Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Bretaris Genuair 322 mikrogrammi inhalatsioonipulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks pihustatud annus (huuliku kaudu väljuv annus) sisaldab 375 mikrogrammi aklidiiniumbromiidi, mis on võrdne 322 mikrogrammi aklidiiniumiga. See vastab 400 mikrogrammi aklidiiniumbromiidi mõõdetud annusele, mis on võrdne 343 mikrogrammi aklidiiniumiga.
Teadaolevat toimet omav abiaine Üks pihustatud annus sisaldab ligikaudu 12 mg laktoosi (monohüdraadina).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Inhalatsioonipulber.
Valge või peaaegu valge pulber tervikannuse indikaatori ja rohelise annustamisnupuga valges inhalaatoris.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Bronhodilataator Bretaris Genuair on näidustatud säilitusravis kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) sümptomite leevendamiseks täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Soovitatav annus on üks 322 mikrogrammi aklidiiniumi inhalatsioon kaks korda päevas.
Annuse vahelejäämisel tuleb järgmine annus võtta nii pea, kui võimalik. Kui aeg järgmise annuse võtmiseks on lähedal, tuleb vahele jäänud annus jätta võtmata.
Eakad Eakate patsientide puhul pole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientide puhul pole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide puhul pole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Lapsed Puudub Bretaris Genuairi asjakohane kasutus lastel ja noorukitel (alla 18-aastastel) KOK korral.
Manustamisviis Inhaleerimiseks.
Patsiente tuleb juhendada, kuidas ravimpreparaati õigesti manustada, kuna Genuair inhalaator võib tööpõhimõtete osas erineda patsiendi poolt varem kasutatud inhalaatoritest. Patsientide juhendamise osas on tähtis rõhutada, et nad loeksid hoolikalt pakendi infolehel olevat kasutusjuhendit, mis on lisatud igale inhalaatorile. Kasutusjuhendi osas, vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Paradoksaalne bronhospasm Bretaris Genuair võib põhjustada paradoksaalset bronhospasmi. Kui nii juhtub, tuleks Bretaris Genuairi ravi lõpetada ja kaaluma peaks muid raviviise.
Haiguse ägenemine Aklidiiniumbromiid on säilitusraviks mõeldud bronhodilataator ning seda ei tohi kasutada ägedate bronhospasmi hoogude leevendamiseks, st päästeravina. Kui patsiendi ravimisel aklidiiniumbromiidiga toimub muutus KOK intensiivsuses ja patsient leiab, et täiendavate päästeravimite kasutamine on vajalik, tuleks patsiendi olukorda ja ravirežiimi uuesti hinnata.
Toime südame-veresoonkonnale Pärast Bretaris Genuairi manustamist on täheldatud südame rütmihäireid, sealhulgas kodade virvendus ja paroksüsmaalne kodade tahhükardia (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb seda kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis südame rütmihäired või südame rütmihäirete riskitegurid.
Kliiniliste uuringute kogemused kaasuvate südame- ja veresoonkonnahaigustega patsientidel on piiratud (vt lõik 5.1). Ravimi antikolinergiline toimemehhanism võib neid haigusi mõjutada.
Antikolinergiline toime Suukuivust, mida antikolinergikutega ravimisel on täheldatud, võib pikemas perspektiivis seostada hambakaariese tekkega.
Aklidiiniumbromiidi kasutamisel tuleks olla ettevaatlik selle antikolinergilise toime tõttu, kui patsiendil on sümptomaatiline eesnäärme hüperplaasia või põiekaela takistus või suletud nurga glaukoom (kuigi toote otsene kokkupuude silmadega on väga ebatõenäoline).
Abiained See ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Aklidiiniumbromiidi manustamist koos teiste antikolinergilisi aineid sisaldavate ravimpreparaatidega pole uuritud ning see ei ole soovitatav.
Kuigi vormikohaseid in vivo ravimite koostoimete uuringuid pole tehtud, on inhaleeritavat aklidiiniumbromiidi kasutatud samaaegselt teiste KOK ravimpreparaatidega, sh sümpatomimeetiliste bronhodilataatorite, metüülksantiinide ning suukaudsete ja inhaleeritavate steroididega, ilma et oleks leitud kliinilisi tõendeid ravimite koostoime kohta.
