1) 0 0 2 (0,2) Psühhoosb 4 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,3) 1 (0,1) Suitsidaalne käitumineb 1 (0,1) 1 (0,1) 0 1 (0,1) Suitsiidimõttedb 5 (0,5) 2 (0,2) 3 (0,3) 2 (0,2) Täideviidud suitsiidb 0 0 0 0 Raskekujuline kombineeritud NPS AE 14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3) tulemusnäitaja, n (%) AE –kõrvaltoime; araskusaste –raske AE; braskusaste –mõõdukas ja raske AE; NAR –nikotiini asendusraviplaaster Psühhiaatrilises kohordis osalenud patsientidel esines igas ravirühmas rohkem kõrvaltoimeid kui mittepsühhiaatrilise kohordi patsientidel. Kombineeritud tulemusnäitaja kõrvaltoimete esinemissagedus oli platseeboga võrreldes igas ravirühmas suurem. Kuigi varenikliini, bupropiooni ja NAR-i võrdlemisel platseeboga psühhiaatrilises kohordis ei seostatud nimetatud ravimeid kombineeritud esmase tulemusnäitaja NPS kõrvaltoimete oluliselt suurenenud tekkeriskiga (95% CI-d hõlmasid nullväärtust).

Psühhiaatrilises kohordis oli suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumisega (lähtudes Columbia suitsiidi raskusastme hindamisskaalast –C-SSRS) osalejate osakaal ravi ajal ja ravivabal järelkontrolli perioodil varenikliini ja platseebo rühmades sarnane (vt alljärgnev tabel).

Ravi ajal Hinnatute arv 1017 1012 1006 1006 Suitsidaalne käitumine ja/või 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) suitsiidimõtted Suitsidaalne käitumine Suitsiidimõtted 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5) Järelkontrolli ajal Hinnatute arv 833 836 824 791 Suitsidaalne käitumine ja/või 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) suitsiidimõtted Suitsidaalne käitumine Suitsiidimõtted 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4) NAR –nikotiini asendusraviplaaster Psühhiaatrilises kohordis ei teatatud ühestki täideviidud suitsiidist. Kõige sagedamini esines selles uuringus varenikliiniga ravitud osalejatel kõrvaltoimeid, mis sarnanesid turuletulekueelsetes uuringutes täheldatutega.

Mõlemas kohordis olid varenikliinravi saanud osalejate loobumise määrad ajavahemikus 9...12.nädal ja 9...24.nädal CO mõõtmise põhjal kinnitatud statistiliselt paremad kui bupropiooni, nikotiiniplaastri või platseeboga ravitud osalejatel (vt allolev tabel).

Peamised efektiivsuse tulemused on kokku võetud järgnevas tabelis.

CA 9...12n/N (%) Varenikliin 382/1005 (38,0%) 301/1032 (29,2%) Bupropioon 261/1001 (26,1%) 199/1033 (19,3%) NAR 267/1013 (26,4%) 209/1025 (20,4%) Platseebo 138/1009 (13,7%) 117/1026 (11,4%) Ravivõrdlused:šansisuhe (95% CI), p-väärtus Varenikliin vs. 4,00 (3,20; 5,00), p<0,0001 3,24 (2,56; 4,11), p<0,0001 platseebo Bupropioon vs. 2,26 (1,80; 2,85), p<0,0001 1,87 (1,46;2,39), p<0,0001 platseebo NAR vs.platseebo 2,30 (1,83; 2,90), p<0,0001 2,00 (1,56; 2,55), p<0,0001 Varenikliin vs. 1,77 (1,46; 2,14), p<0,0001 1,74 (1,41; 2,14), p<0,0001 bupropioon Varenikliin vs.NAR 1,74 (1,43; 2,10), p<0,0001 1,62 (1,32; 1,99), p<0,0001 CA 9...24n/N (%)

