Cladosol 100mg – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CLADOSOL 100 mg, kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 kapsel sisaldab 100 mg itrakonasooli. INN. Itraconazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks kapsel sisaldab 195 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel Piklik, punane, läbipaistmatu želatiin-kõvakapsel (0-suurus)

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Itrakonasooli suhtes tundlike seeninfektsioonide ravi: vulvovaginaalne kandidiaas, orofarüngeaalne kandidiaas, Pityriasis versicolor, dermatomükoosid, fungaalne keratiit, onühhomükoos.

Seenevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhiseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Vulvovaginaalne kandidiaas: 200 mg hommikul ja 200 mg õhtul 1 päeva jooksul või 200 mg 1 kord ööpäevas 3 päeva jooksul. Orofarüngeaalne kandidiaas: 100 mg 1 kord ööpäevas 2 nädala jooksul.

Pityriasis versicolor: 200 mg 1 kord ööpäevas 1 nädala jooksul.

Dermatomükoosid 100 mg 1 kord ööpäevas 2-4 nädala jooksul.

Tinea corporis/cruris: 200 mg 1 kord ööpäevas 1 nädala jooksul.

Tinea pedis/manus: 200 mg 2 korda ööpäevas 1 nädala jooksul.

Fungaalne keratiit: 200 mg 1 kord ööpäevas 3 nädala jooksul. Onühhomükoos: Pulssravi: Varbaküünte seeninfektsioon koos või ilma sõrmeküünte seeninfektsioonita: 200 mg 2 korda ööpäevas 7 päeva jooksul, järgneb 3-nädalane paus, kokku 3 korda.

Sõrmeküünte seeninfektsioon: 200 mg 2 korda ööpäevas 7 päeva jooksul, järgneb 3-nädalane paus, kokku 2 korda. või 200 mg 1 kord ööpäevas 3 kuud.

Lapsed Kliinilised andmed itrakonasooli kapslite kasutamise kohta lastel on piiratud. Itrakonasooli kapsleid ei soovitata lastel kasutada, välja arvatud juhul, kui loodetav kasu kaalub üle võimalikud riskid (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid Kliinilised andmed itrakonasooli kapslite kasutamise kohta eakate (üle 65 aasta vanused) on piiratud. Itrakonasooli kapsleid on soovitav eakatel kasutada vaid juhul, kui loodetav kasu kaalub üle võimalikud riskid. Üldiselt on soovitatav kaaluda eakatele patsientidele annuse valimist, mis võtab arvesse maksa-, neeru- või südamefunktsiooni languse ning kaasuva haiguse või muude ravimitega seotud ravi mõju. (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid Andmed suukaudse itrakonasooli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on piiratud. Ravimit tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Andmed suukaudse itrakonasooli kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Mõnedel neerupuudulikkusega patsientidel võib itrakonasooli ekspositsioon olla väiksem. Ravimit tuleb neerukahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult ja kaaluda võib annuse muutmist (vt lõik 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis Itrakonasooli kapslid on suukaudseks manustamiseks. Kapslid tuleb sisse võtta vahetult pärast sööki. Kapslid tuleb tervelt alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Cladosol kapsleid ei tohi manustada patsientidele, kellel esinevad ventrikulaarse funktsioonihäire tunnused, nagu südame paispuudulikkus (CHF) või kel on anamneesis CHF, välja arvatud eluohtlike või muude tõsiste infektsioonide raviks (vt lõik 4.4).

Cladosol kapsleid ei tohi kasutada raseduse ajal (välja arvatud eluohtlikud olukorrad) (vt lõik 4.6). Itrakonasooli kasutavad fertiilses eas naised peavad rakendama kontratseptiivseid ettevaatusabinõusid. Efektiivset kontratseptsiooni tuleb jätkata kuni esimese menstruatsioonini pärast itrakonasoolravi lõppu.

Itrakonasooli ja mitme CYP3A4 substraadi samaaegne manustamine on vastunäidustatud. (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Sellisteks ravimiteks on:

Analgeetikumid; anesteetikumid Tungaltera alkaloidid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergometriin)

Antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks; mükobakterite vastased ja seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks Isavukonasool

Ussnugiliste vastased ained; algloomade vastased ained Halofantriin

Antihistamiinsed ained süsteemseks kasutamiseks Astemisool Misolastiin Terfenadiin

Kasvajavastased ained Irinotekaan

Tromboosivastased ained Dabigatraan Tikagreloor

Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks Ombitasviir/paritapreviir/ritonaviir (koos dasabuviiriga või ilma)

Kardiovaskulaarne süsteem (reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained; hüpertensioonivastased ained; beetablokaatorid; kaltsiumikanali blokaatorid; südamehaiguste ravi; diureetikumid) Aliskireen Dronedaroon Nisoldipiin Bepridiil Eplerenoon Kinidiin

Disopüramiid Ivabradiin Ranolasiin Dofetiliid Lerkanidipiin Sildenafiil (kopsuarteri

Seedetrakti toimivad ravimid, sh kõhulahtisuse, soolepõletiku ja –infektsiooni vastased ained; oksendamis- ja iiveldusvastased ained; kõhukinnisuse vastased ravimid; seedetrakti funktsionaalsete häirete ravimid Tsisapriid Domperidoon Naloksegool

Lipiidisisaldust muutvad ained Lovastatiin Lomitapiid Simvastatiin

Psühhoanaleptikumid; psühholeptikumid (nt antipsühhootilised ained, anksiolüütikumid ja uinutid) Lurasidoon Pimosiid Sertindool

Midasolaam (suukaudne) Kvetiapiin Triasolaam Uroloogias kasutatavad ained

Avanafiil Darifenatsiin Solifenatsiin (raske Dapoksetiin Fesoterodiin (mõõduka või Vardenafiil (üle 75-aastastel

Mitmesugused ravimid ja muud ained Kolhitsiin (neeru- või Eliglustaat (patsientidel, kes maksakahjustusega patsientidel) on aeglased CYP2D6

Itrakonasooli samaaegsel manustamisel võivad nende ravimite kõrgenenud plasmakontsentratsioonid põhjustada nii ravitoimete tugevnemist kui ka potentsiaalselt raskeid kõrvaltoimeid, mille tagajärjeks võib olla kriitilisse olukorda sattumine. Näiteks võivad teatavate ravimite kõrgenenud plasmakontsentratsioonid põhjustada QT intervalli pikenemist ja ventrikulaarset tahhüarütmiat, sh torsades de pointes’i, arütmia eluohtliku vormi esinemist. Ravimid, mis on vastunäidustatud ja mida ei tohi kasutada või tohib kasutada ettevaatusega, on loetletud lõigus 4.5.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Järgida tuleb seenevastaste ainete korrektse kasutamise kohalikke ravijuhiseid (vt lõik 5.1).

Ristuv ülitundlikkus Andmed itrakonasooli ja teiste asoolide ristuva ülitundlikkuse kohta on piiratud. Patsientide puhul, kellel esineb ülitundlikkust teiste asoolide suhtes, tuleb itrakonasooli väljakirjutamisel olla ettevaatlik.

Kardiaalsed toimed Uuringus, milles manustati itrakonasooli veenisiseselt tervetele vabatahtlikele, täheldati vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni mööduvat, sümptomiteta vähenemist, mis taandus enne järgmist infusiooni. Nende leidude kliiniline tähendus seoses suukaudsete ravimvormidega ei ole teada. On tõestatud, et itrakonasool omab negatiivset inotroopset toimet ja temaga on kaasnenud teated südame paispuudulikkusest. Südamepuudulikkust registreeriti sagedamini 400 mg

ööpäevaste koguannuste spontaansete teadete puhul kui väiksemate ööpäevaste koguannuste puhul, mis näitab, et südamepuudulikkuse risk võib suureneda proportsionaalselt itrakonasooli ööpäevase koguannusega.

