Baraclude – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Näidustus: Baraclude on näidustatud kroonilise B-hepatiidi viiruse (HBV) infektsiooni raviks (vt lõik 5.1) täiskasvanutel, kellel on: - kompenseeritud maksahaigus ning on kinnitatud viiruse aktiivne replitseerumine, seerumi alaniin aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse püsiv suurenemine ning aktiivne põletik ja/või fibroos histoloogilisel uuringul. - dekompenseeritud maksahaigus (vt lõik 4.4) Nii kompenseeritud kui ka dekompenseeritud maksahaiguse korral põhineb näidustus nukleosiidravi mittesaanud HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel läbi viidud uuringute tulemustel. Lamivudiinravile refraktoorse HBV infektsiooniga patsientide kohta vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1. Baraclude on näidustatud ka kroonilise HBV-infektsiooni raviks varem nukleosiidravi mittesaanud kompenseeritud maksahaigusega 2- kuni alla 18-aastastele lastele, kellel on tõendeid aktiivsest viiruse replikatsioonist ja püsivalt suurenenud ALAT aktiivsus või histoloogiliselt viited mõõdukale või raskele põletikule ja/või fibroosile. Lapsel ravi alustamise otsuse kohta vaata lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1.

Pakendi infoleht: teave patsiendile kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. ▪ Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. ▪ Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. ▪ Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. ▪ Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Baraclude ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Baraclude võtmist

3. Kuidas Baraclude't võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas Baraclude't säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on BARACLUDE ja milleks seda kasutatakse

Baraclude tabletid kuuluvad viirusevastaste ravimite hulka, mida kasutatakse täiskasvanutel kroonilise (kestva) B-hepatiidi viirus (HBV) nakkuse raviks. Baraclude't võivad kasutada patsiendid, kelle maks on kahjustatud, kuid funktsioneerib korralikult (kompenseeritud maksahaigus) ja ka need, kelle maks on kahjustatud ning ei funktsioneeri korralikult (dekompenseeritud maksahaigus).

Baraclude tablette kasutatakse samuti kroonilise (kestva) HBV-nakkuse raviks lastel ja noorukitel vanuses 2...18 aastat. Baraclude't võivad kasutada lapsed, kellel maks on kahjustatud, kuid funktsioneerib korralikult (kompenseeritud maksahaigus).

Nakatumine B-hepatiidi viirusega võib viia maksakahjustuse kujunemisele. Baraclude vähendab viiruse hulka teie kehas ja parandab maksa seisundit.

2. Mida on vaja teada enne BARACLUDE võtmist

Ärge võtke Baraclude't ▪ kui te olete entekaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Baraclude'i kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga ▪ kui teil on kunagi olnud probleeme neerudega, teavitage sellest oma arsti. See on oluline, kuna Baraclude eemaldub teie kehast neerude kaudu ja sel juhul võib olla vajalik ravimi annuse või annustamissageduse muutmine.

▪ ärge katkestage Baraclude võtmist eelnevalt oma arstiga nõu pidamata, kuna teie maksapõletik võib pärast ravi lõpetamist halveneda. Kui ravi Baraclude'ga lõpetatakse, jätkab arst teie tervise jälgimist ja vereproovide võtmist veel mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu.

▪ arutage oma arstiga kas teie maks funktsioneerib korralikult ja kui mitte, siis milline on selle võimalik mõju ravile Baraclude'ga.

▪ kui teil on ka HIV infektsioon (inimese immuunpuudulikkuse viirus), siis rääkige sellest kindlasti oma arstile. Te võite võtta Baraclude't hepatiit B raviks vaid siis, kui kasutate samaaegselt HIV vastaseid ravimeid, sest muidu võib edaspidise HIV vastase ravi efektiivsus väheneda. Baraclude ei ravi HIV infektsiooni.

▪ ka ravi korral Baraclude'ga võite te teisi inimesi nakatada B-hepatiidi viirusega (HBV) kas seksuaalkontakti kaudu või kehavedelikega (sealhulgas verega). Seetõttu on oluline kasutada sobivaid ettevaatusabinõusid, vältimaks teiste inimeste nakatamist B-hepatiidi viirusega. HBV infektsioonist ohustatute kaitsmiseks on olemas vaktsiin.

▪ Baraclude kuulub selliste ravimite hulka, mis võivad põhjustada laktatsidoosi (piimhappe suurenenud sisaldust veres) ja maksa suurenemist. Iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu võivad viidata laktatsidoosi kujunemisele. See haruldane, kuid tõsine kõrvaltoime on vahel olnud ka surma põhjuseks. Laktatsidoosi esineb sagedamini naistel, iseäranis siis, kui nad on ülekaalulised. Baraclude kasutamise ajal jälgib arst regulaarselt teie tervist.

▪ teatage oma arstile kui olete varasemalt saanud kroonilise hepatiit B ravi.

Lapsed ja noorukid Baraclude'i ei tohi kasutada lastel vanuses alla 2 aasta või kehakaaluga alla 10 kg.

Muud ravimid ja Baraclude Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid.

Baraclude koos toidu ja joogiga Enamasti võite Baraclude't võtta nii koos toiduga kui tühja kõhuga. Juhul kui te eelnevalt olete võtnud ravimit, mis sisaldas toimeainet lamivudiin, peate toimima järgnevalt. Kui teile määrati Baraclude, sest lamivudiin ei olnud efektiivne, siis peate võtma Baraclude't tühja kõhuga üks kord ööpäevas. Kaugelearenenud maksahaiguse korral soovitab teie arst võtta Baraclude't tühja kõhuga. Tühi kõht tähendab seda, et te ei ole söönud vähemalt 2 tundi enne ravimi võtmist ja ei söö vähemalt kahe tunni jooksul pärast ravimi võtmist. Lapsed ja noorukid (vanuses 2...18 aastat) võivad võtta Baraclude kas koos toiduga või ilma. Rasedus, imetamine ja viljakus Teavitage oma arsti, kui te olete rase või plaanite rasestuda. Baraclude ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud. Baraclude't ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole eraldi määratud arsti poolt. Fertiilses eas naised peavad Baraclude'ga ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit rasestumise vältimiseks. Baraclude kasutamise ajal ei tohi te imetada. Kui te imetate, teavitage sellest oma arsti. Ei ole teada, kas entekaviir, Baraclude toimeaine, eritub rinnapiimaga või mitte.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Pearinglus, väsimus (kurnatus) ja unisus (uimasus) on sagedased kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada teie võimet juhtida autot ja kasutada masinaid. Küsimuste korral konsulteerige oma arstiga.

Baraclude sisaldab laktoosi See ravim sisaldab laktoosi. Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas BARACLUDE't võtta

Kõik patsiendid ei pea võtma ühesugust Baraclude annust.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus täiskasvanutele on 0,5 mg või 1 mg üks kord ööpäevas suukaudselt (suu kaudu).

Teie ravimi annus sõltub: ▪ sellest, kas teil on eelnevalt ravitud HBV infektsiooni ja millist ravimit te varem kasutasite. ▪ sellest, kas teil on neerudega probleeme. Teie arst võib määrata teile väiksema annuse või selgitada kui peate ravimit võtma harvem kui kord päevas. teie maksa seisukorrast.

Lastele ja noorukitele (vanuses 2...18 aastat), teie lapse raviarst määrab sobiva annuse vastavalt lapse kehakaalule. Baraclude suukaudne lahus on sobiv patsientidele kehakaaluga 10 kg kuni 32,5 kg.Lapsed kehakaaluga vähemalt 32,6 kg võivad võtta kas suukaudset lahust või 0,5 mg tabletti. Kõik annused tuleb manustada üks kord päevas suu kaudu. Baraclude annustamiseks lastele vanuses alla 2 aasta või kehakaaluga alla 10 kg ei ole soovitusi.

Teie arst nõustab teid sobiva ravimiannuse määramisel. Tagamaks ravimi täielikku efektiivsust ja vähendamaks resistentsuse teket ravi suhtes, võtke ravimit alati sellise annusena, mille arst on teile määranud. Võtke Baraclude't nii kaua kui arst on määranud. Teie arst ütleb teile kui ja millal ravi lõpetada.

Mõned patsiendid peavad võtma Baraclude't tühja kõhuga (vt Baraclude koos toidu ja joogiga lõigus 2). Kui arst soovitab võtta Baraclude't tühja kõhuga, tuleb see võtta vähemalt kaks tundi pärast sööki ja vähemalt kaks tundi enne järgmist toidukorda.

Kui te võtate Baraclude't rohkem kui ette nähtud Võtke viivitamatult ühendust oma arstiga.

Kui te unustate Baraclude't võtta On oluline, et te ei unustaks ühtki annust võtmata. Kui te siiski unustate Baraclude annuse õigel ajal võtmata, tehke seda niipea kui võimalik ja seejärel võtke järgmine annus tavalisel ajal. Kui järgmise annuse võtmise aeg on juba kätte jõudnud, siis ärge vahelejäänud annust võtke. Oodake ja võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Ärge lõpetage Baraclude kasutamist ilma arstiga nõu pidamata Mõnedel inimestel tekivad väga tõsised maksapõletiku sümptomid pärast Baraclude kasutamise lõpetamist. Teavitage arsti koheselt kõigist muutustest sümptomites, mis ilmnevad pärast ravi lõpetamist. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Baraclude kasutanud patsientidel on teatanud järgmistest kõrvaltoimetest:

Lapsed ja noorukid Lastel ja noorukitel esinenud kõrvaltoimed olid sarnased nendega, mida täheldati täiskasvanutel nagu ülalpool kirjeldatud, välja arvatud:

Väga sageli (vähemalt ühel patsiendil 10-st): väike neutrofiilide arv (üks tüüp vere valgeliblesid, mis on olulised infektsioonide vastu võitlemisel).

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Kõrvaltoimetest teavitamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5 Kuidas BARACLUDE't säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud purgil, blistril või karbil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Blisterpakend: hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis. Pudelid: hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pudel tihedalt suletuna.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Baraclude sisaldab: ▪ Toimeaine on entekaviir. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,5 mg entekaviiri. ▪ Abiained on: Tableti sisu: krospovidoon, laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat, mikrokristalliline tselluloos ja povidoon. Tableti kate: hüpromelloos, makrogool 400, titaandioksiid (E171) ja polüsorbaat 80 (E433).

Kuidas Baraclude välja näeb ja pakendi sisu Õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on valge või hallikasvalge ja kolmnurkse kujuga. Nende ühel küljel on märgistus "BMS" ja teisele küljele on graveeritud "1611". Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid paiknevad karbis 30 x 1 või 90 x 1 õhukese polümeerikattega tableti kaupa (üheannuseline blister), või pudelis 30 õhukese polümeerikattega tableti kaupa. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil teie maal.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Tootja: Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Swixx Biopharma UAB Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Tel: + 370 52 369140 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg Swixx Biopharma EOOD N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Teл.: + 359 2 4942 480 Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 420 221 016 111 Tel.: + 36 1 301 9797 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Bristol-Myers Squibb Denmark A.M. Mangion Ltd Tlf: + 45 45 93 05 06 Tel: + 356 23976333 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) Tel: + 31 (0)30 300 2222 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Swixx Biopharma OÜ Bristol-Myers Squibb Norway AS Tel: + 372 640 1030 Tlf: + 47 67 55 53 50 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Bristol-Myers Squibb A.E. Bristol-Myers Squibb GesmbH Τηλ: + 30 210 6074300 Tel: + 43 1 60 14 30 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

España Polska Bristol-Myers Squibb, S.A. Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel: + 34 91 456 53 00 Tel.: + 48 22 2606400 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Bristol-Myers Squibb SAS Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 S.A. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska România Swixx Biopharma d.o.o. Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 385 1 2078 500 Tel: + 40 (0)21 272 16 19 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Swixx Biopharma d.o.o. Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) Tel: + 386 1 2355 100 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Swixx Biopharma s.r.o. Sími: + 354 535 7000 Tel: + 421 2 20833 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Bristol-Myers Squibb S.r.l. Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Tel: + 39 06 50 39 61 Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Bristol-Myers Squibb A.E. Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) Tel: + 46 8 704 71 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave patsiendile kasutajale

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Baraclude ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Baraclude võtmist

3. Kuidas Baraclude't võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas Baraclude't säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on BARACLUDE ja milleks seda kasutatakse

Nakatumine B-hepatiidi viirusega võib viia maksakahjustuse kujunemisele. Baraclude vähendab viiruse hulka teie kehas ja parandab maksa seisundit.

2. Mida on vaja teada enne BARACLUDE võtmist

Ärge võtke Baraclude't ▪ kui te olete entekaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

▪ arutage oma arstiga kas teie maks funktsioneerib korralikult ja kui mitte, siis milline on selle võimalik mõju ravile Baraclude'ga.

▪ teatage oma arstile kui olete varasemalt saanud kroonilise hepatiit B ravi.

Lapsed ja noorukid Baraclude'i ei tohi kasutada lastel vanuses alla 2 aasta või kehakaaluga alla 10 kg.

