Carboplatin accord – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Carboplatin Accord 10 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 10 mg karboplatiini.

Üks 5 ml viaal sisaldab 50 mg karboplatiini. Üks 15 ml viaal sisaldab 150 mg karboplatiini. Üks 45 ml viaal sisaldab 450 mg karboplatiini. Üks 60 ml viaal sisaldab 600 mg karboplatiini.

INN. Carboplatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu kuni kergelt kahvatukollane, osakestevaba lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Kaugelearenenud epiteelrakulise munasarja kartsinoomi

• esmavaliku ravim;
• teise valiku ravim, kui teised ravimeetodid ei ole andnud soovitud tulemusi.

Väikerakk-kopsuvähk.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Karboplatiini soovitatav annus normaalse neerufunktsiooniga, st kreatiniini kliirens > 60 ml/min, eelnevalt ravi mittesaanud täiskasvanutel on 400 mg/m² ühekordse lühiajalise veeniinfusioonina manustatuna 15...60 min jooksul. Alternatiivselt võib annuse arvutamiseks kasutada allpool toodud Calvert’i valemit.

Annus (mg) = AUC eesmärkväärtus (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

Annus (mg) = AUC eesmärkväärtus (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25] AUC eesmärkväärtus Planeeritav keemiaravi Patsiendi ravistaatus 5...7 mg/ml x min Ainult Carboplatin Accord Eelnevalt ravi mittesaanud 4...6 mg/ml x min Ainult Carboplatin Accord Eelnevalt ravi saanud 4...6 mg/ml x min Carboplatin Accord koos tsüklofosfamiidiga Eelnevalt ravi mittesaanud

Märkus: Calvert’i valemiga arvutatakse Carboplatin Accordi koguannus mg-des, mitte mg/m² kohta.

Ravi ei tohi korrata enne nelja nädala möödumist eelmisest Carboplatin Accordi ravikuurist ja/või neutrofiilide hulga taastumist tasemele vähemalt 2000 rakku/mm³ ja trombotsüütide hulga taastumist tasemele vähemalt 100 000 rakku/mm³.

Patsientidel, kellel esinevad riskifaktorid, nagu eelnev müelosupressiivne ravi ja/või halb funktsionaalne seisund (ECOG-Zubrod indeks 2…4 või Karnofsky indeks alla 80), tuleb vähendada algannust 20…25%. Edasiseks karboplatiini annuse kohandamiseks ja ravikuuride ajakava määramiseks on esimeste ravikuuride ajal soovitatav üks kord nädalas teha vereanalüüs hematoloogiliste näitajate madalaimate väärtuste leidmiseks.

Karboplatiini süstelahuse ettevalmistamisel või manustamisel ei tohi kasutada nõelu või intravenoosseid komplekte, mille karboplatiiniga kokkupuutuvad osad on alumiiniumist. Alumiinium reageerib karboplatiiniga, põhjustades sademe tekkimist ja/või toimivuse kadu.

Süstelahuse valmistamisel ja manustamisel tuleb järgida ohtlike ainetega töötamise ohutusmeetmeid. Süstelahust tohivad valmistada töötajad, kes on läbinud ohutu kasutamise koolituse ning kannavad kaitsekindaid, näomaski ja kaitseriietust.

Neerufunktsiooni kahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb karboplatiini annust vähendada (vt Calvert’i valem) ja jälgida hematoloogiliste näitajate madalaimaid väärtusi ning neerufunktsiooni.

Patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 60 ml/min on suurenenud risk raske müelosupressiooni tekkeks. Raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia esinemissagedus on ligikaudu 25%-lise taseme juures järgmiste soovitatavate annuste korral.

Kreatiniini kliirensi algväärtus Algannus (1. päev) 41...59 ml/min 250 mg/m2 i.v. 16...40 ml/min 200 mg/m2 i.v.

Puudulike andmete tõttu ei ole ravisoovitusi võimalik anda karboplatiini kasutamise kohta patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15 ml/min või väiksem. Kõik eelnevad annustamissoovitused kehtivad esmase ravikuuri kohta. Järgnevad annused tuleb kohandada vastavalt patsiendi taluvusele ja müelosupressiooni vastuvõetavale tasemele.

Kombinatsioonravi Karboplatiini optimaalne kasutamine koos teiste müelosupressiivsete ainetega vajab annuse kohandamist kasutatava raviskeemi ja ajakavaga.

Eakad Üle 65-aastastel patsientidel on üldseisundist lähtuvalt vajalik karboplatiini annuse kohandamine esimesel ja järgnevatel ravikuuridel.

Lapsed Karboplatiini ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed ei ole saadaval.

Annustamissoovituste andmiseks lastele on saadaolev informatsioon puudulik.