Itrakonasooli ei tohi kasutada südame paispuudulikkusega ega südame paispuudulikkuse anamneesiga patsientidel, kui oodatav kasu ei ületa selgelt kaasnevat riski. Selle individuaalse kasu/riski hindamisel tuleb arvesse võtta selliseid faktoreid nagu näidustuse raskus, annustamisrežiim (nt ööpäevane koguannus) ja individuaalsed südame paispuudulikkuse riskifaktorid. Nende riskifaktorite hulka kuuluvad südamehaigused, nagu isheemiatõbi ja klapirike; tõsine kopsuhaigus, nagu krooniline obstruktiivne kopsuhaigus; ning neerupuudulikkus ja muud ödematoossed haigused. Selliseid patsiente tuleb teavitada südame paispuudulikkuse sümptomitest, ravida ettevaatusega ning jälgida ravi ajal südame paispuudulikkuse sümptomite osas. Kui ravi ajal tõesti sellised sümptomid esinevad, tuleb itrakonasool ära jätta. Kaltsiumikanali blokaatorid võivad avaldada negatiivseid inotroopseid toimeid, mis võivad summeeruda itrakonasooli samasuguste toimetega. Lisaks võib itrakonasool inhibeerida kaltsiumikanali blokaatorite metabolismi. Seega tuleb olla ettevaatlik itrakonasooli ja kaltsiumikanali blokaatorite samaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.5), kuna suureneb CHF risk.

Maksa kõrvaltoimed Itrakonasooli kasutamisel on esinenud väga harva tõsiseid hepatotoksilisuse juhtumeid, sh mõned letaalse lõppega ägedad maksapuudulikkuse juhud. Neist juhtudest enamus hõlmas patsiente, kel esines kaasuv maksahaigus, keda raviti süsteemsetel näidustustel, kellel esinesid muud olulised haigused ja/või kasutasid muid hepatotoksilisi ravimeid. Mõnedel patsientidel ei esinenud mingeid ilmseid maksahaiguse riskifaktoreid. Neist juhtudest mõned ilmnesid esimesel ravikuul, sh mõned esimesel ravinädalal. Itrakonasoolravi saavatel patsientidel tuleb kaalutleda maksafunktsiooni jälgimist. Patsiente tuleb juhendada koheselt teavitama oma arsti, kui nad märkavad endal hepatiidile viitavaid sümptomeid, nagu kollatõbi, isutus, iiveldus, oksendamine, väsimus, kõhuvalu või tume uriin. Neil patsientidel tuleb ravi otsekohe lõpetada ning teostada maksafunktsiooni testimine.

Suukaudse itrakonasooli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on andmed piiratud. Selle ravimpreparaadi kasutamisel nimetatud patsiendirühmale tuleb olla ettevaatlik. Itrakonsasooli kasutamise ajal soovitatakse maksafunktsiooni kahjustusega patsiente hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel teiste CYP3A4 abil metaboliseeruvate ravimitega on soovitatav arvesse võtta itrakonasooli eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemist, mida täheldati tsirrootiliste patsientidega läbiviidud itrakonasooli kapslite ühekordse suukaudse annuse kliinilises uuringus.

Suurenenud või ebanormaalse maksaensüümide aktiivsuse või aktiivse maksahaigusega patsientidel või neil, kel on esinenud hepatotoksilisus teiste ravimitega, tuleb itrakonasoolravi vältida, välja arvatud juhul kui esineb tõsine või eluohtlik olukord, kus oodatav kasu ületab riski. Kaasuvate maksafunktsiooni hälvetega või varem teiste ravimite puhul hepatotoksilisust kogenud patsientidel soovitatakse ravieelset maksafunktsiooni monitooringut (vt lõik 5.2).

Alanenud maohappesus Itrakonasooli imendumine kapslitest on puudulik maohappesuse alanemise korral. Patsientidel, kel kaasub alanenud maohappesus, mis on tingitud haigusest (nt aklorhüüdria) või samaaegsest ravist (nt maohappesust vähendavaid ravimeid kasutavatel patsientidel), on soovitatav manustada itrakonasooli kapsleid koos happelise joogiga (nt koolaga). Antatsiide (nt alumiiniumhüdroksiidi) soovitatakse manustada vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast itrakonasooli võtmist. Itrakonasooli seerumisisaldust tuleb jälgida ning vajadusel ravimi annust suurendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Lapsed

Itrakonasooli kapslite kasutamise kohta lastel on kliinilised andmed piiratud. Itrakonasooli kapsleid ei soovitata lastel kasutada, välja arvatud juhul kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid.

Eakad Itrakonasooli kasutamise kohta eakatel (üle 65 aastased) patsientidel on kliinilised andmed piiratud. Neil patsientidel soovitatakse itrakonasooli kapsleid kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid. Eakal patsiendil soovitatakse annuse valimisel arvestada vähenenud maksa-, neeru- või südamefunktsiooni kõrgema esinemissagedusega ning kaasuva haiguse või muu farmakoteraapiaga. Neerukahjustus Itrakonasooli suukaudse kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel on kliinilised andmed piiratud. Mõnel neerupuudulikkusega patsiendil võib itrakonasooli ekspositsioon olla madalam. Itrakonasooli manustamisel sellele patsiendirühmale tuleb olla ettevaatlik ning võib kaaluda annuse korrigeerimist.

Kuulmislangus Itrakonasoolravi saavatel patsientidel on täheldatud mööduvat või püsivat kuulmislangust. Neist teadetest mitme puhul kaasnes samaaegne kinidiini kasutamine, mis on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kuulmislangus möödub tavaliselt pärast ravi lõpetamist, kuid võib mõnel patsiendil püsima jääda.

Nõrgenenud immuunvastusega patsiendid Mõnel nõrgenenud immuunvastusega patsiendil (nt neutropeenilistel, AIDS-i või siiratud organiga patsientidel) võib itrakonasooli suukaudne biosaadavus olla vähenenud.

Otseselt eluohtlike süsteemsete seeninfektsioonidega patsiendid Farmakokineetilistest omadustest (vt lõik 5.2) tingituna ei soovitata itrakonasool 100 mg kapsleid kasutada ravi alustamiseks otseselt eluohtlike süsteemsete seeninfektsioonidega patsientidel.

AIDS-iga patsiendid AIDS-iga patsientide puhul, kes on saanud ravi sellise süsteemse seeninfektsiooni vastu nagu sporotrihhoos, blastomükoos, histoplasmoos või krüptokokoos (meningeaalne või mitte- meningeaalne) ja kellel arvatakse olevat retsidiivi risk, peab raviarst hindama säilitusravi vajadust.

Tsüstiline fibroos Itrakonasooli suukaudse lahuse püsiannuste 2,5 mg/kg kaks korda ööpäevas manustamisel täheldati tsüstilise fibroosiga patsientidel terapeutiliste kontsentratsioonide muutlikkust. Ligikaudu 50%-l patsientidest, kes olid vanemad kui 16-aastased, saavutati tasakaalukontsentratsioonid > 250 ng/ml, kuid mitte ühelgi alla 16-aastasel. Biosaadavuse erinevuste tõttu ei ole itrakonasooli kapslid nende tulemustega otseses korrelatsioonis. Kui patsiendil ei esine ravivastust itrakonasooli kapslitele, tuleb kaaluda üleviimist alternatiivsele ravile. Neuropaatia Kui ilmneb itrakonasooli kasutamisega seostatav neuropaatia, tuleb ravi lõpetada.

