Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Casodex, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 50 mg bikalutamiidi.
INN. Bicalutamidum
Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 61 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett. Valge ümmargune kaksikkumer tablett, läbimõõduga 6,5 mm, mille ühele küljele on pressitud „Cdx 50“ ja teisele küljele „→“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Kaugelearenenud eesnäärmekartsinoomi ravi kombinatsioonis LHRH (gonadoreliin) analoogiga või kirurgilise kastratsiooniga.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud mehed, ka vanemaealised: üks 50 mg tablett suukaudselt üks kord ööpäevas. Ravi Casodexiga tuleb alustada samaaegselt LHRH analoogiga või kirurgilise kastratsiooniga.
Lapsed Casodex on lastele vastunäidustatud.
Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Keskmise või raske maksakahjustusega patsientidel võib ravim organismis kuhjuda (vt lõik 4.4).
4.3 Vastunäidustused
Bikalutamiid on naistele ja lastele vastunäidustatud (vt lõik 4.6).
Bikalutamiidi ei tohi kasutada haigetel, kellel esineb ülitundlikkus bikalutamiidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Terfenadiini, astemisooli või tsisapriidi samaaegne manustamine bikalutamiidiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Bikalutamiid metaboliseerub olulisel määral maksas. Olemasolevate andmete kohaselt võib raske maksakahjustuste korral bikalutamiidi eritumine olla aeglasem ning see võib viia ravimi kuhjumiseni organismis. Seetõttu peaks bikalutamiidi kasutama ettevaatlikult keskmise kuni raske maksapuudulikkusega patsientidel.
Maksakahjustuse tekke võimaluse tõttu peaks regulaarselt kontrollima maksatalitluse näitajaid. Enamikel juhtudel kujuneb maksakahjustus välja 6 kuu jooksul pärast ravi alustamist bikalutamiidiga.
Raske maksakahjustuse ja maksapuudulikkuse teket on bikalutamiidi kasutamisel täheldatud harva, sellega seoses on teatatud surmlõppega juhtudest (vt 4.8). Raske maksakahjustuse kujunemisel tuleb ravimi manustamine katkestada.
LHRH agonisti preparaatidega ravi saavatel meestel on täheldatud glükoosi tolerantsuse langust. See võib ilmneda diabeedina või glükeemilise kontrolli kadumisena eelnevalt teadaoleva diabeediga haigetel. Seetõttu tuleb patsientidel jälgida veresuhkru taset bikalutamiidi ja LHRH agonistide koosmanustamisel.
Bikalutamiid inhibeerib tsütokroom P450 (CYP 3A4), mistõttu tohib seda vaid suure ettevaatusega manustada üheaegselt ravimitega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP 3A4 vahendusel (vt 4.3 ja 4.5).
Laktoosi suhtes tundlikud patsiendid peaksid teadma, et Casodex 50 mg tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasi puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi Casodex 50 mg tablette kasutada.
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes annuses, see tähendab põhimõtteliselt ˶naatriumivaba˝.
Androgeene pärssiv ravi võib pikendada QT-intervalli.
Patsientidel, kellel QT-intervalli pikenemine on anamneesis või esinevad selle riskitegurid ning patsientidel, kes samaaegselt tarvitavad QT-intervalli pikendavaid ravimeid (vt lõik 4.5), peab arst enne ravi alustamist Casodexiga hindama kasu-riski suhet, sh Torsade de pointes tüüpi arütmia tekkimise võimalust. Antiandrogeenne ravi võib põhjustada morfoloogilisi muutusi seemnerakkudes. Kuigi bikalutamiidi mõju seemnerakkude morfoloogiale pole hinnatud ning taolistest muutustest pole Casodexi saanud patsientide puhul teatatud, peaksid patsiendid ja/või nende partnerid kasutama Casodex-ravi ajal ja 130 päeva pärast ravi lõppemist rasestumisvastaseid vahendeid.
Kumariini antikoaguleeriva toime potentseerumisest on teatatud samaaegselt Casodexi saavate patsientide puhul, see võib viia protrombiiniaja (PT) tõusu ja International Normalised Ratio (INR) suurenemiseni. Mõnesid juhtumeid on seostatud veritsuse ohuga. Soovitatav on PT/INR hoolikas jälgimine ja kaaluda tuleks antikoagulandi annuse kohandamist (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Puuduvad tõendid Casodexi ja LHRH analoogide farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete kohta. In vitro uuringutes on selgunud, et R-bikalutamiid on CYP3A4 inhibiitor. CYP 2C9, 2C19 ja 2D6 suhtes avaldab ta nõrgemat inhibeerivat toimet.