Manustamisviis Carboplatin Accordi tohib kasutada ainult intravenoosselt. Ravimpreparaadi lahjendamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Karboplatiin on vastunäidustatud:

• kui esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• raske müelosupressiooniga patsientidel;
• eelneva raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) välja arvatud juhul, kui nii arst kui ka patsient on otsusel, et ravist eeldatav kasu kaalub üles sellega võetava riski;
• veritsevate kasvajatega patsientidel;
• samaaegsel kasutamisel koos kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5);
• patsientidele, kellel on esinenud raske allergiline reaktsioon teiste plaatinat sisaldavate ravimite suhtes.

Annuse kohandamise korral võib kasutamine olla võimalik kerge neerukahjustuse korral (vt lõik 4.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Karboplatiini tohib manustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kes on kogenud kasutama kemoterapeutikume. Diagnostika- ja ravivahendid peavad olema kergesti kättesaadavad ravi ja võimalike tüsistuste ilmnemise ajal.

Perifeersete vererakkude arvu, neuroloogilisi kontrolle, neerude ja maksafunktsiooni teste tuleb hoolikalt jälgida. Vereanalüüs tuleb teha enne karboplatiini ravi algust ja seejärel iga nädal. Ravi tuleb lõpetada, kui tuvastatakse ebanormaalne luuüdi depressioon või kõrvalekalded neeru- või maksafunktsioonis.

Üldjuhul ei tohi karboplatiini ravikuure korrata sagedamini kui iga 4 nädala järel tagamaks, et vererakkude arvu alampiir on saavutatud ja taastumine on rahuldaval tasemel.

Toksilisuse esinemine, raskus ja püsimine on tõenäoliselt suurem patsientidel, kes on saanud eelnevalt oma haiguste tõttu ulatuslikku ravi selle ravimiga või tsisplatiiniga, kellel on halb üldseisund ja kelle haigus on aastate jooksul edasi arenenud. Neerufunktsiooni näitajaid tuleb hinnata enne ravi karboplatiiniga, ravi ajal ja pärast ravi. Hematoloogiline toksilisus Leukopeenia, neutropeenia ja trombotsütopeenia on annusest sõltuvad ja annust piiravad. Perifeersete vererakkude arvu tuleb jälgida ravi ajal karboplatiiniga. See võimaldab jälgida toksilisust ja aitab määrata madalseisu ja hematoloogiliste näitajate taastumist ning kohandada järgnevaid annuseid. Madalseisu mediaanpäev on karboplatiini monoteraapiana manustamise korral 21. päev ja karboplatiini kombinatsioonravi korral teiste kemoterapeutikumidega 15. päev. Üldjuhul ei tohi ühekordset vahelduvat karboplatiini ravikuuri korrata enne leukotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide arvu normaliseerumist. Kui neutrofiilide tase on alla 2000 raku/mm3 või vereliistakute tase on vähem kui 100 000 rakku/mm3 tuleb kaaluda karboplatiini ravi edasilükkamist, kuni luuüdi taastumine on ilmne. See taastumine võtab tavaliselt 5...6 nädalat. Ravi jätkamiseks võivad olla vajalikud vereülekanded ja soovitatav on annuse vähendamine.

Raske ja püsiva müelosupressiooniga patsientidel on kõrgem risk infektsioossete tüsistuste tekkeks, kaasa arvatud surmaga lõppevad juhud (vt lõik 4.8). Kui esineb mõni neist sündmustest, tuleb karboplatiini manustamine peatada ja kaaluda annuse muutmist või ravi lõpetamist.

Karboplatiini ravi tulemusena esinev müelosupressioon on tihedalt seotud ravimi renaalse kliirensiga. Seetõttu, neerufunktsiooni häirega või samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid saavatel patsientidel võib esineda raskem ja pikaajalisem müelosupressioon, eriti trombotsütopeenia. Esialgset karboplatiini annust tuleb nendes patsiendi rühmades asjakohaselt vähendada (vt lõik 4.2) ja ravi mõju hoolikalt jälgida, tehes sagedasi vereanalüüse ravikuuride vahel. Müelosupressiivsed toimed võivad olla samaaegset keemiaravi saavatel patsientidel aditiivsed. Kombinatsioonravi korral teiste müelosupressiivsete ravimitega võib olla vajalik muuta annust/ajakava, et minimeerida aditiivsed toimed.

Aneemia on sageli esinev ja kumulatiivne, aga harva on vajalik vereülekanne.

Karboplatiiniga ravitud patsientidel on esinenud hemolüütilist aneemiat koos seroloogiliste ravimist põhjustatud antikehadega. See seisund võib surmaga lõppeda.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Ägeda promüelotsüütleukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi/ägeda müeloidse leukeemia juhtumeid on esinenud aastaid pärast ravi lõppu karboplatiini ja teiste kasvajavastaste ainetega.