Ristuv resistentsus Kui kahtlustatakse flukonasoolresistentseid Candida tüvesid, võib oletada, et need ei ole tundlikud itrakonasooli suhtes, mistõttu tuleb enne itrakonasoolravi alustamist testida nende tundlikkust.

Üleviimine kapslitelt suukaudsele lahusele ja vastupidi Sama annuse manustamisel on ravimi ekspositsioon (biosaadavus) suukaudse lahuse puhul suurem kui kapslitel. Üldiselt ei soovitada otsest üleminekut itrakonasooli kapslitelt samasugusele itrakonasooli suukaudse lahuse annusele ja vastupidi.

Koostoimete potentsiaal Itrakonasooli ja teatavate ravimpreparaatide samaaegne manustamine võib põhjustada itrakonasooli ja/või samaaegselt manustatud ravimi efektiivsuse muutusi, eluohtlikke toimeid ja/või äkksurma. Kombinatsioonis itrakonasooliga vastunäidustatud, mittesoovitatavad või ettevaatliku kasutamise soovitusega ravimpreparaadid on loetletud lõikudes 4.3 ja 4.5. Abiained See ravimpreparaat sisaldab sahharoosi. Patsiendid, kellel esineb harvaesinev pärilik fruktoosi talumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharoos-isomaltaasi puudulikkus, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Itrakonasool metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu. Teised ained, mis kasutavad sama metabolismiteed või muudavad CYP3A4 aktiivsust, võivad mõjutada itrakonasooli farmakokineetikat. Itrakonasool on tugev CYP3A4, P-glükoproteiini ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (BCRP) inhibiitor.

Itrakonasool võib muuta selliste ainete farmakokineetikat, mis jagavad sama metabolismi- või nende transportvalkude radu.

Itrakonasooli plasmakontsentratsiooni potentsiaalselt mõjutavate ravimpreparaatide näited on toodud allpool esitatud Tabelis 1 ravimirühmadena. Ravimpreparaatide näited, mille plasmakontsentratsioone võib mõjutada itrakonasool, on esitatud allpool Tabelis 2. Koostoimete arvukusest tulenevalt ei ole esitatud koostoimivate ravimpreparaatide potentsiaalseid ohutuse või efektiivsuse muutusi. Täiendava teabe saamiseks palun vaadake koostoimiva ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Neis tabelites kirjeldatud koostoimed on kategoriseeritud „vastunäidustatud“, „mittesoovitatav“ või „kasutada ettevaatusega“ koos itrakonasooliga, võttes arvesse koostoimiva ravimpreparaadi kontsentratsiooni tõusu ulatust ja ohutusprofiili (täiendavaks teabeks vt ka lõigud 4.3 ja 4.4). Loetletud ravimpreparaatide koostoime potentsiaali hinnati itrakonasooli farmakokineetika inimuuringute põhjal ja/või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool) läbiviidud farmakokineetika inimuuringute põhjal ja/või in vitro andmetest tulenevalt:

„Vastunäidustatud“: Mingil juhul ei tohi seda ravimpreparaati manustada koos

itrakonasooliga ning kuni kahe nädala jooksul pärast itrakonasoolravi lõpetamist.

„Mittesoovitatav“: Selle ravimpreparaadi kasutamist tuleks vältida itrakonasoolravi ajal ja

kuni kahe nädala jooksul pärast ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku kõrvaltoimete riski suurenemise. Kui koosmanustamine on vältimatu, soovitatakse samaaegselt manustatava ravimpreparaadi toimete või kõrvaltoimete tugevnemise või pikenemise tunnuseid ja sümptomeid kliiniliselt jälgida ning vajadusel annust vähendada või annustamine lõpetada. Kui võimalik, on soovitatav samaaegselt manustatava ravimpreparaadi plasmakontsentratsiooni mõõta.

„Kasutada ettevaatusega“: Kui ravimit manustatakse itrakonasooliga samaaegselt,

soovitatakse hoolikat jälgimist. Koosmanustamise korral soovitatakse patsientidel koostoimiva ravimprepraadi toimete või kõrvaltoimete tugevnemise või pikenemise tunnuseid ja sümptomeid hoolikalt kliiniliselt jälgida ning vajadusel annust vähendada. Kui võimalik, on soovitatav samaaegselt manustatava ravimpreparaadi plasmakontsentratsiooni mõõta.

Neis tabelites loetletud koostoimeid on kirjeldatud uuringutes, mis viidi läbi itrakonasooli soovitatavate annustega. Siiski võib koostoime ulatus sõltuda manustatud itrakonasooli annuse suurusest. Tugevam koostoime võib esineda suurema annuse või lühema annustamisintervalli puhul. Leidude ekstrapoleerimisel teistele annustamisskeemidele või erinevatele ravimpreparaatidele tuleb olla ettevaatlik.

Pärast ravi lõpetamist langevad itrakonasooli plasmakontsentratsioonid 7…14 päeva jooksul peaaegu tuvastamatu kontsentratsioonini, olenevalt ravi kestusest ja kasutatud annusest. Maksatsirroosiga või CYP3A4 inhibiitoreid saavatel patsientidel võib plasmakontsentratsioonide langus olla veelgi aeglasem. See on eriti oluline sellistel juhtudel, kui alustatakse ravi preparaadiga, mille metabolismi mõjutab itrakonasool (vt lõik 5.2). Tabel 1: Potentsiaalselt itrakonasooli plasmakontsentratsiooni mõjutavate ravimpreparaatide näited, esitatud ravimirühmadena

Rühma ravimpreparaadid Oodatav/potentsiaalne toime Kliiniline (suukaudse [PO] itrakonasooli sisaldusele kommentaar üksikannuse kohta, kui ei (↑ = suurenemine; ↔ = muutuseta; (täiendavat teavet vt ole teisiti öeldud) ↓ = vähenemine) eespool ja lõigud 4.3 Antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks; mükobakterite vastased ained

Isoniasiid isoniasiid tõenäoliselt itrakonasooli Rifampitsiin PO 600 mg üks kord ööpäevas Rifabutiin PO 300 mg üks kord ööpäevas max Tsiprofloksatsiin PO 500 mg kaks korda ööpäevas max Erütromütsiin 1 g Itrakonasooli C ↑ 44%, AUC ↑ 36% Kasutada ettevaatusega Klaritromütsiin PO 500 mg kaks korda ööpäevas max Epilepsiavastased ained Karbamasepiin, fenobarbitaal need ravimid tõenäoliselt itrakonasooli Mittesoovitatav Fenütoiin PO 300 mg üks max kord ööpäevas max Kasvajavastased ained Idelalisiib tõenäoliselt suurendab itrakonasooli Viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks

Rühma ravimpreparaadid Oodatav/potentsiaalne toime Kliiniline (suukaudse [PO] itrakonasooli sisaldusele kommentaar üksikannuse kohta, kui ei (↑ = suurenemine; ↔ = muutuseta; (täiendavat teavet vt ole teisiti öeldud) ↓ = vähenemine) eespool ja lõigud 4.3 Ombitasviir/paritapreviir/ Ehkki pole otseselt uuritud, on koos nende ritonaviir (koos dasabuviiriga ravimitega oodata itrakonasooli Vastunäidustatud või ilma) kontsentratsioonide suurenemist.