In vitro uuringud on näidanud, et aklidiiniumbromiid või selle metaboliidid ei põhjusta tõenäoliselt raviannuse juures koostoimeid P-glükoproteiini (P-gp) substraatidest toimeainete või tsütokroom P450 (CYP450) ensüümide ja esteraaside kaudu metaboliseeritavate toimeainetega (vt lõik 5.2).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Aklidiiniumbromiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud fetotoksilisust vaid selliste aklidiiniumbromiidi annuste korral, mis ületavad oluliselt inimesel kasutatavat maksimaalset annust (vt lõik 5.3). Aklidiiniumbromiidi tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimalikud ohud.
Imetamine Ei ole teada, kas aklidiinium või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et aklidiinium ja tema metaboliidid erituvad vähesel määral piima. Riski vastsündinutele või imikutele ei saa välistada. Otsustada tuleb, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi Bretaris Genuairiga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus Rottidega tehtud katsed on näidanud fertiilsuse mõningast vähenemist vaid selliste aklidiiniumbromiidi annuste korral, mis ületavad oluliselt inimese maksimaalset annust (vt lõik 5.3). On vähetõenäoline, et aklidiiniumbromiidi manustamine soovitatavas annuses avaldab toimet inimeste fertiilsusele.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Aklidiiniumbromiidil võib olla kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Peavalu, pearingluse või häguse nägemise esinemine aklidiiniumbromiidi manustamise järel (vt lõik 4.8) võib autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet mõjutada.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Bretaris Genuairi kasutamisel olid kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks peavalu (6,6%) ja nasofarüngiit (5,5%).
Kõrvaltoimete tabel Alltoodud kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad kõrvaltoimete (st Bretaris Genuairiga seotud juhtude) ligikaudsel esinemisel, mida täheldati Bretaris Genuair 322 mikrogrammi puhul ühe 6-kuulise ja kahe 3-kuulise randomiseeritud ja platseebokontrolliga kliinilise uuringu koondanalüüsis (636 patsienti) või turustamisjärgsete uuringute tulemustel.
Platseeboga kontrollitud uuringus, kus osales 1791 keskmise kuni väga raske KOK-ga patsienti, keda raviti Bretaris Genuairiga kuni 36 kuud, ei tuvastatud muid kõrvaltoimeid.
Esinemissageduse kategooriad on defineeritud järgmise kokkuleppe järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Organsüsteemi klass Eelistatav termin Sagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Sinusiit Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Harv Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Silmahäired Hägune nägemine Aeg-ajalt Südamehäired Südame rütmihäired, Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja Köha Sage mediastiinumi häired Düsfoonia Aeg-ajalt Seedetrakti häired Kõhulahtisus Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Aeg-ajalt Neerude ja kuseteede häired Uriinipeetus Aeg-ajalt
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisas) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Aklidiiniumbromiidi suurte annuste korral võivad tekkida antikolinergilised nähud ja sümptomid. Samas pole tervetele katsealustele manustatud aklidiiniumbromiidi kuni 6000 mikrogrammi ühekordselt inhaleeritud annused süsteemseid antikolinergilisi kõrvaltoimeid põhjustanud. Lisaks sellele ei täheldatud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid ka järgneva 7-päevase perioodi jooksul, mil tervetele katsealustele manustati kaks korda ööpäevas aklidiiniumbromiidi kuni 800 mikrogrammi annuseid. Aklidiiniumbromiidi tahtmatust manustamisest põhjustatud ägeda mürgistuse esinemine on ravimpreparaadi vähese suukaudse biosaadavuse ja Genuairi inhalaatori hingamisjõul töötava annustamismehhanismi tõttu vähetõenäoline.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, antikolinergilised ained; ATC-kood: R03BB05.
