Bupensanduo – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg keelealused tabletid Bupensanduo 4 mg/1 mg keelealused tabletid Bupensanduo 8 mg/2 mg keelealused tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg keelealused tabletid Üks keelealune tablett sisaldab 2 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 0,5 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks keelealune tablett sisaldab 39,90 mg laktoosi.

Bupensanduo 4 mg/1 mg keelealused tabletid Üks keelealune tablett sisaldab 4 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 1 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks keelealune tablett sisaldab 79,80 mg laktoosi.

Bupensanduo 8 mg/2 mg keelealused tabletid Üks keelealune tablett sisaldab 8 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 2 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks keelealune tablett sisaldab 159,60 mg laktoosi.

INN: buprenorphinum, naloxonum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Keelealune tablett

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg keelealused tabletid Valged kuni valkjad ümmargused ja kaksikkumerad tabletid, poolitusjoonega ühel küljel ja läbimõõduga ligikaudu 6,5 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Bupensanduo 4 mg/1 mg keelealused tabletid Valged kuni valkjad ümmargused ja kaksikkumerad tabletid, poolitusjoonega ühel küljel ja läbimõõduga ligikaudu 8,5 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Bupensanduo 8 mg/2 mg keelealused tabletid Valged kuni valkjad ümmargused ja kaksikkumerad tabletid, poolitusjoonega ühel küljel ja läbimõõduga ligikaudu 11,5 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Opioidsõltuvuse asendusravi meditsiinilise jälgimise, sotsiaalse ja psühholoogilise abi raames. Naloksoon on lisatud intravenoosse väärkasutuse ärahoidmiseks. Ravim on ette nähtud kasutamiseks täiskasvanutele ja noorukitele alates 15 aasta vanusest, kes on andnud nõusoleku sõltuvuse raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab toimuma opiaadisõltuvuse ravikogemusega arsti järelevalve all.

Ettevaatusabinõud enne ravi alustamist Enne ravi alustamist peab arvestama opioidsõltuvuse tüüpi (st pika- või lühitoimeline opioid), aega opioidi viimasest kasutamisest ja opioidsõltuvuse raskusastet. Väljendunud ärajätunähtude ärahoidmiseks tuleb ravi buprenorfiin/naloksooniga või buprenorfiiniga alustada alles siis, kui ilmnevad objektiivsed ja selged ärajätunähud (hinnatud nt kergeks või mõõdukaks ärajätuskooriks valideeritud skaalal - Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS). − Heroiini või lühitoimeliste opioidide sõltuvusega patsientidele tuleb esimene buprenorfiin/naloksooni annus manustada ärajätunähtude ilmnemisel, kuid mitte vähem kui 6 tundi pärast viimast opioidide kasutamist. − Metadooniga ravitavatel patsientidel tuleb enne ravi alustamist buprenorfiin/naloksooniga vähendada metadooni annus maksimaalselt kuni 30 mg ööpäevas. Ravi alustamisel buprenorfiin/naloksooniga peab arvestama metadooni pika poolväärtusajaga. Esimene buprenorfiin/naloksooni annus tuleb manustada ärajätunähtude ilmnemisel, kuid mitte vähem kui 24 tundi pärast viimase metadooni annuse manustamist. Buprenorfiin võib vallandada ärajätunähud metadooni sõltuvusega patsientidel.

Annustamine

Ravi alustamine (induktsioon) Soovitatav algannus täiskasvanutel ja vähemalt 15 aasta vanustel noorukitel on üks kuni kaks Bupensanduo 2 mg/0,5 mg keelealust tabletti. Esimesel ööpäeval võib lisaks manustada üks kuni kaks Bupensanduo 2 mg/0,5 mg keelealust tabletti vastavalt patsiendi individuaalsele vajadusele. Ravi alustamisel on soovitatav manustamist igapäevaselt kontrollida, et veenduda annuse õiges asetamises keele alla, ja jälgida patsiendi ravivastust; see aitab tiitrida efektiivset annust vastavalt kliinilisele toimele.

Annuse kohandamine ja säilitusravi Esimesele ravipäevale järgneva mõne päeva jooksul tuleb patsiendi seisund stabiliseerida, suurendades annust kuni säilitusannuseni vastavalt individuaalsele kliinilisele toimele. Buprenorfiini annust tiitritakse astmeliselt 2…8 mg kaupa, juhindudes patsiendi kliinilise ja psühholoogilise seisundi uuesti hindamisest, ning see ei tohi ületada buprenorfiini maksimaalset ühekordset ööpäevast annust 24 mg. Annustamine vähem kui üks kord ööpäevas Kui piisav stabiliseerumine on saavutatud, võib annustamise sagedust vähendada, manustades kahekordse individuaalselt tiitritud ööpäevase annuse ülepäeviti. Näiteks, kui patsiendi seisund on stabiilne buprenorfiini ööpäevase annusega 8 mg, siis võib selle asemel manustada buprenorfiini 16 mg ainult ülepäeviti. Mõnel patsiendil võib stabiliseerumise saavutamise järgselt vähendada annustamise sagedust ainult kolmele korrale nädalas (nt esmaspäev, kolmapäev ja reede). Esmaspäeva ja kolmapäeva annus peab olema kahekordne individuaalselt tiitritud annus, reedene annus peab olema kolmekordne individuaalselt tiitritud annus. Ühegi ööpäeva annus ei tohi ületada 24 mg buprenorfiini. Patsientidele, kelle tiitritud ööpäevane buprenorfiini annus on > 8 mg, ei pruugi see raviskeem sobida.

