Näidustus: Hüperkolesteroleemia ravi Primaarse hüperkolesteroleemia (tüüp IIa, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia) või segadüslipideemia (tüüp IIb) ravi täiskasvanutel, noorukitel ja üle 6-aastastel lastel lisaks dieedile, juhul kui muudatused dieedis ja teised mittefarmakoloogilised meetmed (kehaline aktiivsus, kehakaalu vähendamine) ei anna piisavaid tulemusi.

õhukese polümeerikattega tablett (10mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Crestor ja milleks seda kasutatakse

Crestor (rosuvastatiin) kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse statiinideks.

Teile on määratud raviks Crestorit, sest

• teil on kõrge kolesteroolitase veres. See tähendab, et teil on risk haigestuda südamelihaseinfarkti

või ajurabandusse (ajuinsulti). Crestorit kasutatakse täiskasvanutel, noorukitel ja 6-aastastel või vanematel lastel kõrge kolesteroolitaseme raviks.

• teile on soovitatud kasutada statiini, sest toiduharjumuste muutmisest ja kehalistest harjutustest ei

piisanud kolesterooli kõrgenenud sisalduse vähendamiseks veres. Crestori kasutamise ajal peate te jätkama kolesterooli langetavat dieeti ja kehalisi harjutusi. Või

• teil on teised riskitegurid, mis tõstavad teie riski haigestuda südamelihaseinfarkti, ajurabandusse

või sarnastesse terviseprobleemidesse.

Südamelihaseinfarkti, ajurabandust ja nendele sarnaseid terviseprobleeme põhjustab haigus nimega ateroskleroos. Ateroskleroos tekib seetõttu, et teie arteritesse (veresoontesse) tekivad rasva päritolu ladestused.

Miks on oluline Crestorit pidevalt kasutada? Crestorit kasutatakse veres ringlevate rasvaühendite – lipiidide (peamiselt kolesterooli) – taseme vähendamiseks. Veres on erinevat tüüpi kolesterooli – nn „halb“ kolesterool (LDL-C) ja „hea“ kolesterool (HDL-C).

• Crestor vähendab „halva“ kolesterooli ja suurendab „hea“ kolesterooli taset veres.
• Käesolev ravim aitab tõkestada „halva“ kolesterooli tootmist kehas ning parandab keha võimet

eemaldada seda verest.

Enamuse inimeste jaoks ei tekita kõrge kolesteroolitase mingeid aistinguid, sest see ei tekita mingeid haigusnähte. Kuid ravimata jätmisel võivad kogu organismi verega varustavate veresoonte seintes tekkida ladestused, mis aja jooksul vähendavad veresoonte valendikku.

Kitsenenud valendikuga veresooned võivad ummistuda, mis põhjustab südame või aju verevarustuse katkemise ja südamelihaseinfarkti või ajurabanduse tekkimise. Oma kolesteroolitaseme langetamise läbi saate te südamelihaseinfarkti, ajurabanduse või sarnaste terviseprobleemide tekkeriski vähendada.

Te peate Crestorit pidevalt kasutama, isegi siis, kui teie kolesteroolitase veres on normaliseerunud, kuna see hoiab ära teie kolesteroolitaseme uue tõusu ja rasva ladestumise veresoonte seintes. Kui arst soovitab teil ravi katkestada või kui te olete rasestunud, tuleb ravi siiski katkestada.

2. Mida on vaja teada enne Crestori kasutamist

Crestorit ei tohi kasutada

• kui te olete ülitundlik (allergiline) rosuvastatiini või Crestori mõne koostisosa suhtes;
• kui te olete rase, soovite rasestuda või imetate. Kui te Crestori kasutamise ajal avastate, et olete

rase, peate ravimi kasutamise koheselt katkestama ja teavitama sellest oma arsti;

• kui te põete mõnda maksahaigust;
• kui teil esineb raske neerukahjustus;
• kui teil on korduvalt või teadmata põhjusel tekkinud lihasvalu või lihaskrampe;
• kui te võtate sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri kombinatsioonravimit (kasutatakse maksa

viirusliku infektsiooni raviks, mida nimetatakse hepatiit C);

• kui te kasutate tsüklosporiini (kasutatakse näiteks pärast elundi siirdamist).

Kui teil esineb mõni eelpoolnimetatuist, siis rääkige sellest oma arstile.

Ärge kasutage Crestorit annuses 40 mg (kõrgeim annus):

• kui teil esineb keskmise raskusega neerukahjustus (kui te kahtlustate seda, rääkige sellest oma

arstile);

• kui teil esineb kilpnäärmefunktsiooni häire;
• kui teil on varem korduvalt või teadmata põhjusel tekkinud lihasvalu või lihaskrampe, kui teil või

mõnel teie pereliikmel on pärilik lihashaigus või kui teil on varem esinenud teiste lipiidisisaldust vähendavate ravimite kasutamisel probleeme lihastega;

• kui te tarvitate regulaarselt suures koguses alkoholi;
• kui te olete aasia päritoluga (jaapanlane, hiinlane, filipiinlane, vietnamlane, korealane või hindu);
• kui te kasutate oma kolesterooli langetamiseks teisi ravimeid (mida kutsutakse fibraatideks).

Kui teil esineb mõni eelpoolnimetatud seisunditest, siis rääkige sellest oma arstile.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne tablettide võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil on probleeme neerudega;
• kui teil on probleeme maksaga;
• kui teil on varem korduvalt või teadmata põhjusel tekkinud lihasvalu või lihaskrampe, kui teil või

mõnel teie pereliikmel on pärilik lihashaigus või kui teil on varem esinenud teiste lipiidisisaldust (rasvaühendi sisaldust) vähendavate ravimite kasutamisel probleeme lihastega. Teatage kohe oma arstile, kui teil on seletamatud lihasvalud, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik. Rääkige oma arstile, kui te tunnete püsivat lihasnõrkust. Selle diagnoosimiseks ja raviks võib vaja minna täiendavaid uuringuid ja ravi;

• kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasnõrkus, sh mõnel juhul

hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustab haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada raskekujulise müasteenia teket (vt lõik 4);

• kui teil on kunagi tekkinud raske nahalööve, naha koorumine, villid ja/või suuhaavandid pärast

Crestori või teiste sarnaste ravimite võtmist;

• kui te tarvitate regulaarselt suures koguses alkoholi;
• kui te kasutate oma kolesterooli langetamiseks teisi ravimeid (mida kutsutakse fibraatideks). Palun

lugege infoleht hoolikalt läbi ka siis, kui te neid ravimeid varem kasutanud olete;

• kui te kasutate infektsioonide, sealhulgas HIV-infektsiooni või C-hepatiidi raviks mõeldud

ravimeid, nt viirusvastaseid ravimeid nagu ritonaviir koos lopinaviiri ja/või atasanaviiriga. Palun vt lisateavet Muud ravimid ja Crestor;

• kui te kasutate või olete eelneva 7 päeva jooksul kasutanud suu kaudu või süstena ravimit

nimega fusidiinhape (bakteriaalse nakkuse ravim). Fusidiinhappe ja Crestori kombineerimine võib viia raskete lihashäireteni (rabdomüolüüs), palun vt Muud ravimid ja Crestor;

• kui te olete vanem kui 70 aastat, peab teie arst valima teie jaoks õige annuse ravi alustamiseks;
• kui teil on raske hingamispuudulikkus;
• kui te olete Aasia päritoluga (jaapanlane, hiinlane, filipiinlane, vietnamlane, korealane või hindu):

teie arst peab valima teie jaoks õige ravi alustamise annuse.

Kui mõni ülalnimetatud punktidest käib teie kohta (või kui te kahtlustate seda):

• Ärge kasutage Crestorit 40 mg annuses (kõrgeimat annust) ning enne ravimi kasutamist pidage nõu

oma arsti või apteekriga.

Crestoriga seoses on teatatud rasketest nahakõrvaltoimetest, k.a Stevensi-Johnsoni sündroom ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS). Kui te märkate endal mõnda lõigus 4 kirjeldatud sümptomit, lõpetage kohe Crestori kasutamine ja pöörduge viivitamatult arsti vastuvõtule.

Väikesel arvul inimestest võivad statiinid mõjutada maksa talitlust. Seda saab kindlaks teha lihtsa analüüsiga, millega otsitakse veres maksaensüümide aktiivsuse tõusu. Seetõttu võib teie arst teile enne ravi alustamist ja ravi ajal Crestoriga määrata seda vereanalüüsi (maksafunktsiooni testi).

Selle ravimi kasutamise ajal kontrollib teie arst korrapäraselt, kas teil on suhkurtõbe või kas teil on risk, et teil võib tekkida suhkurtõbi. Teie risk haigestuda suhkurtõvesse on suurem, kui teie veresuhkur ja veres sisalduvad rasvad on normaalsest kõrgemad, kui te olete ülekaaluline ja kui teil on kõrge vererõhk.

Lapsed ja noorukid

• Kui patsient on alla 6-aastane: Crestorit ei tohi anda alla 6-aastastele lastele.
• Kui patsient on alla 18-aastane: Crestor 40 mg tablett ei sobi kasutamiseks alla 18-aastastel lastel

ja noorukitel. Muud ravimid ja Crestor Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Informeerige oma arsti, kui kasutate mõnda järgnevatest ravimitest: tsüklosporiin (kasutatakse näiteks pärast elundi siirdamist); varfariin, klopidogreel või tikagreloor (või mõni teine “verd vedeldav” ravim); fibraadid (nagu gemfibrosiil, fenofibraat) või mingi muu vere lipiidide taset langetav ravim (näiteks esetimiib); antatsiidid ehk seedimist soodustavad ravimid (kasutatakse happe neutraliseerimiseks maos); erütromütsiin (antibiootikum), fusidiinhape (antibiootikum – palun vt Hoiatused ja ettevaatusabinõud ning teavet allpool); suukaudsed rasestumisvastased vahendid; regorafeniib (kasutatakse vähiravis); darolutamiid (kasutatakse vähiravis); kapmatiniib (kasutatakse vähiravis); hormoonasendusravi; fostamatiniib (kasutatakse madala trombotsüütide arvu raviks); febuksostaat (kasutatakse vere kõrge kusihappesisalduse raviks ja ennetamiseks): teriflunomiid (kasutatakse hulgiskleroosi raviks); leflunomiid (kasutatakse reumatoidartriidi raviks); mistahes järgnevad viirusvastased ravimid, sealhulgas HIV-või C-hepatiit infektsioonide ravis üksikult või kombinatsioonina kasutatavad ravimid (vt Hoiatused ja ettevaatusabinõud): ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, sofosbuviir, voksilapreviir, ombitasviir, paritapreviir, dasabuviir, velpatasviir, grasopreviir, elbasviir, glekapreviir, pibrentasviir; roksadustaat või vadadustaat (kasutatakse aneemia

ravis kroonilise neeruhaigusega patsientidel); tafamidis (kasutatakse haiguse, mida nimetatakse transtüretiini amüloidoosiks, raviks); momelotiniib (kasutatakse müelofibroosi raviks aneemiaga täiskasvanutel).