Varenikliin 256/1005 (25,5%) 189/1032 (18,3%) Bupropioon 188/1001 (18,8%) 142/1033 (13,7%) NAR 187/1013 (18,5%) 133/1025 (13,0%) Platseebo 106/1009 (10,5%) 85/1026 (8,3%) Ravivõrdlused:šansisuhe (95% CI), p-väärtus Varenikliin vs. 2,99 (2,33; 3,83), p<0,0001 2,50 (1,90; 3,29), p<0,0001 platseebo Bupropioon vs. 2,00 (1,54; 2,59), p<0,0001 1,77 (1,33; 2,36), p<0,0001 platseebo NAR vs.platseebo 1,96 (1,51; 2,54), p<0,0001 1,65 (1,24; 2,20), p=0,0007 Varenikliin vs. 1,49 (1,20; 1,85), p=0,0003 1,41 (1,11; 1,79), p=0,0047 bupropioon Varenikliin vs.NAR 1,52 (1,23; 1,89), p=0,0001 1,51 (1,19; 1,93), p=0,0008 CA –püsiv loobumise määr; CI –usaldusvahemik; NAR –nikotiini asendusraviplaaster Neuropsühhiaatrilise ohutuse metaanalüüsid ja vaatlusuuringud Kliiniliste uuringute andmete analüüs ei näidanud raskete neuropsühhiaatriliste juhtumite riski suurenemist varenikliini kasutamisel võrreldes platseeboga. Lisaks sellele eitoetanud sõltumatud vaatlusuuringud raskete neuropsühhiaatriliste juhtumite riski suurenemist varenikliiniga ravitud patsientidel võrreldes patsientidega, kellele kirjutati välja nikotiinasendusravi (NAR) või bupropiooni.

Ravi katkestamine Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus oli varenikliini puhul 11,4% ja platseebo puhul 9,7%. Varenikliiniga ravitud patsientidel olid sagedasemate kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määrad järgmised: iiveldus (2,7% vs.0,6% platseebo puhul), peavalu (0,6% vs.1,0% platseebo puhul), unetus (1,3% vs.1,2% platseebo puhul) ja ebatavalised unenäod (0,2% vs.0,2% platseebo puhul).

Kliiniliste uuringute analüüsid

Metaanalüüs hõlmas 5randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrollitud uuringut, kus osales 1907patsienti (1130said varenikliini, 777platseebot), ning selles hinnati suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise esinemist lähtudes Columbia suitsiidi raskusastme hindamisskaalast (Columbia- Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). See metaanalüüs hõlmas ühte uuringut (n=127), kus osalesid skisofreenia anamneesiga või skisoafektiivse häirega patsiendid, ja teist uuringut (n=525), kus osalesid depressiooni anamneesiga patsiendid. Tulemused ei näidanud suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumise esinemissagedusesuurenemist varenikliiniga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, nagu on näidatud allpool esitatud tabelis. 55patsiendil, kellel esines suitsiidimõtteid või suitsidaalset käitumiset, oli48 (24said varenikliini, 24platseebot) kes olid pärit kahest uuringust, kus osalesid skisofreenia anamneesiga/skisoafektiivse häirega või depressiooni anamneesiga patsiendid. Ülejäänud kolmes uuringus teatati sellistest juhtumitest üksikutel patsientidel (4said varenikliini, 3platseebot).

C-SSRS-ga teatatud suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumisega patsientide arvu ning riski suhe viievarenikliini platseeboga võrdleva kliinilise uuringu metaanalüüsi põhjal: Suitsiidimõtete ja/või suitsidaalse käitumisega patsiendid [n(%)]** 28 (2,5) 27 (3,5) Ekspositsiooni patsiendiaastad 325 217 Riski suhe #(RR; 95% CI) 0,79 (0,46, 1,36) * Nende hulgas teatati suitsidaalsest käitumisest ühel patsiendil igas ravirühmas ** Patsiendid, kellel esinesid sündmused 30päeva jooksul pärast ravi; osakaal (%) ei ole uuringus kaalutud # Esinemissageduse RR 100patsiendiaasta kohta