Hemolüütilis-ureemiline sündroom (HUS) Hemolüütilis-ureemiline sündroom (HUS) on eluohtlik kõrvaltoime. Ravi karboplatiiniga tuleb lõpetada mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste sümptomite ilmnemisel, nt kiiresti langev hemoglobiini tase samaaegse trombotsütopeeniaga, seerumi bilirubiini, seerumi kreatiniini, vere jääklämmastiku või LDH taseme tõus. Ravi katkestamisel ei pruugi neerupuudulikkus olla pöörduv ja vajalik võib olla dialüüs.

Allergilised reaktsioonid Nagu teiste plaatinat sisaldavate ravimite puhul, võib esineda allergilisi reaktsioone, kõige sagedamini manustamise ajal, mille tõttu tuleb infusioon katkestada. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja selliste juhtumite korral tuleb samuti alustada asjakohast sümptomaatilist ravi, sh antihistamiinsete preparaatide, adrenaliini ja/või glükokortikoidide manustamine. Kõigi plaatinapreparaatide kasutamisel on teatatud ristreaktsioonidest, mis on mõnikord surmaga lõppenud (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, mis on progesseerunud Kounise sündroomiks (äge allergiline koronaararteri spasm, mis võib põhjustada müokardiinfarkti, vt lõik 4.8).

Neerutoksilisus Ravi ajal karboplatiiniga võib tekkida neerufunktsiooni halvenemine. Nefrotoksilisuse esinemissagedus ja raskusaste võib suureneda patsientidel, kellel on neerufunktsiooni häire juba enne karboplatiini ravi. Ei ole selge, kas adekvaatne hüdratsioon võib seda toimet vähendada, aga neerufunktsiooni raske häire korral tuleb annust vähendada või ravi lõpetada. Neerufunktsiooni häire on tõenäolisem patsientidel, kellel eelneva tsisplatiini ravi tulemusena on esinenud nefrotoksilisus. Venooklusiivne maksahaigus On esinenud venooklusiivse maksahaiguse juhtusid (sinusoidaalne obstruktiivne sündroom), millest mõned lõppesid surmaga. Patsiente tuleb jälgida maksafunktsiooni kõrvalekallete või portaalhüpertensiooni tunnuste ja sümptomite suhtes, mis selgelt ei tulene maksa metastaasidest.

Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Turuletulekujärgselt on patsientidel teatatud tuumori lüüsi sündroomist pärast karboplatiini kasutamist monoteraapiana või kombinatsioonis teiste keemiaravi ainetega. Tuumori lüüsi sündroomi suurema tekkeriskiga patsiente, näiteks kõrge proliferatsiooni astmega, suure kasvajakoormusega ja tsütotoksiliste ainete suhtes väga tundlikke patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja võtta kasutusele sobivad ettevaatusabinõud. Neuroloogiline toksilisus Kuigi perifeerne neuroloogiline toksilisus on üldiselt sage ja kerge, piirdudes paresteesia ning luu- ja kõõlusreflekside nõrgenemisega, suureneb selle esinemissagedus üle 65-aastastel patsientidel ja/või patsientidel, keda on varem ravitud tsisplatiiniga. Neid patsiente tuleb jälgida ja teostada neuroloogilisi läbivaatusi regulaarsete ajavahemike järel.

Neerukahjustusega patsientidel on teatatud nägemishäiretest, sh nägemise kadu, pärast karboplatiini soovitatust suuremate annuste kasutamist. Nägemine taastub täielikult või olulisel määral mõne nädala jooksul pärast nende suurte annuste kasutamise lõpetamist.

Pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom Pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS) juhtudest on teatatud patsientidel, kes said karboplatiini kombinatsioonis kemoteraapiaga. RPLS on harvaesinev, pöörduv (pärast ravi lõpetamist), kiirelt arenev neuroloogiline seisund, mille sümptomiteks võivad olla krambid, hüpertensioon, peavalu, segasus, pimedaks jäämine ning muud nägemis- ja neuroloogilised häired (vt lõik 4.8). RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika, soovitavalt MRT (magnetresonantstomograafia).

Kasutamine eakatel Uuringutes, milles kasutati kombineeritud ravi karboplatiini ja tsüklofosfamiidiga, tekkis karboplatiiniga ravitud eakatel patsientidel rasket trombotsütopeeniat suurema tõenäosusega võrreldes noorematega. Et neerufunktsioon on eakatel sageli langenud, siis tuleb annuse määramisel võtta arvesse neerufunktsiooni.

Kuulmisfunktsioon Ravi käigus karboplatiiniga on teatatud kuulmiskahjustustest. Ototoksilisus võib olla lastel rohkem väljendunud ja on tõenäolisem patsientidel, keda on eelnevalt ravitud tsisplatiiniga. Kaaluda tuleb audiogramme.

Lastel on teatatud hilisema tekkega kuulmislanguse juhtudest. Selles patsiendirühmas on soovitatav rakendada pikaajalist audiomeetrilist jälgimist.