Ravi lõpetamine Kui piisav stabiliseerumine on saavutatud, võib patsiendi nõusolekul annust astmeliselt vähendada kuni väikseima säilitusannuseni, mõnel soodsal juhul saab ravi lõpetada. Annuste 2 mg/0,5 mg ja 8 mg/2 mg olemasolu võimaldab annuseid väiksemaks tiitrida. Väiksemat annust vajavatel patsientidel võib kasutada buprenorfiini 0,4 mg tablette. Võimalike tagasilangemiste tõttu tuleb pärast ravi lõpetamist patsiente jälgida ärajätunähtude osas.

Ravimivahetus buprenorfiini ja buprenorfiin/naloksooni vahel Buprenorfiinil ja buprenorfiin/naloksoonil on keelealusel manustamisel sarnased kliinilised toimed ja ravimid on omavahel vahetatavad. Enne buprenorfiin/naloksooni ja buprenorfiini omavahelist vahetust peavad arst ja patsient siiski nõustuma muudatusega ning patsienti peab jälgima annuse kohandamise vajaduse osas.

Patsientide erirühmad

Eakad Buprenorfiin/naloksooni ohutus ja efektiivsus eakatel vanuses üle 65 aasta ei ole veel tõestatud. Annustamise soovitusi ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus Bupensanduo mõlemad toimeained, buprenorfiin ja naloksoon, metaboliseeruvad ulatuslikult maksas ja mõõduka ning raske maksakahjustusega patsientidel on nii buprenorfiini kui ka naloksooni kontsentratsioonid vereplasmas tõusnud. Patsiente peab jälgima naloksooni ja/või buprenorfiini suurenenud kontsentratsioonist põhjustatud opioidide ärajätunähtude vallandumise, toksilisuse või üleannustamise tunnuste ja sümptomite suhtes.

Maksakahjustusega patsientidel võib buprenorfiin/naloksooni farmakokineetika olla muutunud, mistõttu on kerge ja keskmise maksakahjustusega patsientidel soovitatav kasutada väiksemaid algannuseid ja tiitrida annust hoolikalt. Buprenorfiin/naloksoon on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus Buprenorfiin/naloksooni annuse muutmine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Ravimi annustamisel raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Buprenorfiin/naloksooni ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 15 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis Arstid peavad patsiente hoiatama, et selle ravimi ainus toimiv ja ohutu manustamisviis on tableti asetamine keele alla (vt lõik 4.4). Tablett tuleb panna keele alla ja hoida seda seal kuni täieliku lahustumiseni. Patsiendid ei tohi tabletti alla neelata, ega süüa või juua enne, kui tablett on täielikult lahustunud. Annus koosneb mitmest Bupensanduo erineva tugevusega tabletist, mida võib manustada samaaegselt või kaheks osaks jagatuna; teine osa tuleb manustada vahetult pärast seda, kui esimene osa on lahustunud.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske hingamispuudulikkus. Raske maksakahjustus. Äge alkoholism või delirium tremens. Opioidantagonistide (naltreksoon, nalmefeen) samaaegne manustamine alkoholi või opioidisõltuvuse raviks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Väärkasutamine, kuritarvitamine ja raviskeemist kõrvalekaldumine Buprenorfiini võidakse väärkasutada või kuritarvitada sarnaselt teiste legaalsete või ebaseaduslike opioididega. Väärkasutamise ja kuritarvitamise ohtudeks on muuhulgas üleannustamine, vere kaudu edasikanduvate viiruste või paiksete ja süsteemsete infektsioonide levik, hingamise pärssimine ja maksakahjustus. Buprenorfiini väärkasutamine kõrvalise isiku poolt, kes ei ole ravitav patsient, kujutab endast täiendavat ohtu uute ravimisõltlaste tekkeks, kes kasutavad buprenorfiini esmase sõltuvusainena. See võib juhtuda, kui patsient jagab ravimit ebaseaduslikuks kasutamiseks või kui ravimit ei hoita varguste eest kaitstult. Suboptimaalne ravi buprenorfiin/naloksooniga võib patsiendil põhjustada ravimi väärkasutamist, viies üleannustamise või ravi katkestamiseni. Patsient, kes manustab buprenorfiin/naloksooni vajalikust väiksemas annuses, võib ohjamata ärajätunähtude leevendamiseks jätkata iseseisvalt opioidide, alkoholi või teiste rahustavate ning uinutavate ravimite, nt bensodiasepiinide kasutamist. Väärkasutamise, kuritarvitamise ja raviskeemist kõrvalekaldumise riski minimeerimiseks peavad arstid buprenorfiini määramisel ja väljastamisel rakendama asjakohaseid ettevaatusabinõusid, nt mitte välja kirjutama korduvretsepte ravi varajases faasis ning kutsuma patsiendi korduvvastuvõtule koos patsiendi vajadustele vastava kliinilise jälgimisega. Buprenorfiini naloksooniga kombineerimise eesmärk Bupensanduo’s on buprenorfiini väärkasutamise ja kuritarvitamise vältimine. Bupensanduo intravenoosne või intranasaalne väärkasutamine on vähem tõenäoline kui üksnes buprenorfiini väärkasutamine, sest Bupensanduo’s sisalduv naloksoon võib vallandada ärajätunähud heroiini-, metadooni- või teiste opioidantagonistide sõltlastel.

Riskid samaaegsel kasutamisel sedatiivsete ravimitega, nt bensodiasepiinid või sarnased ravimid Samaaegne ravi Bupensanduo ja sedatiivse toimega ravimitega, nt bensodiasepiinide või sarnaste ravimitega, võib põhjustada sedatsiooni, hingamise pärssimist, koomat ja surma. Nimetatud ohtude tõttu on samaaegne ravi sedatiivsete ravimitega lubatud ainult nendele patsientidele, kellel teistlaadne ravi ei ole võimalik. Samaaegse ravi korral Bupensanduo ja sedatiivsete ravimitega tuleb kasutada madalaimat toimivat annust ning ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik. Patsiente peab hoolikalt jälgima hingamise pärssimise ning sedatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. On tungivalt soovitatav teavitada patsiente ja nende hooldajaid, et nad oleksid nendest sümptomitest teadlikud (vt lõik 4.5).