Toimemehhanism Aklidiiniumbromiid on selektiivne konkureeriv muskariinretseptori antagonist (tuntud ka kui antikolinergik), mille puhul on M retseptoritega seondumine tugevam kui M retseptoritega. M
retseptorid vahendavad hingamisteede silelihaste kokkutõmmet. Inhaleeritud aklidiiniumbromiid toimib paikselt kopsudes, antagoniseerib hingamisteede silelihaste M retseptoreid ja põhjustab bronhodilatsiooni. Mittekliinilistes in vitro ja in vivo uuringutes täheldati atsetüülkoliini põhjustatud bronhide ahenemise vähenemist, mis sõltus aklidiiniumi annusest. Aklidiiniumbromiid laguneb plasmas kiiresti, seega on süsteemsed antikolinergilised kõrvaltoimed harvad. Farmakodünaamilised toimed Kliinilise efektiivsuse uuringud näitasid, et Bretaris Genuairi hommikusele ja õhtusele manustamisele järgneva 12 tunni jooksul paranes oluliselt kopsude talitlus (mõõdetuna forsseeritud ekspiratoorse sekundimahuga [FEV ]), mis ilmnes 30 minuti jooksul alates esimese annuse manustamisest (124-133 ml suurenemine algnäitajaga võrreldes). Maksimaalne bronhodilatatsioon saavutati 1-3 tunni jooksul pärast annustamist, kusjuures keskmine maksimaalne FEV muutus püsiseisundis oli 227-268 ml suurem algnäitajast. Südame elektrofüsioloogia Aklidiiniumbromiidi (200 mikrogrammi või 800 mikrogrammi) manustamisel tervetele katsealustele kord ööpäevas 3 päeval spetsiifilises QT uuringus ei täheldatud toimet QT-intervallile (korrigeeriti kas Fridericia või Bazetti meetodi abil või individuaalselt). Lisaks ei täheldatud pärast 336 patsiendi 3-kuulist ravi (164 patsiendile manustati kaks korda ööpäevas Bretaris Genuair 322 mikrogrammi) tehtud 24-tunnisel Holter-monitooringul Bretaris Genuairi kliiniliselt olulisi toimeid südame rütmile. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Bretaris Genuairi III faasi kliiniline arendusprogramm hõlmas 269 patsienti, kellele manustati kaks korda ööpäevas ravimit Bretaris Genuair 322 mikrogrammi ühes 6-kuulises randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus, ning 190 patsienti, kellele manustati kaks korda päevas ravimit Bretaris Genuair 322 mikrogrammi ühes 3-kuulises randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus. Efektiivsust hinnati kopsude talitluse ja selliste sümptomaatiliste näitajate põhjal, nagu õhupuudus, haigusele eriomane tervislik seisund, päästeravimite kasutamine ja haiguse halvenemine. Pikaajalistes ohutusuuringutes 1-aastase raviperioodi jooksul püsis Bretaris Genuairi bronhodilatatoorne efektiivsus.
Bronhodilatatsioon Patsiendid, kellele manustati 6-kuulises uuringus kaks korda päevas ravimit Bretaris Genuair 322 mikrogrammi, täheldasid kopsude talitluse kliiniliselt olulist paranemist (mõõdetuna FEV abil). Maksimaalsed bronhodilatatsioonile omased toimed avaldusid esimesel päeval ja püsisid 6-kuulise raviperioodi vältel. Pärast 6 kuu pikkust ravi oli FEV keskmine paranemine enne hommikust ravimi manustamist platseeboga võrreldes 128 ml (95% CI 85 kuni 170; p<0,0001). Sarnased tulemused saadi ka Bretaris Genuairi 3-kuulises uuringus. Haigusele eriomane tervislik seisund ja sümptomaatiline kasu Bretaris Genuair parandas kliiniliselt oluliselt õhupuuduse esinemist (hinnati ülemineku düspnoe indeksi [TDI] abil) ning haigusele eriomast tervislikku seisundit (hinnati St. George’i respiratoorse küsimustiku [SGRQ] abil). Allolev tabel näitab sümptomite leevenemist pärast Bretaris Genuairi manustamist 6 kuu jooksul. Muutuja Bretaris platseeboga p-väärtus TDI MCIDa saavutanud patsientide protsent Keskmine muutus algnäitaja suhtes SGRQ