Efavirens 600 mg hüdroksüitrakonasooli C ↓ 35%, AUC Mittesoovitatav Nevirapiin PO 200 mg üks kord ööpäevas max Kobitsistaat, darunaviir (võimendatud), elvitegraviir (ritonaviir-võimendatud), Ehkki pole otseselt uuritud, on koos nende fosamprenaviir (ritonaviir- ravimitega oodata itrakonasooli Kasutada ettevaatusega võimendatud), ritonaviir, kontsentratsioonide suurenemist. sakvinaviir (ritonaviir- võimendatud) Indinaviir PO 800 mg kolm korda ööpäevas Kaltsiumikanali blokaatorid Diltiaseem diltiaseem tõenäoliselt itrakonasooli Kasutada ettevaatusega Maohappesuse häirete vastased ravimid Antatsiidid (alumiinium, kaltsium, magneesium või naatriumbikarbonaat), H2- retseptorite antagonistid (nt tsimetidiin, ranitidiin), max prootonpumba inhibiitorid (nt lansoprasool, omeprasool, rabeprasool) Hingamissüsteem: Muud hingamissüsteemi ravimid Lumakaftoor/ivakaftoor PO 200/250 mg kaks korda Itrakonasooli kontsentratsioon ↓ Mittesoovitatav ööpäevas Muud Naistepuna (Hypericum perforatum) Tabel 2: Näited ravimitest, mille plasmakontsentratsiooni võib itrakonasool mõjutada, esitatud ravimirühmadena

Tungaltera alkaloidid (nt Ehkki ei ole otseselt uuritud, Vastunäidustatud dihüdroergotamiin, ergometriin, suurendab itrakonasool tõenäoliselt ergotamiin, metüülergometriin) nende ravimpreparaatide

Eletriptaan, fentanüül Ehkki ei ole otseselt uuritud, Mittesoovitatav Alfentaniil, buprenorfiin Ehkki pole otseselt uuritud, Kasutada ettevaatusega (intravenoosselt [IV] ja suurendab itrakonasool tõenäoliselt keelealuselt), kannabinoidid, nende ravimpreparaatide metadoon, sufentaniil kontsentratsioone.

Oksükodoon PO 10 mg Oksükodoon PO: C ↑ 45%, AUC Kasutada ettevaatusega Oksükodoon IV 0,1 mg/kg Oksükodoon IV: AUC↑ 51% Kasutada ettevaatusega Antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks; mükobakterivastased ained; seentevastased ained süsteemseks kasutamiseks

Isavukonasool Ehkki pole otseselt uuritud, Vastunäidustatud Bedakviliin Ehkki pole otseselt uuritud, Mittesoovitatav

Rifabutiin PO 300 mg üks kord Rifabutiini kontsentratsioon ↑ (ulatus Mittesoovitatav ööpäevas teadmata) Klaritromütsiin PO 500 mg kaks Klaritromütsiini kontsentratsioon ↑ Kasutada ettevaatusega korda ööpäevas

Delamaniid Ehkki pole otseselt uuritud, Kasutada ettevaatusega

Epilepsiavastased ained

Karbamasepiin Ehkki pole otseselt uuritud, Mittesoovitatav Põletiku- ja reumavastased ained

Meloksikaam 15 mg Meloksikaami C ↓ 64%, AUC Kasutada ettevaatusega

Halofantriin Ehkki pole otseselt uuritud, Vastunäidustatud

Artemeeter-lumefantriin, Ehkki pole otseselt uuritud, Kasutada ettevaatusega prasikvanteel suurendab itrakonasool tõenäoliselt

Kiniin 300 mg Kiniini C ↔, AUC ↑ 96% Kasutada ettevaatusega Antihistamiinsed ained süsteemseks kasutamiseks Astemisool, misolastiin, Ehkki pole otseselt uuritud, Vastunäidustatud

terfenadiin suurendab itrakonasool tõenäoliselt Ebastiin 20 mg Ebastiini C ↑ 2,5-kordselt, AUC Mittesoovitatav Bilastiin, rupatadiin Ehkki pole otseselt uuritud, Kasutada ettevaatusega Kasvajavastased ained Irinotekaan Ehkki pole otseselt uuritud, Vastunäidustatud Aksitiniib, bosutiniib, Ehkki pole otseselt uuritud, Mittesoovitatav kabasitakseel, kabosantiniib, suurendab itrakonasool tõenäoliselt

tseritiniib, krisotiniib, dabrafeniib, nende ravimpreparaatide dasatiniib, dotsetakseel, kontsentratsioone, välja arvatud everoliimus, ibrutiniib, lapatiniib, kabasitakseeli ja regorafeniibi puhul. nilotiniib, pasopaniib, Kabasitakseeli ekspositsiooni osas ei regorafeniib, sunitiniib, täheldatud statistiliselt olulisi temsiroliimus, trabektediin, muutusi, kuid tulemustes oli suur trastuzumabemtansiin, Vinca varieeruvus. alkaloidid (nt vinfluniin, Regorafeniibi AUC osas on oodata vinorelbiin) vähenemist (hinnates aktiivset Kobimetiniib 10 mg Kobimetiniibi C ↑ 3,2-kordselt, Mittesoovitatav Olapariib 100 mg Olapariibi C ↑ 40%, AUC Mittesoovitatav

Rühma ravimpreparaadid Oodatav/potentsiaalne toime Kliiniline kommentaar ([PO] üksikannus, kui ei ole ravimpreparaadi tasemele (täiendavat teavet vt eespool teisiti öeldud) ja lõigud 4.3 ja 4.4) Alitretinoiin (suukaudne), Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Kasutada ettevaatusega bortesomiib, itrakonasool tõenäoliselt nende brentuksimabvedotiin, erlotiniib, ravimpreparaatide kontsentratsioone. idelalisiib, imatiniib, nintedaniib,

panobinostaat, ponatiniib, ruksolitiniib, sonidegiib, Busulfaan 1 mg/kg iga 6 tunni Busulfaani C ↑, AUC ↑ Kasutada ettevaatusega järel Gefitiniib 250 mg Gefitiniibi 250 mg C ↑, AUC ↑ 78% Kasutada ettevaatusega Tromboosivastased ained Dabigatraan, tikagreloor Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Vastunäidustatud Apiksabaan, , rivaroksabaan, Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Mittesoovitatav

vorapaksaar itrakonasool tõenäoliselt nende Tsilostasool, kumariinid (nt Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Kasutada ettevaatusega varfariin) itrakonasool tõenäoliselt nende

Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks Ombitasviir/paritapreviir/ritonaviir Itrakonasool võib suurendada Vastunäidustatud (koos dasabuviiriga või ilma) paritapreviiri kontsentratsioone.