Hingamise pärssimine Oht hingamise pärssimiseks eksisteerib, kui buprenorfiini ei kasutata vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele. Teatatud on ka surmajuhtumitest buprenorfiini koosmanustamisel teiste pärssivate ainetega, nt alkohol või teised opioidid. Kui buprenorfiini manustab opioidisõltuvuseta isik, kes ei talu opioidide toimeid, võib tekkida surmaga lõppev hingamise pärssimine. Seda ravimit tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on astma või hingamispuudulikkus [nt krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, cor pulmonale, vähenenud hingamisreserv, hüpoksia, hüperkapnia, olemasolev hingamise pärssimine või küfoskolioos (lülisamba kõverdumine, mis võib põhjustada hingamisraskust)]. Buprenorfiin/naloksoon võib tahtmatul või tahtlikul manustamisel põhjustada rasket, potentsiaalselt surmaga lõppevat hingamise pärssimist lastel ja sõltuvuseta isikutel. Patsiente tuleb hoiatada, et blistrit tuleb hoida turvalises kohas, blistrit ei tohi kunagi enne manustamist avada, seda peab hoidma lastele ja teistele pereliikmetele kättesaamatus kohas ning ravimit ei tohi manustada laste nähes. Ravimi kogemata manustamisel või selle kahtlusel tuleb viivitamatult võtta ühendust erakorralise meditsiini osakonnaga. Uneaegsed hingamishäired Opioidid võivad põhjustada uneaegseid hingamishäireid, k.a tsentraalne uneapnoe ja uneaegne hüpokseemia. Opioidid suurendavad tsentraalse uneapnoe riski annusest sõltuvalt. Tsentraalse uneapnoega patsientidel peab kaaluma opioidide koguannuse vähendamist.

Kesknärvisüsteemi depressioon Buprenorfiin/naloksoon võib põhjustada uimasust, eriti manustamisel koos alkoholi või kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega (nt trankvillisaatorid, rahustid või uinutid) (vt lõik 4.5).

Serotoniinisündroom Bupensanduo ja teiste serotonergiliste ainete, nt MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite, serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite või tritsükliliste antidepressantide samaaegne manustamine võib põhjustada serotoniinisündroomi, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõik 4.5). Kui ravi teiste serotonergiliste ainetega on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eelkõige ravi alguses ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi sümptomid võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või seedetrakti sümptomid. Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb olenevalt sümptomite raskusest kaalutleda annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Sõltuvus Buprenorfiin on µ-opioidretseptori (müü-opioidretseptori) osaline agonist ja selle krooniline manustamine põhjustab opioidsõltuvust. Nii loomkatsed kui ka kliiniline kogemus on näidanud, et buprenorfiin võib põhjustada sõltuvust, kuid vähem kui täielikud agonistid, nt morfiin. Ravi järsk katkestamine ei ole soovitatav, sest võib põhjustada hiljem algavat ärajätusündroomi.

Hepatiit ja maksakahjustuse juhud Ägedaid maksakahjustuse juhtusid opioidsõltlastel on kirjeldatud nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgsetes kõrvaltoimete teatistes. Kõrvalekalded varieeruvad alates mööduvast asümptomaatilisest maksa transaminaaside aktiivsuse tõusust kuni maksapuudulikkuse, maksanekroosi, hepatorenaalse sündroomi, hepaatilise entsefalopaatia ja surmani. Paljudel juhtudel võivad nii põhjustavateks kui ka soodustavateks teguriteks olla eelnev mitokondriaalne kahjustus (geneetiline haigus, maksaensüümide aktiivsuse kõrvalekalded, B- või C-hepatiidi viirus, alkoholi kuritarvitamine, anoreksia, teiste potentsiaalsete hepatotoksiliste ravimite kaasuv manustamine) ja narkootikumi jätkuv süstimine. Nende olemasolevate teguritega tuleb arvestada enne buprenorfiin/nalokseeni määramist ja ravi ajal. Maksakahjustuse kahtlusel on vajalik põhjalik bioloogiline ja etioloogiline uurimine. Sõltuvalt leiust võib ravimi manustamise ettevaatlikult lõpetada, et vältida ärajätusümptomeid ja narkootikumide ebaseaduslikule kasutamisele naasmist. Ravi jätkamisel tuleb hoolikalt jälgida maksatalitlust. Opioidide ärajätusündroomi vallandumine Alustades ravi buprenorfiin/naloksooniga peab arst olema teadlik buprenorfiini osaliselt agonistlikust profiilist ja mõistma, et ravi võib opioidsõltlasel vallandada ärajätunähud, eriti juhul, kui ravimit manustatakse vähem kui 6 tundi pärast viimast heroiini või teise lühitoimelise opioidi kasutamist või vähem kui 24 tundi pärast viimast metadooni annust. Patsiente tuleb buprenorfiinilt või metadoonilt buprenorfiin/naloksoonile ülemineku perioodil hoolikalt jälgida, sest on teatatud ärajätunähtudest. Ärajätunähtude vallandumise vältimiseks on soovitatav alustada ravi buprenorfiin/naloksooniga siis, kui ilmnevad objektiivsed ärajätunähud (vt lõik 4.2). Ärajätunähud võivad olla tingitud ka optimaalsest väiksemast annusest.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju buprenorfiini ja naloksooni farmakokineetikale hinnati turuletulekujärgses uuringus. Buprenorfiin ja naloksoon metaboliseeruvad mõlemad ulatuslikult. Pärast ühekordse annuse manustamist mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidele olid nii buprenorfiini kui ka naloksooni kontsentratsioonid vereplasmas kõrgenenud. Patsiente peab jälgima naloksooni ja/või buprenorfiini suurenenud kontsentratsioonist põhjustatud opioidi ärajätunähtude vallandumise, toksilisuse või üleannustamise nähtude ja sümptomite suhtes.

