Brelivio – Ravimi omaduste kokkuvõte (inhalatsiooniaerosool, lahus 6 mcg + 100 mcg/1 mõõtannus)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Brelivio 100 mikrogrammi/6 mikrogrammi mõõtannuses inhalatsiooniaerosool, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks mõõtannus (pihustus) sisaldab: 100 mikrogrammi beklometasoondipropionaati ja 6 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati. See vastab pihustist väljutatud annusele: 84,6 mikrogrammi beklometasoondipropionaati ja 5,0 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati.

INN: Beclomethazonum, formoterolum

Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab väikeses koguses etanooli (alkohol), 7 mg ühes mõõtannuses, mis vastab 0,20 mg/kg kehakaalu kohta kahest pihustusest koosneva annuse puhul.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsiooniaerosool, lahus. Värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Astma Bronhiaalastma regulaarne ravi inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise beeta -retseptori agonisti kombinatsioonpreparaadiga, kui:

• inhaleeritavad glükokortikosteroidid ja vastavalt vajadusele inhaleeritav kiiretoimeline beeta - retseptori agonist ei taga piisavat kontrolli astmanähtude üle
• on juba saavutatud piisav kontroll inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise beeta - retseptori agonistiga.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus Raske krooniline obstruktiivse kopsuhaiguse (FEV < 50% eeldatavast normaalsest) ja anamneesis esinevate korduvate ägenemiste sümptomaatiline ravi patsientidel, kellel esinevad märkimisväärsed sümptomid hoolimata regulaarsest ravist pikatoimeliste bronhodilataatoritega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Astma Brelivio ei sobi astmaravi alustamiseks. Brelivio toimeainete annused on individuaalsed ning neid tuleb kohandada vastavalt haiguse raskusele. Sellega peab arvestama mitte ainult ravi alustamisel kombineeritud preparaadiga, vaid ka annuse kohandamisel. Kui patsient vajab kombineeritud ravi teiste annustega kui antud inhaleeritav ravim sisaldab, tuleb talle välja kirjutada vajalikus annuses sobiv beeta -agonist ja/või kortikosteroid eraldi inhalaatoritena.

Brelivio’s sisalduvat beklometasoondipropionaati iseloomustab ülipeen osakeste suuruse jaotus, mille tulemusel saadakse parem toime kui mitteülipeene beklometasoondipropionaadi osakeste suurusega ravimvormides (100 mikrogrammi Brelivio’s sisalduvat ülipeent beklometasoondipropionaati on võrdne 250 mikrogrammi beklometasoondipropionaadiga mitteülipeenes ravimvormis). Seetõttu peab Brelivio’ga manustatud beklometasoondipropionaadi ööpäevane annus olema väiksem kui mitteülipeenes ravimvormis sisalduva beklometasoondipropionaadi annus.

Sellega peab arvestama juhul, kui patsient viiakse üle beklometasoondipropionaadi mitteülipeenelt ravimvormilt Brelivio’le; beklometasoondipropionaadi annus peab olema väiksem ja kohandatud patsiendi individuaalsetele vajadustele.

Kasutusel on kaks raviviisi:

A. Säilitusravi: Brelivio’t kasutatakse regulaarse säilitusravina ning vajadusel kasutatakse eraldi kiiretoimelist bronhodilataatorit. B. Säilitusravi ja leevendav ravi: Brelivio’t kasutatakse regulaarse säilitusravina ning vajadusel astma sümptomite leevendamiseks.

A. Säilitusravi Patsiente tuleb nõustada, et nad kannaksid alati kaasas kiiretoimelist bronhodilataatorit juhuks, kui on vaja esmaabi.

Soovitatavad annused 18-aastastele ja vanematele täiskasvanutele: Üks või kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas. Maksimaalne ööpäevane annus on 4 inhalatsiooni.

B. Säilitusravi ja leevendav ravi Patsiendid kasutavad igapäevaselt Brelivio säilitusannust ning vajadusel kasutavad Brelivio’t ka astma sümptomite leevendamiseks. Patsiente tuleb nõustada, et nad kannaksid Brelivio’t alati endaga kaasas juhuks, kui on vaja esmaabi.

Brelivio kasutamist nii säilitusravina kui leevendava ravina tuleb eriti kaaluda patsientide puhul,

• kelle astma ei ole täielikult kontrolli all ja kes vajavad pidevalt leevendavaid ravimeid;
• kellel on esinenud astma ägenemisi, mis vajasid meditsiinilist sekkumist.

Patsiente, kes kasutavad Brelivio’t leevendavate inhalatsioonidena väga sageli ja rohkesti, tuleb pidevalt jälgida annusest sõltuvate kõrvaltoimete suhtes. Annustamissoovitused 18-aastastele ja vanematele täiskasvanutele: Soovitatav säilitusannus on 1 inhalatsioon kaks korda ööpäevas (üks inhalatsioon hommikul ja üks inhalatsioon õhtul).

Sümptomite leevendamiseks peavad patsiendid manustama 1 täiendava inhalatsiooni vastavalt vajadusele. Kui mõne minuti möödudes sümptomid püsivad, tuleb manustada täiendav inhalatsioon.

Maksimaalne ööpäevane annus on 8 inhalatsiooni. Patsientidele, kes vajavad sageli leevendava inhalatsiooni manustamist, tuleb rangelt soovitada pöördumist arsti poole. Nende ravi tuleb ümber hinnata ning kaaluda säilitusravi muutmist.

Annustamissoovitused lastele ja alla 18-aastastele noorukitele Beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadi kasutamise kohta 5…11-aastastel lastel ja 12...17- aastastel noorukitel on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Arst peab patsientide seisundit korduvalt uuesti hindama, et hoida Brelivio annus optimaalsel tasemel. Seda tohib muuta vaid arsti nõuandel. Annus tiitritakse väikseima võimaliku annuseni, mille juures säilib kontroll sümptomite üle. Kui väikseima soovitatava annuse juures säilib kontroll astma sümptomite üle, tuleb järgmise sammuna proovida, kas kontroll astma sümptomite üle säilib ka ainult inhaleeritava kortikosteroidiga.

Patsientidele tuleb soovitada, et nad peavad kasutama Brelivio’t iga päev, isegi kui sümptomid puuduvad.

KOK Annustamissoovitused 18-aastastele ja vanematele täiskasvanutele Kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas.

Patsientide erirühmad Eakate patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik. Beklometasooni/formoterooli kasutamise kohta neeru- või maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Brelivio on inhalatsiooniks.

Et tagada ravimi õige manustamine, tuleb arstil või teistel meditsiinitöötajatel patsienti õpetada, kuidas inhalaatorit korrektselt kasutada. Rõhu all oleva ja annusemõõtjaga varustatud inhalaatori korrektne kasutamine on ravi edukuse tagamisel esmatähtis. Patsiendile tuleb selgitada, et ta loeks enne ravimi kasutamist hoolikalt pakendi infolehte ning järgiks seal toodud kasutusjuhiseid.