Elbasviir/grasopreviir, Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Mittesoovitatav simepreviir, itrakonasool tõenäoliselt nende tenofoviiralafenamiidfumaraat ravimpreparaatide kontsentratsioone. (TAF), tenofoviirdisoproksiilfumaraat (TDF)

Kobitsistaat, elvitegraviir Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Kasutada ettevaatusega (ritonaviir-võimendatud), itrakonasool tõenäoliselt nende glekapreviir/pibrentasviir, ravimpreparaatide kontsentratsioone. maravirok, ritonaviir, sakvinaviir Indinaviir PO 800 mg kolm korda Indinaviiri C ↔, AUC ↑ Kasutada ettevaatusega ööpäevas Kardiovaskulaarsüsteem (reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained; hüpertensioonivastased ained, beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid; südame haiguste ravimid; diureetikumid) Bepridiil, disopüramiid, dofetiliid, Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Vastunäidustatud dronedaroon, eplerenoon, itrakonasool tõenäoliselt nende

ivabradiin, lerkanidipiin, ravimpreparaatide kontsentratsioone. nisoldipiin, ranolasiin, sildenafiil (kopsuarteri hüpertensioon)

Rühma ravimpreparaadid Oodatav/potentsiaalne toime Kliiniline kommentaar ([PO] üksikannus, kui ei ole ravimpreparaadi tasemele (täiendavat teavet vt eespool teisiti öeldud) ja lõigud 4.3 ja 4.4) Aliskireen 150 mg Aliskireeni C ↑ 5,8-kordselt, AUC Vastunäidustatud Kinidiin 100 mg Kinidiini C ↑ 59%, AUC ↑ 2,4- Vastunäidustatud Felodipiin 5 mg Felodipiini C ↑ 7,8-kordselt, AUC ↑ Mittesoovitatav Riotsiguaat, tadalafiil (kopsuarteri Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Mittesoovitatav hüpertensioon) itrakonasool tõenäoliselt nende Bosentaan, diltiaseem, guanfatsiin, Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Kasutada ettevaatusega teised dihüdropüridiinid (nt itrakonasool tõenäoliselt bosentaani amlodipiin, isradipiin, nifedipiin, kontsentratsioone. nimodipiin), verapamiil Digoksiin 0,5 mg Digoksiini C ↑ 34%, AUC ↑ 68% Kasutada ettevaatusega Nadolool 30 mg Nadolooli C ↑ 4,7-kordselt, AUC Kasutada ettevaatusega Kortikosteroidid süsteemseks kasutamiseks; obstruktiivsete hingamisteede haiguste ravimid Tsiklesoniid, salmeterool Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Mittesoovitatav

Budesoniid inhalatsiooniks 1 mg Budesoniid inhalatsiooni C ↑ 65%, Kasutada ettevaatusega üksikannus AUC ↑ 4,2-kordselt; Deksametasoon IV 5 mg Deksametasoon IV: C ↔, AUC Kasutada ettevaatusega deksametasoon PO 4,5 mg ↑ 3,3-kordselt Flutikasoon inhalatsiooniks H Flutikasoon inhalatsiooni Kasutada ettevaatusega 1 mg kaks korda ööpäevas kontsentratsioon ↑ Metüülprednisoloon 16 mg Metüülprednisoloon PO C ↑ 92%, Kasutada ettevaatusega Flutikasoon, nasaalne Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Kasutada ettevaatusega Diabeedi raviks kasutatavad ained

Rühma ravimpreparaadid Oodatav/potentsiaalne toime Kliiniline kommentaar ([PO] üksikannus, kui ei ole ravimpreparaadi tasemele (täiendavat teavet vt eespool teisiti öeldud) ja lõigud 4.3 ja 4.4) Repagliniid 0,25 mg Repagliniidi C ↑ 47%, AUC ↑ 41% Kasutada ettevaatusega Saksagliptiin Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Kasutada ettevaatusega Seedetrakti ravimid, sh kõhulahtisuse vastased ained, sooltepõletiku- ja –infektsioonidevastased

ained; oksendamis- ja iiveldusvastased ained; kõhukinnisuse vastased ravimid; funktsionaalsete seedetrakti häirete ravimid Tsisapriid, naloksegool Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Vastunäidustatud

Domperidoon 20 mg Domperidooni C ↑ 2,7-kordselt, Vastunäidustatud Aprepitant, loperamiid, Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Kasutada ettevaatusega netupitant itrakonasool tõenäoliselt aprepitandi Immuunsupressandid

Siroliimus (rapamütsiin) Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Mittesoovitatav Tsüklosporiin, takroliimus Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Kasutada ettevaatusega

Takroliimus IV 0,03 mg/kg üks Takroliimus IV kontsentratsioon ↑ Kasutada ettevaatusega kord ööpäevas Lipiidisisaldust muutvad ained

Lomitapiid Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Vastunäidustatud Lovastatiin 40 mg Lovastatiini C Vastunäidustatud Simvastatiin 40 mg Simvastatiinhappe C ↑ 17-kordselt, Vastunäidustatud Atorvastatiin Atorvastatiinhappe C ↔ kuni Mittesoovitatav Psühhoanaleptikumid; psühholeptikumid (nt antipsühhootikumid, anksiolüütikumid ja uinutid)

Rühma ravimpreparaadid Oodatav/potentsiaalne toime Kliiniline kommentaar ([PO] üksikannus, kui ei ole ravimpreparaadi tasemele (täiendavat teavet vt eespool teisiti öeldud) ja lõigud 4.3 ja 4.4) Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Vastunäidustatud sertindool itrakonasool tõenäoliselt nende

Midasolaam (suukaudne) 7,5 mg Midasolaami (suukaudse) C Vastunäidustatud Triasolaam 0,25 mg Triasolaami C ↑, AUC ↑ Vastunäidustatud Alprasolaam 0,8 mg Alprasolaami C ↔, AUC ↑ 2,8- Kasutada ettevaatusega Aripiprasool 3 mg Aripiprasooli C ↑ 19%, AUC ↑ 48% Kasutada ettevaatusega Brotisolaam 0,5 mg Brotisolaami C ↔, AUC Kasutada ettevaatusega Buspiroon 10 mg Buspirooni C ↑ 13,4-kordselt, AUC Kasutada ettevaatusega Midasolaam (IV) 7,5 mg Midasolaam (IV) 7,5 mg: Kasutada ettevaatusega Risperidoon 2…8 mg/ööpäevas Risperidooni ja aktiivse metaboliidi Kasutada ettevaatusega Zopikloon 7,5 mg Zopiklooni C ↑ 30%, AUC ↑ 70% Kasutada ettevaatusega Kariprasiin, galantamiin, Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Kasutada ettevaatusega haloperidool, reboksetiin, itrakonasool tõenäoliselt nende venlafaksiin ravimite kontsentratsioone. Hingamissüsteem: teised hingamissüsteemi toimivad ained Lumakaftoor/ivakaftoor PO Ivakaftoori C ↑ 3,6-kordselt, AUC Mittesoovitatav 200/250 mg kaks korda ööpäevas ↑ 4,3-kordselt Ivakaftoor Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Kasutada ettevaatusega Suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid; teised günekoloogias kasutatavad ained Kabergoliin, dienogest, Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Kasutada ettevaatusega ulipristaal itrakonasool tõenäoliselt nende Uroloogias kasutatavad ained

Rühma ravimpreparaadid Oodatav/potentsiaalne toime Kliiniline kommentaar ([PO] üksikannus, kui ei ole ravimpreparaadi tasemele (täiendavat teavet vt eespool teisiti öeldud) ja lõigud 4.3 ja 4.4) Avanafiil, dapoksetiin, Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Vastunäidustatud darifenatsiin itrakonasool tõenäoliselt nende

Fesoterodiin Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Mõõdukas või raske neeru-

Solifenatsiin Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Raske neerukahjustus:

Vardenafiil Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Vastunäidustatud üle 75-

Alfusosiin, silodosiin, tadalafiil Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Mittesoovitatav (erektsioonihäired ja healoomuline itrakonasool tõenäoliselt nende eesnäärme hüperplaasia), ravimite kontsentratsioone. tamsulosiin, tolterodiin Dutasteriid, imidafenatsiin, Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Kasutada ettevaatusega sildenafiil (erektsioonihäire) itrakonasool tõenäoliselt nende

Oksübutüniin 5 mg Oksübutüniini C ↑ 2-kordselt, Kasutada ettevaatusega

Kolhitsiin Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Neeru- või maksakahjustusega

Eliglustaat Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Vastunäidustatud aeglastel

Tsinakaltseet Ehkki pole otseselt uuritud, suurendab Kasutada ettevaatusega

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Itrakonasooli ei tohi kasutada raseduse ajal, väljaarvatud eluohtlikel juhtudel, kus võimalik kasu emale ületab võimaliku kahju lootele (vt lõik 4.3).