Muud ravimid ja Baraclude Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus Teavitage oma arsti, kui te olete rase või plaanite rasestuda. Baraclude ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud. Baraclude't ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole eraldi määratud arsti poolt. Fertiilses eas naised peavad Baraclude'ga ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit rasestumise vältimiseks. Baraclude kasutamise ajal ei tohi te imetada. Kui te imetate, teavitage sellest oma arsti. Ei ole teada, kas entekaviir, Baraclude toimeaine, eritub rinnapiimaga või mitte.

Baraclude sisaldab laktoosi See ravim sisaldab laktoosi. Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas BARACLUDE't võtta

Kõik patsiendid ei pea võtma ühesugust Baraclude annust.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus täiskasvanutele on 0,5 mg või 1 mg üks kord ööpäevas suukaudselt (suu kaudu).

Lastele ja noorukitele (vanuses 2...18 aastat), saadaval on Baraclude suukaudne lahus ja Baraclude 0,5 mg tabletid

Kui te võtate Baraclude't rohkem kui ette nähtud Võtke viivitamatult ühendust oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Baraclude kasutanud patsientidel on teatanud järgmistest kõrvaltoimetest:

Lapsed ja noorukid Lastel ja noorukitel esinenud kõrvaltoimed olid sarnased nendega, mida täheldati täiskasvanutel nagu ülalpool kirjeldatud, välja arvatud: Väga sageli (vähemalt ühel patsiendil 10-st): väike neutrofiilide arv (üks tüüp vere valgeliblesid, mis on olulised infektsioonide vastu võitlemisel).

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

5 Kuidas BARACLUDE't säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud purgil, blistril või karbil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Blisterpakend: hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis. Pudelid: hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pudel tihedalt suletuna.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Baraclude sisaldab: ▪ Toimeaine on entekaviir. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mg entekaviiri. ▪ Abiained on: Tableti sisu: krospovidoon, laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat, mikrokristalliline tselluloos ja povidoon. Tableti kate: hüpromelloos, makrogool 400, titaandioksiid (E171) ja punane raudoksiid.

Kuidas Baraclude välja näeb ja pakendi sisu Õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on roosad ja kolmnurkse kujuga. Nende ühel küljel on märgistus "BMS" ja teisele küljele on graveeritud "1612". Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid paiknevad karbis 30 x 1 või 90 x 1 õhukese polümeerikattega tableti kaupa (üheannuseline blister), või pudelis 30 õhukese polümeerikattega tableti kaupa. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil teie maal.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Tootja: Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave patsiendile kasutajale

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Baraclude ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Baraclude võtmist

3. Kuidas Baraclude't võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas Baraclude't säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on BARACLUDE ja milleks seda kasutatakse

Baraclude suukaudne lahus on viirusevastane ravim, mida kasutatakse täiskasvanutel kroonilise (kestva) B-hepatiidi viirus (HBV) nakkuse raviks. Baraclude't võivad kasutada patsiendid, kelle maks on kahjustatud, kuid funktsioneerib korralikult (kompenseeritud maksahaigus) ja ka need, kelle maks on kahjustatud ning ei funktsioneeri korralikult (dekompenseeritud maksahaigus).

Baraclude suukaudset lahust kasutatakse samuti kroonilise (kestva) HBV-nakkuse raviks lastel ja noorukitel vanuses 2...18 aastat. Baraclude't võivad kasutada lapsed, kellel maks on kahjustatud, kuid funktsioneerib korralikult (kompenseeritud maksahaigus).

Nakatumine B-hepatiidi viirusega võib viia maksakahjustuse kujunemisele. Baraclude vähendab viiruse hulka teie kehas ja parandab maksa seisundit.

2. Mida on vaja teada enne BARACLUDE võtmist

Ärge võtke Baraclude't ▪ kui te olete entekaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

▪ arutage oma arstiga kas teie maks funktsioneerib korralikult ja kui mitte, siis milline on selle võimalik mõju ravile Baraclude'ga.

▪ teatage oma arstile kui olete varasemalt saanud kroonilise hepatiit B ravi.

Lapsed ja noorukid Baraclude'i ei tohi kasutada lastel vanuses alla 2 aasta või kehakaaluga alla 10 kg.

Muud ravimid ja Baraclude Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid.

Baraclude võtmine koos toidu ja joogiga Enamasti võite Baraclude't võtta nii koos toiduga kui tühja kõhuga. Juhul kui te eelnevalt olete võtnud ravimit, mis sisaldas toimeainet lamivudiin, peate toimima järgnevalt. Kui teile määrati Baraclude, sest lamivudiin ei olnud efektiivne, siis peate võtma Baraclude't tühja kõhuga üks kord ööpäevas. Kaugelearenenud maksahaiguse korral soovitab teie arst võtta Baraclude't tühja kõhuga. Tühi kõht tähendab seda, et te ei ole söönud vähemalt 2 tundi enne ravimi võtmist ja ei söö vähemalt kahe tunni jooksul pärast ravimi võtmist.

Lapsed ja noorukid (vanuses 2...18 aastat) võivad võtta Baraclude't kas koos toiduga või ilma.

Baraclude sisaldab maltitooli, metüülhüdroksübesoaati (E218), propüülhüdroksübensoaati (E216) ja naatriumi See ravim sisaldab maltitooli. Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

See toode sisaldab metüülhüdroksübensoaati (E218) ja propüülhüdroksübensoaati (E216), mis võivad tekitada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi).

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ml-s, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas BARACLUDE't võtta

Kõik patsiendid ei pea võtma ühesugust Baraclude annust.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus täiskasvanutele on 0,5 mg (10 ml) või 1 mg (20 ml) üks kord ööpäevas suukaudselt (suu kaudu).

Lastele ja noorukitele (vanuses 2...18 aastat) määrab lapse raviarst õige annuse vastavalt lapse kehakaalule. Baraclude suukaudse lahuse õige annus lastele ja noorukitele määratakse vastavalt kehakaalule ja manustatakse üks kord päevas suukaudselt nagu toodud alljärgnevalt: Kehakaal Suukaudse lahuse annus üks kord päevas 10,0 - 14,1 kg 4,0 ml 14,2 - 15,8 kg 4,5 ml 15,9 - 17,4 kg 5,0 ml 17,5 - 19,1 kg 5,5 ml 19,2 - 20,8 kg 6,0 ml 20,9 - 22,5 kg 6,5 ml 22,6 - 24,1 kg 7,0 ml 24,2 - 25,8 kg 7,5 ml 25,9 - 27,5 kg 8,0 ml 27,6 - 29,1 kg 8,5 ml 29,2 - 30,8 kg 9,0 ml 30,9 - 32,5 kg 9,5 ml Vähemalt 32,6 kg 10,0 ml Baraclude annustamiseks lastele vanuses alla 2 aasta või kehakaaluga alla 10 kg ei ole soovitusi.

Baraclude suukaudne lahus on kasutamisvalmis. Ärge lahjendage ega segage lahust vee ega millegi muuga.

Baraclude suukaudse lahusega on kaasas mõõtelusikas, millel on milliliitreid tähistav märgistus alates 0,5-st kuni 10 milliliitrini. Kasutage lusikat järgnevalt:

1. Hoidke lusikat vertikaalses (püsti) asendis ja täitke see

arsti poolt määratud annust märkiva kriipsuni. Hoidke lusikat käes nii, et milliliitreid tähistav märk on teie poole, ja kontrollige, kas lusikas on õige märgini täidetud. 2. Võtke ravimit otse mõõtelusikast.

3. Pärast iga kasutuskorda loputage lusikas veega ja laske

õhu käes kuivada.

Kui te võtate Baraclude't rohkem kui ette nähtud Võtke viivitamatult ühendust oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Baraclude kasutanud patsientidel on teatanud järgmistest kõrvaltoimetest:

Täiskasvanud ▪ sageli (vähemalt ühel patsiendil 100-st): peavalu, unetus, väsimus, pearinglus, unisus, oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus, düspepsia (seedehäired), ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres. ▪ aeg-ajalt (vähemalt ühel patsiendil 1000-st): nahalööve või juuste hõrenemine. ▪ harva (vähemalt ühel patsiendil 10 000-st):raske allergiline reaktsioon. Lapsed ja noorukid Lastel ja noorukitel esinenud kõrvaltoimed olid sarnased nendega, mida täheldati täiskasvanutel nagu ülalpool kirjeldatud, välja arvatud: Väga sageli (vähemalt ühel patsiendil 10-st): väike neutrofiilide arv (üks tüüp vere valgeliblesid, mis on olulised infektsioonide vastu võitlemisel).

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

5 Kuidas BARACLUDE't säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil või karbil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel välispakendis valguse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Baraclude sisaldab: ▪ Toimeaine on entekaviir. Üks milliliiter suukaudset lahust sisaldab 0,05 mg entekaviiri. ▪ Abiained on: veevaba sidrunhape, maltitool (E965), metüülhüdroksübensoaat (E218), propüülhüdroksübensoaat (E216), apelsinimaitseline maitsestaja (kummiaraabik ja naturaalsed maitseained), naatriumtsitraat, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape ja puhastatud vesi.

Kuidas Baraclude välja näeb ja pakendi sisu Suukaudne lahus on läbipaistev, värvitu või kahvavatukollase värvusega lahus. Baraclude 0,05 mg/ml suukaudne lahus on pakendatud 210 ml pudelisse. Igas karbis on mõõtelusikas (polüpropüleenist) märgistusega alates 0,5 ml kuni 10 ml.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa Tootja: CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Itaalia

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Mõõtelusika tootja on: Comar Plastics Division, One Comar Place, Buena, NJ 08310, Ameerika Ühendriigid.

Comar Pastics ametlik esindaja Euroopa majanduspiirkonnas: MDSS GmbH, Schiffgraben 41, 30175 Hannover, Saksamaa.

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga tablett sisaldab 0,5 mg entekaviiri (monohüdraadina).

Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga tablett sisaldab 1 mg entekaviiri (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga 0,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 120,5 mg laktoosi. Iga 1 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 241 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge või hallikasvalge ja kolmnurkse kujuga tablett, mille ühel küljel on märgistus “BMS” ja teisele küljele on sisse pressitud “1611”.

Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosa ja kolmnurkse kujuga tablett, mille ühel küljel on märgistus “BMS” ja teisele küljele on sisse pressitud “1612”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Baraclude on näidustatud kroonilise B-hepatiidi viiruse (HBV) infektsiooni raviks (vt lõik 5.1) täiskasvanutel, kellel on: kompenseeritud maksahaigus ning on kinnitatud viiruse aktiivne replitseerumine, seerumi alaniin aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse püsiv suurenemine ning aktiivne põletik ja/või fibroos histoloogilisel uuringul. dekompenseeritud maksahaigus (vt lõik 4.4)

Baraclude on näidustatud ka kroonilise HBV-infektsiooni raviks varem nukleosiidravi mittesaanud kompenseeritud maksahaigusega 2- kuni alla 18-aastastele lastele, kellel on tõendeid aktiivsest viiruse replikatsioonist ja püsivalt suurenenud ALAT aktiivsus või histoloogiliselt viited mõõdukale või raskele põletikule ja/või fibroosile. Lapsel ravi alustamise otsuse kohta vaata lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama arst, kes on kogenud kroonilise heptatiit B viirusinfektsiooni ravis.

Annustamine

Kompenseeritud maksahaigus

Nukleosiidravi mittesaanud patsiendid: soovitatav annus täiskasvanutele on 0,5 mg üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma.

Lamivudiinravile refraktoorsed patsiendid (nt lamivudiinravi ajal esinev vireemia või lamivudiinile iseloomulike resistentsust määravate mutatsioonide olemasolul [LVDr]) (vt lõigud 4.4, 5.1): soovitatav annus täiskasvanutele on 1 mg üks kord ööpäevas, mis tuleb võtta tühja kõhuga (vähemalt 2 tundi enne ja vähemalt 2 tundi pärast söömist) (vt lõik 5.2). LVDr mutatsioonide olemasolul tuleks kaaluda entekaviiri kasutamist kombinatsioonis koos teise viirusevastase ainega (millel puudub ristuv resistentsus lamivudiini või entekaviiriga) entekaviiri monoteraapia eelistamise asemel (vt lõik 4.4).

Dekompenseeritud maksahaigus

Dekompenseeritud maksahaigusega täiskasvanud patsientidele on soovitatav annus 1 mg üks kord päevas, mis tuleb võtta tühja kõhuga (rohkem kui 2 tundi enne sööki ja rohkem kui 2 tundi peale sööki) (vt lõik 5.2). Lamivudiinravile refraktoorsed hepatiit B patsiendid, vt lõigud 4.4 ja 5.1.

Ravi kestvus Optimaalne ravi kestus on määratlemata. Ravi lõpetamisel tuleks kaaluda järgmisi asjaolusid: HBeAg positiivsetel täiskasvanud patsientidel tuleb ravi jätkata vähemalt 12 kuud pärast HBe serokonversioonini saavutamist (HBeAg ja HBV DNA mittemääratavus koos anti-HBe määratavusega kahes järjestikuses seerumi analüüsis, mille ajaline vahe peaks olema vähemalt 3...6 kuud) või HBs serokonversioonini või kuni ilmneb, et ravim ei ole enam efektiivne (vt lõik 4.4). HBeAg-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel tuleb ravi jätkata vähemalt HBs serokonversioonini või kuni ilmneb, et ravi ei ole enam efektiivne. Üle 2 aasta kestva pikaajalise ravi korral on regulaarselt vajalik hinnata, kas valitud raviviis on jätkuvalt konkreetsele patsiendile sobiv.