Brelivio inhalaatori annustaja tagaküljel asub annuseloendur, mis näitab, mitu annust on alles. Iga kord, kui patsient vajutab 120 annust sisaldava mahuti annustajat, vabaneb üks annus ja loenduri näit väheneb ühe võrra. 180 annust sisaldaval mahutil väheneb annustaja igakordsel vajutamisel näit, kuid allesolevate annuste näit ilmub näidikusse 20-annuseliste intervallidena. Patsiente tuleb teavitada, et nad ei tohi inhalaatorit maha pillata, kuna see võib põhjustada näidu vähenemist annusenäidikus.

Inhalaatori testimine Enne inhalaatori esmakordset kasutamist või kui inhalaatorit ei ole kasutatud vähemalt 14 päeva või kauem, peab patsient pihustama ühe annuse õhku, et kontrollida, kas inhalaator töötab õigesti. Pärast inhalaatori esmakordset testimist peab annusenäit olema 120 või 180.

Inhalaatori kasutamine Kui inhalaator on olnud väga külmades tingimustes, peab patsient enne kasutamist soojendama seda mõne minuti jooksul käte vahel. Seda ei tohi kunagi soojendada kunstlike vahenditega. Kui vähegi võimalik, tuleb ravimit inhaleerida seistes või istuvas asendis. 1. Patsient peab eemaldama huulikult kaitsekatte ja kontrollima, kas huulik on puhas, sellel ei ole tolmu, mustust ega mis tahes väikseid osakesi.

2. Patsient peab hingama välja nii aeglaselt ja sügavalt kui võimalik.

3. Patsient peab hoidma mahutit püstiasendis, korpus üleval, ning seadma huuled ümber huuliku; huulikut ei tohi hammustada.

4. Samal ajal peab patsient hingama sügavalt ja aeglaselt suu kaudu sisse. Kohe, kui ta on alustanud sissehingamist, tuleb kindla liigutusega vajutada inhalaatori ülaosale, et vabaneks üks pihustus.

5. Patsient peab hoidma hinge kinni nii kaua kui võimalik ning lõpuks tuleb inhalaator suust välja võtta ja aeglaselt välja hingata. Patsient ei tohi välja hingata inhalaatorisse.

Järgmise pihustuse manustamiseks peab patsient hoidma inhalaatorit ligikaudu pool minutit püstiasendis ja seejärel kordama tegevusi punktides 2 kuni 5.

OLULINE: patsiendid ei tohi sooritada tegevusi punktides 2 kuni 5 liiga kiiresti.

Pärast kasutamist peab patsient sulgema inhalaatori kaitsekattega ja kontrollima annusenäidikut.

Patsiente tuleb nõustada, et nad peavad hankima uue inhalaatori, kui annusenäit on 20. Nad peavad lõpetama inhalaatori kasutamise, kui annusenäit on 0, sest seadmes ei ole enam piisavalt ravimit täisannuse vabastamiseks, ja hakkama kasutama uut inhalaatorit.

Kui osa annusest pihustub inhalaatori ülaosast või suunurkadest välja, tuleb protseduuri taas korrata alates punktist 2.

Kui patsiendil on nõrgad käed, võib olla kergem hoida inhalaatorit kahe käega. Selleks tuleb nimetissõrmedega hoida inhalaatori mahuti ülaosa ning pöialdega inhalaatori põhja.

Patsiendid peavad loputama suud või kuristama veega või pesema hambaid iga kord pärast inhalaatorit kasutamist (vt lõik 4.4). Mahuti sisaldab vedelikku, mis on rõhu all. Patsiente tuleb nõustada mitte hoidma seda temperatuuril üle 50 °C ja et mahutit ei tohi läbi torgata.

Puhastamine Patsientidele peab soovitama, et nad loeksid pakendi infolehest hoolikalt puhastamise juhiseid. Inhalaatori regulaarseks puhastamiseks tuleb eemaldada huuliku kate ja pühkida huulikut seest ja väljast kuiva lapikesega. Mahutit ei tohi annustamisseadmest välja võtta ja huuliku puhastamiseks ei tohi kasutada vett ega muid vedelikke.

Patsiendid, kellel on raske ajastada aerosooli väljutamist samaaegse sissehingamisega, võivad kasutada AeroChamber Plus vahemahutit. Arst, apteeker või meditsiiniõde peavad nõustama patsienti, kuidas inhalaatorit ja vahemahutit õigesti kasutada ning hooldada; samuti tuleb kontrollida patsientide manustamise tehnikat tagamaks optimaalse koguse inhaleeritava ravimi jõudmise kopsudesse. Seda on võimalik saavutada, hingates aeglaselt ja sügavalt sisse läbi AeroChamber Plus vahemahuti; see võimaldab annustada ja inhaleerida samaaegselt.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus beklometasoondipropionaadi, formoteroolfumaraadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Brelivio’t tuleb ettevaatusega (mis võib hõlmata monitooringut) kasutada südame rütmihäiretega patsientidel, eriti 3. astme atrioventrikulaarse blokaadi ja tahhüarütmiate (kiire ja/või ebaregulaarne südamerütm), idiopaatilise subvalvulaarse aordikaare stenoosi, hüpertroofilise obstruktiivse kardiomüopaatia, raske südamehaiguse, eriti ägeda müokardiinfarkti, südame isheemiatõve, südame paispuudulikkuse, oklusiivse veresoontehaiguse, eriti arterioskleroosi, arteriaalse hüpertensiooni ja aneurüsmi korral. Ettevaatus on vajalik ka patsientide ravimisel, kellel on kas kaasasündinud või ravimite poolt tekitatud teadaolev või kahtlustatav QTc-intervalli pikenemine (QTc > 0,44 sekundit). Formoterool võib tekitada QTc-intervalli pikenemist.

Ettevaatus on samuti vajalik Brelivio kasutamisel türeotoksikoosi, suhkurtõve, feokromotsütoomi ja ravimata hüpokaleemiaga patsientide ravimisel.

Ravi beeta -agonistidega võib põhjustada potentsiaalselt tõsist hüpokaleemiat. Eriti ettevaatlik tuleb olla raske astma korral, kuna hüpoksia võib hüpokaleemilist toimet süvendada. Hüpokaleemiat võivad

potenseerida ka samaaegselt kasutatavad teised hüpokaleemiat indutseerivad ravimid, nt ksantiini derivaadid, steroidid ja diureetikumid (vt lõik 4.5). Ettevaatus on vajalik ka ebastabiilse astma korral, kui kasutatakse mitmeid päästvaid bronhodilataatoreid. Sellistes situatsioonides on soovitatav jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Formoterooli sissehingamisel võib suureneda vere glükoosisisaldus. Seetõttu tuleb diabeediga patsiendil vere glükoosisisaldust hoolikalt jälgida.

Kui planeeritakse operatsiooni halogeenitud üldanesteetikumide kasutamisega, tuleb jälgida, et Brelivio’t ei ole kasutatud vähemalt 12 tundi enne anesteesia algust, kuna esineb risk südamearütmiate tekkeks.

Sarnaselt kõigile teistele kortikosteroide sisaldavatele inhaleeritavatele ravimitele, tuleb Brelivio’t manustada ettevaatusega aktiivse või latentselt kulgeva kopsutuberkuloosiga patsientidele, hingamisteede seen- ja viirusnakkustega patsientidele.