Kuigi kliinilised uuringud, kus kasutati tsütokroom P450 (CYP) aktiivsuse markerina antipüriini, ei viidanud võimalikele koostoimetele bikalutamiidiga, tõusis keskmine midasolaami sisaldus plasmas (AUC) kuni 80% pärast 28-päevast samaaegset manustamist bikalutamiidiga. Kitsa terapeutilise laiusega ravimite korral võib selline tõus olla oluline. Seetõttu on terfenadiini, astemisooli ja tsisapriidi kasutamine samaaegselt bikalutamiidiga vastunäidustatud. Ettevaatusega tuleb bikalutamiidi manustada samaaegselt tsüklosporiini ja kaltsiumikanalite blokaatoritega. Vajalikuks võib osutuda nende ravimite annuste vähendamine, eriti juhul, kui täheldatakse ravimi toime tugevnemist või kõrvaltoimete teket. Tsüklosporiini kasutamisel soovitatakse selle plasmakontsentratsiooni ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist pärast bikalutamiidiga ravi alustamist või katkestamist.
Bikalutamiidi tuleks ettevaatlikult kasutada koos ravimite oksüdatsiooni pärssivate ravimitega, nagu tsimetidiin ja ketokonasool. Teoreetiliselt võib see kaasa tuua bikalutamiidi plasmakontsentratsiooni tõusu, millega omakorda võib kaasneda kõrvaltoimete esinemissageduse tõus.
In vitro uuringud on näidanud, et bikalutamiid võib tõrjuda kumariini tüüpi antikoagulandi varfariini selle sidumiskohtadelt plasmavalkudel. On teatatud varfariini ja teiste kumariini tüüpi antikoagulantide toime tugevnemisest, kui neid manustatakse samaaegselt koos Casodexiga. Seetõttu soovitatakse kumariini tüüpi antikoagulante saavatele patsientidele Casodexi manustades jälgida hoolikalt PT/INR-i ning kaaluda antikoagulantide annuse kohandamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Kuna androgeene pärssiv ravi võib pikendada QT-intervalli, tuleb hoolikalt kaaluda Casodexi samaaegset kasutamist koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli või kutsuvad esile Torsade de pointes tüüpi arütmiat, näiteks IA klassi (nagu kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nagu amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmikumid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid jt (vt lõik 4.4).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Bikalutamiid on naistele vastunäidustatud ning seda ei tohi manustada raseduse ajal.
Imetamine Casodex on imetamise ajal vastunäidustatud. Fertiilsus Loomkatsetes on täheldatud fertiilsuse pöörduvat kahjustust isasloomadel (vt lõik 5.3). Inimestel võib eeldada subfertiilsuse või infertiilsuse perioodi esinemist.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Bikalutamiid ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski võib aeg-ajalt ilmneda unisust. Patsiendid, kellel on ilmnenud unisust, peavad autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olema ettevaatlikud.
4.8 Kõrvaltoimed
Selles lõigus toodud kõrvaltoimed on on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, ≤1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, ≤1/100); harv (≥1/10 000, ≤1/1000); väga harv (≤10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).
Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkusreaktsioonid, angioödeem Kardiaalsed häired Sage Müokardiinfarkt (teatatud on Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Söögiisu langus Psühhiaatrilised häired Sage Libiido langus, depressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus Vaskulaarsed häired Väga sage Kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Interstitsiaalne kopsuhaiguse, (teatatud mediastiinumi häired on surmlõppega juhtudest) Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu, kõhukinnisus, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Sage Hepatotoksilisus, ikterus, Naha ja nahaaluskoe Sage Alopeetsia, hirsutism/ kehakarvade kahjustused uuesti kasv, naha kuivus, sügelus, lööve Neerude ja kuseteede häired Väga sage Hematuuria Reproduktiivse süsteemi ja Väga sage Günekomastia, rinnanäärmete rinnanäärme häired valulikkusb Üldised häired ja Väga sage Asteenia, turse manustamiskoha reaktsioonid Sage Valu rinnus Uuringud Sage Kehakaalu tõus b Võib olla vähenenud kaasuva kastratsiooni korral. c Bikalutamiidi kasutanud patsientidel on maksapuudulikkus tekkinud väga harva ja selle põhjuslik seos ravimiga ei ole kinnitust leidnud. Kaaluma peaks regulaarset maksatalitluse näitajate kontrollimist (vt lõik 4.4). e Registreeritud kõrvaltoimena turuletulekujärgsete andmete läbivaatamise järel. Sagedus on määratud interstitsiaalse kopsuhaiguse teatatud kõrvaltoimete sageduse põhjal 150 mg annusega randomiseeritud ravi ajal EPC-uuringutes. f Registreeritud kõrvaltoimena turuletulekujärgsete andmete läbivaatamise järel. Sagedus on määratud maksapuudulikkuse teatatud kõrvaltoimete sageduse põhjal 150 mg annusega randomiseeritud ravi ajal EPC-uuringutes. g Ilmnenud eesnäärmevähi raviks kasutatud LHRH agonistide ja antiandrogeenide farmakoepidemioloogilises uuringus. Risk võis olla tõusnud 50 mg Casodexi kasutamisel koos antiandrogeenidega, riski tõusu ei täheldatud 150 mg Casodexi kasutamisel monoravina eesnäärmevähi raviks.