Varenikliini neuropsühhiaatrilise ohutuse hindamiseks viidi läbi 18topeltpimeda randomiseeritud platseebokontrollitud kliinilise uuringu metaanalüüs. Need uuringud hõlmasid 5ülalkirjeldatud

uuringut, kus kasutati C-SSRS-i ja milles osales kokku 8521patsienti (5072said varenikliini, 3449platseebot), kellest mõnedel esinesid psühhiaatrilised seisundid. Tulemused näitasid kombineeritud neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimete, välja arvatud unehäirete, sarnast esinemissagedust varenikliiniga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, kusjuures riski suhe (RR) oli1,01 (95% CI: 0,89–1,15). Nende 18uuringu koondandmed näitasid, et psühhiaatriliste sündmuste üksikute kategooriate esinemissagedus oli varenikliiniga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga ravitud patsientidega sarnane. Allpool esitatud tabel kirjeldab kõige sagedamini (≥1%) registreeritud kõrvaltoimete kategooriaid, mis on seotud psühhiaatrilise ohutusega, kuid ei hõlma uneprobleeme ja -häireid.

18kliinilise uuringu koondandmete alusel ilmnenud psühhiaatrilised kõrvaltoimed, mis esinesid ≥1%patsientidest Ärevushäired ja -nähud 253 (5,0) 206 (6,0) Meeleolu langusja häired 179 (3,5) 108 (3,1) Meeleolu muutused ja häired, NEC* 116 (2,3) 53 (1,5) *NEC = Not Elsewhere Classified(mujal klassifitseerimata) Numbrid (osakaalud) vastavad sündmusest teatanud patsientide arvule

Vaatlusuuringud

Neljas vaatlusuuringus, millest igasse kaasati kohandatud analüüsis 10000 kuni 30000 varenikliini kasutajat, võrreldi varenikliiniga ravitud patsiente uuritavatega, kellele kirjutati välja NAR-i või bupropiooni raskete neuropsühhiaatriliste juhtude riski, sh neuropsühhiaatrilised hospitaliseerimised ning letaalsed ja mitteletaalsed enesevigastused. Kõik uuringud olid retrospektiivsed kohortuuringud ning neis osalesid psühhiaatrilise anamneesiga ja anamneesita patsiendid. Kõigis uuringutes kasutati statistilisi meetodeid, et kontrollida segavaid faktoreid, sh varenikliini eelistatud väljakirjutamine tervematele patsientidele, kuid sellest hoolimata on võimalus segavate faktorite esinemiseks.

Kahes uuringus ei leitud neuropsühhiaatriliste hospitaliseerimiste riski erinevusi varenikliini kasutajatel võrreldes nikotiiniplaastri kasutajatega (riskitiheduste suhe [HR]1,14; 95% usaldusvahemik [CI]:0,56–2,34 esimeses uuringus ja 0,76; 95% CI:0,40–1,46 teises uuringus). Erinevuste leidmise võimsus oli neis kahes uuringus piiratud. Kolmandas uuringus ei leitud erinevusi erakorralise meditsiiniosakonna külastuse või statsionaarse vastuvõtu ajal diagnoositud psühhiaatriliste kõrvaltoimete esinemise riskides varenikliini kasutajatel võrreldes bupropiooni kasutajatega (HR0,85; 95% CI:0,55–1,30). Turuletulekujärgsete teadete alusel võib bupropioon olla seotud neuropsühhiaatriliste kõrvaltoimetega.

Neljas uuring ei tõendanud letaalsete ja mitteletaalsete enesevigastuste suuremat riski (HR0,88; 95% CI:0,52–1,49) patsientidel, kellele määrati varenikliini, võrreldes patsientidega, kellele kirjutati välja NAR-i. Esimese kolme kuu jooksul pärast ravi alustamist esines patsientidel tuvastatud suitsiide harva (kaks juhtumit 31260 varenikliini kasutaja hulgas ja kuus juhtumit 81545 NAR-i kasutaja hulgas).