Dekompenseeritud maksahaigusega või tsirroosiga patsientidel ei soovitata ravi katkestada.

Lapsed

Lastele sobiva annuse maustamiseks on saadaval Baraclude suukaudne lahus või Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Otsus laste ravi kohta peaks lähtuma iga patsiendi vajadustest ja arvestama laste ravi puudutavaid kaasaegseid ravijuhiseid sh ravieelsete histoloogiliste andmete väärtust. Pideva raviga saavutatavast pikaajalisest viiruse supressioonist saadud kasu tuleks kaaluda võrreldes pikaajalise ravi riskidega sh resistentse B-hepatiidi viiruse teke.

Enne ravi alustamist HBeAg positiivsest B- hepatiidist tingitud kompenseeritud maksahaigusega lastel peaks seerumi ALT olema püsivalt tõusnud vähemalt 6 kuud ja HBeAg negatiivse haigusega patsientidel vähemalt 12 kuud.

Lastele kehakaaluga vähemalt 32,6 kg tuleks manustada ööpäevas üks 0,5 mg tablett või 10 ml (0,5 mg) suukaudset lahust kas koos toiduga või ilma. Lastel kehakaaluga alla 32,6 kg tuleb kasutada suukaudset lahust.

Ravi kestvus lastel Ravi optimaalne kestvus ei ole teada. Vastavalt praegustele praktikas kasutatavatele laste ravijuhistele tuleks ravi lõpetamist kaaluda järgnevalt: ▪ HBeAg positiivsetel lastel tuleks ravimit manustada vähemalt 12 kuud pärast HBV DNA mittemääratavaks muutumist ja HBeAg serokonversiooni (HBeAg kadumine ja anti-HBe leidumine kahes järjestikuses seerumi proovis vähemalt 3...6-kuulise vahega) või kuni HBs

serokonversioonini või kuni toime kadumiseni. Pärast ravi katkestamist tuleks jälgida regulaarselt seerumi ALT ja HBV DNA tasemeid (vt lõik 4.4). ▪ HBeAg negatiivsetel lastel tuleks ravimit manustada kuni HBs serokonversiooni tekkeni või kui on tõendeid toime kadumisest.

Neeru- või maksakahjustusega lastel ei ole farmakokineetikat uuritud.

Eakad: annuse määramisel ei ole patsiendi vanust vaja arvestada. Annuse määramisel tuleb arvesse võtta patsiendi neerufunktsiooni (vt annustamine neerufunktsiooni häire korral ja lõik 5.2).

Sugu ja rass: sugu ja rassi ei ole vaja ravimi annuse määramisel vaja arvesse võtta.

Neerufunktsiooni häire: kreatiniini kliirensi vähenedes väheneb ka entekaviiri kliirens (vt lõik 5.2). Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi või jätkuvat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (JAPD) saavad patsiendid tuleb annuseid kohandada. Soovitatav on vähendada annust kasutades Baraclude suukaudset lahust nagu esitatud järgnevas tabelis. Alternatiivina, kui suukaudne lahus ei ole kättesaadav võib annuse kohandamiseks suurendada ka annustamisintervalli nagu näidatud samas tabelis. Esitatud annustamissoovitus põhineb piiratud kliiniliste andmete ekstrapoleerimisel ning selle ohutust ega kliinilist efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb tähelepanelikult jälgida viroloogilist raviefekti.

Kreatiniini kliirens Nukleosiidravi mittesaanud Lamivudiinravile (ml/min) patsiendid refraktoorsed või

≥ 50 0,5 mg üks kord ööpäevas 1 mg üks kord ööpäevas 30...49 0,25 mg üks kord ööpäevas* 0,5 mg üks kord ööpäevas 10...29 0,15 mg üks kord ööpäevas* 0,3 mg üks kord ööpäevas* < 10 0,05 mg üks kord ööpäevas* 0,1 mg üks kord ööpäevas* hemodialüüs või või või peritoneaaldialüüs 0,5 mg 5...7 päevase intervalliga 0,5 mg iga 72 tunni möödudes (JAPD)** * Baraclude annuste < 0,5 mg korral on soovitatav kasutada suukaudset lahust. ** hemodialüüsi päevadel manustada entekaviiri pärast hemodialüüsi.

Maksafunktsiooni häire: maksafunktsiooni häire korral ei ole annust vaja muuta.

Manustamisviis

Baraclude on suukaudseks kasutamiseks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerufunktsiooni häire: neerufunktsiooni häirega patsientidel on vajalik annuse kohaldamine (vt lõik 4.2). Esitatud annustamissoovitus põhineb piiratud kliiniliste andmete ekstrapoleerimisel ning

selle ohutust ega kliinilist efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb tähelepanelikult jälgida viroloogilist raviefekti.

Hepatiidi ägenemine: kroonilise B-hepatiidi korral on spontaansed ägenemised, mida iseloomustab mööduv seerumi ALAT aktiivsuse suurenemine suhteliselt sagedased. Viirusvastase ravi alguses võib mõnel patsiendil ALAT aktiivsus suureneda samas, kui HBV DNA hulk väheneb (vt lõik 4.8). Entekaviiriga ravitud patsientidel esines ägenemisi keskmiselt 4...5 nädala möödumisel ravi algusest. Kompenseeritud maksahaigusega patsientidel ei kaasne tavaliselt seerumi ALAT suurenemisega seerumi bilirubiini sisalduse suurenemist ega maksafunktsiooni dekompenseerumist. Kaugelearenenud maksahaigusega või tsirroosiga patsientidel võib olla suurem risk hepatiidi ägenemise järgseks maksafunktsiooni dekompenseerumiseks ja seetõttu tuleb neid patsiente ravi ajal tähelepanelikult jälgida.

Patsientidel, kes on B-hepatiidi ravi katkestanud, on täheldatud ka ägedalt kulgevat hepatiidi ägenemist (vt lõik 4.2). Ravijärgse hepatiidi ägenemise korral, mis enamasti on iselimiteeruv, esineb tavaliselt HBV DNA hulga suurenemine. Siiski on esinenud ka raskeid ägenemisi, sealhulgas letaalse lõppega.

Entekaviiri raviks saanud patsientidel, kes eelnevalt ei olnud nukleosiide kasutanud, esines ravijärgset ägenemist keskmiselt 23...24 nädala möödumisel ravi lõpetamisest. Enamus ravijärgseid ägenemisi leidis aset HBeAg-negatiivsetel patsientidel (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb vähemalt 6 kuu jooksul pärast B-hepatiidi ravi lõpetamist korduvalt nii kliiniliselt kui laboratoorsete meetoditega kontrollida. Vajadusel võib B-hepatiidi vastast ravi uuesti alustada.

Dekompenseeritud maksahaigusega patsiendid: maksaga seotud tõsiste kõrvaltoimete sagedasemat esinemist (sõltumata põhjuslikust seosest) on täheldatud dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel, eriti Child-Turcotte-Pugh (CTP) klass C haigusega, võrrelduna määraga kompenseeritud maksafunktsiooniga patsientidel. Dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel on suurem risk laktatsidoosi ja spetsiifiliste neerukõrvaltoimete tekkeks nagu nt hepatorenaalne sündroom. Seetõttu tuleb sellel patsientide populatsioonil jälgida hoolikalt kliinilisi ja laboratoorseid näitajaid (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Laktatsidoos ja raskekujuline hepatomegaalia steatoosiga: nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud tavaliselt raskekujulise hepatomegaalia ja maksa rasvumisega seotud laktatsidoosi (hüpokseemia puudumisel), mis võib lõppeda surmaga. Kuna ka entekaviir on nukleosiidi analoog, ei saa seda riski välistada. Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb katkestada kui aminotransferaaside aktiivsus suureneb kiiresti, esineb progresseeruv hepatomegaalia või ebaselge etioloogiaga metaboolne atsidoos/laktatsidoos. Tavaliselt healoomuliseks peetud seedehäired nagu iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu võivad viidata laktatsidoosi kujunemisele. Rasked, mõnikord surmaga lõppenud haigusjuhud, on olnud seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse/maksa rasvumisega, neerupuudulikkuse ja seerumi suurenenud laktaadi sisaldusega. Nukleosiidi analoogide määramisel patsientidele (iseäranis ülekaalulistele naistele), kellel esineb hepatomegaalia, hepatiit või mõni teine teadaolev maksahaiguse riskifaktor, tuleb olla ettevaatlik. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida. Tegemaks vahet, kas aminotransferaaside aktiivsuse tõus tuleneb ravivastusest või on aktiivsuse tõus seostatav laktatsidoosiga, peavad arstid veenduma, kas ALAT taseme muutus on seostatav teiste hepatiit B laboratoorsete näitajate paranemisega või mitte.

teostada asjakohaseid resistentsusuuringuid. Patsientidel, kellel pärast 24-nädalast ravi entekaviiriga on viroloogiline ravivastus optimaalsest madalam, tuleb ravi muuta (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Ravi alustamisel dokumenteeritud lamivudiinresistentsusega HBV patsiendil tuleks eelistada entekaviiri monoteraapia asemel entekaviiri ja teise viirusevastase aine (millel puudub ristuv resistentsus lamivudiini või entekaviiriga) kombinatsiooni kasutamist.

Varasemat lamivudiinresistentset HBV on seostatud entekaviiri hilisema resistentsuse riski suurenemisega sõltumata maksahaiguse raskusest: dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel võib viroloogiline läbimurre olla seostunud maksahaiguse tõsiste kliiniliste komplikatsioonidega. Seetõttu tuleks dekompenseeritud maksahaigusega ja samaaegselt lamivudiinresistentse HBV patsientidel eelistada entekaviiri monoteraapiale entekaviiri kasutamist koos teise viirusvastase ravimiga (millel ei ole ristuvat resistentsust lamivudiini või entekaviiriga).

Lapsed: Madalam viroloogilise ravivastuse sagedus (HBV DNA < 50 RÜ/ml) oli lastel, kellel HBV DNA lähteväärtus oli ≥ 8,0 log RÜ/ml (vt lõik 5.1). Entekaviiri tuleks sellistel patsientidel kasutada vaid juhul, kui loodetav kasu õigustab potentsiaalset riski lapsele (näit resistentsus). Et mõned lapsed võivad vajada kroonilise aktiivse B-hepatiidi pikaajalist või isegi eluaegset ravi, tuleks kaaluda entekaviiri kasutuse mõju valikuvõimalustele tulevikus. Makasatransplantaadi retsipiendid: tsüklosporiini ja takroliimust kasutavatel maksatransplantaadiga patsientidel tuleb enne entekaviiriga ravi alustamist ja ravi käigus hoolikalt hinnata neerufunktsiooni (vt lõik 5.2).

Samaaegne hepatiit C või D infektsioon: puuduvad andmed entekaviiri efektiivsuse kohta hepatiit C või hepatiit D koinfektsiooniga patsientidel.

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV)/HBV koinfektsiooniga patsiendid, kes ei saa samaaegselt antiretroviirusravi: entekaviiri ei ole uuritud HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes ei saanud samal ajal tõhusat HIV vastast ravi. Entekaviiri kasutamisel kroonilise hepatiit B infektsiooni raviks HIV infektsiooniga patsientidel, kes ei saanud kõrge aktiivsusega antiretroviirus ravi (HAART), on täheldatud resistentse HIV kujunemist (vt lõik 5.1). Seetõttu ei tohi entekaviiri kasutada HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes ei saa HAART ravi. Entekaviiri kasutamist HIV infektsiooni raviks ei ole uuritud ning see ei ole selleks soovitatav.

Samaaegselt antiretroviirusravi saavad HIV/HBV koinfektsiooniga patsiendid: entekaviiri on uuritud 68-l HIV/HBV koinfektsiooniga täiskasvanul, kes said lamivudiini sisaldavat HAART ravi (vt lõik 5.1). Puuduvad andmed entekaviiri efektiivsuse kohta HBeAg-negatiivsetel HIV patsientidel. Madala CD4 rakkude arvuga (< 200 raku/mm3) HIV koinfektsiooniga patsientide kohta on andmeid piiratult. Üldine: patsiente tuleb teavitada, et entekaviiril ei ole tõestatud HBV ülekande riski vähendavat toimet ning seetõttu tuleb jätkuvalt rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid.

Laktoos: ravim sisaldab 120,5 mg laktoosi iga 0,5 mg ööpäevase annuse kohta või 241 mg laktoosi iga 1 mg ööpäevase annuse kohta. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Nende inimeste jaoks on olemas laktoosivaba Baraclude suukaudne lahus.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

ravimpreparaatide ja entekaviiri koosmanustamisel tuleb patsiente võimalike kõrvaltoimete suhtes tähelepanelikult jälgida.

Entekaviiri ja lamivudiini, adefoviiri või tenofoviiri vahel ei ole täheldatud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid.

Entekaviir ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümide substraat, indutseerija ega inhibiitor (vt lõik 5.2). Seega koostoimed CYP450 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega on entekaviiri kasutamisel ebatõenäolised.