MCIDb saavutanud patsientide protsent Keskmine muutus algnäitaja suhtes a Vähemalt 1 TDI ühiku muutus oli minimaalne kliiniliselt oluline erinevus (MCID). b Vähemalt –4 SGRQ ühiku muutus oli MCID. c Šansside suhe (odds ratio, OR), MCID saavutamise tõenäosuse suurenemine platseeboga võrreldes. Patsiendid, kellele manustati Bretaris Genuairi, vajasid vähem päästeravimeid kui platseeboga ravitud patsiendid (6 kuu pärast oli ravimi manustamiskordade arv päevas vähenenud 0,95 võrra [p = 0,005]). Bretaris Genuair parandas ka KOK igapäevaseid sümptomeid (düspnoe, köha ja röga teke) ning öiseid ja varahommikusi sümptomeid. 6- ja 3-kuuliste platseebokontrolliga uuringute tõhususe koondanalüüs näitas haiguse mõõduka kuni tugeva halvenemise (antibiootikum-, kortikosteroid- või haiglaravi nõudva halvenemise) statistiliselt olulist vähenemist, kui aklidiiniumi 322 mikrogrammi kaks korda ööpäevas võrreldi platseeboga (juhtu patsiendi kohta aastas: vastavalt 0,31 vs. 0,44; p = 0,0149). Kuni 3 aastat kestev pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse uuring Aklidiiniumbromiidi mõju raskete kardiovaskulaarsete kõrvalnähtude tekkimisele hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud, paralleelrühmadega uuringus, kus osales 3630 keskmise raskusega kuni väga raske KOK-ga täiskasvanud patsienti vanuses 40 kuni 91 aastat, keda raviti kuni 36 kuud. 58,7% olid mehed, 90,7% europiidid, bronhilõõgastijärgne keskmine FEV oli 47,9% eeldatavast väärtusest ning KOK hindamise testi CAT (COPD Assessment Test) keskmine skoor 20,7. Kõikidel patsientidel oli anamneesis kardiovaskulaarne või tserebrovaskulaarne haigus ja/või olulised kardiovaskulaarsed riskitegurid. 59,8%-l patsientidest oli sõelumisvisiidile eelnenud 12 kuu jooksul olnud vähemalt üks KOK ägenemine. Ligikaudu 48%-l patsientidest oli anamneesis vähemalt 1 varasem dokumenteeritud kardiovaskulaarne haigusjuht, tserebrovaskulaarne haigus (13,1%), südame isheemiatõbi (35,4%), perifeersete veresoonte haigus või klaudikatsioon (13,6%). Uuringu ülesehitus nägi ette juhindumist tekkivatest juhtudest, ning see lõpetati kohe, kui oli registreeritud esmaseks ohutusanalüüsiks piisav arv raskeid kardiovaskulaarseid kõrvalnähte. Kui patsientidel tekkis raske kardiovaskulaarne kõrvalnäht, siis ravi katkestati ja nad viidi uuringu ajal üle ravijärgsesse järelkontrolliperioodi. Uuringuarsti hinnangul viibis uuringus selle lõpuni 70,7% patsientidest. Ravikestvuse mediaan Bretaris Genuair ja platseebo rühmades oli vastavalt 1,1 ja 1 aasta. Uuringus osalemise aja mediaan oli Bretaris Genuairi ja platseebo rühmas ligikaudu vastavalt 1,4 ja 1,3 aastat.
Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli aeg esimese raske kardiovaskulaarse kõrvalnähu tekkimiseni, mida määratleti kui mis tahes otsustavat juhtu järgmistest: surm kardiovaskulaarsel põhjusel, mitteletaalne müokardiinfarkt (MI) või mitteletaalne isheemiline insult. Vähemalt ühe raske kardiovaskulaarse kõrvalnähuga patsientide esinemissagedus oli aklidiiniumi ja platseebo rühmas vastavalt 3,85% vs. 4,23%. Platseeboga võrreldes ei suurendanud olemasolevale baasravile lisatud Bretaris Genuair KOK- iga patsientidel raskete kardiovaskulaarsete kõrvalnähtude esinemissagedust (riskitiheduste suhe (HR) 0,89; 95% CI: 0,64; 1,23). Usaldusvahemiku ülempiiris ei ole arvestatud eelmääratletud riskipiiri 1,8.
Efektiivsuse esmase tulemusnäitajana hinnati uuringus keskmise raskusega või raske KOK ägenemiste määra patsiendi kohta aastas esimese raviaasta jooksul. Bretaris Genuairiga ravitud patsientidel täheldati platseeboga võrreldes statistiliselt olulist, 22%-list vähenemist (määrade suhe [RR] 0,78; 95% CI 0,68 kuni 0,89; p < 0,001). Lisaks vähendas Bretaris Genuair esimesel aastal platseeboga võrreldes statistiliselt oluliselt, 35% võrra, raviaegsete KOK ägenemise tõttu hospitaliseerimiste määra (RR 0,65; 95% CI 0,48 kuni 0,89; p = 0,006).