Ravi Brelivio’ga ei ole soovitatav järsku lõpetada. Kui patsiendile tundub ravi ebapiisav, peab ta pöörduma arsti poole. Päästva bronhilõõgasti sagenenud kasutamine viitab seisundi halvenemisele ning nõuab astmaravi korrigeerimist. Astma või KOK-i kontrolli äkiline ja süvenev halvenemine on potentsiaalselt eluohtlik, mistõttu patsient vajab viivitamatult meditsiinilist abi. Sellisel juhul tuleb kaaluda inhaleeritava kortikosteroidi annuse suurendamist (kas inhaleeritav või suu kaudu manustatav) või infektsiooni kahtluse korral ravi antibakteriaalsete preparaatidega.

Patsient ei tohi ravi Brelivio’ga alustada astma ägenemise ajal või kui astma on oluliselt halvenenud või kui astma sümptomid süvenevad kiiresti. Ravi ajal Brelivio’ga võivad tekkida tõsised astmaga seotud kõrvaltoimed ja ägenemised. Patsientidele tuleb soovitada jätkata ravi Brelivio’ga, kuid kui kontrolli astmasümptomite üle ei saavutata või kui sümptomid süvenevad, tuleb pöörduda arsti poole.

Nagu kõigi inhaleeritavate ravimite kasutamisel, võib ka vahetult pärast ravimi manustamist tekkida paradoksaalne bronhospasm koos sellega kaasneva vilistava hingamise ja hingeldusega. Seda tuleb kohe ravida kiiretoimelise inhaleeritava bronhodilataatoriga. Ravi Brelivio’ga tuleb kohe katkestada, hinnata patsiendi seisundit ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Brelivio’t ei tohi kasutada astmaravi esmavaliku ravimina. Ägeda astmahoo raviks tuleb patsientidele soovitada hoida kiiretoimelist bronhilõõgastit alati käepärast; kas Brelivio’t (kui seda kasutatakse nii säilitusraviks kui ka leevendavaks raviks) või eraldi kiiretoimelist bronhodilataatorit (kui Brelivio’t kasutatakse vaid säilitusraviks). Patsientidele tuleb rõhutada, et nad kasutaksid Brelivio’t vastavalt arsti ettekirjutusele iga päev, isegi kui haigussümptomid puuduvad. Leevendava ravimina tuleb Brelivio’t kasutada vaid astmasümptomite korral, kuid mitte korrapärase profülaktilise ravina, nt enne treeningut. Sellisel juhul tuleb kaaluda eraldi kiiretoimelist bronhodilataatorit.

Kui astmasümptomid on saadud kontrolli alla, võib alustada Brelivio annuse järk-järgulist vähendamist. Annuse vähendamise perioodil on oluline patsiente regulaarselt jälgida. Kasutada tuleb Brelivio väikseimat efektiivset annust (vt lõik 4.2).

Inhaleeritavate kortikosteroidide manustamisel võivad tekkida süsteemsed toimed, eriti suurte annuste pikaajalisel kasutamisel. Need toimed tekivad inhaleeritavate kortikosteroidide puhul palju väiksema tõenäosusega kui suukaudsete kortikosteroidide kasutamisel. Võimalike süsteemsete toimete hulka kuuluvad: Cushingi sündroom, Cushingi-laadsed tunnused, neerupealiste supressioon, luu mineraalse tiheduse vähenemine, kasvupeetus lastel ja noorukitel, katarakti ja glaukoomi teke ning harvem psühholoogilised toimed või käitumise muutused, sh psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus (eriti lastel).

Seetõttu on oluline, et patsienti regulaarselt jälgitakse ning inhaleeritava kortikosteroidi annust

vähendatakse väikseima võimaliku annuseni, mille juures säilib kontroll astma sümptomite üle.

Üksikannuse farmakokineetilised andmed (vt lõik 5.2) on näidanud, et beklometasoondipropionaadi/ formoteroolfumaraadi kasutamine koos AeroChamber Plus vahemahutiga ei suurenda võrreldes tavalise seadmega formoterooli üldist süsteemset imendumist ning vähendab beklometasoon-17- monopropionaadi süsteemset imendumist. Samal ajal muutumata beklometasoondipropionaadi hulk, mis jõuab kopsust süsteemsesse vereringesse, suureneb. Kuid kuna beklometasoondipropionaadi ja selle aktiivse metaboliidi üldine süsteemne imendumine ei muutu, siis puudub suurenenud risk süsteemsete kõrvaltoimete tekkeks, kui beklometasoondipropionaati/formoteroolfumaraati kasutatakse koos eelpool nimetatud vahemahutiga.

Inhaleeritavate kortikosteroidide pikaajaline kasutamine suurtes annustes võib tekitada neerupealiste supressiooni ja ägedat adrenaalset kriisi. Eriti suur on risk alla 16-aastastel lastel, kes võtavad/ inhaleerivad beklometasoondipropionaati suuremates annustes kui soovitatud. Ägedat adrenaalset kriisi potentsiaalselt vallandavad situatsioonid on trauma, operatsioonid, infektsioonid või annuse kiire vähendamine. Esinevad sümptomid on tavaliselt ebamäärased ning nendeks võivad olla anoreksia, kõhuvalu, kehakaalu langus, väsimus, peavalu, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, teadvuse hägunemine, hüpoglükeemia ja krambihood. Stressi või plaanilise operatsiooni korral tuleb kaaluda süsteemsete kortikosteroidide täiendavat manustamist. Ettevaatus on vajalik patsiendi üleviimisel ravile Brelivio’ga, eriti kui kahtlustatakse eelnevast süsteemsest steroidravist tekkinud neerupealiste funktsiooni kahjustust.

Suukaudselt ravilt inhaleeritavatele kortikosteroididele üleviidud patsiendid võivad jääda pärsitud adrenaalse reservi riskirühma veel teatud ajaks. Samuti võivad kuuluda riskirühma patsiendid, kes on varem vajanud päästvate kortikosteroidide suuri annuseid või on saanud pikka aega suurtes annustes ravi inhaleeritavate kortikosteroididega. Sellise jääkkahjustuse võimalust tuleb alati arvestada ootamatu või plaanilise operatsiooni korral, mis tõenäoliselt põhjustab stressi, ning tuleb kaaluda täiendava kortikosteroidi manustamise vajadust. Enne plaanilisi protseduure tuleb lasta spetsialistil kontrollida neerupealiste funktsioonihäire ulatust.

Kopsupõletik KOK-iga patsientidel Inhaleeritavaid kortikosteroide saanud KOK-iga patsientidel on täheldatud kopsupõletiku, sealhulgas hospitaliseerimist vajanud kopsupõletiku esinemissageduse suurenemist. On mõningaid tõendeid kopsupõletiku suurenenud riski kohta steroidide suuremate annuste juures, kuid see ei ole kinnitust leidnud kõikides uuringutes. Puuduvad kindlad kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidide klassisiseste erinevuste kohta kopsupõletiku riski suurusjärgu hindamiseks. Arstid peavad jääma valvsaks KOK-iga patsientidel tekkida võiva kopsupõletiku suhtes, sest sellise infektsiooni kliinilised tunnused kattuvad KOK-i ägenemise sümptomitega. KOK-iga patsientidel esineva kopsupõletiku riskifaktorite hulka kuuluvad suitsetamine, suurem vanus, madal kehamassiindeks (KMI) ja raske KOK. Patsientidele tuleb soovitada, et iga kord pärast määratud annuse inhaleerimist tuleb loputada suud või kuristada veega või pesta hambaid, et vähendada suu ja neelu kandidainfektsiooni riski.