Muu Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine patsientidele, kellel immuunsus on langenud kemoterapeutiliste ravimite, sh karboplatiini tõttu, võib põhjustada tõsiseid või fataalseid infektsioone. Karboplatiiniga ravi saavate patsientide vaktsineerimist elusvaktsiiniga tuleb vältida. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid nende vaktsiinide puhul võib immuunvastus olla vähenenud. Carboplatin Accordi lahuse valmistamisel ja manustamisel ei tohi kasutada alumiiniumi sisaldavaid seadmeid (vt lõik 4.5).

Karboplatiini kartsinogeenset toimet ei ole uuritud, kuid sarnase toimemehhanismi ja mutageensusega ainete kasutamisel on teatatud kartsinogeensusest.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Karboplatiin võib reageerida alumiiniumiga, mille tulemusel moodustub must sade. Nõelu, süstlaid, kateetreid või intravenoossel manustamisel kasutatavaid instrumente, mis sisaldavad alumiiniumist

osakesi, mis võivad kokku puutuda karboplatiiniga, ei tohi ravimi valmistamiseks või manustamiseks kasutada.

Tromboosiohu suurenemise tõttu kasvajaliste haiguste korral kasutatakse sageli antikoagulantravi. Patsientidevahelised erinevused vere hüübivuses haiguse kestel on suured ning võimalik on koostoimete esinemine suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste keemiaravimite vahel, mistõttu on vajalik INR-i jälgimissageduse suurendamine, kui patsienti ravitakse suukaudsete antikoagulantidega. Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud Kollapalaviku vaktsiin: risk surmaga lõppevaks generaliseerunud haigestumiseks (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

• nõrgestatud elusvaktsiinid (välja arvatud kollapalavik): risk süsteemse, võimaliku fataalse lõppega haiguse tekkeks. See risk on suurem isikutel, kellel olemasoleva haiguse tõttu on juba eelnevalt tegemist immuunsuse langusega. Kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit);
• fenütoiin, fosfenütoiin: esineb risk krampide intensiivistumiseks (tuleneb seedetraktist fenütoiini imendumise vähenemisest tsütotoksilise ravimi toimel), risk tsütotoksilise ravimi toksilisuse suurenemiseks või toime kadumiseks (seoses fenütoiini suurenenud metabolismiga maksas).

Samaaegne kasutamine, mis nõuab ettevaatust

• tsüklosporiin (ja ekstrapoleerides ka takroliimus ning siroliimus): liigne immunosupressioon koos lümfoproliferatsiooni riskiga;
• samaaegne ravi nefrotoksiliste või ototoksiliste ravimitega, näiteks aminoglükosiidid, vankomütsiin, kapreomütsiin ja diureetikumid, võib suurendada või raskendada toksilisust, eriti neerupuudulikkusega patsientidel, kuna karboplatiin mõjutab renaalset kliirensit;
• lingudiureetikumid: ettevaatlik tuleb olla karboplatiini samaaegsel kasutamisel koos lingudiureetikumidega kumulatiivse nefrotoksilisuse ja ototoksilisuse tõttu.

Kombinatsioonravi puhul teiste müelosupressantidega võib olla vajalik annuse muutmine või annuste manustamise ajakava muutmine, et vähendada aditiivset müelosupressiivset mõju.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Rasestumisvõimelistel naistel tuleb soovitada karboplatiini kasutamise ajal rasestumist vältida ning ravi ajal karboplatiiniga ja vähemalt 6 kuud pärast viimast annust kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Karboplatiiniga ravitavatel suguküpses eas meestel on soovitatav kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ning mitte eostada last ravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Rasedus Kontrollitud uuringuid rasedatel ei ole läbi viidud. Arvatakse, et karboplatiin põhjustab raseduse ajal manustamisel tõsiseid sünnidefekte (vt lõik 5.3). Nii karboplatiini saavaid mehi kui naisi tuleb teavitada reproduktiivsusele avalduvate kõrvaltoimete võimalikust ohust (vt lõik 5.3). Karboplatiini ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi karboplatiiniga.

Imetamine Karboplatiini ja selle aktiivsed metaboliite on tuvastatud karboplatiiniga ravitud emade rinnapiimas. Rinda saavatel imikutel esinevate tõsiste kõrvaltoimete võimalikkuse tõttu tuleb rinnaga toitmine katkestada ravi ajal ja 1 kuu jooksul pärast viimast annust või ravi katkestada, võttes arvesse ravimi tähtsust emale.

Fertiilsus Karboplatiiniga ravi võib mõjutada meeste ja naiste viljakust. Nii mehed kui naised peaksid enne ravi karboplatiiniga küsima nõu viljakuse säilitamiseks.