Soovitatav on teha peamised maksatalitluse uuringud ja dokumenteerida viirushepatiidi põdemine enne ravi alustamist. Hepatiidiviirusega nakatunud patsientidel, kes saavad kaasuvat ravi (vt lõik 4.5)

ja/või kellel on maksatalitluse kahjustus, on oht maksakahjustuse kiirenenud tekkeks. Soovitatav on maksatalitlust regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4).

Bupensanduo keelealuseid tablette tuleb kasutada ettevaatusega mõõduka maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Raske maksapuudulikkusega patsientidele on buprenorfiin/naloksoon vastunäidustatud.

Neerukahjustus Eritumine neerude kaudu võib pikeneda, sest 30% manustatud annusest eritub neerude kaudu. Neerupuudulikkusega patsientidel buprenorfiini metaboliidid kuhjuvad. Annustamisel raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine noorukitel (vanus 15…18 aastat) Andmete puudumise tõttu noorukite (15…18 aastased) kohta tuleb selle vanuserühma patsiente ravi ajal hoolikamalt jälgida.

CYP 3A inhibiitorid Ensüümi CYP3A4 inhibeerivad ravimid võivad suurendada buprenorfiini kontsentratsiooni. Vajalik võib olla buprenorfiin/naloksooni annuse vähendamine. Patsientidel, keda juba ravitakse ensüümi CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb buprenorfiin/naloksooni annust ettevaatlikult tiitrida, sest neil võib piisata väiksemast annusest (vt lõik 4.5).

Üldised hoiatused opioidide manustamisel Opioidid võivad põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni ambulatoorsetel patsientidel. Opioidid võivad tõsta tserebrospinaalse vedeliku rõhku, mis võib põhjustada krambihooge. Seega tuleb olla ettevaatlik, ravides opioididega patsiente, kellel on peavigastus, intrakraniaalne kahjustus, teised tserebrospinaalse vedeliku rõhku tõstvad asjaolud või kellel on olnud krambihooge. Madala vererõhuga, eesnäärme suurenemisega või kusiti ahenemisega patsientide ravimisel opioididega peab olema ettevaatlik. Opioididest tingitud mioos, teadvuse häired või muutunud taluvus haigussümptomina avalduva valu suhtes võivad mõjutada kliinilist hinnangut patsiendi seisundile, raskendada kaasuva haiguse diagnoosimist või selle kliinilise kulu hindamist. Peab olema ettevaatlik, ravides opioididega patsiente, kellel on müksödeem, hüpotüreoos või neerupealiste puudulikkus (nt Addisoni tõbi). Opioidid tõstavad rõhku ühissapijuhas ja sapiteede talitlushäirega patsientide ravimisel opioididega peab olema ettevaatlik. Opioide tuleb manustada ettevaatusega eakatele ja nõrgestatud patsientidele. Kogemus morfiiniga näitab, et monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitorite kaasuv manustamine võib opioidide toimet tugevdada (vt lõik 4.5). Bupensanduo sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Doping Bupensanduo manustamisel võib dopingukontrolli analüüsi vastus olla positiivne.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Bupensanduo’t ei tohi manustada koos − alkohoolsete jookide või alkoholi sisaldavate ravimitega, sest alkohol suurendab buprenorfiini rahustavat toimet (vt lõik 4.7).

Bupensanduo manustamisel tuleb olla ettevaatlik, kui seda manustatakse koos järgmiste ravimitega.

− Sedatiivse toimega ravimid, nt bensodiasepiinid või sarnased ravimid: samaaegne ravi opioidide ja sedatiivsete ravimitega, nt bensodiasepiinide või sarnaste ravimitega, suurendab sedatsiooni, hingamise pärssimise, kooma ja surma ohtu toimete liitumise tõttu kesknärvisüsteemis. Samaaegse ravi korral peavad annused ja ravi kestus olema piiratud (vt lõik 4.4). Patsiente tuleb hoiatada, et selle ravimi manustamise ajal on äärmiselt ohtlik bensodiasepiinide, mida neile ei ole välja kirjutatud, isemanustamine. Samuti tuleb patsiente hoiatada, et bensodiasepiine tohib samaaegselt kasutada ainult nii, nagu arst on määranud (vt lõik 4.4). − Bupensanduo samaaegne kasutamine gabapentinoididega (gabapentiin ja pregabaliin) võib põhjustada hingamisdepressiooni, hüpotensiooni, sügavat sedatsiooni, koomat või surma (vt lõik 4.4).

− Teised kesknärvisüsteemi pärssivad ravimid, teised opioidide derivaadid (nt metadoon, analgeetikumid ja köha pärssivad ained), teatud antidepressandid, sedatiivsed H -retseptori antagonistid, barbituraadid, anksiolüütikumid, mis ei kuulu bensodiasepiinide hulka, neuroleptikumid, klonidiin ja teised sarnased ained: need kombinatsioonid suurendavad kesknärvisüsteemi depressiooni. Tähelepanuvõime languse tõttu võib autojuhtimine ja masinate käsitsemine ohtlikuks osutuda. − Piisava analgeesia saavutamine võib olla raskendatud, kui buprenorfiin/naloksooniga ravitavatele patsientidele manustada opioidi täielikku agonisti. On oht täieliku agonisti üleannustamiseks, eriti juhul, kui püütakse ületada buprenorfiini osalise agonisti toimet või kui buprenorfiini kontsentratsioon vereplasmas langeb.