Platseebo rühmaga võrreldes oli Bretaris Genuairi rühmas statistiliselt oluliselt pikem aeg esimese raviaegse keskmise raskusega või raske ägenemiseni. Aklidiiniumbromiidi rühma patsientidel
täheldati ägenemise tekkeriski 18%-list suhtelist vähenemist (HR 0,82; 95% CI [0,73, 0,92], p < 0,001). Treeningkoormuse taluvus 3-nädalases randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilises ristuuringus oli Bretaris Genuair seostatav statistiliselt olulise vastupidavusvõime parandamisega, 58 sekundit, treeningu ajal võrreldes platseeboga (95% CI = 9-108; p = 0,021; ravieelne väärtus: 486 sekundit). Bretaris Genuair vähendas statistiliselt oluliselt kopsude hüperinflatsiooni puhkehetkel (funktsionaalne residuaalkapatsiteet [FRC] = 0,197 l [95% CI = 0,321, 0,072; p = 0,002]; residuaalmaht [RV] = 0,238 l [95% CI = 0,396, 0,079; p = 0,004]) ning parandas hingamismahtu (0,078 l võrra; 95% CI = 0,01, 0,145; p = 0,025) ja vähendas düspnoed treeningu ajal (Borgi skaala) (0,63 Borgi ühiku võrra; 95% CI = 1,11, 0,14; p = 0,012).
Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Bretaris Genuairiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta KOK korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Aklidiiniumbromiid imendub kiiresti kopsude kaudu ning saavutab tervetel katsealustel maksimaalse plasmakontsentratsiooni 5 minuti jooksul alates inhalatsioonist ning KOK-ga patsientidel tavaliselt esimese 15 minuti jooksul. Inhaleeritud annuse osa, mis jõuab muutumatu aklidiiniumina süsteemsesse vereringesse, on väga väike (alla 5%).
KOK-ga patsientidel saavutati kuiva pulbri, 400 mikrogrammi ühekordse annuse aklidiiniumbromiidi inhalatsiooni järel püsiv plasma tippkontsentratsioon umbes 224 pg/ml. Püsiv plasmasisaldus saavutati korduval annustamisel seitsme päeva jooksul (kaks korda ööpäevas).
Jaotumine Keskmiselt umbes 30% Genuairi inhalaatori kaudu inhaleeritud aklidiiniumbromiidist jõuab kopsudesse.
Aklidiiniumbromiidi in vitro määratud seonduvus plasmavalguga vastas aklidiiniumbromiidi kiire hüdrolüüsi tõttu plasmas kõige tõenäolisemalt metaboliitide seonduvusele valguga. Plasmavalguga seonduvus oli karboksüülhappe metaboliidi puhul 87% ja alkoholi metaboliidi puhul 15%. Peamine plasmavalk, millega aklidiiniumbromiidi seondub, on albumiin.
Biotransformatsioon Aklidiiniumbromiid hüdrolüüsitakse kiiresti ja ulatuslikult farmakoloogiliselt inaktiivseteks alkoholi ja karboksüülhappe derivaatideks. Hüdrolüüs toimub nii keemiliselt (mitteensümaatiliselt) kui ka ensümaatiliselt esteraaside abil, kus butürüülkoliinesteraas on peamine ensüüm. Happelise metaboliidi plasmasisaldus on umbes 100 korda suurem kui alkoholi metaboliidi ning muutumatu toimeaine plasmasisaldus inhalatsiooni järel. Inhaleeritud aklidiiniumbromiidi vähese absoluutse biosaadavuse (< 5%) põhjuseks on aklidiiniumbromiidi ulatuslik süsteemne ja presüsteemne hüdrolüüs nii kopsus kui allaneelamise korral seedetraktis.
CYP450 ensüümide kaudu toimuval biotransformatsioonil on kogu aklidiiniumbromiidi metaboolses kliirensis väike roll.
In vitro uuringud on näidanud, et raviannustes manustatud aklidiiniumbromiid või selle metaboliidid ei inhibeeri ega indutseeri ühtki tsütokroom P450 (CYP450) ensüümi ning ei inhibeeri esteraase (karboksüülesteraasi, atsetüülkoliinesteraasi ja butürüülkoliinesteraasi). In vitro uuringud on näidanud, et aklidiiniumbromiid või selle metaboliidid ei ole P-glükoproteiini substraadid ega inhibiitorid.
Eritumine Aklidiiniumbromiidi lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg ja efektiivne poolväärtusaeg on vastavalt ligikaudu 14 ja 10 tundi 400 mcg annuse inhalatsiooni järgselt kaks korda ööpäevas KOK-ga patsientidel. Pärast 400 mikrogrammi radioaktiivse märgistusega aklidiiniumbromiidi intravenoosset manustamist tervetele katsealustele eritus umbes 1% annusest muutumatu aklidiiniumbromiidina uriini kaudu. Kuni 65% annusest eritus metaboliitidena uriini kaudu ja kuni 33% metaboliitidena väljaheitega.