Loomuuringutes on itrakonasoolil ilmnenud reproduktsioonitoksilisus (vt lõik 5.3).

Itrakonasooli kasutamise kohta raseduse ajal on andmed piiratud. Turuletulekujärgselt on teateid kaasasündinud hälvete kohta. Nende juhtude hulka on kuulunud skeleti, urogenitaaltrakti, südame-veresoonkonna ja silma väärarengud ning ka kromosomaalsed ja liitväärarengud. Kausaalset seost itrakonasooliga ei ole tõestatud.

Epidemioloogilised andmed itrakonasooli toime kohta raseduse esimesel trimestril – enamuses patsientidel, kes said lühiajalist ravi vulvovaginaalse kandidiaasi tõttu – ei näidanud väärarengute riski tõusu, võrreldes kontrollisikutega, kes ei saanud mingeid teadaolevaid teratogeene. On näidatud, et itrakonasool läbib rottidel platsentat.

Imetamine Itrakonasool eritub väga väikeses koguses inimese rinnapiima. Itrakonasooli kasutamisel tuleb seetõttu kaaluda, kas loodetav kasu ravist ületab riski imikule. Kahtluse korral peab patsient hoiduma imetamisest.

Fertiilsus Itrakonasooli kapsleid kasutavad rasestumisvõimelised naised peavad rakendama kontratseptsiooni ettevaatusabinõusid. Efektiivset kontratseptsiooni tuleb jätkata kuni esimese menstruatsioonini pärast itrakonasoolravi lõppu.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimeid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Sõidukite juhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb arvestada kõrvaltoimete nagu pearingluse, nägemishäirete ja kuulmislanguse võimalusega (vt lõik 4.8), mis võivad mõnel juhul tekkida.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud itrakonasooli kapslite kõrvaltoimeteks (KT), mis saadi kliinilistest uuringutest ja/või spontaansetest teadetest, olid peavalu, kõhuvalu ja iiveldus. Kõige raskemateks KT-teks olid rasked allergilised reaktsioonid, südamepuudulikkus/ südame paispuudulikkus/ kopsuturse, pankreatiit, raske maksatoksilisus (sh mõned letaalse lõppega ägeda maksapuudulikkuse juhud) ja rasked nahareaktsioonid. Esinemissagedusi ja teisi täheldatud KT-id vt alalõigust „Kõrvaltoimete loetelu tabelina“. Vt ka lõik 4.4.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Alljärgnevas tabelis on loetletud KT-d, mis on saadud itrakonasooli kapslitega läbiviidud avatud ja topeltpimedatest kliinilistest uuringutest, millesse oli kaasatud 8499 patsienti, kellel raviti dermatomükoose või onühhomükoose, ja spontaansetest teadetest. Tabelis on esitatud KT-d organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on KT-d esitatud esinemissageduste kategooriana vastavalt järgmisele kokkuleppele: Väga sage (≥ 1/10); Sage (≥ 1/100… < 1/10); Aeg-ajalt (≥ 1/1000… < 1/100); Harv (≥ 1/10 000… < /1000); Väga harv (< 1/10 000); Teadmata (olemasolevate andmete põhjal ei saa hinnata).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt Sinusiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, nohu Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Leukopeenia

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus* Harv Seerumtõbi, angioödeem, anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired Harv Hüpertriglütserideemia Närvisüsteemi häired

Sage Peavalu Harv Paresteesia, hüpesteesia, maitseaistingu häired Teadmata Treemor

Silma kahjustused Harv Nägemishäired (sh kahelinägemine ja nägemishägusus)

Kõrva ja labürindi kahjustused Harv Mööduv või püsiv kuulmiskaotus*, tinnitus Südame häired

Harv Südame paispuudulikkus* Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv Hingeldus Seedetrakti häired Sage Kõhuvalu, iiveldus

Aeg-ajalt Kõhulahtisus, oksendamine, kõhukinnisus, düspepsia, Harv Pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksafunktsiooni häire

Harv Raske hepatotoksilisus (sh mõned letaalse lõppega Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Urtikaaria, lööve, sügelus

Harv Toksiline epidermise nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni Neerude ja kuseteede häired Harv Pollakisuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt Menstruatsioonihäired Harv Erektsioonihäire Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Harv Turse Uuringud

Harv Vere kreatiinfosfokinaasi taseme tõus * vt lõik 4.4

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Järgnevalt on loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilistes uuringutes itrakonasooli suukaudse lahuse ja/või itrakonasooli IV manustamise järgselt, kuid mida ei ole täheldatud seoses itrakonasooli kapslite kasutamisega.

Vere ja lümfisüsteemi häired: granulotsütopeenia, trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired: anafülaktoidsed reaktsioonid Ainevahetus- ja toitumishäired: hüperglükeemia, hüperkaleemia, hüpokaleemia, hüpomagneseemia Psühhiaatrilised häired: segasusseisund Närvisüsteemi häired: perifeerne neuropaatia*, pearinglus, unisus Südame häired: südamepuudulikkus, vasaku vatsakese puudulikkus, tahhükardia

Vaskulaarsed häired: hüpertensioon, hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: kopsuturse, düsfoonia, köha Seedetrakti häired: seedetrakti häire Maksa ja sapiteede häired: maksapuudulikkus*, hepatiit, ikterus Naha ja nahaaluskoe kahjustused: erütematoosne lööve, liighigistamine Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: lihasvalu, liigesvalu Neerude ja kuseteede häired: neerukahjustus, kusepidamatus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: generaliseerunud turse, näoturse, valu rindkeres, püreksia, valu, jõuetus, külmavärinad Uuringud: alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus, vere laktaat-dehüdrogenaasi aktiivsuse tõus, vere uurea sisalduse tõus, gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse tõus, maksaensüümide aktiivsuse tõus, kõrvalekalded uriinianalüüsis. Lapsed Itrakonasooli kapslite ohutust hinnati 165 lapsel vanuses 1…17 eluaastat, kes osalesid 14 kliinilises uuringus (4 topeltpimedat platseebokontrolliga uuringut; 9 avatud uuringut ja 1 uuringus järgnes avatud faasile topeltpime faas). Need patsiendid said seeninfektsioonide raviks vähemalt ühe annuse itrakonasooli kapsleid ning neil hinnati ohutusandmeid. Nendes kliinilistes uuringutes kogutud ohutusandmete põhjal olid lastel sageli teatatud kõrvaltoimeteks (KT-teks) peavalu (3,0%), oksendamine (3,0%), kõhuvalu (2,4%), kõhulahtisus (2,4%), maksafunktsiooni häire (1,2%), hüpotensioon (1,2%), iiveldus (1,2%) ja urtikaaria (1,2%). Üldiselt on KT-te olemus lastel sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuid esinemissagedus on kõrgem.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid ja nähud Üldiselt on üleannustamise puhul täheldatud soovimatud toimed kooskõlas itrakonasooli soovitatud annuste kasutamisel registreeritutega (vt lõik 4.8).