Lapsed Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised: kuna võimalik risk arenevale lootele ei ole teada, peavad rasestuda võivad naised kasutama efektiivset kontratseptsiooni.

Rasedus: entekaviiri kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud suurte annuste kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Baraclude't ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.Ei ole teada, kuivõrd efektiivselt väldib entekaviir HBV ülekannet emalt vastsündinule. Seetõttu tuleb neonataalperioodis HBV nakatumise vältimiseks rakendada sobivaid meetmeid.

Imetamine: ei ole teada, kas entekaviir eritub inimese rinnapiimaga. Loomadel teostatud toksikol oogilised uuringud on näidanud, et entekaviir eritub emapiimaga (vt täpsemalt lõik 5.3). Välistada ei saa võimalikku ohtu imikule. Baraclude kasutamise ajal tuleb imetamine lõpetada.

Fertiilsus: loomkatsetes ei ilmnenud entekaviiri manustamisel kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Pearinglus, väsimus ja unisus on sagedad kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada võimet juhtida autot ja kasutada masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes osalenud kompenseeritud maksafunktsiooniga patsientidel oli kõige sagedasemateks mistahes raskusastmega kõrvaltoimeteks, mille seos entekaviiri kasutamisega oli vähemalt võimalik, olid peavalu (9%), väsimus (6%), pearinglus (4%) ja iiveldus (3%). Kirjeldatud on ka hepatiidi ägenemist ravi ajal entekaviiriga või pärast selle lõpetamist (vt lõik 4.4 ja c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus).

Kõrvaltoimed, mis olid vähemalt võimalikult seotud entekaviiri kasutamisega on reastatud organsüsteemi järgi. Esinemissagedus on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100

kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired: harv: anafülatoidne reaktsioon

Psühhiaatrilised häired: sage: unetus

Närvisüsteemi häired: sage: peavalu, pearinglus, unisus

Seedetrakti häired: sage: oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus, düspepsia

Maksa ja sapiteede häired: sage: transaminaaside aktiivsuse tõus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: aeg-ajalt: nahalööve, alopeetsia

Üldised häired ja manustamiskoha sage: väsimus reaktsioonid:

Teatatud on laktatsidoosi juhtumitest, mis on sageli olnud seoses maksafunktsiooni dekompensatsiooni, teiste tõsiste tervisehäirete või ravimite kasutamisega (vt lõik 4.4).

Üle 48 nädala kestev ravi: keskmiselt 96 nädalat väldanud ravi entekaviiriga ei toonud esile ühtki uut ohusignaali.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõrvalekalded laboratoorsetes näitajates: kliinilistes uuringutes nukleosiidnaiivsete patsientidega esines 5%-l patsientidest > 3-kordne ALAT suurenemine üle lähtetaseme koos üldbilirubiini taseme tõusuga > 2-korda üle normi ülemise piiri (ULN) ja > 2-korda üle lähtetaseme. Albumiini sisaldust < 2,5 g/dl täheldati < 1%-l patsientidest, amülaasi aktiivsuse tõusu > 3 korra lähtetaseme 2%-l patsientidest, lipaasi aktiivsuse tõusu > 3 korra lähtetaseme 11%-l patsientidest ja trombotsüütide arv < 50 000/mm3 esines < 1%-l patsientidest.

Kliinilistes uuringutes lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel esines 4%-l patsientidest ALAT aktiivsuse tõus > 3 korra lähtetasemega võrreldes ning < 1%-l patsientidest esines > 2-kordne ALAT aktiivsuse tõus lähtetasemega võrreldes koos > 2-kordse üldbilirubiini sisalduse tõusuga üle normväärtuse ülemise piiri ja > 2-korra üle lähtetaseme. 2%-l patsientidest esines amülaasi > 3-kordne tõus lähtetasemega võrreldes, 18%-l esines lipaasi > 3-kordne taseme tõus lähtetasemega võrreldes ja < 1%-l patsientidest oli trombotsüütide arv < 50 000/mm3. Ägenemised ravi ajal: uuringutes eelnevalt nukelosiide mittesaanud patsientidel esines ALAT aktiivsuse > 10-kordne tõus üle normväärtuse ülemise piiri ja > 2-kordne tõus lähtetasemega võrreldes 2%-l entekaviiriga ja 4%-l lamivudiiniga ravitud patsientidest. Uuringutes lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel esines ALAT aktiivsuse > 10-kordne tõus üle normväärtuse ülemise piiri ja > 2-kordne tõus lähtetasemega võrreldes 2%-l entekaviirga ja 11%-l lamivudiiniga ravitud patsientidest. Entekaviiriga ravitud patsientidel esines raviaegne ALAT aktiivsuse tõus keskmiselt 4...5 nädala möödumisel ravi algusest, mis enamasti lahenes ravi jätkamisel ning millest enamus oli seotud viiruse hulga eelneva või samaaegse vähenemisega ≥ 2 log /ml. Ravi ajal on soovitatav regulaarselt maksafunktsiooni jälgida. Ägenemised pärast ravi lõpetamist: hepatiit B vastase ravi, sealhulgas entekaviiri kasutamise katkestamise järgselt on täheldatud akuutselt kulgevaid hepatiidi ägenemisi (vt lõik 4.4). Uuringutes nukleosiide eelnevalt mitte kasutanud patsientidel esines ALAT aktiivsuse tõus (> 10-kordne tõus üle normväärtuse ülemise piiri ja > 2-kordne tõus võrreldes referentsväärtusega [väikseim ravieelne või viimasele manustamisele järgneva mõõtmise tulemus]) 6%-l entekaviiriga ja 10%-l lamivudiiniga ravitud patsientidest. Entekaviiriga ravitud eelnevalt nukleosiide mittesaanud patsientidel esines ALAT aktiivsuse tõus keskmiselt 23...24 nädala möödumisel ja neist patsientidest 86% (24/28) olid

HBeAg- negatiivsed. Uuringutes lamivudiinravile refraktoorsete patsientidega, milles jälgiti ravijärgselt vaid piiratud arvul patsiente esines ravi lõpetamise järgselt ALAT aktiivsuse tõus 11%-l entekaviiri ja ei ühelgi lamivudiini saanud patsiendil.

Kliinilistes uuringutes katkestati entekaviiri kasutamine, kui patsiendil saavutati eelnevalt kindlaks määratud ravivastus. Kui ravi katkestatakse, sõltumata ravivastusest, võib ravijärgne ALAT aktiivsuse tõus esineda sagedamini.

d. Lapsed

Entekaviiri ohutus 2- kuni alla 18-aastastel lastel põhineb kahel uuringul, mida tehakse kroonilise HBV-infektsiooniga patsientidel; ühel II faasi farmakokineetika uuringul (uuring 028) ja ühel III faasi uuringul (uuring 189). Nendest uuringutest on saadud andmeid 195 entekaviiriga ravitud HBeAg positiivse nukleosiide varem mittesaanud patsiendi kohta, kellel ravi kestvuse mediaan oli 99 nädalat. Entekaviiriga ravitud lastel ilmnenud kõrvaltoimed olid sarnased nendega, mida täheldati entekaviiri kliinilistes uuringutes täiskasvanutel (vt a. Ohutusandmete kokkuvõte ja lõik 5.1), välja arvatud laste puhul: ▪ väga sagedad kõrvaltoimed: neutropeenia.

e. Patsientide erirühmad

Dekompenseeritud maksahaigusega patsiendid: entekaviiri ohutusprofiili dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel hinnati randomiseeritud avatud võrdlevas uuringus, milles patsiendid said raviks kas entekaviiri 1 mg/päevas (n = 102) või adefoviirdipivoksiili 10 mg/päevas (n = 89) (uuring 048). Võrreldes lõigus b. Kõrvaltoimete tabelloetelu toodud kõrvaltoimetega täheldati entekaviiri saanud patsiendil 48 nädala jooksul ühte täiendavat kõrvaltoimet [vesinikkarbonaadi vähenemine veres (2%)]. Kumulatiivne suremuse määr oli uuringus 23% (23/102) ja sellele populatsioonile ootuspäraselt olid surmapõhjused seotud peamiselt maksaga. Hepatotsellulaarse kartsinoomi (HCC) kumulatiivne määr uuringus oli 12% (12/102). Tõsised kõrvalnähud olid seotud peamiselt maksaga, uuringus kumulatiivse sagedusega 69%. Kõrge CTP algskooriga patsientidel oli suurem risk kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.4).

Kõrvalekalded laboratoorsetes näitajates: entekaviiriga ravitud dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel ei esinenud 48 nädala jooksul mitte kellegil ALAT suurenemist > 10 korda ULN ja > 2 korda algväärtusest ning 1% patsientidest esines ALAT suurenemine algväärtusest > 2 korda koos üldbilirubiiniga > 2 korda ULN ja > 2 korda algväärtusest. Albumiini tase < 2,5 g/dl esines 30% patsientidest, lipaasi tase > 3 korda algväärtusest 10% ja trombotsüüte < 50 000/mm3 20%. HIV koinfektsiooniga patsiendid: entekaviiri ohutusprofiil piiratud arvul HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes kasutasid lamivudiini sisaldavat kõrge aktiivsusega antiretroviirus ravi (HAART) oli sarnane HBV monoinfektsiooniga patsientidega (vt lõik 4.4).

Sugu/vanus: entekaviiri ohutusprofiil ei sõltunud patsiendi soost (≈ 25% uuringus osalenutest olid naised) ega vanusest (≈ 5% patsientidest olid > 65-aastased).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemus entekaviiri üleannustamisest patsientidel on väheste teadete tõttu piiratud. Tervetel katsealustel, kellele manustati kuni 20 mg/ööpäevas kuni 14 päeva jooksul ja ühekordseid annuseid kuni 40 mg ei esinenud ootamatuid kõrvaltoimeid. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse ilmingute suhtes ja vajadusel tagada standardne toetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, nukleosiidsed ja nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid. ATC-kood: J05AF10

Toimemehhanism: entekaviir on HBV polümeraasi vastase toimega guanosiini nukleosiidanaloog, mis fosforüleeritakse efektiivselt aktiivseks trifosfaadiks (TF), mille rakusisene poolväärtusaeg on 15 tundi. Entekaviirtrifosfaat, konkureerides loodusliku substraadi, deoksüguanosiintrifosfaadiga, inhibeerib viirusliku polümeraasi 3 funktsiooni: (1) HBV polümeraasi aktiveerimine (priming), (2) pregenoomselt informatsiooni-RNA-lt (mRNA) DNA negatiivahela pöörtranskribeerimine ja (3) HBV DNA positiivahela süntees. Entekaviirtrifosfaadi K HBV DNA polümeraasi suhtes on 0,0012 μmol/l. Entekaviirtrifosfaat on nõrk rakuliste DNA polümeraaside α, β ja δ inhibiitor K väärtusega 18...40 μmol/l. Lisaks on leitud, et kõrges kontsentratsioonis entekaviir ei avaldanud mittesoovitavaid toimeid HepG2 rakkude polümeraas γ-le ega mitokondriaalse DNA sünteesile (K > 160 μmol/l). Viirusevastane toime: inimese HepG2 rakukultuuris, mis oli nakatatud HBV loodusliku tüvega, inhibeeris entekaviir 0,004 μmol/l kontsentratsiooni juures HBV DNA sünteesi (50% vähenemine, EC ). Entekaviiri keskmine EC väärtus LVDr HBV (rtL180 ja rtM204V) infektsiooni korral oli 50 50 0,026 μmol/l (vahemikus 0,010-0,059 μmol/l). Rekombinantsed viirused, mis kandsid adefoviiri suhtes resistentsust määravaid asendusi rtN236T või rtA181V, jäid entekaviiri suhtes täiesti tundlikeks. Entekaviiri inhibitoorse aktiivsuse analüüsil laboratoorsete ja kliiniliste HIV-I isolaatide suhtes olid EC väärtused erinevate rakkude ja uuringutingimuste kasutamisel vahemikus 0,026 kuni > 10 µmol/l; madalamaid EC väärtusi täheldati siis, kui uuringus kasutati viiruse väiksemaid tasemeid. Rakukultuuris mikromolaarse kontsentratsiooni juures selekteerus entekaviiri toimel M184I asendusega variant, mis kinnitas entekaviiri kõrge kontsentratsiooni inhibitoorset survet. M184V asendusega HIV viiruse tüved olid entekaviiri suhtes madalama tundlikkusega (vt lõik 4.4). HBV vastaste ravimite kombineerimisel rakukultuuris ei avaldanud ei abakaviir, didanosiin, lamivudiin, stavudiin, tenofoviir ega sidovudiin antagonistlikku toimet entekaviiri HBV vastase toime suhtes ja seda väga erinevate kontsentratsioonide juures. HIV viirusvastase ravi uuringud rakukultuuris on näidanud, et entekaviir mikromolaarses kontsentratsioonis ei mõjuta antagonistlikult ühtegi kuuest HIV vastase toimega nukleosiidsest pöördtranskriptaasi inhibiitorist või emtritsitabiini. Resistentsus rakukultuuris: võrreldes metsiku HBV tüvega on pöörtranskriptaasi aminohappelisi asendusi rtM204V ja rtL180M sisaldavad LVDr viirustüved entekaviiri suhtes 8 korda vähem tundlikud. Täiendavad ETVr põhjustavad aminohapete asendused positsioonides rtT184, rtS202 või rtM250 vähendavad rakukultuuris tundlikkust entekaviirile. Isoleeritud kliinilistel tüvedel täheldatud asendused (rtT184A, C, F, G, I, L, M või S; rtS202C, G või I; ja/või rtM250I, L või V) vähendasid täiendavalt tundlikkust entekaviirile 16...741-kordselt võrreldes metsiku viirustüvega. Lamivudiinresistentsete tüvede puhul, mis sisaldavad rtL180M pluss rtM204V kombinatsioonis aminohappelise asendusega rtA181C, tekkis fenotüübilise tundlikkuse 16...122-kordne vähenemine entekaviiri suhtes. ETVr põhjustavad asendused positsioonides rtT184, rtS202 ja rtM250 üksikult evivad vaid mõõdukat mõju entekaviir-tundlikkusele ning neid ei ole täheldatud enam kui 1000 patsiendilt pärinevate proovide sekveneerimisel LVDr põhjustavate asenduste puudumisel. Resistentsust põhjustab modifitseerunud HBV pöördtranskriptaasiga inhibeeriva seondumise vähenemine ning seejuures on resistentse HBV replitseerumisvõime rakukultuuris vähenenud. Kliiniline kogemus: aktiivse kontrolliga kliinilised uuringud 1633 täiskasvanud viiruse replitseerumise tunnustega kroonilise hepatiit B infektsiooniga ja kompenseeritud maksahaigusega patsiendil näitasid, et 48 nädalat kestva ravi järel toimus paranemine nii histoloogiliste, viroloogiliste, biokeemiliste kui seroloogiliste näitajate osas. Entekaviiri ohutust ja efektiivsust hinnati ka aktiivse