Crestor võib muuta nende ravimite toimet või need ravimid võivad muuta Crestori toimet.

Kui teil on bakteriaalse nakkuse raviks vaja võtta suu kaudu fusidiinhapet, peate te ajutiselt katkestama Crestori võtmise. Teie arst ütleb teile, millal on ohutu Crestori võtmist uuesti alustada. Crestori võtmine koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel viia lihaste nõrkuse, helluse või valu (rabdomüolüüs) tekkeni. Lisateavet rabdomüolüüsi kohta vt lõik 4.

Crestor toidu ja joogiga Crestorit võib võtta koos toiduga või ilma.

Rasedus, imetamine ja viljakus Ärge võtke Crestorit, kui te olete rase või imetate. Kui te Crestori kasutamise ajal avastate, et olete rase, peate ravimi kasutamise kohe katkestama ja teavitama sellest oma arsti. Naised peaksid Crestoriga ravi ajal vältima rasestumist, kasutades sobivat rasestumisvastast meetodit.

Enne igasuguse ravimi kasutamist küsige nõu arstilt või apteekrilt.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Enamusel inimestest ei mõjuta Crestor autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Siiski võib mõnedel inimestel tekkida kerge pearinglus ravi ajal Crestoriga. Kui te tunnete pearinglust, pidage nõu oma arstiga enne autojuhtimist ja masinatega töötamist.

Crestor sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu või ei seedi teatud tüüpi suhkruid (laktoos ehk piimasuhkur), rääkige oma arstiga enne Crestori kasutamist.

Abiainete kogu nimekiri vt Pakendi sisu ja muu teave.

3. Kuidas Crestorit kasutada

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Täiskasvanud

Kui te kasutate Crestorit kõrge kolesteroolitaseme tõttu: Algannus Soovitatav algannus on 5 mg või 10 mg üks kord päevas, isegi kui te varem olete teist statiini teises annuses kasutanud. Algannuse valik sõltub

• teie kolesteroolitasemest;
• teie riski tasemest haigestuda südamelihaseinfarkti või ajurabandusse;
• sellest, kas teie puhul on tegureid, mis võivad soodustada kõrvaltoimete tekkimist.

Pidage nõu oma arsti või apteekriga, milline Crestori algannus teile kõige paremini sobib. Teie arst võib määrata teile kõige madalama annuse (5 mg), kui:

• te olete Aasia päritoluga (jaapanlane, hiinlane, filipiinlane, vietnamlane, korealane või hindu);
• te olete enam kui 70 aastat vana;
• teil on keskmise raskusega neerukahjustus;
• teil võivad tekkida lihasvalud (müopaatia).

Annuse tõstmine ja maksimaalne ööpäevane annus

Teie arst võib otsustada annust suurendada. Seda tehakse selleks, et te kasutaksite endale sobivat Crestori annust. Kui te alustasite 5 mg annusega, võib teie arst teie annuse kahekordistada kuni annuseni 10 mg, seejärel kuni 20 mg ning lõpuks vajadusel kuni annuseni 40 mg. Kui te alustasite 10 mg annusega, võib teie arst teie annuse kahekordistada kuni annuseni 20 mg ning seejärel vajadusel kuni annuseni 40 mg. Iga annuse tõstmise vahel on neli nädalat.

Maksimaalne lubatud ööpäevane annus on 40 mg. Kõrgeim annus on patsientidele, kellel on kõrged kolesterooli väärtused, kõrge risk haigestuda südamelihaseinfarkti või ajurabandusse ning kelle kolesterooli väärtus ei ole piisavalt langenud 20 mg annuse kasutamisel.

Kui te kasutate Crestorit südamelihaseinfarkti, ajurabanduse või sarnaste terviseprobleemide tekkeriski langetamiseks: Soovitatav annus on 20 mg ööpäevas. Arst võib teile määrata madalama annuse, kui teil on mõni eespool mainitud teguritest.

6…17-aastased lapsed Annusevahemik 6…17 aastastel lastel ja noorukitel on 5…20 mg üks kord ööpäevas. Tavapärane algannus on 5 mg ööpäevas ning teie arst võib otsustada annust järk-järgult suurendada selleks, et leida teile sobiv Crestori annus. Crestori maksimaalne ööpäevane annus 6…17-aastastel lastel on 10 mg või 20 mg, sõltuvalt ravitavast haigusest. Võtke Crestorit üks kord ööpäevas. Crestor 40 mg tabletti ei tohi kasutada lastel.

Tablettide kasutamine Neelake tablett tervelt alla koos veega.

Kasutage Crestorit üks kord ööpäevas. Te võite võtta tabletti igal kellaajal. Püüdke siiski võtta tabletti iga päev samal ajal, see aitab teil selle võtmist meeles pidada.

Regulaarne vere kolesteroolisisalduse kontroll On oluline, et te käite regulaarselt kontrollimas vere kolesteroolisisaldust, et teha kindlaks, kas kolesteroolisisaldus on normis. Teie arst võib otsustada teie annust tõsta, et te kasutaksite endale sobivat Crestori annust.

Kui te võtate Crestorit rohkem, kui ette nähtud Võtke nõuande saamiseks ühendust oma arsti või lähima haiglaga. Kui te haigestute või lähete haiglasse, teavitage meditsiinipersonali sellest, et te kasutate Crestorit.

Kui te unustate Crestorit võtta Ärge muretsege, kui üks annus jääb vahele, vaid võtke järgmine annus ettenähtud ajal nagu tavaliselt. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui te lõpetate Crestori võtmise Kui te kavatsete katkestada Crestori võtmise, rääkige sellest enne oma arstiga. Kui te katkestate Crestori kasutamise, võivad teie kolesterooli väärtused jälle tõusta.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. On oluline, et te teaksite, millised kõrvaltoimed võivad tekkida. Need toimed on tavaliselt nõrgad ja kaovad lühikese aja jooksul.

Katkestage Crestori võtmine ning otsige viivitamatult arstiabi, kui teil tekib mõni järgnevatest allergilistest reaktsioonidest:

• hingamisraskus, koos tursega näo-, huulte, keele- ja/või kõripiirkonnas või ilma;
• turse näo-, huulte, keele- ja/või kõripiirkonnas, mis võib põhjustada neelamisraskust;
• tugev nahasügelus (koos kuplade ilmumisega nahal);

• punetavad, tasased märklauataolised või ümmargused laigud kehatüvel, sageli villiga keskkohas, nahakoorumine, haavandid suus, neelus, ninas, suguelunditel ja silmades. Nendele tõsistele nahalöövetele võib järgneda palavik ja gripilaadsed sümptomid (Stevensi-Johnsoni sündroom);
• ulatuslik lööve, kõrge palavik ja suurenenud lümfisõlmed (ravimi ülitundlikkusreaktsioon ehk DRESS).

Samuti katkestage Crestori kasutamine ja rääkige viivitamatult oma arstiga:

• Kui teil tekivad ebaharilikud valud või lihasvalud, mis püsivad oodatust pikemat aega. Lihassümptomid on lastel ja noorukitel sagedasemad kui täiskasvanutel. Sarnaselt teistele statiinidele, on üksikutel inimestel tekkinud ebameeldivad kõrvaltoimed lihastes ning harva on need põhjustanud potentsiaalselt eluohtlikku lihaskahjustust ehk rabdomüolüüsi.
• Kui teil tekib luupusetaoline haigussündroom (sealhulgas lööve, liigese kahjustused ja toime vererakkudele).
• Kui teil esineb lihasrebend.

Sagedased kõrvaltoimed (rohkem kui ühel patsiendil sajast ning vähem kui ühel patsiendil kümnest):

• peavalu;
• lihasvalu;
• kõhuvalu;
• üldine nõrkustunne;
• kõhukinnisus;
• iiveldus;
• pearinglus;
• haiglane olek;
• valgu hulga tõus uriinis (ilmneb 40 mg annuse korral), tavaliselt kaob see muutus iseenesest, ilma

et ravi Crestoriga oleks vaja katkestada;

• suhkurtõbi. Selle tekke tõenäosus on suurem, kui teie veresuhkur ja veres sisalduvad rasvad on

normaalsest kõrgemad, kui te olete ülekaaluline ja kui teil on kõrge vererõhk. Teie arst jälgib teid selle ravimi kasutamise ajal.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (rohkem kui ühel patsiendil tuhandest ning vähem kui ühel patsiendil sajast):

• nahalööve, nahasügelus, nõgestõbi;
• valgu hulga tõus uriinis (ilmneb 5 mg, 10 mg või 20 mg annuse korral), tavaliselt kaob see muutus iseenesest, ilma et ravi Crestoriga oleks vaja katkestada.

Harva esinevad kõrvaltoimed (rohkem kui ühel patsiendil 10 000-st ning vähem kui ühel patsiendil tuhandest):

• rasked allergilised reaktsioonid – selle tunnusteks on turse näo-, huulte, keele- ja/või kõripiirkonnas, mis võib põhjustada neelamis- ja hingamisraskust, ning tugev nahasügelus (koos kuplade ilmumisega). Kui teile tundub, et teil on tekkinud allergiline reaktsioon, katkestage Crestori võtmine ning otsige viivitamatult arstiabi;
• lihasekahjustus – ennetava abinõuna katkestage Crestori võtmine ja rääkige viivitamatult oma arstiga, kui teil tekib lihasvalu, mis püsib oodatust pikemat aega;
• tugev kõhuvalu (kõhunäärmepõletik);
• trombotsütopeenia ehk trombotsüütide (hüübimise eest vastutavad vererakud) vähesus veres;
• maksaensüümide aktiivsuse tõus veres.
• luupusetaoline haigussündroom (sealhulgas lööve, liigese kahjustused ja toime vererakkudele).

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (vähem kui ühel patsiendil 10 000-st, sealhulgas üksikjuhud):

• naha kollasus;
• maksapõletik (hepatiit);
• vere jäljed uriinis;
• jalgade ja käte tundlikkushäired (nagu tuimus);
• liigesvalu;
• mälu halvenemine;

• rindade suurenemine meestel (günekomastia).