Raseduse kohortuuring Populatsioonipõhises kohortuuringus hinnati CHAMPIX’iga inuterokokkupuutes olnud imikuid (N=335), kelle emad raseduse ajal suitsetasid (N=78412) ning neid imikuid, kelle emad raseduse ajal ei suitsetanud (N=806438). Selles uuringus esines CHAMPIX’iga inuterokokkupuutes olnud imikutel, võrreldes nende imikutega kelle emad raseduse ajal suitsetasid, vähem kaasasündinud väärarenguid (3,6% vs. 4,3%), surnultsünde (0,3% vs.0,5%), enneaegset sünnitust (7,5% vs.7,9%), üsasisest kasvupeetust (12,5% vs.17,1%) ja lootevee enneaegset puhkemist (3,6% vs.5,4%).

Lapsed

Varenikliini efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 312patsiendil vanuses 12…19aastat, kes suitsetasid 30päeva jooksul enne uuringusse

registreerumist keskmiselt 5sigaretti ööpäevas ja kellel oli Fagerströmi nikotiinisõltuvuse testi skoor vähemalt4. Patsiendid stratifitseeriti vanuse (12…16-aastased ja 17…19-aastased) ning kehakaalu (≤55kg ja >55kg) järgi. Pärast kahenädalast tiitrimist said varenikliinile randomiseeritud patsiendid kehakaaluga >55kg ravimit annuses 1mg kaks korda ööpäevas (suure annuse rühm) või 0,5mg kaks korda ööpäevas (väikse annuse rühm), samal ajal kui patsiendid kehakaaluga ≤55kg said 0,5mg kaks korda ööpäevas (suure annuse rühm) või 0,5mg üks kord ööpäevas (väikse annuse rühm). Patsiendid said ravi 12nädalat, sellele järgnes 40-nädalane ravivaba periood. Eakohane nõustamine toimus kogu uuringu vältel.

Järgmises tabelis on esitatud eelnimetatud, lastel tehtud uuringu andmetel põhinev, uriini kotiniinisisalduse analüüsiga kinnitatud püsivate abstinentsi määrade (continuous abstinence rates, CAR) võrdlus 9.–12.nädalalkogu uuringupopulatsiooni analüüsiandmete ja 12…17-aastaste populatsiooni analüüsiandmete alusel.

CAR 9…12 (%) Kokku 12…17-aastased Varenikliini suur annus 22/109 (20,2%) 15/80 (18,8%) Varenikliini väike annus 28/103 (27,2%) 25/78 (32,1%) Platseebo 18/100 (18,0%) 13/76 (17,1%) Ravivõrdlused Šansside suhe: CAR 9…12 (95% CI) [p-väärtus] Varenikliini suur annusvs.platseebo 1,18 (0,59, 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50, 2,56) [0,7753] Varenikliini väike annusvs.platseebo 1,73 (0,88, 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06, 4,89) [0,0347]* * Seda p-väärtust ei peeta statistiliselt oluliseks. Statistilise analüüsi eelmääratletud uuringuprotseduurid katkestati pärast seda, kui kogu uuringupopulatsioonis ei saavutatud varenikliini suure annusega ravi ja platseeboravi võrdluses statistilist olulisust.

CI=usaldusvahemik(confidence intervall); N=randomiseeritud osalejate arv; n=nende osalejate arv, kes teatasid igal 9. kuni 12.nädala (kaasa arvatud) visiidil mittesuitsetamisest ja teiste nikotiini sisaldavate toodete mittekasutamisest pärast eelmist uuringuvisiiti /eelmist kontakti (kui toimus nikotiini tarbimise küsimustikule vastamine) ja ükskõik millisel neist visiitidest kinnitati loobumine uriini kotiniinisisalduse analüüsiga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Varenikliini maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub tüüpiliselt 3...4tundi pärast suukaudset manustamist. Suukaudsete korduvannuste manustamisel tervetele vabatahtlikele saavutati püsikontsentratsiooni seisund 4päeva jooksul. Pärast suukaudset manustamist on imendumine peaaegu täielik ning süsteemne saadavus suur. Varenikliini suukaudset biosaadavust ei mõjuta toit ega manustamise kellaaeg.

Jaotumine

Varenikliin jaotub kudedesse, sealhulgas ajju. Keskmine püsikontsentratsiooni seisundi jaotusruumala on 415liitrit (%CV=50). Varenikliini seonduvus plasmavalkudega on vähene (≤20%) ning see ei sõltu vanusest ega neerufunktsioonist. Närilistel läbib varenikliin platsentat ja eritub piima.