Ravi Üleannustamise puhul tuleb rakendada toetavaid ravimeetmeid. Soovitatav on ühendust võtta mürgistusteabekeskusega, et teada saada viimased juhendid üleannustamise raviks. Itrakonasool ei ole hemodialüüsitav. Spetsiifilist antidooti ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid ATC-kood: J02A C02

Mitmed Candida liigid on itrakonasoolresistentsed. Eriti laialt on levinud ja suurenemas on resistentsus Candida krusei, Candida glabrata ja Candida guilliermondii seas. Itrakonasooli võib nende liikide puhul kasutada vaid pärast resistentsuse testimist.

In vitro uuringud on näidanud, et itrakonasool pärsib ergosterooli sünteesi seenerakus. Ergosterool on seeneraku membraani eluliselt oluline komponent. Selle sünteesi pärssimine tagab ravimi seenevastase toime.

In vitro uuringud näitavad, et itrakonasool inhibeerib paljude inimesele patogeensete seente kasvu, tavaliselt kontsentratsioonides ≤ 1 mcg/ml. Nende hulka kuuluvad: Candida liigid (sh Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis ja Candida dubliniensis), Aspergillus liigid, Blastomyces dermatitidis, Cladosporium liigid, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum liigid, Histoplasma liigid, sh H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii ja Trichosporon liigid. Itrakonasool on in vitro näidanud aktiivsust ka Epidermophyton floccosum, Fonsecaea liikide, Malassezia liikide, Microsporum liikide, Pseudallescheria boydii, Trichophyton liikide ja mitmete teiste seente ja pärmseente vastu.

Seos itrakonasooli farmakokineetika (PK) ja farmakodünaamika (PD) vahel (PK/PD suhe) ei ole selge.

Itrakonasooli puhul on tundlikkuspiirid kindlaks tehtud Ameerika kliiniliste ja laboratoorsete standardite instituudi (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI) poolt vaid Candida liikidest põhjustatud pindmiste seeninfektsioonide kohta (CLSI M27-A2) kohta. CLSI tundlikkuspiirid on: tundlik ≤ 0,125 mcg/ml; tundlik, annuse suurusest sõltuv 0,25…0,5 mcg/ml; resistentne ≥ 1 mcg/ml. CLSI ei ole kehtestanud kohaldatavaid tundlikkuspiire filamentoossete seente kohta.

Mikroobivastase tundlikkuse testimise Euroopa komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) standarditega on kindlaks tehtud itrakonasooli tundlikkuspiirid Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans ja A. terreus kohta, mis on järgmised: tundlik ≤ 1 mg/l, resistentne > 2 mg/l. EUCAST ei ole veel määranud itrakonasooli tundlikkuspiire Candida liikide puhul.

Peamised seeneliigid, mida itrakonasool ei inhibeeri, on Zygomycetes (nt Rhizopus liigid, Rhizomucor liigid, Mucor liigid ja Absidia liigid), Fusarium liigid, Scedosporium liigid ja Scopulariopsis liigid.

Asoolresistentsus näib arenevat aeglaselt ning tuleneb sageli mitmest geneetilisest mutatsioonist. Kirjeldatud on selliseid mehhanisme nagu ERG11 üleekspressioon, mis kodeerib sihtensüüm 14α-demetülaasi; ERG11 punktmutatsioonid, mis põhjustab sihtmärgi afiinsuse vähenemist; ja/või transporteri üleekspressiooni, mis põhjustab suurenenud väljavoolu. Candida liikidel on täheldatud ristuvat resistentsust asooli rühma ravimite vahel, ehkki resistentsus mõne selle rühma ravimi suhtes ei pruugi põhjustada resistentsust teiste asoolide suhtes. On tuvastatud Aspergillus fumigatus’e itrakonasoolresistentseid tüvesid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Itrakonasooli maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad 2…5 tundi pärast suukaudset manustamist. Mittelineaarse farmakokineetika tagajärjel kumuleerub itrakonasool plasmas korduval manustamisel. Tasakaalukontsentratsioonid saabuvad tavaliselt umbes 15 päeva jooksul ja C on 0,5 mcg/ml, 1,1 mcg/ml ja 2,0 mcg/ml vastavalt pärast 100 mg üks kord max ööpäevas, 200 mg üks kord ööpäevas ja 200 mg kaks korda ööpäevas suukaudset manustamist. Itrakonasooli lõplik poolväärtusaeg on pärast ühekordset manustamist tavaliselt vahemikus 16…28 tundi ning korduval manustamisel see suureneb 34…42 tunnini. Pärast ravi lõpetamist langevad itrakonasooli plasmakontsentratsioonid peaaegu mittetuvastatava

tasemeni 7…14 päevaga, olenevalt kasutatud annuse suurusest ja ravi kestusest. Itrakonasooli keskmine totaalne plasmakliirens on pärast intravenooset manustamist 278 ml/min. Suuremate annuste korral itrakonasooli kliirens väheneb, mis on tingitud küllastuvast maksametabolismist.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub itrakonasool kiiresti. Muutumatu ravimi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabuvad 2…5 tundi pärast suukaudse kapsli manustamist. Itrakonasooli absoluutne suukaudne biosaadavus on umbes 55%. Suukaudne biosaadavus on maksimaalne, kui kapsel võetakse kohe pärast sööki. Itrakonasooli kapslite imendumine on vähenenud neil, kel kaasub maohappesuse vähenemine, nt maohappe sekretsiooni pärssivate ravimite (nagu H2-retseptorite antagonistid, prootonpumba inhibiitorid) kasutajatel, või teatavatest haigustest põhjustatud aklorhüüdriaga inimestel (vt lõik 4.4). Sellistel inimestel suureneb itrakonasooli imendumine tühja kõhu seisundis, kui itrakonasooli kapsleid manustada koos happelise joogiga. Itrakonasooli kapslite manustamisel ühekordse 200 mg annusena tühja kõhuga koos koolajoogiga pärast eelnevat ravi ranitidiiniga (H2-retseptorite antagonist) oli itrakonasooli imendumine võrreldav sellega, mida täheldati itrakonasooli kapslite manustamisel üksikult (vt lõik 4.5).

Itrakonasooli ekspositsioon on väikesem kapsli manustamisel võrreldes samas annuses suukaudse lahusena manustamisega (vt lõik 4.4).

Jaotumine Enamus plasmas leiduvast itrakonasoolist on seotud valguga (99,8%), kusjuures peamiseks siduvaks komponendiks on albumiin (99,6% hüdroksümetaboliidist). Ravimil on ka märkimisväärne afiinsus lipiidide suhtes. Vaid 0,2% plasmas leiduvast itrakonasoolist on seondumata. Itrakonasoolil on suure jaotusruumalaga (> 700 l), mis näitab ulatuslikku jaotumist kudedes: on tuvastatud, et kontsentratsioonid kopsus, neerus, maksas, luus, maos, põrnas ja lihases on 2…3 korda kõrgemad kui plasmas ning seondumine keratiniseerunud kudedes, eriti nahas, on kuni neli korda kõrgem. Kontsentratsioonid tserebrospinaalvedelikus on palju madalamad kui plasmas, kuid on tõestatud efektiivsus tserebrospinaalvedelikus leiduvate infektsioonide vastu.

Biotransformatsioon Itrakonasool metaboliseerub maksas ulatuslikult paljudeks metaboliitideks. In vitro uuringud on näidanud, et CYP3A4 on peamine itrakonasooli metabolismi kaasatud isoensüüm. Peamine metaboliit on hüdroksüitrakonasool, millel on in vitro itrakonasooliga võrreldav seenevastane aktiivsus. Selle metaboliidi minimaalsed plasmakontsentratsioonid on umbes kaks korda suuremad kui itrakonasoolil.