Kõrvaltoimed, mille sagedus on teadmata:

• kõhulahtisus;
• köha;
• õhupuudus;
• turse (paistetus);
• unehäired, nagu unetus ja hirmuunenäod;
• suguelu häired;
• depressioon;
• hingamisprobleemid, sealhulgas püsiv köha ja/või õhupuudus või palavik;
• kõõluse kahjustused, sealhulgas ka kõõluserebendid;
• immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia;
• raskekujuline müasteenia (haigus, mis põhjustab üldist lihasenõrkust, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkust); okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust). Pidage nõu oma arstiga, kui teil esinevad käsivarte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast füüsilist tegevust, kahelinägemine või silmalaugude allavaje, neelamisraskused või raskendatud hingamine.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Crestorit säilitada

Hoida temperatuuril kuni 30 °C, originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Pudel tuleb hoida tihedalt suletuna. Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja pakendil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Crestor sisaldab

• Toimeaine on rosuvastatiin. Crestori tablett sisaldab kas 5 mg, 10 mg või 20 mg rosuvastatiini (kaltsiumi soolana).
• Teised koostisosad on laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, kaltsiumfosfaat, krospovidoon, magneesiumstearaat, hüpromelloos, triatsetiin, titaandioksiid, punane raudoksiid (sisaldub vaid Crestor 10 mg ja 20 mg tablettides), kollane raudoksiid (sisaldub vaid Crestor 5 mg tablettides).

Kuidas Crestor välja näeb ja pakendi sisu Crestor 5 mg õhukese polümeerikattega tablett on ümmargune, kollane, kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on märgistus “ZD4522” ja teine külg on sile. Crestor 10 mg õhukese polümeerikattega tablett on ümmargune, roosa, kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on märgistus “ZD4522 10” ja teine külg on sile. Crestor 20 mg õhukese polümeerikattega tablett on ümmargune, roosa, kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on märgistus “ZD4522 20” ja teine külg on sile.

Blisterpakendis on 7, 14, 15, 28, 30, 42, 98 või 100 tabletti. HDPE pudelis on 30 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootjad

Müügiloa hoidja Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Saksamaa

Tootjad AstraZeneca AB, Gärtunavägen, SE-152 57 Södertälje, Rootsi Grünenthal GmbH, Zieglerstraße 6, 52078 Aachen, Saksamaa Farmaceutici Formenti S.p.A., Via Di Vittorio 2, 21040 Origgio (VA), Itaalia

Infoleht on viimati uuendatud oktoober 2025.

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Eesti Ravimiameti kodulehel.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Crestor, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Crestor, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Crestor, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Crestor 5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg rosuvastatiini kaltsiumi soolana. Üks Crestor 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini kaltsiumi soolana. Üks Crestor 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini kaltsiumi soolana.

INN. Rosuvastatinum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks Crestor 5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 94,88 mg laktoosmonohüdraati. Üks Crestor 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 91,3 mg laktoosmonohüdraati. Üks Crestor 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 182,6 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

5 mg õhukese polümeerikattega tablett – ümmargune, kollast värvi, kaksikkumer, tableti ühel küljel märgistus “ZD4522” ja “5”, teine külg sile. 10 mg õhukese polümeerikattega tablett - ümmargune, roosat värvi, kaksikkumer, tableti ühel küljel märgistus “ZD4522” ja “10”, teine külg sile. 20 mg õhukese polümeerikattega tablett - ümmargune, roosat värvi, kaksikkumer, tableti ühel küljel märgistus “ZD4522” ja “20”, teine külg sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia ravi Primaarse hüperkolesteroleemia (tüüp IIa, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia) või segadüslipideemia (tüüp IIb) ravi täiskasvanutel, noorukitel ja üle 6- aastastel lastel lisaks dieedile, juhul kui muudatused dieedis ja teised mittefarmakoloogilised meetmed (kehaline aktiivsus, kehakaalu vähendamine) ei anna piisavaid tulemusi.

Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiskasvanutel, noorukitel ja üle 6-aastastel lastel lisaks dieedile ja muudele vere lipiidisisaldust vähendavatele meetmetele (nt LDL aferees) või kui nimetatud meetmeid ei saa rakendada.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine täiendavalt teistele riskitegureid vähendavatele meetmetele patsientidel, kellel on suur risk esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkeks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enne ravi alustamist Crestoriga, tuleb patsiendile määrata kolesteroolivaene dieet, mis peab jätkuma ka medikamentoosse ravi ajal. Crestori annus tuleks valida individuaalselt, sõltuvalt ravi eesmärgist ja ravimi efektiivsusest võttes arvesse kehtivaid ravijuhiseid.

Crestorit võib manustada igal kellaajal, kas koos toiduga või ilma.

Hüperkolesteroleemia ravi Crestori soovitatav suukaudne algannus on 5 või 10 mg üks kord päevas nii statiine varem mittesaanud patsientidele kui patsientidele, kelle ravimisel on varem kasutatud mõnda teist HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit (statiini). Algannust valides tuleks arvesse võtta iga patsiendi kolesterooli taset ja patsiendi võimalikku kardiovaskulaarset riski ning potensiaalset riski kõrvalnähtude tekkeks (vt allpool). Vajadusel võib nelja nädala pärast suurendada annust ühe annuse võrra (vt lõik 5.1). Kuna kõrvaltoimetest teatamise sagedus 40 mg annuse kasutamisel on suurem võrreldes madalamate annuste kasutamisega (vt lõik 4.8), siis võib annust tiitrida maksimaalse annuseni 40 mg-ni vaid patsientidel, kellel esineb kõrge kardiovaskulaarse riskiga raske hüperkolesteroleemia (eriti perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendid) ning kellel annusest 20 mg ei piisa ravieesmärgi saavutamiseks. Sellisel juhul on vajalik patsientide jälgimine võimalike kõrvaltoimete varajaseks avastamiseks (vt lõik 4.4). 40 mg annuse kasutamisel on soovitatav patsiendi seisundi jälgimine eriarsti poolt.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamise uuringus kasutati annust 20 mg ööpäevas (vt lõik 5.1).

Lapsed Ravi lastel viivad läbi ainult spetsialistid.

6…17-aastased lapsed ja noorukid (Tanneri skaalal <II…V staadium) Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevatel lastel ja noorukitel on tavapärane algannus 5 mg ööpäevas.

• Heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevatel 6…9-aastastel lastel on tavapärane annusevahemik 5 kuni 10 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Suuremate kui 10 mg annuste ohutuse ja efektiivsuse andmeid ei ole selles patsientide rühmas uuritud.
• Heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevatel 10…17-aastastel lastel on tavapärane annusevahemik 5 kuni 20 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Suuremate kui 20 mg annuste ohutuse ja efektiivsuse andmeid ei ole selles patsientide rühmas uuritud.

Annuse tiitrimine peab toimuma vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele, nagu soovitatud laste ravisoovitustes (vt lõik 4.4). Enne ravi algust rosuvastatiiniga tuleb lastel ja noorukitel alustada standardset kolesteroolivaest dieeti, mis peab jätkuma ka rosuvastatiinravi ajal.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Homosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevatel 6…17-aastastel lastel on soovitatav annus 20 mg üks kord ööpäevas. Soovitatav on algannus 5…10 mg üks kord ööpäevas sõltuvalt vanusest, kehakaalust ja varasemast statiinide kasutamisest. Tiitrimist maksimaalse 20 mg annuseni üks kord ööpäevas tuleb läbi viia vastavalt laste individuaalsele ravivastusele ja taluvusele, nagu soovitatud laste ravisoovitustes (vt lõik 4.4). Enne ravi algust rosuvastatiiniga tuleb lastele ja noorukitele määrata kolesteroolivaene dieet, mis peab jätkuma rosuvastatiinravi ajal. Laste puhul on 20 mg annusest erinevate Crestori annuste kasutamise kogemus piiratud.

Crestor 40 mg tablett ei sobi kasutamiseks lastele.

Alla 6-aastased lapsed Crestori ohutust ja efektiivsust alla 6-aastastel lastel ei ole uuritud. Seetõttu ei soovitata Crestorit kasutada alla 6-aastaste laste ravis.

Kasutamine eakatel Kui patsientide vanus on üle 70 aasta, on soovituslik algannus 5 mg (vt lõik 4.4). Teisi annustevahemike soovitusi sõltuvalt vanusest ei ole.

Annustamine neerupuudulikkusega patsientidele Kerge või keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidele rakendatakse tavalist annustevahemikku. Soovituslik algannus keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens <60 ml/min) on 5 mg. 40 mg annus on vastunäidustatud keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientidel on Crestori mistahes annuse kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Annustamine maksapuudulikkusega patsientidele Rosuvastatiini biosaadavuse tõusu ei täheldatud maksakahjustusega patsientidel, kellel Child-Pugh skaala järgi oli 7 punkti ja vähem. See tekkis aga patsientidel, kellel vastav punktide arv oli 8…9 (vt lõik 5.2). Neil tuleks ravi määramisel arvesse võtta ka neerufunktsiooni seisundit (vt lõik 4.4). Seni puuduvad kogemused Crestori kasutamisest patsientidel, kellel on Child-Pugh skaala abil hinnatuna rohkem kui 9 punkti. Crestor on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Rass Ravimi süsteemse biosaadavuse tõusu on täheldatud aasia päritoluga patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Soovituslik algannus aasia päritoluga patsientidele on 5 mg. 40 mg annus on antud patsientidele vastunäidustatud.

Geneetilised polümorfismid SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC ja ABCG2 (BCRP) c.421AA genotüübid on näidanud seost suurema rosuvastatiini ekspositsiooniga. Teadaolevalt c.521CC või c.421AA genotüübiga patsientidele on soovitatav pool tavaliselt soovitatavast annusest ja maksimaalne annus kuni 20 mg Crestorit üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

Annustamine patsientidele, kellel on eelsoodumus lihaspatoloogia tekkeks Patsientidele, kellel on eelsoodumus lihaspatoloogia tekkeks on soovituslik algannus 5 mg (vt lõik 4.4).40 mg annus on vastunäidustatud mõnedele antud grupi patsientidele (vt lõik 4.3).