kontrolliga kliinilises uuringus 191 HBV infektsiooniga dekompenseeritud maksahaigusega patsiendil ja kliinilises uuringus 68 patsiendil HBV ning HIV koinfektsiooniga.

Histoloogiline paranemine defineeriti kompenseeritud maksahaigusega patsientide uuringutes kui Knodell'i nekroos-põletikulise skoori ≥ 2-punktiline vähenemine, võrreldes algväärtusega, ning seejuures ei tohtinud esineda Knodell'i fibroosiskoori halvenemist. Ravi alustamisel 4-punktilise Knodell'i fibroosiskooriga patsientide (tsirroos) ravivastus oli kõigi efektiivsuse hindamise näitajate osas võrreldav üleüldise ravivastusega (kõigi patsientide maksahaigus oli kompenseeritud). Eelnevalt nukleosiide mittesaanud patsientide puhul seostati suurt Knodell'i nekroos-põletikulist skoori (> 10) ravi alustamisel ulatuslikuma histoloogilise paranemisega. Eelnevalt nukleosiide mittesaanud HBeAg- positiivsetel patsientidel seostatakse viroloogilise ravivastuse kõrgemaid näitajaid (48 nädalal HBV DNA < 400 koopia/ml) algväärtuse ALAT ≥ 2 korda üle normväärtuse ülemise piiri ja HBV DNA ≤ 9,0 log koopia/ml. Kogemus nukleosiide eelnevalt mittesaanud kompenseeritud maksahaigusega patsientidel: Järgnevas tabelis on esitatud 48 nädalat kestnud randomiseeritud topeltpimedate uuringute tulemused, milles uuriti entekaviiri (ETV) ja lamivudiini (LVD) toimet HbeAg-positiivsetel (022) ja HbeAg- negatiivsetel (027) patsientidel.

n 314a 314a 296a 287a Histoloogiline paranemineb 72%* 62% 70%* 61% Ishak'i fibroosiskoori paranemine 39% 35% 36% 38% Ishak'i fibroosiskoori halvenemine 8% 10% 12% 15% n 354 355 325 313 Viiruskoopiate arvu vähenemine -6,86* -5,39 -5,04* -4,53 (log koopiat/ml)c Mittemääratav HBV DNA 67%* 36% 90%* 72% (< 300 koopiat/ml PCR meetodil)c ALAT normaliseerumine (≤ 1 korda üle 68%* 60% 78%* 71% normi ülapiiri)

HBeAg serokonversioon 21% 18% *p väärtus vs lamivudiin < 0,05 a patsiendid algselt hinnatava histoloogiaga (Knodell'i nekroos-põletikuline skoor ≥ 2) b esmane tulemusnäitaja c Roche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat/ml) Kogemus kompenseeritud maksahaigusega lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel: HbeAg-positiivsete lamivudiinravile refraktoorsete patsientidega (026), kellest 85%-l esines ravi alguses LVDr mutatsioone, viidi läbi randomiseeritud topeltpime uuring, millesse lülitumise hetkel kasutasid kõik patsiendid lamivudiini ning seejärel randomiseeriti patsiendid kahte gruppi: ühe grupi patsiendid (n = 141) läksid üle ravile entekaviiriga 1 mg üks kord ööpäevas, ilma vahepealse eliminatsiooni- või kattuva perioodita, ja teine grupp patsiente jätkas ravi lamivudiiniga 100 mg üks kord ööpäevas (n = 145). 48-nädalase ravi tulemused on esitatud tabelis.

n 124a 116a Histoloogiline paranemineb 55%* 28% Ishak'i fibroosiskoori paranemine 34%* 16% Ishak'i fibroosiskoori halvenemine 11% 26% n 141 145 Viiruskoopiate arvu vähenemine -5,11* -0,48 (log koopiat/ml)c Mittemääratav HBV DNA 19%* 1% (< 300 koopiat/ml PCR meetodil)c ALAT normaliseerumine (≤ 1 korda üle 61%* 15% normi ülapiiri) HBeAg serokonversioon 8% 3% *p väärtus vs lamivudiin < 0,05 a patsiendid algselt hinnatava histoloogiaga (Knodell'i nekroos-põletikuline skoor ≥ 2) b esmane tulemusnäitaja c Roche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat/ml) Tulemused pärast 48 ravinädalat: Ravi lõpetati eelnevalt defineeritud kriteeriumitele vastava ravivastuse saavutamisel 48 nädala pärast või teisel raviaastal. Vastuse kriteeriumid olid HBV viroloogiline supressioon (HBV DNA < 0,7 MEq/ml bDNA meetodil) ja HBeAg kadumine (HBeAg-positiivsetel patsientidel) või ALAT aktiivsus < 1,25 korda üle normi ülemise piiri (HBeAg-negatiivsetel patsientidel). Kriteeriumidele vastavaid patsiente jälgiti ravijärgselt lisaks 24 nädalat. Patsiendid, kes vastasid viroloogilistele, aga mitte seroloogilistele või biokeemilistele vastuse kriteeriumitele, jätkasid pimeravi. Patsientidele, kellel viroloogiline vastus puudus pakuti alternatiivset ravi.

Nukleosiidravi mittesaanud patsiendid: HBeAg-positiivsed (uuring 022): kuni 96-nädalane ravi entekaviiriga (n = 354) andis tulemuseks järgmised kumulatiivsed ravivastusmäärad: 80%-l vähenes HBV DNA < 300 koopia/ml, määratuna PCR-ga, 87%-l normaliseerus ALAT väärtus, 31%-l HBeAg serokonversioon ja 2%-l HBsAg serokonversioon (5%-l HBsAg kadumine). Lamivudiiniga (n = 355) olid kumulatiivsed ravivastusmäärad järgmised: 39%-l HBV DNA < 300 koopia/ml, määratuna PCR-ga, 79%-l ALAT normaliseerumine, 26%-l HBeAg serokonversioon ja 2%-l HBsAg serokonversioon (3%-l HBsAg kadumine). Patsientidest, kes jätkasid ravi üle 52 nädala (keskmiselt 96 nädalat) oli 81%-l 243-st entekaviiriga ravitud ja 39%-l 164-st lamivudiiniga ravitud patsientidest annustamise lõpul PCR-ga määratuna HBV DNA < 300 koopia/ml, ALAT normaliseerus (≤ 1 korda üle normi ülapiiri) 79%-l entekaviiriga ravitud ja 68%-l lamivudiiniga ravitud patsientidest.

HBeAg-negatiivsed (uuring 027): kuni 96-nädalane ravi entekaviiriga (n = 325) andis tulemuseks järgmised kumulatiivsed ravivastusmäärad: 94%-l vähenes HBV DNA < 300 koopia/ml, määratuna PCR-ga ja 89%-l normaliseerusid ALAT väärtused. Lamivudiiniga ravitud patsientidest (n = 313) oli 77%-l HBV DNA < 300 koopia/ml PCR-ga määratuna ja 84%-l normaliseerusid ALAT väärtused. 26-st entekaviiriga ravitud ja 28-st lamivudiiniga ravitud patsiendist, kes jätkasid ravi üle 52 nädala (keskmiselt 96 nädalat), oli 96%-l entekaviiriga ravitutest ja 64%-l lamivudiiniga ravitutest annustamise lõpul HBV DNA < 300 koopia/ml, määratuna PCR-ga. 27%-l entekaviiriga ja 21%-l lamivudiiniga ravitud patsientidest annustamise lõpus ALAT normaliseerus (≤ 1 korda üle normi ülapiiri). Patsientidest, kes vastasid protokollis defineeritud kriteeriumitele, püsis vastus 24-nädalase ravijärgse jälgimisperioodi jooksul 75%-l (83/111) entekaviirile allunutest, 73%-l (68/93) lamivudiinile allunutest uuringus 022 ning 46%-l (131/286) entekaviirile allunutest ja 31%-l (79/253) lamivudiinile

allunud patsientidest uuringus 027. Ravijärgse perioodi 48 nädalaks puudus ravivastus märkimisväärsel hulgal HBeAg-negatiivsetest patsientidest.

Maksabiopsia tulemused: nukleosiidravi mittesaanud 57 patsienti põhiuuringust 022 (HBeAg positiivne) ja 027 (HBeAg negatiivne), kes osalesid pikaaegses ravimi asendamise uuringus (rollover study), uuriti maksa histoloogia kaugtulemuse suhtes. Entekaviiri annus põhiuuringutes oli 0,5 mg päevas (keskmine ekspositsioon 85 nädalat) ning 1 mg päevas ravimi asendamise uuringus (keskmine ekspositsioon 177 nädalat); 51 patsienti ravimi asendamise uuringus said algselt ka lamivudiini (keskmiselt 29 nädalat). Nendest patsientidest 55/57 (96%) esines histoloogiline paranemine vastavalt varasemale määratlusele (vt ülalpool) ja 50/57 (88%) patsiendil oli ≥ 1-punktiline vähenemine Ishak'i fibroosi skooris. Patsientidest, kellel ravi alguses oli Ishak'i fibroosi skoor ≥ 2, saavutasid 25/43 (58%) vähenemise ≥ 2 punkti. Kõik ravi alguses kaugelearenenud fibroosi või tsirroosiga (Ishak'i fibroosi skoor 4, 5 või 6) patsiendid (10/10) saavutasid ≥ 1 punktilise vähenemise (keskmine vähenemine ravi algusest oli 1,5 punkti). Selle kaugtulemusega biopsia tegemisel oli kõikidel patsientidel HBV DNA < 300 koopiat/ml ja 49/57 (86%) oli seerumi ALAT ≤ 1 korda üle normväärtuse ülemise piiri. Kõik 57 patsienti olid jäänud HBsAg suhtes positiivseks.

Lamivudiinravile refraktoorsed: HBeAg-positiivsed (uuring 026): kuni 96-nädalane ravi entekaviiriga (n = 141) andis tulemuseks järgmised ravivastusmäärad: 30%-l HBV DNA < 300 koopia/ml, määratuna PCR-ga ja 85%-l ALAT normaliseerumine ja 17%-l HBeAg serokonversioon. 77-st patsiendist, kes jätkasid entekaviir-ravi üle 52 nädala (keskmiselt 96 nädalat), oli annustamise lõpus 40%-l HBV DNA < 300 koopia/ml, määratuna PCR-ga, ja 81%-l normaliseerus ALAT (≤ 1 korda üle normi ülapiiri).

Vanus/sugu: Entekaviiri efektiivsuse ilmset erinevust seoses soo (kliinilistes uuringutes ~ 25% naisi) ja vanusega (~ 5% patsientidest > 65 aastat vanad) ei esinenud.