Sugunäärmete supressioonist tingitud amenorröa või azoospermia võivad tekkida patsientidel, kes saavad antineoplastilist ravi ning karboplatiini saavaid patsiente tuleb selle võimaluse eest hoiatada. Need toimed näivad olevat seotud ravimi annuse ja ravi kestusega ning võivad olla pöördumatud. Munandite või munasarjade funktsiooni kahjustuse ulatuse ennustamine on keeruline, sest tavaliselt kasutatakse korraga mitmeid antineoplastilisi ravimeid, mistõttu on iga üksiku ravimi mõju raske hinnata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Kuna karboplatiin võib põhjustada iiveldust, oksendamist, nägemishäireid ja ototoksilisust, tuleb patsiente hoiatada nende kõrvaltoimete võimaliku mõju eest autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Teatatud kõrvaltoimete esinemissageduste aluseks on kumulatiivne andmebaas 1893 patsiendi kohta, kes said karboplatiini monoteraapiat ja turuletulekujärgne kogemus.

Loetelu on esitatud vastavalt organsüsteemi klassile, MedDRA eelisterminile ja esinemissagedusele, kasutades järgmisi esinemissageduste kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Esinemissagedus MedDRA termin Hea-, pahaloomulised ja Teadmata Raviga seotud sekundaarsed pahaloomulised täpsustamata kasvajad (sh kasvajad tsüstid ja polüübid) Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Infektsioonid*

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Trombotsütopeenia, neutropeenia, leukopeenia,

Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus, anafülaktoidne reaktsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata Dehüdratsioon, anoreksia, tuumori lüüsi Närvisüsteemi häired Sage Perifeerne neuropaatiaa, paresteesiaa, luu- ja

Silma kahjustused Sage Nägemishäired (sh harvadel juhtudel nägemise Kõrva ja labürindi kahjustused Sage Ototoksilisusa

Südame häired Sage Kardiovaskulaarsed häired* Vaskulaarsed häired Teadmata Emboolia*, hüpertensioon, hüpotensioon Maksa ja sapiteede häired Teadmata Venooklusiivne haigus**a

Respiratoorsed, rindkere ja Sage Hingamisteede häire, interstitsiaalne mediastiinumi häired kopsuhaigus, bronhospasm Seedetrakti häired Väga sage Oksendamine, iiveldus, kõhuvalu

Naha ja nahaaluskoe Sage Alopeetsia, nahakahjustus kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Lihaste ja luustiku kahjustused kahjustused Neerude ja kuseteede häired Sage Urogenitaalne haigusseisund Üldised häired ja Sage Asteenia m anustamiskoha reaktsioonid Uuringud Väga sage Renaalse kreatiniini kliirensi vähenemine, vere * Letaalne <1%, letaalsed kardiovaskulaarsed juhtumid <1%, sealhulgas südamepuudulikkus, emboolia ja tserebrovaskulaarne episood kombineerituna. ** Sealhulgas surmaga lõppevad juhtumid. a Vt lõik 4.4. Vere ja lümfisüsteemi häired Müelosupressioon on karboplatiini annust limiteeriv toksilisus. Normaalsete algväärtustega patsientidel tekib trombotsütopeenia trombotsüütide arvuga alla 50 000/mm3 25%-l patsientidest, neutropeenia granulotsüütide arvuga alla 1000/mm3 18%-l patsientidest ning leukopeenia vere valgeliblede arvuga alla 2000/mm3 14%-l patsientidest. Madalaimad väärtused ilmnevad tavaliselt 21. päeval.

Müelosupressioon võib halveneda karboplatiini kasutamisel koos teiste müelosupressiivsete ühendite või ravimvormidega.

Müelotoksilisus on raskem varasemat ravi saanud patsientidel, eriti neil, keda on varem ravitud tsisplatiiniga ning neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Patsiendid, kes on halvema üldseisundiga, on ka kogenud enam väljendunud leukopeeniat ja trombotsütopeeniat. Need toimed, kuigi tavaliselt pöörduvad, on põhjustanud infektsioone ja hemorraagilisi tüsistusi vastavalt 4%-l ja 5%-l karboplatiini saanud patsientidest. Need tüsistused on põhjustanud surma vähem kui 1%-l patsientidest. Aneemiat hemoglobiini väärtustega alla 8 g/dl on täheldatud 15%-l ravieelselt normväärtustega patsientidest. Karboplatiini kasvav manustamine suurendab aneemia esinemissagedust.

Müelosupressioon võib avalduda raskemal kujul ja kestvamalt neerufunktsiooni häirega patsientidel, eelnevalt intensiivset ravi saanud, halvas üldseisundis ja üle 65-aastastel patsientidel.

Karboplatiini maksimaalse talutava annuse manustamisel monoteraapiana tekib ligikaudu kolmandikul patsientidest trombotsütopeenia trombotsüütide madalaima väärtusega alla 50 x 109/l. Madalaim tase esineb tavaliselt 14. ja 21. päeva vahel ja taastumine toimub 35 päeva jooksul ravi algusest.