Biotransformatsioon

Varenikliin metaboliseerub vähesel määral, 92% ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga ja alla 10% metaboliitidena. Vähetähtsad metaboliidid uriinis on varenikliin-N-karbomoüülglükuroniid ja hüdroksüvarenikliin. Varenikliin moodustab 91% ringlevast ravimiga seotud materjalist. Vähetähtsad ringlevad metaboliidid on varenikliin-N-karbomoüülglükuroniid ja N-glükosüülvarenikliin. In vitrouuringud näitavad, et varenikliin ei inhibeeri tsütokroom P450 ensüüme (IC50 >6400ng/ml). Inhibeerimise suhtes uuritud P450 ensüümid olid järgmised: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4/5. Ka inimese hepatotsüütides in vitroei indutseerinud varenikliin tsütokroom P450

ensüümide 1A2 ja 3A4 aktiivsust. Seetõttu ei muuda varenikliin tõenäoliselt põhiliselt tsütokroom P450 ensüümide poolt metaboliseeritavate ühendite farmakokineetikat.

Eritumine

Varenikliini eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 24tundi. Varenikliini renaalne eliminatsioon toimub peamiselt glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel orgaanilise katioon- transportsüsteemi OCT2 kaudu (vt lõik4.5).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Ühekordsete (0,1...3mg) või korduvate (1...3mg ööpäevas) annuste manustamisel on varenikliini kineetika lineaarne.

Farmakokineetika patsientide erigruppides

Puuduvad varenikliini farmakokineetika kliiniliselt olulised erinevused vanuse, rassi, soo, suitsetamisharjumuste või ravimite samaaegse kasutamisega seoses, mida näitasid spetsiifilised farmakokineetika uuringud ja populatsiooni farmakokineetika analüüsid.

Maksakahjustus Märkimisväärse maksametabolismi puudumise tõttu ei tohiks maksakahjustusega patsientidel varenikliini farmakokineetika muutuda (vt lõik4.2).

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens >50ml/min ja ≤80ml/min) ei muutunud varenikliini farmakokineetika. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥30ml/min ja ≤50ml/min) suurenes varenikliini ekspositsioon 1,5korda võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens >80ml/min) patsientidega. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30ml/min) suurenes varenikliini ekspositsioon 2,1korda. Lõpp- staadiumis neeruhaigusega patsientidel oli varenikliin efektiivselt eemaldatav hemodialüüsi teel (vt lõik4.2).

Eakad Normaalse neerufunktsiooniga eakatel patsientidel (vanuses 65...75aastat) on varenikliini farmakokineetika sarnane nooremate täiskasvanutega (vt lõik4.2). Halvenenud neerufunktsiooniga eakad patsiendid vt lõik4.2. Lapsed Varenikliini ühekordse ja mitmekordse annuse farmakokineetikat on uuritud 12…17-aastastel pediaatrilistel patsientidel, kes jäid proportsionaalse annusega ligikaudu 0,5mg ja 2mg ööpäevase annuse uuritud vahemikku. Püsikontsentratsiooni süsteemne toime AUC järgi (0…24) oli üle55kg kehakaaluga noorukitel võrreldav samade annustegatäiskasvanute populatsioonis. Kui manustati 0,5mg kaks korda ööpäevas, oli keskmine püsikontsentratsioon varenikliini süsteemse toime korral alla55kg kehakaaluga noorukitel suurem (ligikaudu 40%) kui täiskasvanute populatsioonis. CHAMPIX’itei soovitata lastele,kuna ravimiefektiivsus selles populatsioonis ei ole tõestatud (vt lõigud4.2ja 5.1).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvate annuste toksilisuse, genotoksilisuse, viljakuse ja embrüo/loote arengu prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Isastel rottidel, kes said varenikliini 2aasta jooksul, täheldati hibernoomi (pruuni rasvkoe kasvaja) esinemissageduse suurenemist, mis oli annusest sõltuv. Varenikliiniga ravitud tiinete rottide järglastel täheldati viljakuse langust ja suurenenud reaktsiooni kuulmisstiimulile (vt lõik4.6). Neid toimeid täheldati ainult inimeste maksimaalsest terapeutilisest annusest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis ei ole kliinilisel kasutamisel olulised. Prekliiniliste andmete kohaselt on varenikliinil küll sõltuvust tekitavad

omadused, kuid samas jäävad need alla nikotiini omadele. Inimestel tehtud kliinilistest uuringutest järeldub, et võimalus varenikliini kuritarvitamiseks on väike.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