Kaasuv ravi Rosuvastatiin on erinevate transportvalkude substraat (nt. OATP1B1 ja BCRP). Risk müopaatiale (sealhulgas rabdomüolüüsile) tõuseb Crestori manustamisel koos teatud ravimitega, mis suurendavad rosuvastatiini kontsentratsiooni plasmas koostoime tõttu transportvalguga (nt tsüklosporiin, tikagreloor ja teatud proteaasiinhibiitorid, k.a. ritonaviiri kombinatsioonid atasanaviiri, lopinaviiri ja/või tipranaviiriga, vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui kaalutakse nende ravimite manustamist koos Crestoriga, on arstil soovitatav tutvuda vastava toote ravimi omaduste kokkuvõttega. Võimaluse korral tuleb kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid, vajadusel ka Crestori ravi ajutist katkestamist. Kui nimetatud ravimite manustamine koos Crestoriga on vältimatu, tuleb hoolikalt kaaluda kaasuvast ravist ja Crestori annustamisest tulenevat kasu ja riski (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus rosuvastatiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• aktiivne maksahaigus, k.a seletamatu püsiv seerumi transaminaaside aktiivsuse vähene tõus ning tõus üle 3 korra võrreldes normväärtuste ülemise piiriga;
• raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <30 ml/min);
• müopaatia;
• samaaegne ravi sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga (vt lõik 4.5);
• samaaegne tsüklosporiinravi;
• raseduse ja rinnaga toitmise ajal ning fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

40 mg annus on vastunäidustatud patsientidel, kellel esinevad soodustavad tegurid müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeks. Soodustavate tegurite hulka kuuluvad:

• keskmise raskusega neerukahjustus (kreatiniini kliirens <60 ml/min)
• hüpotüreoidism
• pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis
• HMG-CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihaspatoloogia anamneesis
• alkoholisõltuvus
• ravimi plasmakontsentratsiooni tõstvad tegurid
• aasia päritoluga patsiendid
• samaaegne fibraatide kasutamine.

(Vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toime neerudele Crestori suuremate annuste (eelkõige 40 mg) manustamisel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Enamikel juhtudel on tegemist mööduva nähtusega, mis ei ole tunnistuseks ägedale või süvenevale neeruhaigusele (vt lõik 4.8). Turuletuleku järgselt on rasketest neerudega seotud kõrvaltoimetest teatamise sagedus 40 mg annuse kasutamisel kõrgem. Patsientidel, kelle ööpäevaseks annuseks on 40 mg, tuleb kaaluda neerufunktsiooni rutiinse jälgimise vajadust.

Toime skeletilihastele Crestori kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat ja harvadel juhtudel rabdomüolüüsi. Nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud kõikide annuste kasutamisel, sagedamini aga siis kui annus on olnud > 20 mg. Rabdomüolüüsi üksikutest juhtudest on teatatud esetimiibi ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kombinatsiooni kasutamisel. Nende preparaatide kombineeritud kasutamisega tuleb olla ettevaatlik, kuna välistada ei saa farmakodünaamilist koostoimet (vt lõik 4.5). Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele on turuletuleku järgselt Crestori kasutamisega seotud rabdomüolüüsi teatamise sagedus 40 mg annuse kasutamisel kõrgem.

Kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse määramine vereseerumis Tulemuse väärtõlgendamise vältimiseks ei tohi kreatiinkinaasi aktiivsust vereplasmas määrata pärast füüsilist pingutust või mõne teise seisundi korral, millega võib eeldada vastava väärtuse tõusu. Kui enne ravi alustamist rosuvastatiiniga on CK väärtus tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle 5 korra, tuleb analüüsi korrata 5…7 päeva pärast. Kui ka kordusanalüüsis on väärtus normi ülemise piiriga võrreldes üle 5 korra tõusnud, siis ravi alustada ei tohi.

Enne ravi alustamist Crestoriga Crestorit, nagu ka teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid võib määrata vaid suure ettevaatusega müopaatia/rabdomüolüüsi tekke eelsoodumusega patsientidele. Eelsoodumuseks loetakse:

• neerupuudulikkus,
• hüpotüreoidism,
• pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis,
• HMG CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihaspatoloogia anamneesis,
• alkoholisõltuvus,
• vanus üle 70 eluaasta,
• olukorrad, kus võib ilmneda ravimi plasmakontsentratsiooni tõus (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2).
• samaaegne fibraatide kasutamine.

Nendel patsientidel tuleb ravi alustamist kaaludes võrrelda ravist tingitud võimalikke ohte ja oodatavat kasu. Soovitatav on patsientide seisundi rutiinne jälgimine. Kui CK väärtus on tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle 5 korra, siis ravi ei tohi alustada.

Crestoriga läbiviidava ravi ajal Patsiendid peaksid arsti koheselt teavitama sellest, kui neil tekib seletamatu lihasvalu, nõrkus või krambid, eriti kui sellega kaasneb üldine enesetunde halvenemine või palavik. Neil tuleks määrata CK aktiivsus veres. Ravi Crestoriga tuleks katkestada, kui CK tase on oluliselt tõusnud (>5 korra üle normi ülemise piiri) või kui lihasnähud on tugevad või põhjustavad igapäevaseid vaevusi (isegi kui

CK <5 korra üle normi ülemise piiri). Nähtude kadumisel ja CK väärtuste normaliseerumisel tuleb Crestori või mõne muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kasutamise taasalustamine kõne alla vaid kõige madalamas võimalikus annuses koos regulaarse jälgimisega. Kaebusteta patsientide CK väärtuste rutiinne jälgimine ei ole vajalik. Kirjeldatud on üksikuid immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia juhte, mida kliiniliselt iseloomustab püsiv proksimaallihaste nõrkus ning CK taseme tõus ravi aja või statiinravi, k.a. rosuvastatiini, katkestamise järel. Vajalikuks võivad osutuda täiendavad neuromuskulaarsed ja seroloogilised testid. Vajadusel tuleb kasutada immuunsust pärssivaid vahendeid.

Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Crestori kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Crestoriga läbi viidud kliinilistes uuringutes, kus seda manustati koos teiste ravimitega, ei ilmnenud tugevnenud toimet skeletilihastele. Siiski on täheldatud müosiidi ja müopaatia juhtude sagenemist patsientidel, kes kasutasid teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid koos fibraatide, sh gemfibrosiili, tsüklosporiini, nikotiinhappe, asooli tüüpi fungitsiidide, proteaasi inhibiitorite ja makroliidantibiootikumidega. Gemfibrosiili kasutamisel koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega tõuseb oht müopaatia tekkeks, mistõttu ei ole nende ravimite samaaegne kasutamine soovitatav. Enne Crestori kombineerimist fibraatide või niatsiiniga, tuleb hoolikalt võrrelda lipiidide plasmakontsentratsioonide täiendavast langusest saadavat kasu ja selliste kombinatsioonide võimalikke kõrvaltoimeid. Samaaegselt fibraatide kasutamisega on vastunäidustatud rosuvastatiini manustamine annuses 40 mg (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Crestorit ei tohi manustada samaaegselt koos fusidiinhappe süsteemsete vormidega või 7 päeva jooksul pärast fusidiinhappega ravi lõpetamist. Patsientidel, kellele süsteemse fusidiinhappe kasutamist peetakse eluliselt vajalikuks, tuleb statiinravi katkestada kogu fusidiinhappega ravi ajaks. Samaaegselt fusidiinhapet ja statiine saavate patsientide hulgas on esinenud rabdomüolüüsi (sh surmajuhtumid) (vt lõik 4.5). Patsiendid peavad pöörduma kohe arsti poole, kui neil tekivad lihasnõrkuse, –valu või –helluse sümptomid. Statiinravi võib uuesti alustada seitse päeva pärast fusidiinhappe viimast annust. Kui erandjuhtudel on vajalik pikemaaegne süsteemne fusidiinhappega ravi, nt raskete infektsioonide ravimiseks, tuleb Crestori ja fusidiinhappe samaaegset manustamist kaaluda ainult igal üksikjuhul eraldi ja hoolika meditsiinilise jälgimise tingimustes.

Crestori kasutamine tuleb ajutiselt peatada kõigil patsientidel, kellel on äge raske seisund, mis võib viidata müopaatiale või mis võiks kuidagi soodustada rabdomüolüüsijärgse sekundaarse neerupuudulikkuse väljakujunemist (nt sepsis, hüpotensioon, suurem kirurgiline operatsioon, trauma, tõsine metaboolne, endokriinne ja elektrolüütide tasakaalu häire, kontrollimatud krambid). Rasked nahakõrvaltoimed Rosuvastatiiniga seoses on teatatud rasketest nahakõrvaltoimetest, k.a Stevensi-Johnsoni sündroom ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Ravi määramisel peab patsiente teavitama raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning soovitama nende hoolikat jälgimist. Kui tekivad raskele nahareaktsioonile viitavad nähud ja sümptomid, peab Crestori manustamise kohe lõpetama ja kaaluma alternatiivset ravi.

Kui patsiendil on seoses Crestoriga tekkinud raske nahareaktsioon nagu Stevensi-Johnsoni sündroom või DRESS, ei tohi ravi enam kunagi taasalustada.

Toime maksale Nagu teisigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid tuleks Crestorit kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus. Enne ja 3 kuud pärast ravi alustamist Crestoriga on soovitatav määrata transaminaaside aktiivsus veres. Kui transaminaaside väärtused on tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle 3 korra, tuleb Crestori annust vähendada või selle manustamine lõpetada. Turuletulekujärgselt on rasketest maksaga seotud kõrvaltoimetest

(peamiselt maksa transaminaaside väärtuste tõus) teatamise sagedus 40 mg annuse kasutamisel kõrgem.

Hüpotüreoidismist või nefrootilisest sündroomist tingitud sekundaarse hüperkolesteroleemiaga patsientidel tuleks enne Crestori kasutamise alustamist allutada põhihaigus ravile.

Rass Farmakokineetika uuringud on näidanud biosaadavuse tõusu aasia päritoluga patsientidel võrreldes kaukaasia päritoluga patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Proteaasi inhibiitorid Rosuvastatiini ja erinevaid proteaasi inhibiitoreid samaaegselt kasutavatel isikutel on täheldatud rosuvastatiini suurenenud plasma kontsentratsioone. Kaaluda tuleb kasu Crestori lipiidide taset langetavast toimest ja ohtu rosuvastatiini plasmakontsentratsioonide tõusule proteaasi inhibiitoreid kasutavatel HIV patsientidel. Samaaegne kasutamine koos teatud proteaasiinhibiitoritega ei ole soovitav, välja arvatud juhtudel, kui Crestori annust on vähendatud (vt tabel 1 ja lõigud 4.2, 4.5).