Ka leukopeenia on tekkinud ligikaudu 20% patsientidest, kuid taastumine madalaimast väärtusest (14. ja 28. päeva vahel) võib olla aeglasem ning toimub tavaliselt 42 päeva jooksul ravi algusest. Neutropeenia granulotsüütide arvuga alla 1 x 109/l tekib ligikaudu 1/5 patsientidest. 48%-l algselt normaalse hemoglobiinisisaldusega patsientidest on hemoglobiinisisaldus langenud alla 9,5 mg/100 ml.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) On teatatud sekundaarsetest ägedatest pahaloomulistest kasvajatest pärast tsütostaatilisi kombinatsioonteraapiaid, mis sisaldasid karboplatiini.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga harv: kopsufibroos, mis avaldub raskustundena rindkeres ja hingeldusena. Selle esinemist tuleks kaaluda juhul, kui on välistatud pulmonaalne ülitundlikkus (vt „Üldised häired“ allpool).

Seedetrakti häired Oksendamine esineb 65% patsientidest ja ühel kolmandikul patsientidest on see raske. Iiveldus tekib täiendavalt 15% patsientidest. Oksendamine näib tekkivat sagedamini eelnevalt ravitud patsientidel (eelkõige eelnevalt tsisplatiini ravi saanud patsientidel). Iiveldus ja oksendamine tekivad tavaliselt 6…12 tundi pärast karboplatiini manustamist, on kergesti kontrollitavad või ennetatavad antiemeetikumidega ning mööduvad 24 tunni jooksul. Oksendamine on tõenäolisem, kui karboplatiini süstitakse koos teiste emetogeensete komponentidega.

Teistest seedetrakti häiretest esines valu 8% patsientidest, kõhulahtisus ja kõhukinnisus 6%-l patsientidest. On teatatud ka kõhukrampide esinemisest. Närvisüsteemi häired Perifeerset neuropaatiat (peamiselt paresteesiad ja kõõlusreflekside vähenemine) on esinenud 4%-l patsientidest, kes on saanud karboplatiini. Üle 65-aastastel ja eelnevalt tsisplatiiniga ravitud patsientidel, samuti neil, kes saavad pikaajalist ravi karboplatiiniga, on ilmselt risk suurem.

Kliiniliselt olulised sensoorsed häired (nt nägemishäired ja maitse muutused) on esinenud 1%-l patsientidest.

Üldine neuroloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedus näib olevat suurem karboplatiini kombineeritud ravi saavatel patsientidel. See võib olla seotud ka pikema kumulatiivse kokkupuutega. Enne ravi

esinenud paresteesia, eriti kui see on seotud eelneva tsisplatiini raviga, võib karboplatiiniga ravi ajal püsida või süveneda (vt lõik 4.4).

Silma kahjustused Nägemishäireid, sealhulgas nägemiskaotust, on tavaliselt seostatud suurte annuste manustamisega neerukahjustusega patsientidele. Kõrva ja labürindi kahjustused Väga sage: audiomeetriliste uuringute käigus leiti 15%-l juhtudest kuulmise kahjustusi väljaspool kõne kuuldavuse vahemikku, mis jäid kõrgsageduse vahemikku (4000…8000 Hz). Väga harva on teatatud hüpakuusiat.

Sage: samuti on sageli teatatud tinnitusest. Patsientidel, kellel on kuulmislangus tekkinud seoses eelneva tsisplatiini raviga, võib kuulmiskahjustus püsida või süveneda. Soovitatust suuremate annuste kombineerimisel teiste ototoksiliste ravimitega on lastel tekkinud karboplatiini manustamisel kliiniliselt oluline kuulmislangus.

Maksa ja sapiteede häired Maksafunktsiooni muutuseid täheldati ravieelsete normaalsete algväärtustega patsientidel, sealhulgas tõusis üldbilirubiin 5%-l, SGOT 15%-l ja alkaalne fosfataas 24%-l patsientidest. Need muutused olid tavaliselt kerged ja pöörduvad ligikaudu pooltel patsientidest.

Väikesel hulgal patsientidest, kes said karboplatiini väga suurtes annustes ja kellel teostati autoloogsete tüvirakkude siirdamine, esines maksafunktsiooni analüüside tulemustes olulist aktiivsuse tõusu.

Karboplatiini suurte annuste manustamise järel on ilmnenud maksarakkude ägeda fulminantse nekroosi juhtusid.

Väga sage: alkaalse fosfataasi tase on tõusnud sagedamini kui SGOT, SGPT või üldbilirubiini tase. Enamik neist kõrvalekalletest taandub spontaanselt ravi ajal.

Harv: karboplatiini soovitatust suuremate annuste manustamise järgselt on teatatud maksatalitluse rasketest häiretest (sealhulgas äge maksanekroos).