Brelivio sisaldab väikeses koguses etanooli (alkohol), 7 mg ühes mõõtannnuses, mis vastab 0,20 mg/kg kehakaalu kohta kahest pihustusest koosneva annuse puhul. Terapeutilistes annustes on etanooli kogus ebaoluline ega kujuta riski patsiendile.

Nägemishäired Kortikosteroidide süsteemsel ja paiksel kasutamisel võib esineda nägemishäireid. Kui patsiendil tekib hägune nägemine või muid nägemishäireid, tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti juurde, et uurida võimalikke põhjusi, mis võivad olla näiteks katarakt, glaukoom või harvikhaigused, nt tsentraalne seroosne korioretinopaatia (central serous chorioretinopathy, CSCR), mida on täheldatud pärast kortikosteroidide süsteemset ja paikset kasutamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed Beklometasoondipropionaat metaboliseerub väga kiiresti esteraasensüümide abil.

Beklometasoon on vähem sõltuv CYP3A metabolismist kui mõned teised kortikosteroidid ning üldiselt on koostoimed ebatõenäolised, siiski ei saa välistada võimalikke süsteemseid toimeid tugevate CYP3A inhibiitorite (nt ritonaviir, kobitsistaat) samaaegsel kasutamisel, mistõttu on nende toimeainete kasutamisel soovitav ettevaatus ja asjakohane jälgimine.

Farmakodünaamilised koostoimed Astmaga patsientide puhul tuleb hoiduda beetablokaatorite (sh silmatilgad) kasutamisest. Kui beetablokaatoreid tungival vajadusel siiski kasutatakse, võib formoterooli toime nõrgeneda või kaduda.

Teisest küljest võib teiste beetablokaatorite samaaegne kasutamine olla potentsiaalselt aditiivse toimega, seetõttu on teofülliini või teiste beetaadrenergiliste ravimite määramisel koos formoterooliga vajalik ettevaatus.

Samaaegne ravi kinidiini, disopüramiidi, prokaiinamiidi, fenotiasiinide, antihistamiinide, MAO inhibiitorite ja tritsükliliste antidepressantidega võib pikendada QTc-intervalli ja suurendada ventrikulaarsete rütmihäirete riski.

Lisaks võivad L-dopa, L-türoksiin, oksütotsiin ja alkohol süvendada beeta -adrenomimeetikumide kardiaalseid kõrvaltoimeid. Samaaegne ravi monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega, sh ainetega, millel on sarnased omadused, nt furasolidoon ja prokarbasiin, võib vallandada hüpertensiivseid reaktsioone.

Halogeenitud üldanesteetikumide samaaegsel kasutamisel suureneb oht südame rütmihäirete tekkeks.

Samaaegne ravi ksantiini derivaatide, steroidide või diureetikumidega võib potenseerida beeta - agonistide võimalikku hüpokaleemilist toimet (vt lõik 4.4). Hüpokaleemia võib omakorda suurendada arütmiate tekkeriski südameglükosiide saavatel patsientidel. Brelivio sisaldab väikeses koguses etanooli. Eriti tundlikel patsientidel, kes kasutavad disulfiraami või metronidasooli, on teoreetiline koostoime võimalus.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Puuduvad andmed inimeste kohta. Loomkatsetes rottidel seostati suure annuse beklometasoondipropionaadiga kombinatsioone emasloomade vähenenud fertiilsuse ja embrüotoksilisusega (vt lõik 5.3).

Rasedus Puuduvad kogemused või ohutusandmed propellant HFA-134a kasutamisest inimese raseduse või imetamise ajal. Siiski ei ole uuringud HFA-134a toimest reproduktiivfunktsioonile ja embrüo/loote arengule loomadel mingeid kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid näidanud.

Beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi inhalatsiooniaerosooli lahuse kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt kliinilisi andmeid. Loomkatsed, kus kasutati beklometasoondipropionaadi ja formoterooli kombinatsiooni, näitasid suurte süsteemselt kasutatavate annuste korral reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Beeta -adrenomimeetikumide tokolüütilise toime tõttu on vajalik eriline tähelepanu, kui ravimit manustatakse väga lähedal sünnituse tähtajale. Formoterooli ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ning eriti raseduse lõpus või sünnituse ajal, välja arvatud juhul, kui muud (ohutumad) alternatiivid puuduvad. Brelivio’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski.

Imetamine Beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraatdihüdraadi inhalatsiooniaerosooli lahuse kasutamise kohta imetamise ajal ei ole piisavalt kliinilisi andmeid.

Kuigi loomkatsete andmed puuduvad, on alust arvata, et beklometasoondipropionaat eritub rinnapiima sarnaselt teiste glükokortikosteroididega.

Kuigi ei ole teada, kas formoterool eritub inimese rinnapiima, on seda leitud lakteerivate loomade piimas.

Brelivio kasutamist imetavatel naistel tohib kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Brelivio ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kuna Brelivio sisaldab beklometasoondipropionaati ja formoteroolfumaraatdihüdraati, võib oodata kõrvaltoimeid, mis on tüübi ja raskuse poolest kummagi toimeainega seotud. Nende kahe toimeaine koosmanustamine ei ole põhjustanud täiendavaid kõrvaltoimeid.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Kõrvaltoimed, mida on seostatud beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsiooni ja üksikkomponentide manustamisega, on loetletud allpool organsüsteemide kaupa. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (≤ 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Sagedad ja aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed on kogutud kliiniliste uuringute andmetest astmaga ja KOK-iga patsientidel.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage Farüngiit, suu kandidiaas, kopsupõletik* infestatsioonid (KOK-iga patsientidel) Vere ja lümfisüsteemi Aeg-ajalt Granulotsütopeenia häired Väga harv Trombotsütopeenia Immuunsüsteemi Aeg-ajalt Allergiline dermatiit häired Väga harv Ülitundlikkusreaktsioonid, sh erüteem, Endokriinsüsteemi Väga harv Neerupealiste supressioon häired Ainevahetus- ja Aeg-ajalt Hüpokaleemia, hüperglükeemia toitumishäired Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Rahutus

Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Silma kahjustused Väga harv Glaukoom, katarakt Kõrva ja labürindi Aeg-ajalt Otosalpingiit kahjustused Südame häired Aeg-ajalt Palpitatsioonid, EKG-l korrigeeritud QT- Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hüpereemia, nahaõhetus Respiratoorsed, Sage Düsfoonia rindkere ja Aeg-ajalt Köha, produktiivne köha, kurguärritus, mediastiinumi häired astmaatiline kriis Seedetrakti häired Aeg-ajalt Diarröa, suukuivus, düspepsia, düsfaagia, Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Kihelus, lööve, hüperhidroos, urtikaaria kahjustused Harv Angioödeem Lihaste, luustiku ja Aeg-ajalt Lihasspasmid, müalgia sidekoe kahjustused Väga harv Kasvupeetus lastel ja noorukitel Neerude ja kuseteede Harv Nefriit häired Üldised häired ja Väga harv Perifeersed tursed manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Aeg-ajalt C-reaktiivse valgu sisalduse *KOK-iga patsientidel läbi viidud olulise uuringu käigus teatati ühel beklometasoondipropionaadi/ formoteroolfumaraadiga ravitud patsiendil ühest seotud mittetõsise kopsupõletiku juhust. Teised kõrvaltoimed, mida täheldati beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadiga läbiviidud kliiniliste uuringute käigus KOK-iga patsientidel, olid vere kortisoolisisalduse vähenemine ja kodade fibrillatsioon.