Laktoos Crestor sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Suhkurtõbi Leidub andmeid, et veresuhkru taseme tõus on statiinrühma ravimite efekt ning patsientidel, kellel on eelsoodumus diabeedi arenguks, võib tekkida veresuhkru tõus tasemeni, mille korral tuleb rakendada diabeedi ravi. Selle riski muudab väheoluliseks vaskulaarse riski vähenemine statiinravil olles, mistõttu veresuhkru taseme tõus ei tohi olla statiinravi katkestamise põhjuseks. Riskirühmas olevaid patsiente (veresuhkur söömataolekus 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, triglütseriidide tõus, hüpertensioon) tuleb kliiniliselt jälgida ning regulaarselt testida vastavalt riiklikele ravijuhistele.

JUPITER-uuringus oli suhkurtõve levimus 2,8% rosuvastatiini rühmas ja 2,3% platseebo rühmas, avaldudes peamiselt patsientidel, kelle veresuhkru tase söömata olekus oli 5,6…6,9 mmol/l.

Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõnede statiinidega seoses, eriti nende pikaajalisel kasutamisel, on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse üksikjuhtudest (vt lõik 4.8). Ilmnevateks haigusnähtudeks võivad olla õhupuudus, kuiv köha ja üldine tervisliku seisundi halvenemine (nõrkus, kehakaalu langus ja palavik). Kui patsiendil kahtlustatakse interstitsiaalse kopsuhaiguse teket, tuleb statiinravi katkestada. Lapsed Pikkuskasvu, kehakaalu, BMI ja sekundaarseid sugutunnuseid Tanneri staadiumite järgi on hinnatud kahe aasta jooksul 6…17-aastastel patsientidel, kes kasutavad rosuvastatiini. Kaks aastat kestnud uuringuravi ei mõjutanud uuritavatel pikkuskasvu, kehakaalu, BMI ega sekundaarsete sugutunnuste arengut (vt lõik 5.1).

52 nädalat rosuvastatiinravi saavate laste ja noorukite kliinilises uuringus ilmnesid kreatiinkinaasi (CK) tõus üle kümne korra normi ülemisest piirist ning lihassümptomid pärast kehalist aktiivsust sagedamini kui täiskasvanutel läbiviidud kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt manustatud ravimite toime rosuvastatiinile

Transportvalkude inhibiitorid: Rosuvastatiin on teatud transportvalkude (maksa sisenemise transportvalk OATP1B1 ja intratsellulaarsest ruumist ekstratsellulaarsesse ruumi toimuva transpordi (efflux) eest vastutav BCRP) substraat. Crestori samaaegne kasutamine koos transportvalke

inhibeerivate ravimitega võib anda tulemuseks rosuvastatiini plasma kontsentratsiooni ja müopaatia riski tõusu (vt tabel 1 ja lõigud 4.2, 4.4).

Tsüklosporiin: Crestori koosmanustamisel tsüklosporiiniga suurenes rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni kõveraalune pindala ligi 7 korda võrreldes tervetel vabatahtlikel sama annuse manustamisel saavutatud tulemusega (vt tabel 1). Crestor on vastunäidustatud patsientidele, kes samaaegselt kasutavad tsüklosporiini (vt lõik 4.3). Crestori koosmanustamine tsüklosporiiniga ei põhjustanud olulisi muutusi tsüklosporiini plasmakontsentratsioonis.

Proteaasi inhibiitorid: Samaaegne proteaasi inhibiitorite kasutamine võib oluliselt suurendada rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni, kuigi selle koostoime täpne mehhanism on teadmata (vt tabel 1). Ühes farmakokineetilises uuringus ilmnes, et 20 mg Crestori ning kahe proteaasi inhibiitori (400 mg lopinaviir/100 mg ritonaviir) kombineeritud preparaadi koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele tõusis rosuvastatiini AUC ligikaudu kaks ning C viis korda. Seetõttu ei ole proteaasi inhibiitoreid saavatel HIV-patsientidel soovitav samaaegselt rosuvastatiini manustada (vt lõik 4.4). Tikagreloor: Tikagreloor inhibeerib transporterit BCRP, põhjustades rosuvastatiini AUC 2,6-kordse suurenemise, mis võib suurendada müopaatia riski. Tuleb kaaluda rosuvastatiini kasutamisest tulenevat kasu oluliste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete ennetamisel ja riske, mis kaasnevad rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemisega.

Gemfibrosiil ja teised lipiididesisaldust vähendavad ravimid: Crestori ja gemfibrosiili samaaegse manustamise tulemusel rosuvastatiini C ja AUC tõusid 2 korda (vt lõik 4.4). Koostoimete uurimiseks läbiviidud kliiniliste uuringute alusel ei ole fenofibraadiga koosmanustamisel põhjust eeldada oluliste farmakokineetiliste koostoimete teket, kuid farmakodünaamilised koostoimed võivad siiski ilmneda. Gemfibrosiili, fenofibraadi, teiste fibraatide ja lipiididesisaldust vähendavas annuses (≥1 g/ööpäevas) manustatud niatsiini (e nikotiinhappe) kasutamisel samaaegselt HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega tõuseb müopaatia tekkeoht. Selle tõenäoliseks põhjuseks on nimetatud ravimite võimet põhjustada müopaatiat ka eraldi manustatuna. Rosuvastatiini manustamine annuses 40 mg on vastunäidustatud fibraatide samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Antud patsiendid peaksid alustama ravi algannusega 5 mg. Esetimiib: 40 mg Crestori ja 10 mg esetimiibi samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele ei muutunud kummagi preparaadi AUC. Rosuvastatiini AUC tõusis 1,2-kordselt 10 mg Crestori ja 10 mg esetimiibi manustamisel hüperkolesteroleemiaga isikutele (tabel 1). Ei saa välistada farmakodünaamilist koostoimet ning sellega seotud kõrvaltoimeid Crestori ja esetimiibi kasutamisel (vt lõik 4.4). Antatsiidid: Crestori samaaegne manustamine alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidsete suspensioonidega põhjustas rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemise ligikaudu 50%. Samas nõrgenes see toime, kui antatsiidi manustati 2 tundi pärast Crestorit. Nimetatud koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud.

Erütromütsiin: Crestori koosmanustamisel erütromütsiiniga vähenes rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni kõveraalune pindala AUC 20% ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 30%. Selle koostoime aluseks võib olla erütromütsiini poolt põhjustatud soolemotoorika max elavnemine. Tsütokroom P450 ensüümid: In vitro ja in vivo uuringute tulemuste kohaselt ei indutseeri ega inhibeeri rosuvastatiin tsütokroom P450 (CYP450). Rosuvastatiin metaboliseerub nende isoensüümide vahendusel vaid vähesel määral. Rosuvastatiinil ei ole täheldatud koostoimeid ei CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitori flukonasooli ega CYP2A6 ja CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga.

Koostoimed, mille tõttu muuta rosuvastatiini annust (vt ka tabel 1): Kui Crestorit tuleb manustada koos teadaolevalt rosuvastatiini plasma kontsentratsiooni tõstvate ravimitega, tuleb Crestori annust muuta. Kui kaalutakse nende ravimite manustamist koos Crestoriga, on arstil soovitatav tutvuda vastava toote ravimi omaduste kokkuvõttega. Crestori algannuseks on 5 mg üks kord ööpäevas, kui

eeldatav plasma kontsentratsiooni tõus on ligikaudu 2-kordne või kõrgem. Crestori maksimaalset ööpäevast annust tuleb muuta, et eeldatav rosuvastatiini plasma kontsentratsioon ei ületaks 40 mg Crestori plasmakontsentratsiooni (ilma kaasuva ravita). Näiteks võib kasutada 20 mg Crestorit koos gemfibrosiiliga (1,9-kordne tõus) või 10 mg Crestorit ritonaviiri/atasanaviiri kombinatsiooniga (3,1- kordne tõus).

Kui täheldatakse, et ravim suurendab rosuvastatiini AUC vähem kui 2 korda, siis ei pea algannust vähendama, kuid Crestori annuse suurendamisel üle 20 mg tuleb olla ettevaatlik.

Tabel 1 Kaasuvalt manustatud ravimite toime rosuvastatiini plasma kontsentratsioonile (AUC; alanevas järjekorras); andmed avaldatud artiklitest

Rosuvastatiini AUC kahekordne või rohkem kui kahekordne tõus Koostoimet omava ravimi annus Rosuvastatiini annus Rosuvastatiini

Sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir 10 mg, üksikannus 7,4-kordne (400 mg-100 mg-100 mg) + voksilapreviir (100 mg) x 1, 15 päeva Tsüklosporiin, 75 kuni 200 mg x 2, 10 mgx1, 10 päeva 7,1-kordne 

6 kuud Darolutamiid 600 mg x 2, 5 päeva 5 mg, üksikannus 5,2-kordne

Regorafeniib 160 mg x 1, 14 päeva 5 mg, üksikannus 3,8-kordne ↑ Atasanaviir, 300 mg/ritonaviir, 100 mg x 10 mg, üksikannus 3,1-kordne  1, 8 päeva

Roksadustaat 200 mg igal teisil päeval x 1 10 mg, üksikannus 2,9-kordne  Velpatasviir 100 mg x 1 10 mg, üksikannus 2,7-kordne ↑

Momelotiniib 200 mg x 1, 6 päeva 10 mg, üksikannus 2,7-kordne ↑ Tikagreloor 90 mg x 2, 2 päeva 10 mg, üksikannus 2,6-kordne ↑ Ombitasviir 25 mg/paritapreviir 150 mg/ 5 mg, üksikannus 2,6-kordne ↑

Ritonaviir 100 mg x 1/ dasabuviir 400 mg x 2, 14 päeva Teriflunomiid, leflunomiid Ei ole kättesaadav 2,5-kordne ↑

Vadadustaat 600 mg x 1, 8 päeva 20 mg, üksikannus 2,5-kordne ↑

Grasopreviir 200 mg/elbasviir 50 mg x 1, 10 mg, üksikannus 2,3-kordne ↑ 11 päeva Glekapreviir 400 mg/pibrentasviir 120 mg 5 mg x 1, 7 päeva 2,2-kordne ↑ x 1, 7 päeva

Lopinaviir, 400 mg/ritonaviir, 100 mg x 2, 20 mgx1, 7 päeva 2,1-kordne  17 päeva

Kapmatiniib 400 mg x 2 10 mg, üksikannus 2,1-kordne  Klopidogreel, algannus 300 mg, mille 20 mg, üksikannus 2-kordne  järgselt 75 mg 24 t järel

Fostamatiniib 100 mg x 2 20 mg, üksikannus 2,0-kordne 

Rosuvastatiini AUC kahekordne või rohkem kui kahekordne tõus Koostoimet omava ravimi annus Rosuvastatiini annus Rosuvastatiini