Neerude ja kuseteede häired Manustatuna tavalistes annustes, on neerufunktsiooni häireid tekkinud aeg-ajalt, hoolimata asjaolust, et karboplatiini on manustatud ilma suuremahulise vedeliku hüdratsioonita ja/või diureesi forsseerimiseta. Seerumi kreatiniini tõus esineb 6%-l patsientidest, vere jääklämmastiku tõus esineb 14%-l ja kusihappe tõus 5%-l patsientidest. Need muutused on tavaliselt kerged ja pöörduvad ligikaudu pooltel patsientidest. Kreatiniini kliirens on osutunud kõige tundlikumaks neerufunktsiooni mõõdikuks karboplatiini saavatel patsientidel. Kahekümne seitsmel protsendil (27%) patsientidest, kellel oli kreatiniini kliirensi algväärtus ravieelselt 60 ml/min või rohkem, see vähenes ravi ajal karboplatiiniga. Neerufunktsiooni kahjustus tekib suurema tõenäosusega nendel patsientidel, kellel on eelnevalt juba tsisplatiini ravi tagajärjel esinenud nefrotoksilisust. Väga sage: neerutoksilisus ei ole karboplatiini saavatel patsientidel tavaliselt annust piiravaks kõrvaltoimeks, samuti ei vaja see preventiivseid meetmeid, nagu hüdratsioon rohke vedelikuga või diureesi forsseerimine.

Sage: neerufunktsiooni kahjustus määratletuna kreatiniini kliirensi langusena alla 60 ml/min.

Immuunsüsteemi häired Anafülaktilist tüüpi reaktsioonid, mõnikord fataalsed, võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast ravimi süstimist: näo turse, düspnoe, tahhükardia, madal vererõhk, urtikaaria, anafülaktiline šokk, bronhospasm.

On teatatud ka ilma selge põhjuseta ilmnevast palavikust.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused On tekkinud erütematoosne lööve, palavik ja sügelus. Need reaktsioonid olid sarnased pärast tsisplatiini ravi tekkivatele reaktsioonidele, kuid mõnedel juhtudel puudus ristreaktiivsus. Uuringud Seerumi naatriumi, kaaliumi, kaltsiumi ja magneesiumi vähenemine esines vastavalt 29%, 20%, 22% ja 29% patsientidest. Eriti on teatatud varase hüponatreemia juhtudest. Elektrolüütide kaod on väikesed ja enamasti kulgevad ilma kliiniliste sümptomiteta.

Südame häired On teatatud kardiovaskulaarsete juhtude (südamepuudulikkus, emboolia) ja tserebrovaskulaarsete episoodide üksikjuhtumitest.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid On teatatud süstekoha reaktsioonidest (põletustunne, valu, punetus, paistetus, urtikaaria, nekroos seoses ekstravasatsiooniga).

Aeg-ajalt on täheldatud palavikku, külmavärinaid ja limaskestapõletikku.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute käigus ei esinenud üleannustamist.

Sümptomid Sümptomiteks võivad olla müelosupressioon, neeru-, maksa- ja kuulmisfunktsiooni häired. Teated annuste kohta kuni 1600 mg/m2 näitavad, et patsiendid tunnevad ennast väga halvasti ja tekib kõhulahtisus ning alopeetsia. Soovitatust suuremate karboplatiini annuste kasutamisel on tekkinud nägemise kaotus (vt lõik 4.4).

Üleannustamise ravi Karboplatiini üleannustamisel puudub teadaolev antidoot. Vajadusel võib patsient siiski vajada toetavat ravi seoses müelosupressiooni, neeru-, maksa- ja kuulmisfunktsiooni kahjustusega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, plaatinaühendid, ATC-kood: L01XA02.

Sarnaselt tsisplatiiniga mõjutab karboplatiin ravimiga kokkupuutuvate rakkude DNA ahelatesiseseid- ja ristsidemeid. DNA reageerimisvõime on korrelatsioonis tsütotoksilisusega.

Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ning noorukitel ei ole kindlaks tehtud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Carboplatin Accordi manustamise järgselt inimesele on näidatud lineaarset seost annuse ja kogu plaatina ning vaba ultrafiltreeritava plaatina plasmakontsentratsioonide vahel. Lineaarset seost annusega näitab ka kogu plaatina plasmakontsentratsiooni ja aja suhte kõvera alune pindala tingimustes, kui kreatiniini kliirens on ≥ 60 ml/min. Korduv annustamine neljal järjestikusel päeval ei põhjustanud plaatina kumuleerumist plasmas.

Imendumine Pärast ühetunnist infusiooni (20...520 mg/m2) väheneb plasma kogu plaatina sisaldus ja vaba (ultrafiltreeritav) plaatina sisaldus esmaste kineetiliste muutuste järgselt bifaasiliselt. Vaba plaatina algfaasi (t alfa) poolestusaeg on ligikaudu 90 minutit ja hilisema faasi (t beeta) poolestusaeg ligikaudu 6 tundi. Kogu vaba plaatina on manustamisjärgse esimese 4 tunni vältel karboplatiini kujul.