− Naltreksoon ja nalmefeen on buprenorfiini farmakoloogilist toimet blokeerivad opioidantagonistid. Kaasuv manustamine ravi ajal buprenorfiin/naloksooniga on vastunäidustatud potentsiaalselt ohtliku koostoime tõttu, mis võib põhjustada äkilise algusega, pikaajalist ja intensiivset opioidi ärajätunähtude teket (vt lõik 4.3).

− CYP3A4 inhibiitorid. Buprenorfiini ja ketokonasooli (CYP3A4 tugev inhibiitor) koostoimete uuring näitas buprenorfiini ja vähemal määral norbuprenorfiini C ja AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala) suurenemist (buprenorfiini puhul vastavalt ligikaudu 50% ja 70%). Bupensanduo’ga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja arvestada, et CYP3A4 tugevate inhibiitoritega (nt proteaasi inhibiitorid, nagu ritonaviir, nelfinaviir või indinaviir, või asoolide rühma kuuluvad antimükootikumid, nt ketokonasool või itrakonasool, makroliidid) kombineerimisel võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine. − CYP3A4 indutseerijad. Samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijate ja buprenorfiiniga võib vähendada buprenorfiini kontsentratsiooni vereplasmas, mis võib põhjustada opioidisõltuvuse suboptimaalset ravi buprenorfiiniga. Buprenorfiin/naloksooniga ravitavaid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida, kui samal ajal kasutatakse ka indutseerijaid (nt fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin). Vajaduse korral tuleb buprenorfiini või CYP3A4 indutseerija annust vastavalt kohandada.

− Kogemus morfiiniga näitab, et monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitorite kaasuv manustamine võib opioidide toimet suurendada.

− Serotonergilised ravimid, nt MAO inhibiitorid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid või tritsüklilised antidepressandid, sest see suurendab serotoniinisündroomi riski, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõik4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Bupensanduo kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik oht inimestele ei ole teada. Raseduse lõpus võib buprenorfiin põhjustada vastsündinul respiratoorset depressiooni, isegi kui ravimit manustati lühikest aega. Buprenorfiini pikaajaline manustamine viimase kolme raseduskuu jooksul võib vastsündinul põhjustada ärajätunähte (nt hüpertoonia, neonataalne treemor, neonataalne agiteeritus, müokloonus või krambid). Tavaliselt algab sündroom paar tundi kuni paar päeva pärast sündi. Buprenorfiini pika poolväärtusaja tõttu tuleb kaaluda neonataalse jälgimise rakendamist raseduse lõpupäevadel, et vältida vastsündinul hingamise pärssimise või ärajätunähtude teket. Buprenorfiini/naloksooni rasedusaegset kasutamist peab kontrollima arst. Buprenorfiin/naloksooni tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikku ohtu lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas naloksoon eritub rinnapiima. Buprenorfiin ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Buprenorfiin pärsib rottidel laktatsiooni. Seetõttu tuleb ravi ajal Bupensanduo’ga rinnapiimaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Loomkatsed on näidanud, et suured annused vähendavad emasloomade viljakust (süsteemne saadavus, mis ületab >2,4 korda süsteemset saadavust inimesel buprenorfiini maksimaalse annusega 24 mg kontsentratsioonikõvera aluse pindala alusel). Vt lõik 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Buprenorfiin/naloksoon manustatuna opioidisõltuvusega patsientidele, mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See ravim võib põhjustada uimasust, peapööritust või mõtlemishäireid, seda eriti ravi alustamise ja annuse korrigeerimise ajal. Kui ravimit manustada koos alkoholi või kesknärvisüsteemi depressantidega, on selle toime tõenäoliselt tugevam (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Patsiente peab hoiatama autojuhtimise või ohtlike masinatega töötamise eest, kui buprenorfiin/naloksoon võib mõjutada nende võimet nimetatud tegevustega hakkama saada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kesksetes kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamateks raviga seotud kõrvaltoimeteks kõhukinnisus ja tavaliselt ravimi ärajätmisega seotud nähud (st unetus, peavalu, iiveldus, hüperhidroos ja valu). Mõned krambihoo, oksendamise, kõhulahtisuse ja maksatalituse laboratoorsete näitajate tõusu juhud hinnati tõsisteks.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Tabel 1 võtab kokku kesksetes kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed, kus 472 patsiendist tekkisid kõrvaltoimeid 342 patsiendil (72,5%) ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed.

Võimalike kõrvaltoimete esinemissagedused on allpool jaotatud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1: Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus teatatud buprenorfiin/naloksooni raviga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Infektsioonid ja Gripp, Kuseteede infestatsioonid infektsioon, infektsioon, Vere ja Aneemia, lümfisüsteemi leukotsütoos, häired leukopeenia, Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktiline häired šokk Ainevahetus- ja Söögiisu toitumishäired vähenemine, Psühhiaatrilised Unetus Ärevus, Ebaloomulikud Hallutsinatsioonid häired depressioon, unenäod, Närvisüsteemi Peavalu Migreen, Amneesia, Hepaatiline häired peapööritus, hüperkineesia, entsefalopaatia, Silma Amblüoopia, Konjunktiviit, kahjustused lakrimatsioonihäired mioos Kõrva ja Vertiigo labürindi kahjustused Südame häired Stenokardia, Vaskulaarsed Hüpertensioon, Hüpotensioon Ortostaatiline häired vasodilatatsioon hüpotensioon Respiratoorsed, Köha Astma, Bronhospasm, rindkere ja düspnoe, respiratoorne mediastiinumi haigutamine depressioon häired Seedetrakti Kõhukinnisus, Kõhuvalu, Haavandid suus, Kaaries häired iiveldus kõhulahtisus, keele värvuse