Pikaajaline jälgimisuuring Randomiseeritud avatud IV faasi jälgimisuuring 080 hindamaks entekaviiri (ETV, n=6216) või muu pikaajalise HBV nukleosiid (happe) standardravi (mitte-ETV) (n=6162) riske kuni 10 aasta vältel kroonilise HBV infektsiooniga patsientidel. Peamised uuringus hinnatud kliinilised tulemusnäitajad olid üldine pahaloomuliste kasvajate (HCC ja pahaloomuliste mitte-HCC kasvajate komposiitmäär), HBV-ga seotud maksahaiguse progressiooni, mitte-maksarakulise vähi, maksarakulise (HCC) vähi ja surmade, sealhulgas maksahaigusega seotud surmade määr. ETV, võrreldes mitte-ETV raviga ei seostunud selles uuringus suurenenud riskiga pahaloomuliste kasvajate tekkeks kui hinnati, kas pahaloomuliste kasvajate komposiitmäära (ETV n=331, mitte-ETV n=337; HR=0,93 [0.8…1.1]) või eraldi tulemusnäitajana mitte-maksarakulise vähi määra (ETV n=95, mitte-ETV n=81; HR=1.1 [0.82…1.5]). Registreeritud HBV-ga seotud maksahaiguse progresseerumise ja maksarakulise vähi juhtude arv oli võrreldav ETV ja mitte-ETV rühmas. Kõige sagedasem registreeritud pahaloomuline kasvaja mõlemas, nii ETV kui ka mitte-ETV rühmas oli maksarakuline vähk millele järgnesid seedetrakti pahaloomulised kasvajad. Erinevad patsientide rühmad Dekompenseeritud maksahaigusega patsiendid: 191 kroonilise HBV infektsiooniga patsienti uuringus 048, kellel HBeAg oli positiivne või negatiivne ning kelle maksa dekompensatsiooni tunnused CTP skoori järgi olid 7 või üle selle, said entekaviiri 1 mg üks kord päevas või adefoviirdipivoksiili 10 mg üks kord päevas. Patsiendid kas polnud saanud varasemalt HBV-ravi või olid varasemalt ravitud (välja arvatud varasem ravi entekaviiri, adefoviirdipivoksiili või tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga). Algväärtusena oli patsientidel keskmine CTP skoor 8,59 ja 26% patsientidest olid CTP klass C haigusega. Keskmine Model for End Stage Liver Disease (MELD) skoor oli 16,23. Seerumi keskmine HBV DNA PCR-meetodil oli 7,83 log koopiat/ml ja keskmine seerumi ALAT oli 100 U/l; 54% patsientidest olid HBeAg positiivsed ja 35% patsientidest olid ravi alustamisel LVDr asendused. Entekaviiri esmane tulemusnäitaja ületas adefoviirdipivoksiili HBV DNA PCR-meetodil kesmise muutuse seerumis võrreldes algväärtusest nädalal 24. Selle uuringu tulemused nädalatel 24 ja 48 on toodud tabelis.

n 100 91 100 91 a HBV DNA Mittemääratav (<300 koopiat/ml) b 49%* 16% 57%* 20% Keskmine muutus algväärtusest c (log koopiat/ml) Stabiilne või paranenud CTP skoor b,d 66% 71% 61% 67% MELD skoor Keskmine muutus algväärtusest c,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7 HBsAg kadumine b 1% 0 5% 0 f Normaliseerumine: ALAT (≤1 X ULN) b 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%) Albumiin (≥1 X LLN) b 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%) Bilirubiin (≤1 X ULN) b 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%) Protrombiiniaeg (≤1 X ULN) b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%) a Roche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat/ml). b NC=F (tulemuse puudumine=ebaõnnestumine), tähendab ravi katkestamist enne analüüsinädalat, sealhulgas põhjustel nagu surm, efektiivsuse puudumine, kõrvaltoime, mittevastavus protokollile/jälgimiselt kadumine on arvesse võetud ebaõnnestumistena. (nt. HBV DNA ≥ 300 koopiat/ml) c NC=M (mittetäielik=puuduv) dMääratletud kui CTP skoori vähenemine või ilma muutusteta võrreldes algväärtusega. e Keskmine MELD skoor oli uuringu alustamisel 17,1 ETV ja 15,3adefoviirdipivoksiili harus. f Arvesse on võetud patsiendid, kellel algväärtus erines normist. *p<0,05 ULN=normaalväärtuse ülemine piir, LLN=normaalväärtuse alumine piir. Aeg HCC tekkeni või letaalse lõppeni (kumb neist oli varasem) oli võrreldav kahes ravirühmas; kumulatiivne suremusmäär uuringus oli vastavalt 23% (23/102) ja 33% (29/89) entekaviiri ja adefoviirdipivoksiili saanud patsientidel ning HCC kumulatiivne määr vastavalt 12% (12/102) ja 20% (18/89) entekaviiri ja adefoviirdipivoksiili saanud patsientidel. Patsientidel, kellel ravi alustamisel esines LVDr asendus, oli nende osakaal, kellel HBV DNA oli nädalal 24 <300 koopiat/ml, 44% entekaviiri ja 20% adefoviiri ning 48. nädalal 50% entekaviiri ja 17% adefoviiri saanutel. Samaaegselt HAART-ravi saavad HIV/HBV koinfektsiooniga patsiendid: uuring 038 hõlmas 67 HBeAg-positiivset ja 1 HBeAg-negatiivset HIV koinfektsiooniga patsienti. Patsientidel oli stabiilne ravitud HIV infektsioon (HIV RNA < 400 koopiat/ml) korduva HBV-vireemiaga lamivudiini sisaldava HAART-skeemi foonil. HAART-skeemid ei sisaldanud emtritsitabiini ega tenofoviirdisoproksiilfumaraati. Ravi alguses oli entekaviirravi saanud patsientide eelneva lamivudiinravi kestus keskmiselt 4,8 aastat, CD4 arvu keskmine 494 rakku/mm3 (ainult 5 uuritaval oli CD4 arv < 200 rakk/mm3). Patsiendid jätkasid lamivudiinravi ja neile määrati lisaks kas 1 mg entekaviiri (n = 51) või platseebot (n = 17) üks kord ööpäevas 24-ks nädalaks, millele järgnes 24- nädalane periood, kus kõik said entekaviiri. 24-ndal nädalal oli HBV viiruse hulga vähenemine oluliselt suurem entekaviiri saanud patsientidel (-3,65 vs 0,11 log koopiat/ml tõus). Algselt

entekaviir-ravile määratud patsientide hulgas oli HBV DNA vähenemine 48 nädalaga - 4,20 log koopiat/ml, ALAT normaliseerumine esines 37%-l algselt hälbiva ALAT-ga patsientidest ja ühelgi HbeAg serokonversiooni ei saavutatud. Samaaegselt HAART-ravi mitte-saavad HIV/HBV koinfektsiooniga patsiendid: entekaviiri ei ole uuritud HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes ei saanud samaaegselt tõhusat HIV vastast ravi. HIV RNA vähenemisest on teatatud HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes said entekaviiri monoteraapiana ilma HAART'ita. Mõnel juhul täheldati HIV variandi M184V selekteerumist, mis mõjutab HAART-skeemi valikut, mida patsient edaspidi võib vajada. Entekaviiri ei tohi sellisel juhul kasutada võimaliku resistentse HIV kujunemise ohu tõttu (vt lõik 4.4).

Makasatransplantaadi retsipiendid: üks kord päevas manustatud entekaviiri 1 mg ohutust ja efektiivsust hinnati üheharulises uuringus 65 patsiendil, kellele maks siirati kroonilise HBV infektsiooni tüsistuste tõttu ning kellel siirdamise ajal oli HBV DNA <172 IU/ml (ligikaudu 1000 koopiat/ml). Uuringus osalenutest olid 82% meessoost, 39% kaukaasia ja 37% aasia rassist, keskmine vanus 49 aastat; 89% patsientidest olid siirdamisel HBeAg-negatiivsed. Efektiivsuse hindamiseks sobisid 61 patsienti (said entekaviiri vähemalt 1 kuu jooksul), 60 said siirdamisjärgselt profülaktiliselt ka hepatiit B immuunglobuliini (HBIg). Üle 6 kuu said HBIg ravi 60-st patsiendist 49. Mitte ühelgi 55-st hinnatavast juhust ei täheldatud 72-ks siirdamisjärgseks nädalaks HBV infektsiooni viroloogilist taasteket [defineeritud kui HBV DNA ≥50 IU/ml (ligikaudu 300 koopiat/ml)] ning ülejäänud 6 patsiendi läbivaatusel ei teatatud viroloogilisest taastekkest. Kõigil 61 patsiendil esines siirdamisjärgselt HBsAg kadumine, kuid kaks neist muutusid HBsAg positiivseks vaatamata mittemääratava HBV DNA-le (<6 IU/ml) säilumisele. Kõrvaltoimete sagedus ja olemus selles uuringus olid kooskõlas sellega, mida täheldatakse siirdatud maksaga patsientidel ning vastavuses entekaviiri ohutusprofiiliga.

Lapsed: uuring 189 on entekaviiri tõhususe ja ohutuse uuring 180 lapsel ja noorukil vanuses 2- kuni alla 18-aastased, kes nukleosiide varem pole saanud, kellel on HBeAg-positiivne krooniline B- hepatiidi infektsioon, kompenseeritud maksahaigus ja tõusnud ALT. Patsiendid randomiseeriti (2:1) saamaks pimemeetodil ravi entekaviiriga 0,015 mg/kg kuni 0,5 mg päevas (N=120) või platseebot (N=60). Randomiseerimine oli stratifitseeritud vanuserühmade kaupa (2- kuni 6-aastased; ˃ 6- kuni 12-aastased ja ˃ 12- kuni < 18-aastased). Ravieelsed demograafilised andmed ja HBV-haiguse iseloomulikud jooned olid võrreldavad ravirühmade ja ealiste kohortide lõikes. Uuringusse kaasamisel oli kogu uuringupopulatsioonis keskmine HBV DNA 8,1 log10 RÜ/ml ja keskmine ALAT 103 Ü/l. Järgnevas tabelis on toodud põhiliste efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused 48. nädalal ja 96. nädalal.

HBV DNA algväärtus 82,6% (38/46) 82,6% (38/46) 6,5% (2/31) < 8 log RÜ/ml HBV DNA algväärtus 28,4% (21/74) 52,7% (39/74) 0% (0/29) ≥ 8 log RÜ/ml aNC=F (tulemuse puudumine=ebaõnnestumine) * Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei saavutanud 48. nädalaks HBe- serokonversiooni, viidi teiseks uuringuaastaks üle avatud entekaviirravi rühma; seetõttu on randomiseeritud võrdlusandmed saadud ainult 48 nädala kohta. Resistentsuse hindamine lastel põhineb kahest uuringust (028 ja 189) HBeAg-positiivse kroonilise HBV infektsiooniga varem nukleosiidravi mittesaanud lastelt pärinevatel andmetel. Kahest uuringust

on saadud resistentsusandmed 183 patsiendi kohta, keda raviti ja jälgiti ühe aasta jooksul, ning 180 patsiendi kohta, keda raviti ja jälgiti kahe aasta jooksul. Genotüübi hindamised tehti kõikidele patsientidele, kellelt olid saadud proovid ja kellel esines viroloogiline läbimurre 96 nädala jooksul või HBV DNA ≥ 50 RÜ/ml 48. nädalal või 96. nädalal. Teise aasta jooksul tuvastati genotüübiline resistentsus ETV suhtes kahel patsiendil (1,1% kumulatiivne resistentsuse tõenäosus 2 aasta jooksul).

Kliiniline resistentsus täiskasvanutel: resistentsuse suhtes jälgiti kliinilistes uuringutes osalenud patsiente, kes esialgselt said raviks 0,5 mg (nukleosiidravi mittesaanud) või 1,0 mg entekaviiri (lamivudiinravile refraktoorsed) ning kellel 24 ravinädalal või hiljem määrati HBV DNA PCR- meetodil. Entekaviiriga ravitud nukleosiidravi mittesaanud patsientide uuringus ilmnes 240 nädala jooksul genotüübiline ETVr asendus rtT184, rtS202 või rtM250 kolmel patsiendil, kellest kahel esines viroloogiline läbimurre (vt tabel). Neid asendusi täheldati vaid LVDr asenduste (rtM204V ja rtL180M) olemasolul.

Genotüübilise entekaviir-resistentsuse kujunemine 5 aasta jooksul nukleosiidravi mittesaanud patsientide uuringutes.

Ravi saanud ja resistentsuse suhtes 663 278 149 121 108 b jälgitud patsiente Patsientide arv aastas, kellel ilmnes:

kujunenud genotüübiline ETVr c 1 1 1 0 0
genotüübiline ETVr c koos 1 0 1 0 0 viroloogilise läbimurdega

Esinemise kumulatiivne tõenäosus:

kujunenud genotüübiline ETVr c 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%

genotüübiline ETVr c koos 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8% viroloogilise läbimurdega

a Tulemused kajastavad 1 mg entekaviiri kasutamist 147 patsiendil 149-st 3. aastal ja kõikidel patsientidel 4. ja 5. aastal ning entekaviir-lamivudiin kombinatsioonravis (millele järgnes pika-ajaline ravi entekaviiriga) keskmiselt 20. nädalat 130 patsiendil 149-st 3. aastal ja 1 nädal 1 patsiendil 121-st 4. aastal ravimi asendamise uuringus (rollover study). b Hõlmab patsiente vähemalt ühe raviaegse HBV DNA määramisega PCR-meetodil 24 nädalal või hiljem kuni nädalani 58 (1. aasta), nädalatel 58...102 (2. aasta), nädalatel 102...156 (3. aasta), nädalatel 156...204 (4. aasta) või nädalatel 204...252 (5. aasta). c Patsientidel olid samuti LVDr asendused. d HBV DNA ≥ 1 log10 tõus PCR-meetodil üle saavutatud madalaima väärtuse, mis kinnitus kontrollvisiidil või kokkuleppelise uuringuperioodi lõpus. ETVr asendusi (lisaks LVDr asendustele rtM204V/I ± rtL180M) täheldati lähtevisiidil (baseline) 10/187 lamivudiinravile refraktoorselt patsiendilt, keda raviti entekaviiriga ja jälgiti resistentsuse kujunemise suhtes, isoleeritud tüvedel. See osutab, et eelnev lamivudiin-ravi võib selekteerida selliseid resistentsust põhjustavaid asendusi ning, et need võivad esineda madala sagedusega ka enne entekaviir-ravi. Nädalaks 240 ilmnes viroloogiline läbimurre (≥ 1 log tõus üle madalaima väärtuse) 3 patsiendil 10-st. Entekaviir-resistentsuse kujunemine lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel teostatud uuringutes 240 nädala jooksul on kokkuvõtlikult esitatud järgnevas tabelis.