0,5mg ja 1mg tabletid Mikrokristalliline tselluloos Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Naatriumkroskarmelloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate

0,5mg tablett Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool400 Triatsetiin

1mg tablett Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin Aluminium Lake E132 Makrogool400 Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blisterpakendid: 3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravi alustuspakendid

PCTFE/PVC blisterpakendid, mis on suletud alumiiniumfooliumiga, milles on 1läbipaistev blister 11x0,5mg õhukese polümeerikattega tabletiga ja teine läbipaistev blister 14x1mg õhukese polümeerikattega tabletiga teiseses kuumtihendatud karbis.

PCTFE/PVC blisterpakendid, mis on suletud alumiiniumfooliumiga, milles on 1läbipaistev blister 11x0,5mg õhukese polümeerikattega tabletiga ja teine läbipaistev blister 14x1mg õhukese polümeerikattega tabletiga pappkarbis.

PCTFE/PVC blisterpakendid, mis on suletud alumiiniumfooliumiga, milles on 1läbipaistev blister 11x 0,5mg ja 14x1mg õhukese polümeerikattega tabletigaja 1läbipaistev blister 28 või 2läbipaistvat blistrit 14x1mg õhukese polümeerikattega tabletiga kuumtihendatud karbis.

Üks väliskarpsisaldab:

PCTFE/PVC blisterpakendid, mis on suletud alumiiniumfooliumiga, milles on üks läbipaistev blister 11x0,5mg ja 14x1mg õhukese polümeerikattega tabletigaja 1läbipaistev blister 28 või 2läbipaistvat blistrit 14x1mg õhukese polümeerikattega tabletiga ühes teiseses kuumtihendatud karbis, ning alumiiniumfooliumiga suletud PCTFE/PVC blisterpakendid kahes teiseses kuumtihendatud karbis, millest kumbki sisaldab 56x1mg õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadihävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Ravi alustuspakendid:

EU/1/06/360/003 EU/1/06/360/008 EU/1/06/360/012 EU/1/06/360/025

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. september 2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:29. juuni 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldalle1 79108FreiburgIm Breisgau Saksamaa

Pfizer Italia S.r.l. Località Marino del Tronto, 63100 Ascoli Piceno (AP) Itaalia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Müügiloajärgsed kohustused

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Kasutuspakend Kuumtihendatud karp, milles on kas 2või 4blisterpakendit 14x0,5mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga või 2blisterpakendit 28x0,5mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga –sise-ja välismärgistus

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg Õhukese polümeerikattegatabletid varenikliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 0,5mg varenikliini (tartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kasutuspakendsisaldab: 28õhukese polümeerikattega tabletti 56õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. numbrid 1 kuni 14 numbrid 1 kuni 28 päike sümbolina kuu sümbolina

Ärge kasutage,kui pakend on eelnevaltavatud.

Ärge kahjustage pakendit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/06/360/006 EU/1/06/360/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

champix 0,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL Blisterpakend 14x0,5mg ja 28x0,5mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga, kuumtihendatud karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg varenikliin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Kasutuspakend Kuumtihendatud karp, milles on kas 2 või 4blisterpakendit 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga või2blisterpakendit 28x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga –sise-ja välismärgistus

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 1mg Õhukese polümeerikattega tabletid varenikliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 1mg varenikliini (tartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kasutuspakendsisaldab: 28õhukese polümeerikattega tabletti 56õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte numbrid 1 kuni 14 numbrid 1 kuni 28 päike sümbolina kuu sümbolina

Ärge kasutage,kui pakend on eelnevaltavatud.