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Maksa ja Hepatiit, sapiteede häired äge hepatiit, Naha ja Hüperhidroos Sügelus, Akne, Angioödeem nahaaluskoe lööve, alopeetsia, kahjustused urtikaaria eksfoliatiivne Lihaste, luustiku Seljavalu, Artriit ja sidekoe liigesevalu, kahjustused lihasspasmid, Neerude ja Uriini muutused Albuminuuria, kuseteede häired düsuuria, Reproduktiivse Erektsioonihäired Amenorröa, süsteemi ja ejakulatsioonihäired, rinnanäärme menorraagia, häired metrorraagia Üldised häired ja Ravimi Asteenia, Hüpotermia Ravimi manustamiskoha ärajätusündroom rindkerevalu, ärajätusündroom reaktsioonid külmavärinad, vastsündinul Uuringud Normist erinevad Kreatiniinisisalduse Transaminaaside Vigastus, Vigastus Kuumarabandus mürgistus ja protseduuri tüsistused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ravimi veenisisese väärkasutuse korral on mõned kõrvaltoimed pigem seotud väärkasutuse kui ravimi endaga. Teatatud on paiksetest reaktsioonidest, mis on mõnikord septilised (abtsess, tselluliit) ja potentsiaalselt tõsisest ägedast hepatiidist ning teistest ägedatest infektsioonides, nt kopsupõletik, endokardiit (vt lõik 4.4). Väljendunud ravimisõltuvusega patsientidel võib buprenorfiini esmane manustamine põhjustada samasuguse ravimi ärajätusündroomi nagu naloksooni puhul (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamise korral on esmaseks sekkumist vajavaks sümptomiks kesknärvisüsteemi depressiooni tagajärjel tekkiv hingamise pärssimine, sest see võib põhjustada hingamisseiskuse ja surma. Üleannustamise nähud on muuhulgas unisus, amblüoopia, mioos, hüpotensioon, iiveldus, oksendamine ja/või kõnehäired.

Ravi Kasutada tuleb üldiseid toetavaid meetmeid, sh jälgida hoolikalt patsiendi hingamise ja südame seisundit. Rakendada tuleb respiratoorse depressiooni sümptomaatilist ravi ja standardseid intensiivravi võtteid. Tuleb tagada vabad hingamisteed ja kasutada abistavat või kontrollitud ventilatsiooni. Patsient tuleb viia osakonda, kus on olemas kõik elustamiseks vajalik. Kui patsient oksendab, tuleb vältida oksemasside aspiratsiooni hingamisteedesse. Soovitatav on kasutada opioidi antagonisti (s.o naloksooni), ehkki naloksooni toime buprenorfiini põhjustatud hingamisega seotud sümptomite taandumisele võib olla üsna tagasihoidlik, võrreldes selle toimega opioidi täielikule agonistidele. Naloksooni kasutamisel tuleb üleannustamisest tingitud toimete kõrvaldamiseks vajaliku ravi ja meditsiinilise jälgimise kestuse määramisel arvestada buprenorfiini pika toimeajaga. Naloksooni elimineerimine toimub buprenorfiinist kiiremini, võimaldades eelnevalt kontrolli alla saadud buprenorfiini üleannustamise sümptomite taasteket, seega võib vajalik olla infusiooni jätkamine. Kui infusioon pole võimalik, võib vajalik olla naloksooni korduv annustamine. Naloksooni esimesed annused võivad olla kuni 2 mg ja neid tuleb korrata iga 2…3 minuti järel kuni piisava ravivastuse saavutamiseni, kuid algannus ei tohi ületada 10 mg. Jätkuva intravenoosse infusiooni kiirus tuleb tiitrida vastavalt patsiendi ravivastusele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, sõltuvushäirete raviks kasutatavad ained; ATC-kood: N07BC51.

Toimemehhanism Buprenorfiin on opioidide osaline agonist/antagonist, mis seondub ajus opioidide μ- ja κ (kapa)- opioidretseptoritega. Selle toime säilitusravis opioidiga tuleneb selle aeglaselt pöörduvast toimest μ- opioidretseptoritele, mis pikema aja jooksul võib minimeerida sõltuvusega patsientide vajadust ravimi järele. Opioidide agonistide tipptoimeid jälgiti kliinilise farmakoloogia uuringutes opioidisõltlastel. Naloksoon on μ-opioidretseptorite antagonist. Tavapäraste annuste peroraalsel või sublingvaalsel manustamisel opioidi ärajätunähtudega patsientidele, avaldab naloksoon vähest farmakoloogilist toimet või toime puudub peaaegu täieliku esmase ainevahetuse tõttu. Opioidisõltlastele intravenoossel manustamisel tingib naloksooni olemasolu Bupensanduo’s siiski märkimisväärse opioidide antagonisti toime ja opioidi ärajätunähud, takistades seega intravenoosset kuritarvitamist.