Genotüübilise entekaviir-resistentsuse kujunemine 5 aasta jooksul lamivudiinravile refraktoorsete patsientide uuringutes Ravi saanud ja resistentsuse suhtes 187 146 80 52 33 b jälgitud patsiente Patsientide arv aastas, kellel ilmnes:

kujunenud genotüübiline ETVr c 11 12 16 6 2
genotüübiline ETVr koos 2 14 13 9 1 viroloogilise läbimurdega

Esinemise kumulatiivne tõenäosus:

kujunenud genotüübiline ETVr c 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
genotüübiline ETVr koos 1,1% 10,7% 27% 41,3% 43,6% viroloogilise läbimurdega

a Tulemused kajastavad entekaviir-lamivudiin kombinatsioonravi (millele järgnes pikaajaline ravi entekaviiriga) keskmiselt 13 nädalat 48 patsiendil 80-st 3. aastal, keskmiselt 38 nädalat 10 patsiendil 52-st 4. aastal ja 16 nädalat 1 patsiendil 33-st 5. aastal ravimi asendamise uuringus (rollover study). b Hõlmab patsiente vähemalt ühe raviaegse HBV DNA määramisega PCR-meetodil 24 nädalal või hiljem kuni nädalani 58 (1. aasta), nädalatel 58...102 (2. aasta), nädalatel 102...156 (3. aasta), nädalatel 156...204 (4. aasta) või nädalatel 204...252 (5. aasta). c Patsientidel olid ka LVDr asendused. d HBV DNA ≥ 1 log10 tõus PCR-meetodil üle saavutatud madalaima väärtuse, mis kinnitus kontrollvisiidil või kokkuleppelise uuringuperioodi lõpus. e ETVr esinemine mistahes aastal; viroloogiline läbimurre esitatud aastal. Lamivudiinravile refraktoorsetest patsientidest, kellel ravi alguses oli HBV DNA <107 log koopiat/ml, saavutasid 48. nädalaks 64% (9/14) HBV DNA < 300 koopiat/ml. Nendel 14 patsiendil oli entekaviiri genotüübilise resistentsuse määr madalam (kumulatiivne tõenäosus 18,8% jälgimisel 5 aasta jooksul) kui uuringus osalenud populatsioonil (vt tabel). Ka lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel, kellel nädalaks 24 oli HBV DNA < 104 log koopiat/ml PCR, oli resistentsuse määr väiksem kui neil, kes seda ei seda ei saavutanud (5 aasta kumulatiivne tõenäosus 17,6% [n=50] võrreldes vastavalt 60,5% [n=135]). II ja III faasi kliiniliste uuringute liitanalüüs: 17-st II ja III faasi kliinilisest uuringust saadud entekaviiri resistentsusandmete müügiloa saamise järgses liitanalüüsis leiti entekaviirresistentsusega seotud asendus rtA181C entekaviiriga ravi ajal viiel isikul 1461-st. See asendus tuvastati ainult lamivudiinresistentsusega seotud asenduste rtL180M pluss rtM204V olemasolu korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: entekaviir imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 0,5…1,5 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on veel kindlaks määramata. Muutumatu ravimi uriiniga eritumise alusel on hinnatud, et biosaadavus on vähemalt 70%. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) väärtused suurenevad proportsionaalselt annusega annuste 0,1...1 mg korduval manustamisel. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ühekordse ööpäevase manustamise korral 6...10 päeval umbes kahekordse akumulatsiooniga. Tasakaaluseisundis on C ja C vastavalt 4,2 ja 0,3 ng/ml 0,5 mg annuse korral ja 8,2 ja 0,5 ng/ml 1 mg annuse korral. Tervetel katsealustel olid tablett ja suukaudne lahus bioekvivalentsed, mistõttu mõlemad ravimvormid on vastastikku asendatavad. 0,5 mg entekaviiri manustamine standardse kõrge rasvasisaldusega toidukorra ajal (945 kcal, 54,6 g rasva) või kerge eine ajal (379 kcal, 8,2 g rasva) põhjustas minimaalse viivituse imendumises (1...1,5 tundi pärast sööki, 0,75 tühja kõhuga), 44...46%-se C vähenemise ja 18...20%-se AUC vähenemise. Väiksem C ja AUC toiduga manustamisel on nukleosiide varem mitte saanud

patsientidel kliinilise tähtsuseta, kuid võib mõjutada efektiivsust lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel (vt lõik 4.2).

Jaotumine: arvestuslik entekaviiri jaotusruumala on suurem kui kogu keha vedeliku maht. Seondumine inimese seerumivalguga in vitro on  13%.

Biotransformatsioon: entekaviir ei ole CYP450 ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija. Pärast 14C-entekaviiri manustamist ei täheldatud oksüdatiivseid ega atsetüülitud metaboliite, väikestes kogustes täheldati II faasi metaboliite, glükuroniid- ja sulfaatkonjugaate.

Eliminatsioon: entekaviir elimineerub peamiselt neerude kaudu, kusjuures tasakaaluseisundis imendub umbes 75% annusest muutumatul kujul tagasi. Renaalne kliirens on annusest sõltumatu ja varieerub vahemikus 360...471 ml/min, mis osutab, et entekaviir eritub nii glomerulaarfiltratsiooni kui tubulaarsekretsiooni teel. Pärast maksimaalse taseme saavutamist langeb entekaviiri plasmakontsentratsioon bieksponentsiaalselt lõpliku eliminatsiooni poolväärtusajaga  128...149 tundi. Üks kord ööpäevas annustamisel on täheldatud  2 kordset ravimi akumulatsiooniindeksit, mis osutab, et efektiivse akumulatsiooni poolväärtusaeg on umbes 24 tundi.

Maksapuudulikkus: mõõduka või raske maksapuudulikkusega patsientide farmakokineetilised parameetrid olid sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientide näitajatega.

Neerupuudulikkus: kreatiniini kliirensi vähenedes väheneb ka entekaviiri kliirens. 4-tunnine hemodialüüs kõrvaldas  13% ja ambulatoorne pidev peritoneaaldialüüs (CAPD) 0,3% annusest. Entekaviiri farmakokineetika 1 mg üksikannuse manustamise järel (kroonilise hepatiit B infektsioonita patsientidel) on esitatud järgnevas tabelis:

Kreatiniini kliirens enne ravimi manustamist Normaalne Kerge Mõõdukas Raske > 80 > 50; ≤ 80 30...50 20...< 30 (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4) C 8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,6 max (ng/ml) (30,7) (37,2) (22,7) (33,8) (56,4) (29,7) (CV%) AUC(0-T) 27,9 51,5 69,5 145,7 233,9 221,8 (ng·h (25,6) (22,8) (22,7) (31,5) (28,4) (11,6) /ml) (CV) CLR 383,2 197,9 135,6 40,3 Ei määratud Ei määratud (ml/min) (SD) (101,8) (78,1) (31,6) (10,1) CLT/F 588,1 309,2 226,3 100,6 50,6 35,7 (ml/min) (SD) (153,7) (62,6) (60,1) (29,1) (16,5) (19,6) Maksasiirdamise järgselt: stabiilsetes annustes tsüklosporiin A-d või takroliimust saavate HBV- infektsiooniga maksatransplantaadi retsipientide (n = 9) ekspositsioon entekaviirile oli  2 korda kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga tervete inimeste ekspositsioon. Muutunud neerufunktsioon aitas kaasa entekaviiri ekspositsiooni suurenemisele neil patsientidel (vt lõik 4.4).

Sugu: AUC oli naistel neerufunktsiooni ja kehamassi erinevuste tõttu 14% suurem kui meestel. Pärast kreatiini kliirensi ja kehamassi erinevuste korrigeerimist ei leitud erinevust meeste ja naiste ekspositsioonide vahel.

Eakad: vanuse mõju entekaviiri farmakokineetikale hinnati, võrreldes eakaid uuritavaid vanuses 65...83 eluaastat (keskmine vanus naistel 69 aastat, meestel 74 aastat) noorematega vanuses 20...40 eluaastat (keskmine vanus naistel 29 aastat, meestel 25 aastat). Peamiselt neerufunktsiooni ja kehamassi erinevuste tõttu oli AUC eakatel noorematega võrreldes 20% suurem. Pärast AUC korrigeerimist kreatiniini kliirensi ja kehamassi erinevustega oli eakate AUC 12,5% suurem kui noorematel uuritavatel. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs, mis hõlmas patsiente vanuses 16...75 eluaastat, ei näidanud et vanus oleks entekaviiri farmakokineetikat oluliselt mõjutav tegur.

Rass: populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud, et rass oleks entekaviiri farmakokineetikat oluliselt mõjutav tegur. Samas saab järeldusi teha vaid europiidsete ja aasia gruppide kohta, sest teistes kategooriates oli liiga vähe uuritavaid.

Lapsed: entekaviiri tasakaaluoleku farmakokineetikat hinnati (uuringus 028) 24-l varem nukleosiide mittesaanud HBeAg-positiivsel kompenseeritud maksahaigusega 2- kuni alla 18-aastasel lapsel. Entekaviiri ekspositsioon oli nukleosiide varem mittesaanud uuritavatel, kes said entekaviiri kord päevas 0,015 mg/kg kuni maksimaalse annuseni 0,5 mg, sarnane ekspositsiooniga, mis saavutati entekaviiri 0,5 mg päevas saanud täiskasvanutel. Nende uuritavate Cmax, AUC(0-24) ja Cmin olid vastavlt 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml ja 0,28 ng/ml.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Koertega läbiviidud korduvannusega toksikoloogilistes uuringutes täheldati pöörduvat perivaskulaarset põletikku kesknärvisüsteemis – sellist efekti ei oma annused, mis on vastavalt 19 ja 10 korda suuremad inimesel kasutatavatest annustest (vastavalt 0,5 ja 1 mg). Leidu ei täheldatud korduvannustega uuringutes teistel loomaliikidel, sh ahvidel, kellele manustati ühe aasta jooksul entekaviiri üks kord ööpäevas sellises koguses, mis oli ≥ 100 korda suurem inimesel kasutatavast.

Reproduktiivtoksikoloogia uuringutes, milles manustati loomadele entekaviiri kuni 4 nädala jooksul, ei täheldatud vähenenud viljakust ei isastel ega emastel rottidel kõrge ekspositsiooni juures. Närilistel ja koertel ilmnesid korduvannuse toksikoloogilistes uuringutes testiste muutused (seemnetorukeste degeneratsioon) ekspositsiooni juures, mis ületas ≥ 26 korra inimesel kasutatava. 1 aasta jooksul läbiviidud uuringus ahvidega ei täheldatud munandi muutusi. Tiinetel rottidel ja küülikutel, kellele manustati entekaviiri, ei ilmnenud toksilisust loote ega ema suhtes ekspositsiooni korral, mis ületas ≥ 21-kordselt inimesel kasutatava. Rottidel täheldati kõrge ekspositsiooni korral ema toksilisuse nähte, loote toksilisuse nähte (resorptsioone), loote kehamassi vähenemist, saba ja lülisamba väärarenguid, vähenenud luustumist (lülid, rinnakuluu, faalanksid) ja lisalumbaallülisid ning -roideid. Küülikutel täheldati suurte annuste korral loote toksilisust (resorptsioone), vähenenud luustumist (keeleluu) ja 13. roide suurenenud esinemissagedust. Peri- ja postnataalses uuringus rottidel kahjulikke toimeid järglastele ei täheldatud. Eraldiseisvas uuringus, mille käigus manustati tiinetele imetavatele rottidele entekaviiri 10 mg/kg, tuvastati nii loote eksponeeritus entekaviirile kui entekaviiri sekretsioon rinnapiima. Noortel rottidel, kellele manustati entekaviiri 4. kuni 80. postnataalsel päeval, täheldati mõõdukalt vähenenud akustilist ehmatusvastust taastumisperioodil (110. kuni 114. postnataalsel päeval), kuid mitte annustamisperioodil AUC väärtuste juures, mis ületasid inimesel 0,5 mg annusega või ekvivalentse lapse annusega saavutatavaid ≥ 92 korda. Võttes arvesse ekspositsiooni väärtusi ei ole sellel leiul eeldatavasti kliinilist tähendust.