Tervetel katsealustel ja KOK-ga patsientide oli pärast 200 mikrogrammi ja 400 mikrogrammi aklidiiniumbromiidi inhalatsiooni muutumatu aklidiiniumi eritumine uriiniga väga väike (umbes 0,1% manustatud annusest), viidates sellele, et renaalne kliirens mängib kogu plasmas leiduva aklidiiniumi kliirensis vähetähtsat rolli.
Lineaarsus/mittelineaarsus Aklidiiniumbromiidil on terapeutilistes annustes lineaarne ja ajast sõltumatu farmakokineetika.
Patsientide erirühmad Eakad patsiendid Aklidiiniumbromiidi farmakokineetilised omadused mõõduka kuni raske KOK-ga patsientidel tunduvad olevat sarnased nii 40-59 aasta vanuste kui ka ≥ 70 aasta vanuste patsientide puhul. Seega pole vaja eakatel KOK-ga patsientidel annust kohandada.
Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidega pole uuringuid tehtud. Kuna aklidiiniumbromiidi metaboliseeritakse plasmas peamiselt keemilisel ja ensümaatilisel lõhustumisel, siis on väga ebatõenäoline, et maksa puudulikkuse korral plasmasisaldus muutub. Maksakahjustusega KOK-ga patsientidel pole annust vaja kohandada.
Neerukahjustusega patsiendid Normaalselt talitlevate neerude ja neerukahjustusega katsealustel ei täheldatud olulisi farmakokineetilisi erinevusi. Seega pole vaja neerukahjustusega KOK-ga patsientidel annust kohandada ega patsiente täiendavalt jälgida.
Rass Korduvate inhalatsioonide järgselt on leitud, et Jaapani ja europiidsete patsientide aklidiiniumbromiidi plasmasisaldus on sarnane.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Kuna aklidiiniumbromiid toimib paikselt kopsudes ja laguneb plasmas kiiresti, siis pole farmakokineetiliste ja farmakodünaamiliste omaduste vahel otsest seost.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Mittekliinilistes uuringutes täheldati kardiovaskulaarseid parameetreid (suurenenud südame löögisagedus koertel), reproduktsioonitoksilisust (fetotoksilised toimed) ja fertiilsust (viljastumise määra, kollaskehade ja siirdamiseelsete ja -järgsete hukkumiste arvu väike kahanemine) mõjutavaid toimeid ainult maksimaalset inimesel kirjeldatud plasmasisaldust ületava kontsentratsiooni puhul ning seetõttu ei peetud neid kliinilises kasutuses eriti oluliseks.
Mittekliinilistes toksilisuse uuringutes täheldatud vähese toksilisuse põhjuseks on osaliselt aklidiiniumbromiidi kiire metaboliseerimine plasmas ja suuremate metaboliitide märkimisväärse farmakoloogilise aktiivsuse puudumine. Nendes uuringutes oli täheldatava kahjuliku toimeta annus
(no observed adverse effect level, NOAEL) 7 kuni 73 korda suurem kui inimesel 400 mikrogrammi kaks korda ööpäevas annustamisel saavutatav plasmasisaldus.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Laktoosmonohüdraat.
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
Ravim tuleb ära kasutada 90 päeva jooksul alates ümbrise avamisest.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoidke inhalaatorit kuni manustamisperioodi alguseni kaitseümbrises.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Inhalaator on mitmest osast koosnev seade, mis on valmistatud polükarbonaadist, akrüülnitriilbutadieenstüreenist, polüoksümetüleenist, polüesterbutüleentereftalaadist, polüpropüleenist, polüstüreenist ja roostevabast terasest. See on valget värvi ning sellel on tervikannuse indikaator ja roheline annustamisnupp. Huulik on kaetud eemaldatava rohelise kaitsekorgiga. Inhalaator tarnitakse plastiklaminaadist kaitseümbrises, mis on pakitud pappkarpi.
1 inhalaatorit sisaldav pappkarp, inhalaatoris 30 annust. 1 inhalaatorit sisaldav pappkarp, inhalaatoris 60 annust. 3 inhalaatorit sisaldav pappkarp, igas inhalaatoris 60 annust. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
Kasutusjuhend
Alustamine
Enne kasutamist tutvuge ravimi kasutusjuhendiga. Tutvuge Genuair inhalaatori komponentidega.