Sarnaselt teistele inhaleeritavatele ravimitele võib tekkida paradoksaalne bronhospasm (vt lõik 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud).

Formoteroolile iseloomulike kõrvaltoimete hulka kuuluvad: hüpokaleemia, peavalu, värinad, palpitatsioonid, köha, lihasspasmid ja QTc-intervalli pikenemine.

Beklometasoondipropionaadi iseloomulike kõrvaltoimete hulka kuuluvad: suuõõne seeninfektsioonid, suuõõne kandidiaas, düsfoonia, kurguärritus.

Düsfooniat ja kandidiaasi saab leevendada ravimi manustamise järgselt veega suu loputamise või kuristamisega või hammaste pesemisega. Sümptomaatilist kandidiaasi saab ravida paikselt manustatavate seenevastaste ravimitega, samal ajal jätkates ravi Brelivio’ga.

Inhaleeritavate kortikosteroidide (nt beklometasoondipropionaat) süsteemsed toimed võivad tekkida just eriti suurte annuste pikaajalisel manustamisel. Siia kuuluvad neerupealiste supressioon, luu mineraalse tiheduse vähenemine, kasvupeetus lastel ja noorukitel, katarakt ja glaukoom (vt ka lõik 4.4).

Võivad tekkida ka ülitundlikkusreaktsioonid, sh lööve, urtikaaria, kihelus, erüteem ja silmade, näo, huulte ning kurgu turse.

Lapsed 12-nädalases uuringus, mis viidi läbi astmaga noorukitel, ei erinenud beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi ohutusprofiil beklometasoondipropionaadi monoteraapiast.

Beklometasoondipropionaati ja formoteroolfumaraati 50/6 mikrogrammi mõõtannuses sisaldava laste eksperimentaalannuse manustamisel 5…11-aastastele astmaga lastele 12 nädala jooksul oli ohutusprofiil sarnane müügiloaga ravimitega, mis sisaldasid ainult formoterooli või ainult beklometasoondipropionaati.

Siiski, sellesama lastele mõeldud beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi annuse (50/6 mikrogrammi mõõtannuses) manustamisel 5…11-aastastele astmaga lastele pikema kui 2- nädalase perioodi jooksul ei täheldatud selle mittehalvemust toimes labajalgade kasvukiirusele võrreldes turuloleva formoterooli ja beklometasoondipropionaadi vaba kombinatsiooniga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Astmahaigetel on uuritud beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadi inhaleeritavaid annuseid kuni 12 kumulatiivse pihustusega (see vastab 1200 mikrogrammile beklometasoondipropionaadile ja 72 mikrogrammile formoteroolile). Kumulatiivne ravi ei põhjustanud kahjulikke toimeid elulistele näitajatele, samuti ei täheldatud tõsiseid ega raskeid kõrvaltoimeid. Formoterooli ülisuured annused võivad põhjustada toimeid, mis on tüüpilised beeta -adrenergilistele agonistidele: iiveldus, oksendamine, peavalu, värinad, somnolentsus, palpitatsioonid, tahhükardia, ventrikulaarne arütmia, QTc-intervalli pikenemine, metaboolne atsidoos, hüpokaleemia, hüperglükeemia. Formoterooli üleannuse korral on näidustatud toetav ja sümptomaatiline ravi. Tõsistel juhtudel tuleb patsient hospitaliseerida. Võib kaaluda kardioselektiivsete beetablokaatorite manustamist, kuid ainult äärmise ettevaatusega, sest beetablokaatorite manustamine võib vallandada bronhospasmi. Tuleb jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Soovitatust suuremate beklometasoondipropionaadi annuste äge inhaleerimine võib viia neerupealiste funktsiooni ajutise supressioonini. See ei vaja erakorralist sekkumist, sest neerupealiste funktsioon taastub mõne päevaga, mida saab kontrollida plasmas kortisooli määramistega. Nendel patsientidel tuleb ravi jätkata annustes, mis on piisavad astma kontrolli all hoidmiseks.

Inhaleeritava beklometasoondipropionaadi kroonilisel üleannustamisel esineb neerupealiste supressiooni risk (vt lõik 4.4). Vajalik on adrenaalse reservi jälgimine. Ravi tuleb jätkata astma kontrolli all hoidmiseks piisava annusega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, inhaleeritavad adrenergilised ained, ATC-kood: R03AK08

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Brelivio sisaldab beklometasoondipropionaati ja formoterooli. Need kaks toimeainet on erineva toimemehhanismiga. Sarnaselt teiste inhaleeritavate kortikosteroidide ja beeta -agonistide kombinatsioonidega on ka siin astmahoo kupeerimisel tegemist aditiivse toimega. Beklometasoondipropionaat Beklometasoondipropionaadi soovitatavate annuste inhaleerimisel avaldub kopsudes glükokortikosteroididele omane põletikuvastane toime, mille tulemusel astma sümptomid ning ägenemised vähenevad vähemate kõrvaltoimetega kui pärast süsteemsete glükokortikosteroidide manustamist.

Formoterool Formoterool on selektiivne beeta -adrenoretseptorite agonist, mis lõõgastab bronhide silelihaseid pöörduva hingamisteede obstruktsiooniga patsientidel. Bronhodilateeriv toime avaldub kiiresti, 1…3 minuti jooksul pärast inhaleerimist, ning kestab pärast ühekordset annustamist 12 tundi. Astma

Beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadi kliiniline efektiivsus säilitusravis Täiskasvanute kliinilistes uuringutes parandas formoterooli lisamine beklometasoondipropionaadile astma sümptomeid ja kopsufunktsiooni ning vähendas haiguse ägenemisi. 24-nädalases uuringus avaldas beklometasoondipropionaat/formoteroolfumaraat 100/6 HFA kopsufunktsioonile vähemalt samasugust toimet nagu beklometasoondipropionaat ja formoterool eraldi ning tugevamat toimet kui beklometasoondipropionaat monoteraapiana.

Beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadi kliiniline efektiivsus säilitus- ja leevendava ravina 48-nädalases paralleelrühmadega uuringus, milles osales 1701 astmaga patsienti, võrreldi beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadi efektiivsust täiskasvanud patsientidel, kellel oli kontrollimata mõõdukas kuni raske astma, manustamisel säilitusravina (1 inhalatsioon kaks korda ööpäevas) ja leevendava ravina (kuni 8 inhalatsiooni ööpäevas) ja beklometasoondipropionaadi/ formoteroolfumaraadi kasutamisel säilitusravina (1 inhalatsioon kaks korda ööpäevas), kui vajadusel anti juurde salbutamooli. Tulemused näitasid, et beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadi kasutamisel nii säilitus- kui ka leevendava ravina pikenes märkimisväärselt aeg esimese raske ägenemiseni (*) võrreldes sellega, kui beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadi säilitusravile manustati lisaks salbutamooli (p < 0,001 nii ITT kui ka PP populatsioonis). Raskete astma ägenemiste määr patsiendiaasta kohta vähenes oluliselt säilitus- ja leevendusravi rühmas võrreldes salbutamooli rühmaga: vastavalt 0,1476 vs. 0,2239 (statistiliselt oluline vähenemine p < 0,001). Patsientidel, kes said beklometasoondipropionaati/formoteroolfumaraati nii säilitus- kui ka leevendava ravina, saavutati astmakontrolli kliiniliselt oluline paranemine. Mõlemas patsientide rühmas vähenes keskmine leevendavate inhalatsioonide arv päevas, samuti vähenes leevendavat ravimit kasutavate patsientide osakaal. Märkus*: rasket ägenemist defineeriti kui astma halvenemist, mille tulemusel patsient hospitaliseeriti või kui patsient vajas esmaabi või vajas süsteemsete steroidide kasutamist rohkem kui 3 päeva jooksul.

Teises kliinilises uuringus tagas beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadi 100/6 mikrogrammi üksikannus kiire bronhodilateeriva toime ning düspnoe sümptomite kiire leevenemise, mis oli sarnane 200 mikrogrammi salbutamooli manustamisel saadud toimega astmapatsientidele, kui bronhokonstriktsiooni esilekutsumiseks kasutati metakoliini.

Lapsed 12-nädalases uuringus, mis viidi läbi astmaga noorukitel, ei täheldatud beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi 100/6 mikrogrammi paremust võrreldes beklometasoondipropionaadi monoteraapiaga ei kopsufunktsiooni parameetrite (esmane muutuja: hommikune annuse-eelne PEF võrreldes algväärtusega), sekundaarsetes tulemusnäitajates ega kliinilise tulemuse mõõdikutes.

Beklometasoondipropionaati ja formoteroolfumaraati 50/6 mikrogrammi mõõtannuses sisaldava laste beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi kombinatsiooni eksperimentaalannuse bronhodilateerivat toimet manustamisel 5…11-aastastele astmaga lastele Aerochamber Plus® vahemahuti abil võrreldi turuloleva beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi vaba kombinatsiooniga. Beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi kombinatsiooni 50/6 mikrogrammi mõõtannuse mittehalvemust võrreldes vaba kombinatsiooniga näidati 12 tundi pärast hommikust manustamist mõõdetud FEV keskmise väärtuse alusel, kuna alumine 95% usaldusintervalli usalduspiiri kohandatud keskmine oli -0,047 l, mis on suurem kui oodatud mittehalvemuse piir -0,1 l. Beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi kombinatsiooni lasteannuse 50/6 mikrogrammi mõõtannuses manustamine Aerochamber Plus® vahemahuti abil 5…11-aastastele astmaga lastele pikema kui 12-nädalase perioodi jooksul ei näidanud selle mittehalvemust võrreldes beklometasoondipropionaadi monoteraapiaga ning ei tõestanud mittehalvemust võrreldes beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi vaba kombinatsiooniga toimes kopsufunktsiooni parameetritele (esmane muutuja: hommikuse annuse-eelse FEV muutus). KOK Kahes 48-nädalases uuringus hinnati raske KOK-iga (30% < FEV % < 50%) patsientidel toimet kopsufunktsioonile ja ägenemiste määra (defineerituna suukaudsete steroidide ja/või antibiootikumide ravikuuridena ja/või hospitaliseerimistena). Üks oluline uuring näitas olulist kopsufunktsiooni paranemist (esmase tulemusnäitaja: annuse-eelse FEV muutus) võrreldes formoterooliga pärast 12-nädalast ravi (kohandatud keskmine erinevus beklometasoondipropionaadi/ formoteroolfumaraadi ja formoterooli vahel: 69 ml) ja igal kliinilisel visiidil kogu raviperioodi jooksul (48 nädalat). Uuring näitas, et 48-nädalase raviperioodi jooksul vähenes 1199-l raske KOK-iga patsiendil keskmine ägenemiste arv patsiendiaasta kohta (ägenemiste määr, esmane tulemusnäitaja) beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadi puhul statistiliselt olulisel määral, võrreldes formoterooli raviga (kohandatud keskmine 0,80 võrreldes 1,12 formoterooli rühmas, kohandatud määr 0,72, p < 0,001). Lisaks pikendas beklometasoondipropionaat/formoteroolfumaraat statistiliselt olulisel määral esimese ägenemiseni kuluvat aega võrreldes formoterooliga. Beklometasoonpropionaati ja formoterooli sisaldava ravimi paremus võrreldes formoterooliga leidis samuti kinnitust seoses ägenemiste määraga alarühmade patsientidel, kes vastavalt said (ligikaudu 50% igas ravirühmas) või ei saanud samaaegselt ravi tiotroopiumbromiidiga. Teises, kolme ravirühmaga randomiseeritud ja paralleelrühmadega olulises uuringus, milles osales 718 patsienti, leidis kinnitust beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadi paremus võrreldes formoterooliga annuse-eelses FEV muutuses ravi lõpus (48 nädalat) ja näidati beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadi mittehalvemust võrreldes sama parameetriga budesoniidi/formoterooli fikseeritud annusekombinatsiooni kasutamisel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Toimeainete beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud annustega kombineeritud preparaadi toimet on võrreldud üksikkomponentide toimega.

Tervete isikutega läbiviidud farmakokineetika uuringus, kus kasutati fikseeritud annusega beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadi ühekordset annust (4 pihustust 100/6 mikrogrammi) või beklometasoondipropionaat CFC (4 pihustust 250 mikrogrammi) ja

formoterool HFA (4 pihustust 6 mikrogrammi) ühekordset annust, olid beklometasoondipropionaadi peamise metaboliidi (beklometasoon-17-monopropionaat) AUC ning maksimaalne plasmakontsentratsioon fikseeritud kombinatsiooni korral vastavalt 35% ja 19% väiksemad kui mitteülipeene beklometasoondipropionaat CFC ravimvormil, kontrastina oli imendumiskiirus fikseeritud kombinatsioonil palju kiirem (0,5 vs. 2 tundi) võrreldes mitteülipeenes ravimvormis oleva beklometasoondipropionaat CFC-ga üksinda manustatuna.

Formoterooli puhul oli maksimaalne plasmakontsentratsioon sarnane nii fikseeritud kui ka monopreparaatide kombinatsioonina manustamise järgselt ning süsteemne saadavus oli pärast beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadi manustamist veidi suurem kui pärast monopreparaatide kombinatsioonina manustamist.