Febuksostaat 120 mg x 1 10 mg, üksikannus 1,9-kordne 

Tafamidis 61 mg x 2 esimesel kahel 10 mg, üksikannus 2,0-kordne  ravipäeval, mille järgselt ravipäevadel 3…9 x 1 Gemfibrosiil, 600 mg x 2, 7 päeva 80 mg, üksikannus 1,9-kordne 

Rosuvastatiini AUC vähem kui kahekordne tõus Koostoimet omava ravimi annus Rosuvastatiini annus Rosuvastatiini AUC

Eltrombopaag, 75 mgx1, 5 päeva 10 mg, üksikannus 1,6-kordne  Darunaviir 600 mg/ritonaviir 100 mgx2, 7 10 mgx1, 7 päeva 1,5-kordne  päeva

Tipranaviir 500 mg/ritonaviir 200 mgx2, 10 mg, üksikannus 1,4-kordne  11 päeva Dronedaroon, 400 mgx2 Ei ole kättesaadav 1,4-kordne 

Itrakonasool, 200 mgx1, 5 päeva 10 mg, üksikannus 1,4-kordne ** Esetimiib, 10 mgx1, 14 päeva 10 mgx1, 14 päeva 1,2-kordne **

Rosuvastatiini AUC vähenemine Koostoimet omava ravimi annus Rosuvastatiini annus Rosuvastatiini AUC Erütromütsiin, 500 mgx4, 7 päeva 80 mg, üksikannus 20% 

Baikaliin, 50 mgx3, 14 päeva 20 mg, üksikannus 47%  *x-kordse muutusena toodud väärtused esitavad suhet vastavate väärtuste vahel koosmanustamisel ja rosuvastatiini monoteraapia korral. % toodud väärtused esitavad protsentuaalset erinevust vastavast väärtusest rosuvastatiini monoteraapia korral. Tõus on märgitud kui “”, langus kui “”. **Erinevad koostoimeuuringud on läbi viidud Crestori erinevate annustega, tabelis on toodud kõige olulisemad AUC muutused. AUC = kõveraalune pindala

Järgmistel ravimitel/kombinatsioonidel ei olnud samaaegsel kasutamisel kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini AUC suhtele: Aleglitazar 0,3 mg, 7 päeva; Fenofibraat 67 mg x 3, 7 päeva; Flukonasool 200 mg x 2, 11 päeva; Fosaamprenaviir 700 mg/ritonaviir 100 mg x 2, 8 päeva; Ketokonasool 200 mg x 2, 7 päeva; Rifampiin 450 mg x 1, 7 päeva; Silümariin 140 mg x 3, 5 päeva. Rosuvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimitele

Vitamiin-K antagonistid: Vitamiin-K antagoniste (nt varfariini) kasutavatel patsientidel võib Crestori, nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, kasutamise alustamisel või annuse suurendamisel tekkida INR (International Normalised Ratio) väärtuste tõus. Ravi katkestamisel või annuse vähendamisel võivad INR väärtused langeda. Sellistel juhtudel on vajalik INR väärtuste jälgimine kliiniliselt otstarbeka perioodi vältel.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid/hormoonasendusravi: Crestori kasutamisel samaaegselt suu kaudu manustatavate kontratseptiividega tõusis etünüülöstradiooli ja norgestreeli

plasmakontsentratsiooni kõveraalune pindala AUC vastavalt 26% ja 34%. Seda tuleb silmas pidada rasestumisvastase preparaadi annuse valikul.Crestori ja hormoonasendusravi samaaegse kasutamisega kaasnevaid farmakokineetilisi muutusi ei ole spetsiaalselt uuritud, mistõttu võib eeldada samasugust toimet. Sealjuures on suur hulk kliinilistes uuringutes osalenud naispatsiente neid ravimeid samaaegselt kasutanud ja hästi talunud. Teised ravimid: Digoksiin: Koostoimete uurimiseks läbiviidud kliiniliste uuringute alusel ei ole põhjust eeldada digoksiiniga koosmanustamisel kliiniliselt oluliste koostoimete teket.

Fusidiinhape: Rosuvastatiini ja fusidiinhappega ei ole koostoimeuuringuid läbi viidud. Müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk võib statiinide ja süsteemse fusidiinhappe samaaegsel manustamisel suureneda. Selle koostoime tekkemehhanism (kas farmakodünaamiline, farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Sellist kombinatsiooni saavate patsientide hulgas on esinenud rabdomüolüüsi (sh surmajuhtumid). Kui ravi süsteemse fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi Crestoriga katkestada kogu fusidiinhapperavi ajaks. Vt ka lõik 4.4.

Lapsed: Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Crestor on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud.

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Kuna kolesterool ja teised kolesterooli biosünteesil moodustuvad ühendid on vältimatult vajalikud loote arenguks, kaalub HMG-CoA reduktaasi pärssimisest tingitud oht üles rasedusaegse kasutamise võimaliku kasu. Loomkatsed ei viidanud rosuvastatiini kahjustavale toimele lootel (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub rosuvastatiini kasutamise ajal, tuleb ravimi võtmine viivitamatult lõpetada.

Imetamine Piiratud andmed avaldatud aruannetest näitavad, et rosuvastatiin eritub inimese rinnapiima. Rosuvastatiin eritub rottide piima. Crestori toimemehhanismi tõttu esineb imikul võimalike kõrvaltoimete risk. Crestor on imetamise ajal vastunäidustatud.

Fertiilsus Rosuvastatiini kasutamise järgselt ei ole teada toimeid fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Selgitamaks ravimi mõju autojuhtimisele ja seadmete käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Tuginedes ravimi farmakodünaamilistele omadustele, on põhjust eeldada, et Crestori poolt põhjustatud muutused nendes on vähetõenäolised. Siiski tuleks silmas pidada, et Crestori kasutamise ajal võib ilmneda pearinglus, millega tuleks autojuhtimisel ja seadmete käsitsemisel arvestada.

4.8 Kõrvaltoimed

Crestori kasutamisel ilmnenud kõrvaltoimed on üldjuhul kerged ja mööduvad. Kontrollitud kliinilistes uuringutes katkestas Crestori kõrvaltoimete tõttu uuringu alla 4% uuritavatest. Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa määrata olemasolevate andmete põhjal).

Tabel 2. Kõrvaltoimed kliiniliste uuringute ja turuletuleku järgse kogemuse põhjal.

Organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Vere ja Trombotsüto- lümfisüsteemi peenia häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus- Anafülaktiline häired reaktsioonid, reaktsioon Endokriin- Suhkurtõbi1 süsteemi häired Psühhiaatrilised Depressioon häired Närvisüsteemi Peavalu, Polüneuropaatia, Perifeerne häired pearinglus mälu neuropaatia, Silma kahjustused Okulaarne Respiratoorsed, Köha, rindkere ja õhupuudus mediastiinumi häired: Seedetrakti häired Kõhukinnisus, Pankreatiit Kõhulahtisus iiveldus, kõhuvalu Maksa ja Maksa Ikterus, sapiteede häired transaminaaside hepatiit Naha ja Sügelus, Stevensi- nahaaluskoe lööve ja Johnsoni kahjustused urtikaaria sündroom, Lihaste, luustiku Lihasvalu Müopaatia Liigesvalu Kõõluse ja sidekoe (kaasa arvatud kahjustused, kahjustused müosiit), vahel tüsistunud Neerude ja Hematuuria kuseteede häired Reproduktiivse Günekomastia süsteemi ja rinnanäärme häired:

Üldised häired ja Asteenia Turse manustamiskoha reaktsioonid 1 Esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (veresuhkur söömataolekus 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, triglütseriidide tõus, hüpertensioon) Nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on rosuvastatiini kasutamisel kõrvaltoimete esinemissagedus annusest sõltuv.

Toime neerudele: Crestori suuremate annuste manustamisel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Valgusisalduse muutus uriinis (negatiivsest/jälgedest positiivseks: 2+ või enam) esines 10 ja 20 mg rosuvastatiini kasutamisel alla 1% patsientidest ja 40 mg kasutajatest ligikaudu 3%. Rosuvastatiini kasutamisel annuses 20 mg sagenes vähesel määral nihe negatiivsest leiust positiivseks (1+). Enamikel juhtudest taandub või kaob proteinuuria iseeneslikult ravi jätkamisel. Kliiniliste uuringute ja turuletuleku järgse kogemuse andmetest lähtub, et proteinuuria ja ägeda või süveneva neeruhaiguse vahel ei ole põhjuslikku seost.

Crestoriga ravitud patsientidel on täheldatud hematuuriat, kliiniliste uuringute andmetest lähtuvalt on selle sagedus madal.

Toime skeletilihastele: Crestori kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat (kaasa arvatud müosiit) ja harva rabdomüolüüsi koos või ilma ägeda neerupuudulikkuseta. Nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud kõikide annuste kasutamisel, sagedamini aga siis kui annus on olnud > 20 mg.

Rosuvastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud annusest sõltuvat kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist veres. Üldjuhul oli tegemist kerge, sümptomiteta kulgeva ja mööduva kõrvaltoimega. Ravi Crestoriga tuleks katkestada, kui CK tase on oluliselt tõusnud (üle 5 korra üle normi ülemise piiri) (vt lõik 4.4). Toime maksale: Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel, on väikesel hulgal rosuvastatiini kasutavatest patsientidest täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu; enamik juhte on olnud kerged, asümptomaatilised ja mööduvad.

Seoses mõnede statiinidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• sugulise talitluse häire;
• üksikud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

Rabdomüolüüsist ja rasketest neerudega või maksaga seotud kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus on 40 mg annuse kasutamisel kõrgem.

Lapsed: 52 nädalat rosuvastatiinravi saavate laste ja noorukite kliinilises uuringus ilmnesid kreatiinkinaasi (CK) tõus üle kümne korra normi ülemisest piirist ning lihassümptomid pärast kehalist aktiivsust sagedamini kui täiskasvanutel läbiviidud kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.8). Teised lastel ja noorukitel avaldunud rosuvastatiiniga seotud kõrvaltoimed ja nende sagedus sarnanesid täiskasvanute omale.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Crestori üleannustamise vastu ei ole spetsiifilist ravi. Üleannustamise korral tuleks patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajaduse korral võtta tarvitusele elutähtsaid funktsioone toetavad meetmed. Jälgida tuleb maksafunktsiooni ja kreatiinkinaasi väärtusi. Hemodialüüsist ei ole tõenäoliselt kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: HMG-CoA reduktaasi inhibiitor ATC-kood: C10AA07

Toimemehhanism Rosuvastatiin on selektiivne ja konkureeriva iseloomuga HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. HMG-CoA on kolesterooli sünteesis olulisim ensüüm, mis konverteerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül koensüüm A mevalonaadiks, kolesterooli eellaseks. Rosuvastatiini vere kolesteroolisisaldust langetava toime peamine koht on maks. Rosuvastatiini toimel suureneb maksa rakkude pinnal LDL-retseptorite arv, mille toimel tõuseb maksa jõudva LDLi hulk ja katabolism. Rosuvastatiin pärsib ka VLDL sünteesi maksas, vähendades seeläbi veres ringlevate VLDL ja LDL osakeste üldarvu.