Kliiniline efektiivsus Buprenorfiin/naloksooni efektiivsus- ja ohutusandmed pärinevad peamiselt üheaastasest kliinilisest uuringust, mis koosnes 4-nädalasest buprenorfiin/naloksooni, buprenorfiini ning platseebo juhuslikustatud topeltpimemeetodil võrdlusest, millele järgnes 48-nädalane buprenorfiin/naloksooni ohutusuuring. Selles uuringus juhuslikustati 326 heroiinist sõltuvat uuritavat saama ravi buprenorfiiniga 16 mg ööpäevas koos naloksooniga, ainult buprenorfiiniga 16 mg ööpäevas või platseebot. Mõlemale aktiivsele ravile juhuslikustatud patsientidel alustati 8 mg buprenorfiiniga 1. päeval, millele järgnes 16 mg (kaks korda 8 mg) buprenorfiini 2. päeval. Buprenorfiin/naloksooni rühma juhuslikustatud patsiendid läksid 3. päeval üle kombinatsioontabletile. Patsiente jälgiti igapäevaselt kliinikus (esmaspäevast reedeni) annustamise ning efektiivsuse hindamiseks.

Nädalavahetusteks väljastati kaasavõetavad annused. Uuringu esmane võrdlus oli buprenorfiini ja buprenorfiin/naloksooni efektiivsuse hindamine võrreldes platseeboga. Uuringuväliste opioidide kasutamise tuvastamiseks kolm korda nädalas tehtud uriinianalüüsides oli negatiivsete tulemuste määr statistiliselt kõrgem nii buprenorfiin/naloksooni võrdluses platseeboga (p < 0,0001) kui ka buprenorfiini võrdluses platseeboga (p < 0,0001).

Topeltpime- ja topeltpeitemeetodil paralleelrühmadega uuringus, mis võrdles buprenorfiini lahust etanoolis täieliku agonisti aktiivse kontrollravimiga, juhuslikustati 162 uuritavat saama keelealust etanoolilahust buprenorfiiniga 8 mg ööpäevas (annus, mis on ligikaudu võrreldav buprenorfiin/naloksooni annusega 12 mg ööpäevas) või kahte aktiivset kontrollravimit suhteliselt väikses annuses, millest üks oli piisavalt väikseannuseline, et kasutada alternatiivina platseebole, 3…10-päevase sissejuhatava faasi, 16-nädalase säilitusfaasi ning 7-nädalase puhastumisfaasi vältel. Buprenorfiini annus tiitriti säilitusannuseni 3. päevaks; aktiivse kontrollravimi annuseid tiitriti aeglasemalt. Buprenorfiin oli heroiinisõltlaste ravil püsimise ning nende opioidikasutuse vähendamise osas ravi kestel efektiivsem kui väikses annuses kontrollravim, ravi järgimise ja kolm korda nädalas tehtud uriinianalüüsides uuringuväliste opioidide suhtes negatiivsete tulemuste määra alusel. Buprenorfiini efektiivsus annuses 8 mg ööpäevas oli sarnane mõõduka aktiivse kontrollannusega, kuid võrdväärsust ei tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Buprenorfiin Imendumine Suukaudselt manustatud buprenorfiin läbib ainevahetuse esmase passaaži N-dealkülatsiooni ja glükurokonjugatsiooni vahendusel peensooles ja maksas. See ravim on seetõttu suukaudseks manustamiseks sobimatu.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 90 minutit pärast keelealust manustamist. Buprenorfiini kontsentratsioon vereplasmas suurenes buprenorfiin/naloksooni keelealusel annustamisel. Nii buprenorfiini C kui ka AUC suurenesid koos annuse suurenemisega (vahemikus 4…16 mg), ehkki nende tõus oli väiksem kui annuse suurenemine. Tabel 2. Buprenorfiini farmakokineetilised näitajad. Farmakokineetiline 4 mg buprenorfiini 8 mg buprenorfiini 16 mg buprenorfiini näitaja C ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38) max AUC tundi ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33) 0-48 Jaotumine Buprenorfiini imendumisele järgneb kiire jaotumisfaas (jaotumise poolväärtusaeg on 2…5 tundi). Buprenorfiin on väga lipofiilne, mistõttu läbib hematoentsefaalbarjääri kiiresti. Buprenorfiin seondub ligikaudu 96% ulatuses valkudega, peamiselt α- ja β-globuliiniga. Biotransformatsioon Buprenorfiin metaboliseerub peamiselt N-dealkülatsiooni teel maksa mikrosomaalse CYP3A4 vahendusel. Algmolekul ja esmane dealküülitud metaboliit norbuprenorfiin läbivad seejärel glükuronisatsiooni. Norbuprenorfiin seondub in vitro opioidretseptoritega, kuid ei ole teada, kas norbuprenorfiin osaleb buprenorfiin/naloksooni üldises toimes.

Eritumine Buprenorfiini eritumine on bi- või trieksponentsiaalne ning keskmine poolväärtusaeg vereplasmas on 32 tundi. Buprenorfiini glükuroniidmetaboliidid erituvad sapi kaudu väljaheitega (~ 70%), ülejäänud eritub uriiniga (~ 30%).

Lineaarsus/mittelineaarsus Buprenorfiini C ja AUC suurenesid annuse suurenedes lineaarselt (vahemikus 4…16 mg), ehkki see max ei olnud annusega otseselt proportsionaalne. Naloksoon Imendumine Buprenorfiin/naloksooni keelealusel manustamisel on naloksooni plasmakontsentratsioon madal ning väheneb kiiresti. Naloksooni keskmised maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas olid annusega proportsionaalsuse hindamiseks liiga väikesed. Naloksoon ei mõjuta buprenorfiini farmakokineetikat.

Jaotumine Naloksoon seondub vereplasma valkudega ligikaudu 45% ulatuses, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon Naloksoon metaboliseerub peamiselt glükuroniidi konjugatsiooni teel maksas ja eritub uriiniga. Naloksoon läbib otsese glükuronisatsiooni naloksoon-3-glükuroniidiks, samuti N-dealküülimise ja 6-oksorühma redutseerimise.