Eritumine Itrakonasool eritub peamiselt inaktiivsete metaboliitidena uriiniga (35%) ja roojaga (54%) ühe nädala jooksul suukaudse lahuse manustamisest. Itrakonasooli ja aktiivse metaboliidi hüdroksüitrakonasooli renaalse eritumise arvele langeb vähem kui 1% intravenoossest annusest. Suukaudseradioaktiivselt märgistatud annuse põhjal eritub roojaga esialgse ravimina 3…18% annusest. Kuna itrakonasooli ümberjaotumine keratiniseerunud kudedest näib olevat tühine, on itrakonasooli eliminatsioon nendest kudedest seotud epidermise regeneratsiooniga. Erinevalt plasmast püsib kontsentratsioon nahas pärast 4-nädalase ravi lõpetamist 2…4 nädalat ning küünte keratiinis, kus võib itrakonasooli tuvastada juba 1 nädal pärast ravi algust, vähemalt kuue kuu jooksul pärast 3-kuulise ravi lõppu. Patsientide erirühmad Maksakahjustus

Itrakonasool metaboliseerub peamiselt maksas. Farmakokineetika uuring viidi läbi 6 tervel ja 12 tsirrootilisel patsiendil, kellele manustati ühekordne 100 mg annus itrakonasooli kapslina. Tsirrootilistel isikutel täheldati itrakonasooli statistiliselt olulist keskmise C langust (47%) ja eliminatsiooni poolväärtusaja kahekordset pikenemist (37 ± 17 tundi vs 16 ± 5 tundi) võrreldes tervetega. Samas oli itrakonasooli üldine ekspositsioon AUC-l põhinevalt tsirrootilistel ja tervetel patsientidel sarnane. Andmed itrakonasooli pikaajalise kasutamise kohta tsirrootilistel patsientidel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Neerukahjustus Suukaudse itrakonasooli kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel on andmed piiratud. Kolmel neerukahjustusega patsientide rühmal (ureemia: n=7; hemodialüüs: n=7 ja pidev ambulatoorne peritoneaaldialüüs: n=5) viidi läbi farmakokineetika uuring, milles kasutati itrakonasooli ühekordset 200 mg annust (neli 50 mg kapslit). Ureemilistel patsientidel keskmise kreatiniini kliirensiga 13 ml/min×1,73 m2 oli AUC-l põhinev ekspositsioon veidi vähenenud võrreldes normaalse populatsiooni parameetritega. See uuring ei näidanud mingit hemodialüüsi ega pideva ambulatoorse peritoneaaldialüüsi toimet itrakonasooli farmakokineetikale (T , C ja AUC ). Plasmakontsentratsioonid-versus-aeg profiilid näitasid kõigis kolmes rühmas laia isikutevahelist erinevust. Pärast ühekordset intravenoosset annust olid itrakonasooli lõplikud poolväärtusajad kerge (CrCl 50…79 ml/min), mõõduka (CrCl 20…49 ml/min) ja raske neerukahjustusega (CrCl < 20 ml/min) patsientidel sarnased tervetel täheldatutega (keskmiste vahemik 42…49 tundi neerukahjustusega patsientidel ja 48 tundi tervetel). AUC-l põhinev itrakonasooli üldine ekspositsioon oli vähenenud mõõduka neerukahjustusega patsientidel ligikaudu 30% ja raske neerukahjustusega patsientidel ligikaudu 40%. Andmed itrakonasooli pikaajalise kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel puuduvad. Dialüüs ei mõjuta itrakonasooli ega hüdroksüitrakonasooli poolväärtusaega ega kliirensit (vt ka lõik 4.2) Lapsed Laste ja noorukitega vanusevahemikus 5 kuud kuni 17 aastat viidi läbi kliinilised farmakokineetika uuringud, milles kasutati itrakonasooli kapsleid, suukaudset lahust või intravenoosset ravimvormi, kuid andmed on piiratud. Kapslite ja suukaudse lahuse individuaalsed annused olid vahemikus 1,5…12,5 mg/kg/ööpäevas, mida manustati üks või kaks korda ööpäevas. Intravenoosset ravimvormi manustati kas 2,5 mg/kg ühekordse infusioonina või 2,5 mg/kg infusioonina üks või kaks korda ööpäevas. Samasuguse ööpäevase annuse korral andis manustamine kaks korda ööpäevas võrreldes ööpäevase üksikannusega maksimaalsed ja minimaalsed kontsentratsioonid, mis sarnanesid täiskasvanutele ööpäevaste üksikannuste manustamisel saavutatule. Itrakonasooli AUC ja totaalse kliirensi osas olulist seost vanusega ei täheldatud, samas kui vanusel märgati nõrku seoseid itrakonasooli jaotusruumala, C ja lõpliku eliminatsiooni kiirusega. Itrakonasooli selgesti nähtav kliirens max ja jaotusruumala näisid olevat kehakaaluga seotud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Itrakonasool Itrakonasooli ägeda toksilisuse uuringud hiirte, rottide, merisigade ja koertega on näidanud laia ohutusmarginaali (3…16-kordne inimesel soovitatav maksimaalne annus (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) mg/m2 kehapinna põhjal). Rottidel annustes 20 mg/kg ja hiirtel annustes 80 mg/kg ei ole itrakonasool primaarselt kartsinogeenne.

Itrakonasooli mittekliinilised andmed ei osutanud genotoksilisusele, primaarsele kartsinogeensusele ega fertiilsuskahjustustele. Rottidel täheldati suurtel annustel 40 ja 80 mg/kg/ööpäevas (1- ja 2-kordne MRHD mg/m2 põhjal) toimeid neerupealiste koorele,

maksale ja mononukleaarsete fagotsüütide süsteemile, millel on arvatavasti vähene tähtsus kavandatud kliinilisele kasutamisele. Rottidel ja hiirtel tuvastati suurte annuste puhul itrakonasooli annusest sõltuv emaslooma toksilisuse, embrüotoksilisuse ja teratogeensuse suurenemine. Noortel koertel täheldati pärast kroonilist itrakonasooli manustamist üldine madalam luumineraali tihedus (kuni 20 mg/kg [2-kordne MRHD mg/m2 põhjal] korral toksilisust ei täheldatud). Rottidel täheldati luuplaadi aktiivsuse vähenemist, suurte luude zona compacta õhenemist ja luuhapruse suurenemist. Reproduktsioonitoksilisus Tuvastati, et itrakonasool põhjustab rottidel ja hiirtel annuste 40, 80 ja 160 mg/kg (0,5-, 1- ja 4-kordne MRHD mg/m2 põhjal) manustamisel annusest sõltuv emaslooma toksilisuse, embrüotoksilisuse ja teratogeensuse suurenemist. Rottidel väljendus teratogeensus suuremates skeletidefektides, hiirtel entsefalotseeles ja makroglossias. Küülikutel ei tuvastatud kuni 80 mg/kg manustamisel (4-kordne MRHD mg/m2 põhjal) mingeid teratogeenseid toimeid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu: Suhkrusfäärid (sahharoos, maisitärklis) Hüpromelloos Sorbitaanstearaat Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid

Želatiin-kõvakapsel: Kate/korpus: Želatiin Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVdC/Alumiinium blisterpakend Blisterpakend sisaldab 4, 6, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 50, 60 ja 84 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastraβe 2-18 D-61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

495205

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE

KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.09.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21.04.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025