Farmakodünaamilised omadused Crestor langetab kõrgenenud LDL-kolesterooli, üldkolesterooli ning triglütseriidide taset ja tõstab HDL-kolesterooli sisaldust veres. Samuti langetab see ApoB, mitteHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG ja tõstab ApoA-I (vt tabel 2) sisaldust veres. Crestori toimel vähenevad ka LDL-C/HDL-C, üldkolesterooli/HDL-C, mitteHDL-C /HDL-C ja ApoB/ApoA-I suhtarvud.

Tabel 3. Annusest sõltuv toime esmase hüperkolesteroleemiaga (tüüp IIa ja IIb) patsientidel (kohandatud keskmine muutus protsentides võrreldes lähteandmetega).

Annus N LDL-C Üld-C HDL-C TG MitteHDL ApoB ApoA-1 Platseebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Kliiniliselt oluline Crestori toime ilmneb 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja 90% maksimaalsest toimest saavutatakse tavaliselt 2 nädala jooksul. Maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt 4 nädala jooksul ja säilib pärast seda.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Crestor toimib efektiivselt hüperkolesteroleemiaga patsientide populatsioonis, nii koos hüpertriglütserideemiaga või ilma selleta, sõltumata rassist, soost või east, samuti spetsiifilistes populatsioonides nagu näiteks diabeedihaiged või perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendid. Kolmanda faasi uuringutes saavutati Crestori kasutamisega enamikel IIa ja IIb tüüpi hüperkolesteroleemiaga patsientidest Euroopa Ateroskleroosi Ühingu (EAS –European Atherosclerosis Society, 1988) poolt seatud ravieesmärgid (LDL-kolesterooli uuringueelne keskmine väärtus 4,8 mmol/l). Kasutades Crestorit annuses 10 mg saavutati seatud ravieesmärgid (LDL- kolesterooli sisaldus veres <3mmol/l) ligi 80% patsientidest.

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidega teostatud uuringus manustati 20- 80 mg Crestorit 435 isikule annust üles tiitrides. Kõigi Crestori annustega saavutati soovitud toime rasvaainevahetusele ja täideti ravieesmärgid. Tiitrimisel kuni 40 mg-ni (12 nädala jooksul) vähenes LDL-C kontsentratsioon plasmas 53%. Seatud ravieesmärgi – LDL-kolesterooli sisalduse langus veres alla 3 mmol/l – saavutas 33% patsientidest.

Avatud uuringus suurendati 42 homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil (sh 8 last) 6-nädalase vahega Crestori annust 20…40 mg-ni ööpäevas. Kogu uuritavate rühmas langes LDL- C kontsentratsioon keskmiselt 22%.

Väikese patsientide hulgaga läbiviidud uuringutes on Crestori lisamisel fenofibraadile summeerunud nende ravimite triglütseriide langetav toime ning samaaegsel kasutamisel niatsiiniga tugevnenud veres HDL-kolesterooli sisaldust tõstev toime (vt lõik 4.4).

Mitmekeskuseline topeltpime platseebokontrolliga uuring (METEOR) hõlmas 984 südame isheemiatõvele madala riskiga (määratletud kui Framinghami risk <10% 10 aasta jooksul) isikut vanuses 45...70 aastat, kelle keskmine LDL-kolesterooli tase veres oli 4,03 mmol/l ning subkliiniline ateroskleroos diagnoositud unearterite intima media paksuse (CIMT – Carotid Intima Media Thickness) mõõtmisel. Patsiendid randomiseeriti kaheks aastaks rosuvastatiini rühma (40 mg üks kord päevas) või platseebo rühma. Rosuvastatiin aeglustas oluliselt 12 unearteri maksimaalse CIMT suurenemist –0,0145 mm/aastas võrra (95% usaldusvahemik: -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Rosuvastatiini rühmas oli muutus võrreldes lähteväärtusega –0,0014 mm/aastas (-0,12%/aastas; mitteoluline), platseebo rühmas ilmnes haiguse progresseerumine +0,0131 mm/aastas (1,12%/aastas; p<0,0001). METEOR-uuringus osalesid südame isheemiatõvele madala riskiga isikud ning see ei esinda Crestor 40 mg kasutavate patsientide sihtrühma. 40 mg annust võib kasutada ainult raske hüperkolesteroleemiaga haigetel, kellel on kõrge kardiovaskulaarne risk (vt lõik 4.2).

Uuring “Justification for the Use of Statins in Primary Prevention” (“Põhjendus statiinide kasutamiseks esmases ennetuses”): JUPITER-uuringus hinnati rosuvastatiini toimet tõsiste aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete (KV) tüsistuste esinemusele 17 802 mehel (≥50-aastased) ning naisel (≥60-aastased), kellel ei olnud diagnoositud KV haigust, kelle LDL-kolesterooli tase oli alla 3,3 mmol/l ja ultrasensitiivse CRV tase üle 2 mg/l.

Uuringus osalejad randomiseeriti platseeborühma (n=8901) või rosuvastatiini rühma (20 mg ööpäevas) (n=8901) ning neid jälgiti keskmiselt 2 aastat.

LDL-kolesterooli tase langes rosuvastatiini rühmas 45% võrra võrreldes platseebo rühmaga (p<0,001).

Kõrge riskiga alarühma (riski lähteväärtus >20% vastavalt Framinghami riskikriteeriumidele) isikute (n=1558) uuringujärgsel analüüsil ilmnes kardiovaskulaarse surma, insuldi ja müokardiinfarkti kombineeritud tulemusnäitaja oluline vähenemine rosuvastatiini rühmas võrreldes platseeborühmaga (p=0,028). Absoluutne riski langus tüsistuste määras oli 8,8 1000 patsientaasta kohta. Kõrge riskiga alarühmas üldine suremus ei muutunud (p=0,193). Kõrge riskiga alarühma (SCORE-riski lähteväärtus ≥5%, mida on ekstrapoleeritud hõlmamaks üle 65-aastaseid) isikute (n=9302) uuringujärgsel analüüsil ilmnes kardiovaskulaarse surma, insuldi ja müokardiinfarkti kombineeritud tulemusnäitaja oluline vähenemine rosuvastatiini rühmas võrreldes platseeborühmaga (p=0,0003). Absoluutne riski langus tüsistuste määras oli 5,1 1000 patsientaasta kohta. Kõrge riskiga alarühmas üldine suremus ei muutunud (p=0,076). JUPITER-uuringus katkestas 6,6% rosuvastatiini ja 6,2% platseebo rühma patsientidest uuringuravi kõrvaltoime tõttu. Kõige sagedasemateks uuringu katkestamist põhjustavateks kõrvaltoimeteks olid müalgia (0,3% rosuvastatiini ja 0,2% platseeborühmas), kõhuvalu (0,03% rosuvastatiini ja 0,02% platseeborühmas) ja lööve (0,02% rosuvastatiini ja 0,03% platseeborühmas). Sagedasemateks kõrvaltoimeteks, mida rosuvastatiini rühmas ilmnes vähemalt sama palju või rohkem, kui platseebo rühmas, oli kuseteede infektsioon (8,7% rosuvastatiini ja 8,6% platseeb rühmas), nasofarüngiit (7,6% rosuvastatiini ja 7,2% platseeborühmas), seljavalu (7,6% rosuvastatiini ja 7,2% platseeborühmas) ja lihasvalu (7,6% rosuvastatiini ja 6,6% platseeborühmas).

Lapsed Topeltpimedas randomiseeritud mitmekeskuselises platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus (176 osalejat, kellest 97 poisslast ja 79 tütarlast), millele järgnes 40-nädalane avatud rühmadega rosuvastatiini annuse tiitrimisfaas (173 osalejat, kellest 96 poisslast ja 77 tütarlast), osalesid heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevad 10…17-aastased patsiendid (Tanneri

II-V staadium, tütarlapsed vähemalt üks aasta pärast menarhet), kes said iga päev 12 nädala jooksul 5, 10 või 20 mg rosuvastatiini või platseebot ning seejärel 40 nädala jooksul rosuvastatiini. Uuringusse sisenemisel oli ligikaudu 30% patsientidest 10…13-aastased ning ligikaudu 17%, 18%, 40% ja 25% olid vastavalt II, III, IV ja V staadium Tanneri skaalal.

5 mg, 10 mg ja 20 mg rosuvastatiini annuse kasutamisel langes LDL-C vastavalt 38,3%, 44,6% ja 50,0%, võrreldes 0,7% platseeborühmas.

40. nädala lõpuks oli avatud rühmadega faasis, milles tiitriti maksimaalselt annuseni 20 mg üks kord ööpäevas, 70 patsienti 173-st (40,5%) saavutanud LDL-C taseme alla 2,8 mmol/l.

52. uuringunädala järgselt ei leitud mõju pikkuskasvule, kehakaalule, kehamassiindeksile ega sugulisele küpsemisele (vt 4.4). Käesolevas uuringus (n=176) ei vaadeldud harvaesinevaid kõrvaltoimeid.

Samuti uuriti rosuvastatiini 2-aastases avatud rühmadega tiitritavas uuringus 198 lapsel vanuses 6…17 aastat (88 poisslast ja 110 tütarlast, Tanneri <II-V staadium), kes põdesid heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat. Algannus kõigile patsientidele oli 5 mg rosuvastatiini üks kord ööpäevas. Patsientidel vanuses 6…9 aastat (n=64) sai tiitrida maksimaalse annuseni 10 mg ööpäevas ja patsientidel vanuses 10…17 aastat (n=134) maksimaalse annuseni 20 mg kord ööpäevas.

24-kuulise rosuvastatiinravi järgselt oli LDL-C keskmine vähenemise protsent baasväärtusest -43% (baasväärtus: 236 mg/dl, 24. kuul: 133 mg/dl). Eri vanuserühmades olid LDL-C keskmise vähenemise protsendid baasväärtusest -43% (baasväärtus: 234 mg/dl, 24. kuul: 124 mg/dl), -45% (baasväärtus: 234 mg/dl, 24. kuul: 124 mg/dl) ja -35% (baasväärtus: 241 mg/dl, 24. kuul: 153 mg/dl) vastavalt 6…<10-aastaste, 10…<14-aastaste ja 14…<18-aastaste vanuserühmas.