Eritumine Naloksoon eritub uriiniga, keskmine poolväärtusaeg vereplasmas on vahemikus 0,9…9 tundi.

Patsientide erirühmad Eakad Farmakokineetilised andmed eakate kohta puuduvad.

Neerukahjustus Buprenorfiin/naloksooni kogukliirensis on eritumisel neerude kaudu suhteliselt väike osatähtsus (~ 30%). Annuse kohandamine neerutalitluse alusel ei ole vajalik, kuid annustamisel raske neerukahjustusega patsientidele on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju buprenorfiini ja naloksooni farmakokineetikale hinnati turuletulekujärgses uuringus.

Tabel 3. Kokkuvõte süsteemse saadavuse tulemustest kliinilises uuringus, milles manustati ühekordselt buprenorfiin/naloksoon 2,0/0,5 mg sublingvaalne tablett tervetele uuritavatele ja maksakahjustusega isikutele. Farmakokineetiline Kerge maksakahjustus Mõõdukas Raske maksakahjustus näitaja (Child-Pugh klass A) maksakahjustus (Child-Pugh klass C) C max 1,2-kordne tõus 1,1-kordne tõus 1,7-kordne tõus AUC viimane Sarnane 1,6-kordne tõus 2,8-kordne tõus C max Sarnane 2,7-kordne tõus 11,3-kordne tõus AUC viimane 0,2-kordne langus 3,2-kordne tõus 14,0-kordne tõus Kokkuvõttes suurenes buprenorfiini süsteemne saadavus vereplasmas raske maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 3 korda, samas kui naloksooni süsteemne saadavus vereplasmas suurenes raske maksakahjustuse korral 14 korda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Buprenorfiini ja naloksooni kombinatsiooni on uuritud akuutsetes ja korduvannustega (kuni 90 päeva rottidel) toksilisuse loomkatsetes. Sünergistlikku toksilisuse tõusu ei täheldatud. Kõrvaltoimed põhinesid opioidagonistide ja/või -antagonistide teadaolevatel farmakoloogilistel toimetel.

Buprenorfiinvesinikkloriidi ja naloksoonvesinikkloriidi kombinatsioon (4:1) ei olnud bakteriaalses mutatsioonuuringus (Amesi test) mutageenne ega klastogeenne in vitro tsütogeneetilises uuringus inimese lümfotsüütidel või intravenoosses mikrotuumade testis rottidel.

Suukaudselt manustatud buprenorfiini ja naloksooniga (suhe 1:1) reproduktsiooniuuringutes tekkis embrüoletaalsus rottidel toksilisuse korral emasloomale kõikide annuste puhul. Madalaim uuritud annus kajastas mitmekordset süsteemset saadavust (1 x buprenorfiinil ja 5 x naloksoonil), võrreldes maksimaalse raviannusega inimesel, arvutatuna mg/m2 alusel. Küülikutel ei täheldatud arengutoksilisust emasloomale toksiliste annuste manustamisel. Loomkatsetes rottide ja küülikutega ei ole leitud teratogeenseid toimeid. Buprenorfiin/naloksooniga ei ole läbi viidud peri- ja postnataalseid uuringuid, kuid buprenorfiini suukaudne manustamine suurtes annustes emasloomadele tiinuse ja laktatsiooni ajal põhjustas poegimise rasket kulgu (võimalik, et tingituna buprenorfiini sedatiivsest toimest), vastsündinute suurenenud suremust ja teatud neuroloogiliste funktsioonide veidi hilisemat arenemist (püstumisrefleks ja ehmatusvastus) vastsündinud rottidel. Buprenorfiini toiduga manustamine annuses 500 ppm või enam põhjustas rottidel emasloomade fertiilsuse langust viljastumissageduse vähenemise tõttu. Toiduga manustatav annus 100 ppm (buprenorfiini süsteemne saadavus, mis ületab ligikaudu 2,4 korda süsteemset saadavust inimesel buprenorfiin/naloksooni maksimaalse annusega 24 mg kontsentratsioonikõvera aluse pindala alusel; naloksooni kontsentratsioon vereplasmas jäi rottidel alla määramispiiri) ei põhjustanud fertiilsusega seotud kõrvaltoimeid emasloomadel.

Kartsinogeensusuuringus manustati rottidele buprenorfiin/naloksooni annustes 7 mg/kg, 30 mg/kg ja 120 mg/kg ööpäevas, hinnanguliselt oli süsteemne saadavus 3…75 korda suurem kui inimesel sublingvaalselt manustatud annusega 16 mg ööpäevas, arvutatuna mg/m2 alusel. Kõigis annuserühmades täheldati statistiliselt olulist munandi interstitsiaalrakkude (Leydigi rakkude) healoomuliste adenoomide esinemissageduse suurenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Mannitool Maisitärklis Povidoon (K = 29,7) Sidrunhappe monohüdraat Naatriumtsitraat Magneesiumstearaat Kaaliumatsesulfaam Sidruni lõhna- ja maitseaine (sisaldab: lõhna- ja maitseained, maltodekstriin, akaatsia). Laimi lõhna- ja maitseaine (sisaldab: lõhna- ja maitseained, maltodekstriin, akaatsia).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30° C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC//Al blistrid.

Pakendid sisaldavad 7, 28, 49 või 56 keelealust tabletti. Üksikannuselised blistrid 7 x 1, 28 x 1, 49 x 1 või 56 x 1 keelealust tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 A-8502 Lannach Austria

8. MÜÜGILOA NUMBRID

2 mg/0,5 mg: 967018 4 mg/1 mg: 967118 8 mg/2 mg: 967218

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.07.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.05.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2024