Kontrollaken Roheline = inhalaator on kasutamiseks valmis
Kaitsekork
Enne kasutamist:
a) Enne esmakordset kasutamist rebige lahti ümbris ja võtke välja inhalaator. Visake ümbris minema. b) Ärge vajutage enne rohelist nuppu, kui olete valmis annuse saamiseks. c) Korgi äratõmbamiseks survestage kergelt mõlemal küljel asuvat noolt (Joonis B).
Joonis B
1 ETAPP. Annuse ettevalmistamine
1.1 Vaadake huuliku avast sisse ning veenduge, et ees ei oleks mingeid takistusi (Joonis C).
1.2 Vaadake kontrollakent (peab olema punane värv, Joonis C).
PUNANE
Kontrollige huuliku ava
Joonis C 1.3 Hoidke inhalaatorit horisontaalselt, huulik suunatud teie poole ning roheline nupp ülevalpool (Joonis D).
Joonis D
1.4 Annuse saamiseks vajutage roheline nupp lõpuni alla (Joonis E).
Rohelise nupu lõpuni vajutamise järel muutub kontrollakna värv punasest roheliseks.
Veenduge, et roheline nupp oleks ülevalpool. Mitte kallutada.
1.5 Laske roheline nupp lahti (Joonis F).
Inhalaatori töökorras oleku tagamiseks laske roheline nupp lahti.
Joonis E Joonis F
Lõpetage ja kontrollige
1.6 Veenduge, et kontrollaken oleks nüüd roheline (Joonis G).
Ravim on sissehingamiseks valmis.
Minge 2. ETAPPI „Ravimi sissehingamine”.
ROHELINE
Joonis G
Mida tuleb teha, kui kontrollaken jääb ikka pärast nupule vajutamist punaseks (Joonis H).
Joonis H
Annus ei ole valmis. Minge tagasi 1. ETAPPI „Annuse ettevalmistamine” ja korrake etappe 1.1 kuni 1.6.
2 ETAPP: Ravimi sissehingamine
Lugege läbi etapid 2.1 kuni 2.7. Mitte kallutada.
2.1 Hoidke inhalaator oma suust kaugemal ja hingake täielikult välja. Ärge hingake välja otse inhalaatorisse (Joonis I).
Joonis I
2.2 Hoidke oma pea püsti, asetage huulik huulte vahele ja pigistage oma huuled tihedalt selle ümber (Joonis J).
Sissehingamisel mitte hoida all rohelist nuppu.
Joonis J
2.3 Hingake suukaudu sügavalt sisse. Hingake sisse nii palju, kui suudate.
Klõps näitab, et sissehingamine on olnud korrektne. Pärast klõpsu kuulmist jätkake sissehingamist niikaua, kui suudate. Kõik patsiendid ei pruugi klõpsu kuulda. Kasutage kontrollakent, et veenduda sissehingamise korrektsuses.
2.4 Võtke inhalaator suust välja.
2.5 Hoidke hinge kinni niikaua, kui suudate.
2.6 Hingake rahulikult välja inhalaatorist eemale.
Mõned patsiendid võivad tunda suus teravat, õrnalt magusat või kibedat maitset. Ärge võtke lisaannust, kui puudub maitse või te ei tunne pärast sissehingamist midagi.
Lõpetamine ja kontroll
2.7 Veenduge, et kontrollaken oleks nüüd punane (Joonis K). See näitab, et ravim on korrektselt sisse hingatud.
PUNANE
Joonis K
Mida teha, kui kontrollaken jääb pärast sissehingamist endiselt roheliseks (Joonis L).
Joonis L
See tähendab, et ravim ei ole korrektselt sisse hingatud. Minge tagasi 2. ETAPPI „Ravimi sissehingamine” ja korrake etappe 2.1 kuni 2.7.
Kui punane värv ei ilmu kontrollaknasse, siis te olete ilmselt unustanud enne sissehingamist vabastada rohelise nupu või te ei ole piisavalt tugevalt sisse hinganud. Sellisel juhul proovige uuesti. Veenduge, et roheline nupp oleks vabaks lastud ja teie täielikult välja hinganud. Seejärel hingake läbi huuliku tugevalt ja sügavalt sisse.
Palun võtke ühendust oma arstiga, kui kontrollaken jääb pärast korduvaid katseid ikka roheliseks.