Rosuvastatiin 5 mg, 10 mg ja 20 mg puhul saavutati samuti statistiliselt olulisi keskmisi muutusi baasväärtusest järgmistes teiseste lipiidide ja lipoproteiinide tunnustes: HDL-C, TG, mitte-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, mitte-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Iga selline muutus toimus lipiidvastuse paranemise suunas ning püsis üle 2 aasta.

24-kuulise ravi järgselt ei leitud mõju pikkuskasvule, kehakaalule, kehamassiindeksile ega sugulisele küpsemisele (vt lõik 4.4).

Homosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdeval 14 lapsel ja noorukil (vanuses 6…17 aastat) uuriti topeltpimedas randomiseeritud mitmekeskuselises platseebokontrolliga ristuvuuringus rosuvastatiini annuses 20 mg üks kord ööpäevas võrrelduna platseeboga. Uuring koosnes aktiivsest 4- nädalasest sissejuhatavast toitumisfaasist, mille jooksul patsiente raviti rosuvastatiiniga annuses 10 mg; ristuvast faasist, mis hõlmas 6-nädalast raviperioodi rosuvastatiiniga annuses 20 mg ning millele eelnes või järgnes 6-nädalane ravi platseeboga ning 12-nädalasest säilitusravi faasist, mille jooksul raviti kõiki patsiente rosuvastatiiniga annuses 20 mg. Patsiendid, kes olid uuringu alates esetimiib- või afereesravil, jätkasid oma ravi kogu uuringu vältel. Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel täheldati statistiliselt olulist (p=0,005) LDL-kolesterooli vähenemist (22,3%; 85,4 mg/dl või 2,2 mmol/l) pärast 6-nädalast ravi rosuvastatiiniga annuses 20 mg võrrelduna platseeboga. Täheldati statistiliselt olulist üldkolesterooli (20,1%; p=0,003), mitteHDL-kolesterooli (22,9%; p=0,003) ja ApoB (17,1%; p=0,024) vähenemist. Täheldati ka triglütseriidide, LDL-C/HDL-C, üld-C/HDL-C, mitteHDL-C/HDL-C ja ApoB/ApoA-1 vähenemist pärast 6-nädalast ravi rosuvastatiiniga annuses 20 mg võrreldes platseeboga. LDL- kolesterooli langus pärast 6-nädalast ravi rosuvastatiiniga annuses 20 mg, millele eelnes 6-nädalane ravi platseeboga, püsis 12-nädalase jätkuravi jooksul. Ühel patsiendil jätkus annuse tiitrimisel 40 mg- ni 6 nädala jooksul LDL-C (8,0%), üld-C (6,7%) ja mitteHDL-C (7,4%) vähenemine.

Avatud jätku-uuringus esines patsientidest 9-l, keda raviti 20 mg rosuvastatiiniga kuni 90 nädalat, püsiv LDL-C langus, mis jäi vahemikku -12,1%...-21,3%.

7 lapsel ja noorukil (vanuses 8…17 aastat), kes osalesid homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia avatud rühmadega tiitritavas uuringus (vt eespool), oli LDL-kolesterooli (21,0%), üldkolesterooli (19,2%) ja mitteHDL-kolesterooli (21,0%) languse protsent pärast 6-nädalast ravi rosuvastatiiniga annuses 20 mg kooskõlas eelpool nimetatud homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga laste ja noorukite uuringus täheldatuga.

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada rosuvastatiini uuringute tulemusi kõigil laste alamrühmadel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, esmase kombineeritud (segatüüpi) düslipideemia ravis ning südame-veresoonkonna haiguste ennetuses (lastel kasutamise teavet vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 5 tundi pärast Crestori suukaudset manustamist. Absoluutne biosaadavus on 20%.

Jaotumine: Rosuvastatiin seondub esmasel maksapassaažil maksakoega, kus toimub olulisim kolesterooli süntees ja LDL-kolesterooli eraldamine ringlevast verest. Rosuvastatiini jaotusruumala on ligikaudu 134 l. Rosuvastatiin seondub ligikaudu 90% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon: Suukaudselt manustatud rosuvastatiinist metaboliseerub vaid ligikaudu 10%. In vitro inimese hepatotsüütidega läbi viidud metabolismiuuringute tulemused viitavad sellele, et rosuvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 (CYP450) isoensüümide vahendusel vaid vähesel määral. Peamisel osales selles vaid CYP2C9 isoensüüm, kusjuures CYP2C14, CYP3A4 ja CYP2D6 mängisid vähemolulisemat rolli. Peamisteks metaboliitideks on N-desmetüül- ja laktoonvormid. N- desmetüül-metaboliidi toime moodustab vähem kui 50% rosuvastatiini kliinilisest aktiivsusest, kusjuures laktoon-metaboliiti peetakse kliiniliselt mitteaktiivseks. Üle 90% süsteemsest HMG CoA reduktaasi pärssimisest on põhjustatud muutumatu toimeaine poolt.

Eritumine: 90% suukaudselt manustatud rosuvastatiinist eritub muutumatul kujul (kas imendunud või mitte-imendunud toimeainena) väljaheitega, ülejäänu eritub uriiniga. Muutumatult eritub uriiniga ligikaudu 5% manustatud ravimist. Rosuvastatiini poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 19 tundi. Annuse suurenedes poolväärtusaeg ei pikene. Plasmakliirensi geomeetriline keskmine on ligikaudu 50 l/t (variatsioonikoefitsient 21,7%). Nagu ka teistel HMG CoA reduktaasi inhibiitoritel toimub toimeaine jõudmine maksa OATP-C vahendusel. See transportvalk on olulisel kohal ka rosuvastatiini hepaatilise eliminatsiooni läbiviimisel. Lineaarsus: Rosuvastatiini süsteemne biosaadavus on proportsionaalses seoses manustatud annusega. Ravimi mitmekordsel annustamisel päevas selle farmakokineetilised omadused ei muutu.

Eripopulatsioonid:

Vanus ja sugu: Vanusel ja sool ei ole kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini farmakokineetilistele omadustele täiskasvanutel. Rosuvastatiini farmakokineetika heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevatel lastel ja noorukitel sarnanes täiskasvanud vabatahtlike omale (vt alalõik “Lapsed” allpool).

Rass: Farmakokineetika uuringud on näidanud keskmise AUC ja C ligikaudu kahekordset tõusu aasialastel (jaapanlased, hiinlased, filipiinlased, vietnamlased ja korealased) võrreldes kaukaaslastega. India päritolu isikutel on keskmise AUC ja C tõus ligikaudu 1,3-kordne. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas kliiniliselt mitteolulist erinevust kaukaaslaste ja mustanahaliste farmakokineetikas. Neerupuudulikkus: Erinevas raskusastmes neerukahjustusega patsientidel läbiviidud uuringus mõjutas kerge ja keskmise raskusega neeruhaigus rosuvastatiini kontsentratsiooni vereplasmas vähe. Kuid raske neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) oli plasmakontsentratsioon

võrreldes tervete vabatahtlikega 3 korda suurenenud. Hemodialüüsitavatel patsientidel ületas ravimi püsikontsentratsioon (steady-state) plasmas tervete vabatahtlike oma 50%.

Maksapuudulikkus: Erineva raskusastmega maksakahjustusega isikutel läbiviidud uuringus ei ilmnenud rosuvastatiini süsteemse kontsentratsiooni tõusu kudedes rohkem kui kahel kõige tõsisema maksahaigusega (Child-Pugh skaalal punkte 8 ja 9) patsiendil, tõustes vähemalt kaks korda võrreldes madalama Child-Pugh skooriga isikutega. Seni puuduvad kogemused Crestori kasutamisest patsientidel, kellel on Child-Pugh skaala abil hinnatuna rohkem kui 9 punkti.

Geneetilised polümorfismid: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sh rosuvastatiini, eliminatsiooniks on vaja transportvalke OATP1B1 ja BCRP, mis on kodeeritud SLCO1B1 geeni (OATP1B1) ja ABCG2 geeni (BCRP) poolt. Nende geenide teatud variandid nagu SLCO1B1 c.521CC ja ABCG2 c.421AA on seotud ligikaudu vastavalt 1,6- või 2,4-kordselt tõusnud rosuvastatiini plasma kontsentratsiooniga (AUC), võrreldes SLCO1B1 c.521TT või ABCG2 c.421CC genotüüpidega. Teadaolevalt nende genotüüpidega (SLCO1B1 c.521CC või ABCG2 c.421AA) patsientidele on soovitatav madalam Crestori ööpäevane annus.

Lapsed: kaks rosuvastatiini (tabletid) farmakokineetilist uuringut 10…17-aastaste või 6…17-aastaste heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevate laste seas (kokku 214 patsienti) näitasid, et laste rosuvastatiini plasmatasemed olid võrreldavad täiskasvanud patsientide plasmatasemetega või neist madalamad. Rosuvastatiini plasmatasemed olid ennustatavad, arvestades annust ja aega 2-aastase perioodi jooksul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiifilisi teste toime suhtes hERG-le ei ole tehtud. Järgmised kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised: kroonilistes toksilisusuuringutes leiti tõenäoliselt rosuvastatiinist põhjustatud histopatoloogilisi muutusi maksas hiirtel ja rottidel, vähemal määral seoses toimega sapipõiele koertel, kuid mitte ahvidel. Lisaks ilmnes ahvidel ja koertel kõrgete annuste juures testikulaarne toksilisus. Toksiline mõju viljakusele ilmnes rottidel; täheldati järglaste suuruse, kaalu ja postnataalse elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid toksilised ka emasloomale ning ületasid mitmeid kordi soovituslikke annuseid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Kaltsiumfosfaat Krospovidoon Magneesiumstearaat

Tableti kate Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos Triatsetiin Titaandioksiid Kollane raudoksiid (sisaldub vaid Crestor 5 mg tablettides) Punane raudoksiid (sisaldub vaid Crestor 10 mg ja 20 mg tablettides)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Blisterpakend: Hoida temperatuuril kuni 30 C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. HDPE pudel: Hoida temperatuuril kuni 30 C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendis 7, 14, 15, 28, 30, 42, 90, 98 või 100 tabletti. HDPE pudelis 30 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Crestor 5 mg tablett: 675110 Crestor 10 mg tablett: 416303 Crestor 20 mg tablett: 416403

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Crestor 5 mg tablett: 3.03.2010/02.09.2013 Crestor 10 mg tablett: 8.08.2003/28.06.2013 Crestor 20 mg tablett: 8.08.2003/28.06.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2025