Jaotumine Karboplatiini seondumine valkudega jõuab 85...89%-ni 24 tunni jooksul pärast manustamist, ehkki esimese 4 tunni jooksul seondub valkudega ainult kuni 29% annusest. Halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine karboplatiini muutunud farmakokineetika tõttu.

Eritumine Karboplatiin eritub peamiselt glomerulaarfiltratsiooni teel uriiniga, kus 24 tunni jooksul esineb ligikaudu 65% kogu manustatud annusest. Enamus ravimist eritub esimese 6 tunni jooksul. Ligikaudu 32 % manustatavast karboplatiini annusest eritub muutumatul kujul.

On teatatud, et lastel erineb karboplatiini kliirens 3...4 korda. Sarnaselt täiskasvanud patsientidele, viitavad kirjanduse andmed sellele, et erinevused karboplatiini kliirensis võivad tuleneda neerufunktsioonist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel on karboplatiin osutunud embrüotoksiliseks ja teratogeenseks (vt lõik 4.6). See on in vivo ja in vitro mutageenne ja kuigi Carboplatin Accordi kartsinogeenset toimet ei ole uuritud, on sarnase toimemehhanismi ja mutageensusega ained kartsinogeensed.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Karboplatiin võib reageerida alumiiniumiga, moodustades musta värvusega sademe. Karboplatiini lahuse valmistamisel või manustamisel ei tohi kasutada alumiiniumi sisaldavaid nõelu, süstlaid, kateetreid ega veenisisese manustamise komplekte, mis võivad karboplatiiniga kokku puutuda. Sade võib vähendada kasvajavastast toimet (vt lõik 4.5).

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata 2 aastat

Pärast lahjendamist Kasutamiskõlblikkus: ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul toatemperatuuril ja 30 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Carboplatin Accord on pakendatud I tüüpi merevaiguvärvi klaasist 5 ml, 15 ml, 50 ml, 100 ml viaalidesse, mis sisaldavad vastavalt 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml lahuse kontsentraati. Viaalid on suletud halli klorobutüül- või silikoonitud kummikorgiga ja äratõmmatava alumiiniumsulguriga. Ühes pappkarbis on 1 klaasviaal. 5 ml viaal sisaldab 50 mg karboplatiini, 10 mg/ml. 15 ml viaal sisaldab 150 mg karboplatiini, 10 mg/ml. 50 ml viaal sisaldab 450 mg karboplatiini, 10 mg/ml. 100 ml viaal, sisaldab 600 mg karboplatiini, 10 mg/ml. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

See preparaat on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Saastumine Karboplatiini sattumisel silma või nahale tuleb ravimiga kokkupuutunud kohta pesta rohke vee või füsioloogilise lahusega. Mööduva torkimistunde leevendamiseks võib nahale määrida pehmet kreemi. Ravimi sattumisel silma tuleb pöörduda meditsiinipersonali poole.

Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahjendamine Preparaati tuleb enne infusiooni lahjendada 5% (50 mg/ml) dekstroosi- või 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidilahusega, nii et kasutamisvalmis lahuse kontsentratsioon oleks 0,5 mg/ml. Juhendid kasvajavastaste ainete ohutuks käsitlemiseks.

1 Karboplatiini võivad manustamiseks ette valmistada ainult töötajad, kes on kemoterapeutikumide ohutuks käsitlemiseks saanud eriväljaõppe. 2 Seda tuleb teha ainult selleks ettenähtud ruumides. 3 Tuleb kanda sobilikke kaitsekindaid. 4 Kasutusele tuleb võtta abinõud vältimaks ravimi juhuslikku sattumist silma. Kui see juhtub, tuleb silma pesta vee ja/või füsioloogilise lahusega. 5 Rasedad ei tohi tsütotoksilisi ravimeid käsitleda.

6 Tsütotoksiliste ravimitega kokkupuutunud materjalid (süstlad, nõelad jne) tuleb hävitada asjakohase ettevaatusega. Järelejäänud materjalid ja kehaeritised võib hävitamiseks panna topeltsuletud polüetüleenkotti ja tuhastada temperatuuril 1000°C. Vedeljäätmeid võib loputada rohke veega. 7 Tööpind tuleb katta ühekordseks kasutamiseks mõeldud plastikpõhjalise absorbeeriva paberiga. 8 Kõikide süstalde ja süsteemide sulgemiseks kasutada Luer-Lock kinnitust. Soovitatav on kasutada suure läbimõõduga nõelu surve ja aerosoolide tekkevõimaluse minimeerimiseks. Viimast võib vähendada ka spetsiaalse nõela kasutamisega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

627909

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17.04.2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.03.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2024