PT pikenemine/INR-i tõus: turuletulekujärgsetes jälgimisuuringutes on teatatud kumariini tüüpi antikoagulantide koostoimest Casodexiga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamisest inimesel ei ole teatatud. Ravimil puudub spetsiifiline antidoot; üleannustamise korral peab ravi olema sümptomaatiline. Dialüüs ei pruugi aidata, kuna bikalutamiid on tugevalt seondunud verevalkudega ning uriinis seda muutumatuna ei leidu. Näidustatud on üldine toetav ravi, sh pidev patsiendi jälgimine.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: antiandrogeen, ATC-kood: L02BB03
Bikalutamiid on mittesteroidne antiandrogeen, millel puudub muu endokriinne toime. Ta seondub androgeeni retseptoritega ilma geen-ekspressiooni esile kutsumata ning seega androgeenset toimet pärssides, mis omakorda põhjustab eesnäärmekasvaja regressiooni. Kliiniliselt võib Casodexiga läbiviidud ravi katkestamine põhjustada mõnedel patsientidel “antiandrogeense ravi ärajätu sündroomi”.
Bikalutamiid on ratsemaat, mille antiandrogeenne toime tuleneb peaaegu eranditult R-enantiomeerist.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Bikalutamiid imendub pärast suukaudset manustamist hästi. Seniste teadmiste kohaselt ei mõjuta samaaegne toidu manustamine oluliselt ravimi biosaadavust.
Jaotumine Igapäevase Casodexi kasutamise korral kuhjub (R)-enantiomeer oma pika poolväärtusaja tõttu umbes 10-kordselt. Casodexi 50 mg annuse igapäevasel manustamisel on (R)-enantiomeeri püsiv plasmakontsentratsioon umbes 9 mcg/ml. Püsikontsentratsioon koosneb 99% ulatuses (R)-enantiomeerist.
Eritumine Erinevalt (R)-enantiomeerist, mille poolväärtusaeg plasmas on umbes 1 nädal, eritatakse (S)- enantiomeer organismist kiiresti. (R)-enantiomeeri farmakokineetikat ei mõjuta vanus, neerukahjustus ega kerge kuni mõõdukas maksakahjustus. Mõningate andmete kohaselt eritatakse plasmast (R)-enantiomeeri raske maksakahjustuse korral aeglasemalt. Bikalutamiid seondub plasmavalkudega (ratsemaat 96%, R-bikalutamiid 99,6%) ja metaboliseerub (peamiselt oksüdatsioon ja glükuronisatsioon) olulisel määral. Metaboliidid erituvad enam-vähem võrdsetes kogustes neerude ja sapi kaudu. Kliinilises uuringus leiti, et R-bikalutamiidi keskmine kontsentratsioon Casodex 150 mg saavate meeste seemnevedelikus oli 4,9 mcg/ml. Bikalutamiidi kogus, mis suguühte ajal naispartnerile potentsiaalselt üle kantakse, on väike ning võrdub ligikaudu 0,3 mcg/kg. See kogus on väiksem loomkatsetes kindlakstehtud soovimatuid toimeid tekitavast kogusest.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Bikalutamiid on tugevatoimeline antiandrogeen ja erinevate funktsioonidega oksüdaasi induktor loomadel. Selle toimega on seotud sihtorganite muutused, sh kasvaja tekitamine loomadel. Vastava ensüümi indutseerimist ei ole inimestel täheldatud. Seemnejuhade atroofia on eeldatav antiandrogeenide klassile iseloomulik toime, mida on täheldatud kõikidel uuritud loomaliikidel. 6 kuud kestnud uuringus rottidel (inimestel soovituslikust 50 mg või 150 mg raviannusest vastavalt ligi
1,5- või 0,6-kordses annuses) taandus testikulaarne atroofia 4 kuud pärast annustamise lõpetamist. 12 kuud kestnud uuringus rottidel (inimestel soovituslikust 50 mg või 150 mg raviannusest vastavalt ligi 2- või 0,9-kordses annuses) ei täheldatud taandumist 24 nädalat pärast annustamise lõpetamist. 12- kuulise korduvannustamise järel koertel (inimestel soovituslikust 50 mg või 150 mg raviannusest vastavalt ligi 7- või 3-kordses annuses) oli testikulaarse atroofia esinemissagedus pärast 6-kuulist taastumisperioodi ravimit saanud ja kontrollrühma koertel samasugune. Fertiilsuse uuringus rottidel (inimestel soovituslikust 50 mg või 150 mg raviannusest vastavalt ligi 1,5- või 0,6-kordses annuses) suurenes pärast 11-nädalast annustamist koheselt tulemusliku paaritumise aeg isasloomadel, selle taandumist täheldati 7 nädalat pärast annustamise lõpetamist.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Laktoosmonohüdraat Naatriumtärklisglükolaat Povidoon Magneesiumstearaat Hüpromelloos Makrogool 300 Titaandioksiid (E 171)
6.2 Sobimatus
Ei ole teada.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/alumiiniumfoolium blister. Pakendis 28 tabletti.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Laboratoires Juvisé Pharmaceuticals 149 boulevard Bataille de Stalingrad 69100 Villeurbanne Prantsusmaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
162497
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08. veebruar 2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31. jaanuar 2012
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
september 2021