Ärge kahjustage pakendit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/06/360/004 EU/1/06/360/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

champix 1mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

Blisterpakend 14x1mg ja 28x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga, kuumtihendatud karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 1mg varenikliin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Kasutuspakend Pappkarp, milles on 2blisterpakendit 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga või 4blisterpakendit 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga või 8blisterpakendit 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga või 10blisterpakendit 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 1mg Õhukese polümeerikattega tabletid varenikliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 1mg varenikliini (tartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28õhukese polümeerikattega tabletti 56õhukese polümeerikattega tabletti 112õhukese polümeerikattega tabletti 140õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ärge kasutage,kui pakend on eelnevaltavatud.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUDRAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/06/360/009 EU/1/06/360/010 EU/1/06/360/011 EU/1/06/360/013

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

champix1mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL Blisterpakend 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 1mg varenikliin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

päike sümbolina kuu sümbolina

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 2-nädalase ravi alustuspakend Kuumtihendatud karp, milles on 1blisterpakend 11x0,5mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga ja 1blisterpakend 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga –sise-ja välismärgistus

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg CHAMPIX 1mg Õhukese polümeerikattega tabletid varenikliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 0,5mg või 1mg varenikliini (tartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Alustuspakendsisaldab: õhukese polümeerikattega tabletid 11x0,5mg ja 14x1mg

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Alustada 1.päeval Suitsetamisest loobumise päev peaks jääma 8. ja 14.päeva vahele. Järkjärguliseloobumise kohtalugege annustamise juhiseidpakendi infolehest.

Nädal1 Nädal2

Numbrid1 kuni 14 päike sümbolina kuu sümbolina

Ärge kasutage,kui pakend on eelnevaltavatud.

Ärge kahjustage pakendit Ei sisalda tabletti

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/06/360/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

champix 0,5mg 1mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL Blisterpakend 11x0,5mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga, kuumtihendatud karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg varenikliin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL Blisterpakend 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga, kuumtihendatud karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 1mg varenikliin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Ravi alustuspakend Pappkarp, milles on 1blisterpakend 11x0,5mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga ja 1blisterpakend 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg CHAMPIX 1mg Õhukese polümeerikattega tabletid varenikliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 0,5mg või 1,0mg varenikliini (tartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 11x0,5mg ja 14x1mg

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ärge kasutage, kui pakend on eelnevalt avatud.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/06/360/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

champix 0,5mg 1mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL Blisterpakend 11x0,5mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga

1. RAVIMPREPARAADINIMETUS

CHAMPIX 0,5mg varenikliin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

päike sümbolina kuu sümbolina

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL Blisterpakend 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 1mg varenikliin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

päike sümbolina kuu sümbolina

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 4-nädalase ravi alustuspakend Kuumtihendatud karp, milles on 1 blisterpakend 11 x 0,5 mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga ja 1 blisterpakend 14 x 1 mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga ja 1 blisterpakend 28 või 2blisterpakendit 14x 1 mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga –sise -ja välismärgistus

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg CHAMPIX 1mg Õhukese polümeerikattega tabletid varenikliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 0,5mg või 1mg varenikliini (tartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

4-nädalane ravi alustuspakend sisaldab: 11x0,5mg õhukese polümeerikattega tabletti ja 42x1mg õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Alustada 1.päeval Suitsetamisest loobumise päev peaks jääma 8. ja 14.päeva vahele. Järkjärguliseloobumise kohtalugege annustamise juhiseidpakendi infolehest.

Nädal1 Nädal2-4

Numbrid1 kuni 28 päike sümbolina kuu sümbolina

Ärge kasutage,kui pakend on eelnevaltavatud.