Beklometasoondipropionaadi ja formoterooli vahel ei ole farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi (süsteemseid) koostoimeid.

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringus suurendas AeroChamber Plus® vahemahuti kasutamine võrreldes tavalise seadmega beklometasoondipropionaadi aktiivse metaboliidi beklometasoon-17- monopropionaadi ja formoterooli jõudmist kopsu vastavalt 41% ja 45%. Üldine süsteemne imendumine formoterooli puhul ei muutunud, beklometasoon-17-monopropionaadi puhul vähenes 10% ja muutumata beklometasoondipropionaadi puhul suurenes.

Kopsudesse ladestumise uuring, mis teostati stabiilse KOK-iga patsientidel, tervetel vabatahtlikel ja astmaatilistel patsientidel, näitas, et KOK-iga patsientidel ladestus kopsudesse keskmiselt 33% manustatud annusest, võrreldes vastavalt 34%-ga tervetel vabatahtlikel ja 31%-ga astmapatsientidel. Beklometasoon-17-monopropionaadi ja formoterooli plasmasisaldused olid 24 tundi pärast inhaleerimist võrreldavad kõigi kolme ravirühma vahel. Beklometasoondipropionaadi kogusisaldus oli kõrgem KOK-iga patsientidel võrreldes astmapatsientide ja tervete vabatahtlikega.

Lapsed Üksikannuse (neli pihustust 100/6 mikrogrammi) farmakokineetilises uuringus ei olnud beklometasoondipropionaadi ja formoterooli kombinatsioon ja ülipeene beklometasoondipropionaadi ning formoterooli kombinatsioon bioekvivalentsed, kui neid manustati 12…17-aastastele astmaga noorukitele. See tulemus oli sõltumatu, olenemata sellest, kas kasutati vahemahutit (Aerochamber Plus) või mitte.

Kui vahemahutit ei kasutatud, viitavad andmed beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi kombinatsioonist inhaleeritud kortikosteroidi komponendi väiksemale kontsentratsioonile võrreldes vaba kombinatsiooniga (beklometasoon-17-monopropionaadi C kohandatud geomeetriliste keskmiste suhte parim hinnang [B17MP] 84,38%, 90% CI 70,22; 101,38). Kui beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi kombinatsiooni manustati vahemahutiga, suurenes formoterooli maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 68% võrreldes vaba kombinatsiooniga (C kohandatud geomeetriliste keskmiste suhte parim hinnang 168,41, 90% CI 138,2; 205,2). Nende erinevuste kliiniline tähtsus pikaajalisel kasutamisel on teadmata. Formoterooli kogu süsteemne ekspositsioon (AUC ) oli ekvivalentne vaba kombinatsiooniga, sõltumata sellest, kas vahemahutit kasutati või mitte. Beklometasoon-17-monopropionaadi puhul näidati ekvivalentsust vaid vahemahuti mittekasutamise korral, vahemahuti kasutamisel oli AUC 90% CI vähesel määral väljas ekvivalentsusintervallist (kohandatud geomeetriliste keskmiste suhte parim hinnang 89,63%, CI 79,93; 100,50). Beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi kombinatsiooni kasutamine noorukitel ilma vahemahutita põhjustas väiksema beklometasoon-17-monopropionaadi või ekvivalentse formoterooli kogu süsteemse ekspositsiooni (AUC ) võrreldes täiskasvanutega. Veelgi enam, mõlema aine keskmised maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) olid noorukitel väiksemad kui täiskasvanutel.

Üksikannuse farmakokineetilises uuringus ei olnud beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi kombinatsiooni 50/6 mikrogrammi mõõtannuses laste eksperimentaalannuse manustamine Aerochamber Plus® vahemahutiga 5…11-aastastele astmaga lastele ekvivalentne beklometasoondipropionaadi ja formoterooli vaba kombinatsiooniga. Uuringu tulemused viitavad beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi 50/6 ravimvormis sisalduva inhaleeritava kortikosteroidi komponendi väiksemale AUC t ja maksimaalsele plasmakontsentratsioonile võrreldes vaba kombinatsiooniga (beklometasoon-17-monopropionaadi AUC kohandatud geomeetriliste keskmiste suhte parim hinnang: 81%, 90% CI 69,7; 94.8; C : 82%, 90% CI 70,1; 94,7). Formoterooli kogu süsteemne imendumine (AUC ) oli ekvivalentne vaba kombinatsiooniga, samas kui beklometasoondipropionaadi ja formoteroolfumaraadi 50/6 ravimvormi puhul oli C veidi väiksem võrreldes vaba kombinatsiooniga (kohandatud geomeetriliste keskmiste suhte parim hinnang 92%, 90% CI 78; 108). Beklometasoondipropionaat Beklometasoondipropionaat on eelravim, millel on nõrk afiinsus glükokortikoidiretseptorite suhtes; see hüdrolüüsitakse esteraasensüümide poolt aktiivseks metaboliidiks beklometasoon-17- monopropionaadiks, millel on tugevam lokaalne põletikuvastane toime kui eelravimil beklometasoondipropionaadil. Imendumine, jaotumine ja biotransformatsioon Inhaleeritud beklometasoondipropionaat imendub kiiresti kopsude kaudu; enne imendumist toimub kopsudes esteraasensüümide vahendusel (mida leidub enamuses kudedes) selle ulatuslik muundumine aktiivseks metaboliidiks beklometasoon-17-monopropionaadiks. Aktiivse metaboliidi süsteemne imendumine toimub nii kopsudest (36%) kui ka allaneelatud annusest seedetraktis. Alla neelatud beklometasoondipropionaadi biosaadavus on ebaoluline, kuid presüsteemse muundumise tulemusena beklometasoon-17-monopropionaadiks imendub ligikaudu 41% annusest aktiivse metaboliidina. Süsteemne imendumine suureneb inhaleeritava annuse suurendamisel peaaegu lineaarselt. Pärast inhaleerimist on absoluutne biosaadavus ligikaudu 2% ja 62% vastavalt muutumatu beklometasoondipropionaat ja beklometasoon-17-monopropionaadi nominaalannusest. Intravenoosse manustamise järgselt iseloomustab beklometasoondipropionaati ja selle aktiivset metaboliiti suur plasmakliirens (vastavalt 150 ja 120 l/h), väike jaotusruumala beklometasoondipropionaadi tasakaalukontsentratsiooni juures (20 l) ja selle aktiivse metaboliidi suur kudedesse jaotuvus (424 l). Seondumine plasmavalkudega on suhteliselt suur. Eritumine Eritumine roojaga on beklometasoondipropionaadi peamine eritumistee, peamiselt polaarsete metaboliitidena. Beklometasoondipropionaadi ja selle metaboliidi renaalne eritumine on ebaoluline. Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on vastavalt 0,5 h beklometasoondipropionaadil ja 2,7 h beklometasoon-17-monopropionaadil.

Patsientide erirühmad Beklometasoondipropionaadi farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud, kuid kuna beklometasoondipropionaat metaboliseerub väga kiiresti esteraasensüümide vahendusel, mida leidub soolevedelikus, seerumis, kopsudes ja maksas, ja moodustuvad polaarsem beklometasoon-21-monopropionaat, beklometasoon-17-monopropionaat ja beklometasoon, siis eeldatavasti maksakahjustus ei mõjuta beklometasoondipropionaadi farmakokineetikat ja ohutusprofiili.