Pärast kasutamist asetage kaitsekork tagasi huulikule (Joonis M), et vältida inhalaatori saastumist tolmu või muude osakestega. Kaitsekorgi kaotamise korral visake inhalaator ära.
Joonis M
Lisainformatsioon
Mida tuleb teha siis, kui te valmistate annuse ette kogemata?
Hoidke oma inhalaatorit koos kaitsekorgiga, kuni järgmise ravimi sissehingamiseni, seejärel eemaldage kork ja alustage etapiga 1.6.
Kuidas töötab annuse indikaator?
- Annuse indikaator näitab allesolevate annuste arvu inhalaatoris (Joonis N). Esmakordsel kasutamisel sisaldab iga inhalaator sõltuvalt paki suurusest vähemalt 60 või 30 annust.
- Iga kord, kui te vajutate annustamiseks rohelist nuppu, liigub annuse indikaator vaikselt edasi järgmise numbrini (50, 40, 30, 20, 10 või 0).
Millal peaksite hankima uue inhalaatori?
Hankige uus inhalaator:
- kui teie inhalaator tundub vigane või kui kork kaob ära või
- kui annuse indikaatorile ilmub punane riba, mis tähendab viimasele annusele lähenemist (Joonis N), või
- kui inhalaator on tühi (Joonis O).
Annuse indikaator liigub vaikselt edasi alates 60 kuni 0: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0.
Annuse indikaator
Joonis N
Kuidas aru saada, et inhalaator on tühi?
Kui roheline nupp ei liigu enam üles ning jääb lukustatuna keskele, siis on käes viimane annus (Joonis O). Kuigi roheline nupp on lukustunud, saab viimase annuse siiski sisse hingata. Pärast seda ei ole võimalik inhalaatorit enam kasutada ning tuleks hankida uus inhalaator.
Lukus
Joonis O
Kuidas inhalaatorit puhastada?
MITTE KUNAGI ei tohi kasutada inhalaatori puhastamiseks vett, kuna see kahjustab ravimit.
Kui soovite inhalaatorit puhastada, siis kasutage huuliku välispidise pinna jaoks kuiva salvrätti või paberrätikut.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Azurity Pharmaceuticals Ireland Ltd. The Observatory 7-11 Sir John Rogerson's Quay Dublin 2, D02 VC42 Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/781/001 EU/1/12/781/002 EU/1/12/781/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. Juuli 2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. Aprill 2017
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Industrias Farmacéuticas Almirall, S.A. Ctra. de Martorell 41-61 08740 Sant Andreu de la Barca Barcelona Hispaania
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded (PSURid)
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab läbi viima ravimiohutuse toiminguid ja sekkumised, mida on üksikasjalikult kirjeldatud kokkulepitud müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud riskijuhtimiskavas ja igas järgmises kokkulepitud ajakohastatud riskijuhtimiskavas. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada
kasu/riski suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärl.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLINE KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Bretaris Genuair 322 mikrogrammi inhalatsioonipulber aklidiinium (aklidiiniumbromiid)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks manustatud annus sisaldab 375 mikrogrammi aklidiiniumbromiidi, mis on võrdne 322 mikrogrammi aklidiiniumiga.
3. ABIAINED
Sisaldab ka laktoosi
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
1 inhalaator, mis sisaldab 30 annust 1 inhalaator, mis sisaldab 60 annust 3 inhalaatorit, igas inhalaatoris 60 annust
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Inhalatsioon
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Kasutada 90 päeva jooksul pärast kaitseümbrise avamist
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoidke Genuairi inhalaatorit kuni manustamisperioodi alguseni kaitseümbrises.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Azurity Pharmaceuticals Ireland Ltd. The Observatory 7-11 Sir John Rogerson's Quay Dublin 2, D02 VC42 Iirimaa azurity pharmaceuticals (Azurity logo)
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/12/781/001 30 annust EU/1/12/781/002 60 annust EU/1/12/781/003 3 inhalaatorit, iga inhalaator sisaldab 60 annust
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
bretaris genuair
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
INHALAATORI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Bretaris Genuair 322 mcg inhalatsioonipulber aklidiinium (aklidiiniumbromiid) Inhalatsioon
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Ravim tuleb ära kasutada 90 päeva jooksul alates ümbrise avamisest.
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
30 annust 60 annust
6. MUU
azurity pharmaceuticals (Azurity logo)