Ärge kahjustage pakendit Ei sisalda tablette

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/06/360/012

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

champix 0,5mg 1mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL Blisterpakend 11x0,5mg ja 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga, kuumtihendatud karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg CHAMPIX 1mg varenikliin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL Üks blisterpakend 28 või 2blisterpakendit 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga, kuumtihendatud karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 1mg varenikliin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 12-nädalase ravi alustuspakend Üks väliskarbipakendsisaldab: 1kuumtihendatud karp, milles on 11x0,5mg ja 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tablettija 1blisterpakend 28või 2blisterpakendit 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga, ning 2kuumtihendatud karpi, millest kumbki sisaldab 2blisterpakendit 28või 4blisterpakendit 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga–välis-ja sisemärgistus.

Blue Box’iga

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg CHAMPIX 1mg Õhukese polümeerikattega tabletid varenikliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 0,5mg või 1mg varenikliini (tartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

12-nädalase ravi alustuspakendsisaldab: 11x0,5mg õhukese polümeerikattega tabletti ja 154x1mg õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Alustada 1.päeval Suitsetamisest loobumise päev peaks jääma 8. ja 14.päeva vahele. Järkjärgulise loobumise kohta lugege annustamise juhiseid pakendi infolehest.

Ärge kasutage, kui pakend on eelnevalt avatud.

Ärge kahjustage pakendit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/06/360/025

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMIVÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

champix 0,5mg 1mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VAHEKARP 4-nädalase ravi alustuspakend Kuumtihendatud karp, milles on 1blisterpakend 11x0,5mg ja 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga ning 1blisterpakend 28või 2blisterpakendit 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga –sise-ja välismärgistus.

Ilma Blue Box’ita

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg CHAMPIX 1mg Õhukese polümeerikattega tabletid varenikliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 0,5mg või 1mg varenikliini (tartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

4-nädalase ravi alustuspakend sisaldab: 11x0,5mg õhukese polümeerikattega tabletti ja 42x1mg õhukese polümeerikattega tabletti

Ei saa müüaeraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Alustada 1.päeval Suitsetamisest loobumise päev peaks jääma 8. ja 14.päeva vahele. Järkjärgulise loobumise kohta lugege annustamise juhiseid pakendi infolehest.

Nädal1 Nädalad2-4

Numbrid1 kuni 28 päike sümbolina kuu sümbolina

Ärge kasutage, kui pakend on eelnevalt avatud. Ärge kahjustage pakendit Ei sisalda tablette

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUDRAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/06/360/025

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

champix 0,5mg 1mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL Blisterpakend 11x0,5mg ja 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga, kuumtihendatud karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg CHAMPIX 1mg varenikliin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL Üks blisterpakend 28või 2blisterpakendit 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga, kuumtihendatud karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 1mg varenikliin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VAHEKARP Kasutuspakend Kuumtihendatud karp, milles on 2blisterpakendit 28või 4blisterpakendit 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga –sise-ja välismärgistus

Ilma Blue Box’ita

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 1mg Õhukese polümeerikattega tabletid varenikliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 1mg varenikliini (tartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kasutuspakendsisaldab 56õhukese polümeerikattega tabletti

Ei saa müüaeraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Numbrid1 kuni 14 Numbrid1 kuni 28 päike sümbolina kuu sümbolina

Ärge kasutage, kui pakend on eelnevalt avatud.

Ärge kahjustage pakendit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/06/360/025

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

champix1mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL Üks blisterpakend 28või 2blisterpakendit 14x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletiga, kuumtihendatud karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 1mg varenikliin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, milles on 56x0,5mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletti

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg Õhukese polümeerikattega tabletid varenikliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 0,5mg varenikliini (tartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/06/360/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

champix0,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Etikett suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelil, mis sisaldab 56x0,5mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletti

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 0,5mg Õhukese polümeerikattega tabletid varenikliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 0,5mg varenikliini (tartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/06/360/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, milles on 56x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletti

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 1mg Õhukese polümeerikattega tabletid varenikliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 1mg varenikliini (tartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/06/360/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

champix1mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED Etikett suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelil, mis sisaldab 56x1mg varenikliini õhukese polümeerikattega tabletti

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CHAMPIX 1mg Õhukese polümeerikattega tabletid varenikliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 1mg varenikliini (tartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG(Müügiloa hoidja logona)

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/06/360/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.