Kuna beklometasoondipropionaadi ega selle metaboliitide jälgi uriinis ei ole leitud, ei ole põhjust eeldada suurema süsteemse kontsentratsiooni tekkimist neerukahjustusega patsientidel.

Formoterool

Imendumine ja jaotumine Pärast inhaleerimist imendub formoterool nii kopsudest kui seedetraktist. Inhaleeritud annuse see osa, mis neelatakse alla pärast manustamist annusemõõtjaga inhalaatorist (MDI), võib varieeruda vahemikus 60% kuni 90%. Vähemalt 65% allaneelatud fraktsioonist imendub seedetraktist. Muutumatu toimeaine plasmakontsentratsioon saavutab maksimumi 0,5…1 tund pärast suukaudset manustamist. Formoterooli plasmavalkudega seonduvus on 61…64%, millest 34% seondub albumiinidega. Raviannuste manustamisel seondumiskohad ei küllastunud. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist on 2…3 tundi. Formoterooli imendumine on lineaarne pärast 12…96 μg formoteroolfumaraadi inhaleerimist.

Biotransformatsioon Formoterool metaboliseerub ulatuslikult ja peamine metabolismi rada on otsene konjugatsioon fenool- hüdroksüülrühmas. Glükuroniidhappe konjugaat on inaktiivne. Teine suur metabolismi rada on O- demetüleerimine, millele järgneb konjugatsioon fenool 2’-hüdroksüülrühmas. Tsütokroom P450 isoensüümid CYP2D6, CYP2C19 ja CYP2C9 on kaasatud formoterooli O-demetüleerimisse. Peamine metabolismi koht on maks. Terapeutilistes annustes ei inhibeeri formoterool CYP450 ensüümisüsteemi.

Eritumine Formoterooli kumulatiivne eritumine neerude kaudu pärast ühekordset kuiva pulbri inhaleerimist suureneb lineaarselt annusevahemikus 12…96 μg. Keskmiselt 8% ja 25% annusest eritus vastavalt muutumatuna ja kogu formoteroolina. Tuginedes plasmakontsentratsioonidele, mis mõõdeti pärast 120 μg ühekordset sissehingamist 12 tervel isikul, oli lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg 10 tundi. (R,R)- ja (S,S)-enantiomeerid moodustasid uriinis vastavalt ligikaudu 40% ja 60% muutumatuna eritunud ravimist. Kahe enantiomeeri suhtelised proportsioonid jäid konstantseks ka teistes uuritud annusevahemikes ning suhtelist ühe enantiomeeri enam kumuleerumist võrreldes teisega ei täheldatud ka pärast korduvat manustamist.

Pärast suukaudset manustamist (40…80 μg) oli tervetel vabatahtlikel 6% kuni 10% annusest tuvastatav uriinis muutumatul kujul, kuni 8% annusest oli määratav glükuroniididena.

Kokku eritub 67% suukaudselt manustatud formoterooli annusest uriiniga (peamiselt metaboliitidena) ja ülejäänud osa roojaga. Formoterooli renaalne kliirens on 150 ml/min.

Patsientide erirühmad Maksa-/neerukahjustus: formoterooli farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud, kuid kuna formoterool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, võib raske maksatsirroosiga patsientidel formoterooli ekspositsioon suureneda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Beklometasoondipropionaadi ja formoterooliga, nii kombinatsioonis kui eraldi manustatuna, läbi viidud loomkatsetes täheldatud toksilisus seisnes peamiselt farmakoloogilise toime tugevnemises. Need on seotud beklometasoondipropionaadi immunosupressiivse toimega ja formoterooli teadaolevate kardiovaskulaarsete toimetega, mis ilmnevad peamiselt koertel. Kombinatsiooni manustamisel ei ilmnenud toksilisuse suurenemist ega esinenud muid ootamatuid leide.

Reproduktsiooniuuringud rottidel näitasid annusest sõltuvat toimet. Kombinatsiooni seostati emastel vähenenud fertiilsuse ja embrüo/loote toksilisusega. Kortikosteroidide suurte annuste manustamine tiinetele loomadele põhjustab teadaolevalt loote arenguhäireid (sh suulaelõhe ja intrauteriinne kasvupeetus) ning arvatavasti on beklometasoondipropionaadi/formoterooli kombinatsiooni manustamisel esinenud toimed seotud beklometasoondipropionaadiga. Neid toimeid täheldati üksnes aktiivse metaboliidi beklometasoon-17-monopropionaadi suurte süsteemsete annuste manustamise korral (200 korda üle patsientide eeldatava plasmataseme). Lisaks täheldati loomkatsetes veel tiinuse ja poegimisaja pikenemist, see on beeta -adrenomimeetikumide teadaoleva tokolüütilise toime väljendus. Need toimed tekkisid siis, kui emaslooma vereplasmas oli formoterooli sisaldus väiksem kui beklometasoondipropionaadi/formoteroolfumaraadiga ravitud patsientidel tekkiv eeldatav

plasmasisaldus.

Beklometasoondipropionaadi/formoterooli kombinatsiooniga läbiviidud genotoksilisuse uuringud mutageenset toimet ei näidanud. Kartsinogeensuse uuringuid antud kombinatsiooniga läbi viidud ei ole, aga üksikkomponentide kohta saadud loomkatsete tulemused ei viita võimalikule kartsinogeensele toimele inimesel.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud CFC-vaba propellant HFA-134a-ga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Norfluraan (HFA-134a) Veevaba etanool Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

21 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Enne patsiendile väljastamist Hoida külmkapis (2 °C…8 °C), maksimaalselt 18 kuud.

Pärast patsiendile väljastamist Hoida temperatuuril kuni 25 °C, maksimaalselt 3 kuud.

Mahuti sisaldab vedelikku, mis on rõhu all. Mitte hoida temperatuuril üle 50 °C. Mahutit ei tohi läbi torgata.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Inhaleeritav lahus on pakendatud 19 ml rõhu all alumiiniumist mahutisse, suletud mõõteklapiga ja paigutatud valgest polüpropüleenist plastikust annustamisseadmesse, mis koosneb annuseloendurist (120 annusega pakend) või annusenäidikust (180 annusega pakend) ja huulikust, mis on kaetud helesinise polüpropüleenist plastikust kaitsekattega.

Pakendid: 1 rõhu all olev mahuti, mis sisaldab 120 mõõtannust, või 2 rõhu all olevat mahutit, mis sisaldavad igaüks 120 mõõtannust, või 3 rõhu all olevat mahutit, mis sisaldavad igaüks 120 mõõtannust, või 1 rõhu all olev mahuti, mis sisaldab 180 mõõtannust.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Apteekritele:

Märkida pakendile ravimi patsiendile väljastamise kuupäev. Veenduda, et ravimi väljastamisaja ja pakendile trükitud kõlblikkusaja vahele jääb vähemalt 3 kuud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

1207525

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.07.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2025