Ames'i mikrobiaalse mutageensuse testis, imetajarakkude geenmutatsiooni katses ega süüria hamstri embrüo rakkude transformatsioonitestis genotoksilisust ei täheldatud. Mikrotuuma ja DNA- parandamise uuringud rottidel olid samuti negatiivsed. Entekaviiril oli klastogeenne toime inimese lümfotsüüdikultuuridesse, kuid seda tunduvalt kõrgemate kontsentratsioonide juures kui kliiniliselt saavutatakse.

Kaks aastat kestnud kartsinogeensuse uuringud: Isastel hiirtel täheldati kopsukasvajate sageduse tõusu annuste juures, mis olid ≥ 4 ja ≥ 2 korda suuremad inimese vastavalt 0,5 ja 1 mg annustest. Kasvaja arengule eelnes pneumotsüütide proliferatsioon kopsus, mida ei täheldatud rottidel, koertel ega ahvidel, viidates, et kopsukasvaja teke on ilmselt hiirtele liigispetsiifiline. Teised kasvajad, sealhulgas isastel ja emastel rottidel aju glioomid, isastel hiirtel maksa kartsinoomid, emastel hiirtel healoomulised vaskulaarsed kasvajad ja maksa adenoomid ning emastel rottidel kartsinoomid, ilmnesid ainult eluaegse kõrge ekspositsiooni korral. Samas ei määratletud täpselt selliseid ravimi annuseid, mille puhul toimeid ei esine. Nende leidude tähendus inimesele on teadmata. Kliiniliste uuringute kokkuvõtet vt lõik 5.1.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu: Krospovidoon Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos Povidoon

Tableti kate: Titaandioksiid Hüpromelloos Makrogool 400 Polüsorbaat 80 (E433)

Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu: Krospovidoon Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos Povidoon Tableti kate: Titaandioksiid Hüpromelloos Makrogool 400 Punane raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Blisterpakendid: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis.

Pudeliid:

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Iga karp sisaldab kas: ▪ 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti; 3 blisterlehte, igas Al/Al perforeeritavas üheannuselises blistris on 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti, või ▪ 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti; 9 blisterlehte, igas Al/Al perforeeritavas üheannuselises blistris on 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõrgtihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel lapsekindla polüpropüleenist korgiga, milles sisaldub 30 õhukese polümeerikattega tabletti. Karbis on üks pudel.

Kõik pakendi suurused ja pakendi tüübid ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Blisterpakend: EU/1/06/343/003 EU/1/06/343/006 Purdelid: EU/1/06/343/001

Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid Blisterpakend: EU/1/06/343/004 EU/1/06/343/007 Purdelid: EU/1/06/343/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 26. juuni 2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. juuni 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{MM/YYYY}

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Baraclude 0,05 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml suukaudset lahust sisaldab 0,05 mg entekaviiri (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained 380 mg maltitooli/ml 1,5 mg metüülhüdroksübensoaati/ml 0,18 mg propüülhüdroksübensoaati/ml 0,3 mg naatriumi/ml

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Läbipaistev, värvitu või kahvatukollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nii kompenseeritud kui ka dekompenseeritud maksahaiguse korral põhineb näidustus nukleosiidravi mittesaanud HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel patsientidel läbi viidud uuringute tulemustel. Lamivudiinravile refraktoorse HBV infektsiooniga patsientide kohta vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1. Baraclude on näidustatud ka kroonilise HBV-infektsiooni raviks varem nukleosiidravi mittesaanud kompenseeritud maksahaigusega 2- kuni alla 18-aastastele lastele, kellel on tõendeid aktiivsest viiruse replikatsioonist ja püsivalt suurenenud ALAT aktiivsus või histoloogiliselt viited mõõdukale või raskele põletikule ja/või fibroosile. Lapsel ravi alustamise otsuse kohta vaata lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama arst, kes on kogenud kroonilise B-heptatiidi infektsiooni ravis.

Doseerimislusikat tuleb veega loputada iga kasutuskorra järgselt.

Annustamine

Kompenseeritud maksahaigus

Nukleosiidravi mittesaanud patsiendid: soovitatav annus täiskasvanutele on 0,5 mg üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma.

Lamivudiinravile refraktoorsed patsiendid (nt lamivudiinravi ajal esinev vireemia või lamivudiinile iseloomulike resistentsust määravate mutatsioonide olemasolul [LVDr]) (vt lõigud 4.4, 5.1): soovitatav annus täiskasvanutele on 1 mg üks kord ööpäevas, mis tuleb võtta tühja kõhuga (vähemalt 2 tundi enne või vähemalt 2 tundi pärast söömist) (vt lõik 5.2). LVDr mutatsioonide olemasolul tuleks kaaluda entekaviiri kasutamist kombinatsioonis koos teise viirusevastase ainega (millel puudub ristuv resistentsus lamivudiini või entekaviiriga) entekaviiri monoteraapia eelistamise asemel (vt lõik 4.4).

Dekompenseeritud maksahaigus Dekompenseeritud maksahaigusega täiskasvanud patsientidele on soovitatav annus 1 mg üks kord päevas, mis tuleb võtta tühja kõhuga (rohkem kui 2 tundi enne sööki ja rohkem kui 2 tundi peale sööki) (vt lõik 5.2). Lamivudiinravile refraktoorsed hepatiit B patsiendid, vt lõigud 4.4 ja 5.1.

Dekompenseeritud maksahaigusega või tsirroosiga patsientidel ei soovitata ravi katkestada.

Lapsed

Otsus laste ravi kohta peaks lähtuma iga patsiendi vajadustest ja arvestama laste ravi puudutavaid kaasaegseid ravijuhiseid sh ravieelsete histoloogiliste andmete väärtust. Pideva raviga saavutatavast pikaajalisest viiruse supressioonist saadud kasu tuleks kaaluda võrreldes pikaajalise ravi riskidega sh resistentse B-hepatiidi viiruse teke.

Soovitatav üks kord päevas manustatav annus vähemalt 10 kg kaaluvatel lastel on on toodud allpool olevas tabelis. Patsient võib võtta annuse kas koos toiduga või ilma. Suukaudset lahust tuleks kasutada patsientidel kehakaaluga alla 32,6 kg. Lastele kehakaaluga vähemalt 32,6 kg tuleks manustada 10 ml (0,5 mg) suukaudset lahust või üks 0,5 mg tablett üks kord päevas. Annused nukleosiidravi mittesaanud lastele vanuses 2 kuni < 18 aastat

Kehakaal b 10,0 - 14,1 kg 4,0 ml 14,2 - 15,8 kg 4,5 ml 15,9 - 17,4 kg 5,0 ml 17,5 - 19,1 kg 5,5 ml 19,2 - 20,8 kg 6,0 ml 20,9 - 22,5 kg 6,5 ml

22,6 - 24,1 kg 7,0 ml 24,2 - 25,8 kg 7,5 ml 25,9 - 27,5 kg 8,0 ml

27,6 - 29,1 kg 8,5 ml 29,2 - 30,8 kg 9,0 ml

30,9 - 32,5 kg 9,5 ml Vähemalt 32,6 kgb 10,0 ml a Kehakaal tuleb ümmardada lähima 0,1 kg-ni. b Lapsed kehakaaluga vähemalt 32,6 kg peavad saama 10,0 ml (0,5 mg) suukaudset lahust või ühe 0,5 mg tableti üks kord päevas.

Ravi kestvus lastel Ravi optimaalne kestvus ei ole teada. Vastavalt praegustele praktikas kasutatavatele laste ravijuhistele tuleks ravi lõpetamist kaaluda järgnevalt:

HBeAg positiivsetel lastel tuleks ravimit manustada vähemalt 12 kuud pärast HBV DNA mittemääratavaks muutumist ja HBeAg serokonversiooni (HBeAg kadumine ja anti-HBe leidumine kahes järjestikuses seerumi proovis vähemalt 3...6-kuulise vahega) või kuni HBs serokonversioonini või kuni toime kadumiseni. Pärast ravi katkestamist tuleks jälgida regulaarselt seerumi ALT ja HBV DNA tasemeid (vt lõik 4.4).
HBeAg negatiivsetel lastel tuleks ravimit manustada kuni HBs serokonversiooni tekkeni või kui on tõendeid toime kadumisest.

Neeru- või maksakahjustusega lastel ei ole farmakokineetikat uuritud.

Eakad: annuse määramisel ei ole patsiendi vanust vaja arvestada. Annuse määramisel tuleb arvesse võtta patsiendi neerufunktsiooni (vt annustamine neerufunktsiooni häire korral ja lõik 5.2).

Sugu ja rass: sugu ja rassi ei ole vaja ravimi annuse määramisel vaja arvesse võtta.

Kreatiniini kliirens Nukleosiidravi mittesaanud Lamivudiinravile (ml/min) patsiendid refraktoorsed või

≥ 50 0,5 mg üks kord ööpäevas 1 mg üks kord ööpäevas

30...49 0,25 mg üks kord ööpäevas 0,5 mg üks kord ööpäevas 10...29 0,15 mg üks kord ööpäevas 0,3 mg üks kord ööpäevas < 10 0,05 mg üks kord ööpäevas 0,1 mg üks kord ööpäevas hemodialüüs või või või peritoneaaldialüüs 0,5 mg 5...7 päevase intervalliga 0,5 mg iga 72 tunni möödudes (JAPD)** ** hemodialüüsi päevadel manustada entekaviiri pärast hemodialüüsi.

Maksafunktsiooni häire: maksafunktsiooni häire korral ei ole annust vaja muuta. Manustamisviis

Baraclude on suukaudseks kasutamiseks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerufunktsiooni häire: neerufunktsiooni häirega patsientidel on vajalik annuse kohaldamine (vt lõik 4.2). Esitatud annustamissoovitus põhineb piiratud kliiniliste andmete ekstrapoleerimisel ning selle ohutust ega kliinilist efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb tähelepanelikult jälgida viroloogilist raviefekti.

jooksul pärast B-hepatiidi ravi lõpetamist korduvalt nii kliiniliselt kui laboratoorsete meetoditega kontrollida. Vajadusel võib B-hepatiidi vastast ravi uuesti alustada.

Tegemaks vahet, kas aminotransferaaside aktiivsuse tõus tuleneb ravivastusest või on aktiivsuse tõus seostatav laktatsidoosiga, peavad arstid veenduma, kas ALAT taseme muutus on seostatav teiste hepatiit B laboratoorsete näitajate paranemisega või mitte.

Resistentsus ja ettevaatusabinõud lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel: lamivudiinresistentsust kodeerivad HBV polümeraasi mutatsioonid võivad viia järgnevate teiseste asendusteni, sealhulgas ka sellisteni, mida seostatakse resistentsusega entekaviirile (ETVr). Väikesel osal lamivudiinresistentsetest patsientidest esines enne ravi alustamist ETVr põhjustav asendus rtT184, rtS202 või rtM250. Lamivudiinravile refraktoorsetel HBV patsientidel on suurem risk ka edasiseks entekaviiri resistentsuse tekkeks kui ilma lamivudiinresistentsuseta patsientidel. Kumulatiivne tõenäosus entekaviiri genotüübilise resistentsuse tekkeks pärast 1, 2, 3, 4 ja 5 aastast ravi oli lamivudiinravile refraktoorsete patsientide uuringutes vastavalt 6%, 15%, 36%, 47% ja 51%. Lamivudiinravile refraktoorses populatsioonis tuleb viroloogilist ravivastust pidevalt jälgida ning teostada asjakohaseid resistentsusuuringuid. Patsientidel, kellel pärast 24-nädalast ravi entekaviiriga on viroloogiline ravivastus optimaalsest madalam, tuleb ravi muuta (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Ravi alustamisel dokumenteeritud lamivudiinresistentsusega HBV patsiendil tuleks eelistada entekaviiri monoteraapia asemel entekaviiri ja teise viirusevastase aine (millel puudub ristuv resistentsus lamivudiini või entekaviiriga) kombinatsiooni kasutamist. Varasemat lamivudiinresistentset HBV on seostatud entekaviiri hilisema resistentsuse riski suurenemisega sõltumata maksahaiguse raskusest: dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel võib viroloogiline läbimurre olla seostunud maksahaiguse tõsiste kliiniliste komplikatsioonidega. Seetõttu tuleks dekompenseeritud maksahaigusega ja samaaegselt lamivudiinresistentse HBV patsientidel eelistada entekaviiri monoteraapiale entekaviiri kasutamist koos teise viirusvastase ravimiga (millel ei ole ristuvat resistentsust lamivudiini või entekaviiriga).

Makasatransplantaadi retsipiendid: tsüklosporiini ja takroliimust kasutavatel maksatransplantaadiga patsientidel tuleb enne entekaviiriga ravi alustamist ja ravi käigus hoolikalt hinnata neerufunktsiooni (vt lõik 5.2).

Samaaegne hepatiit C või D infektsioon: puuduvad andmed entekaviiri efektiivsuse kohta hepatiit C või hepatiit D koinfektsiooniga patsientidel.

Üldine: patsiente tuleb teavitada, et entekaviiril ei ole tõestatud HBV ülekande riski vähendavat toimet ning seetõttu tuleb jätkuvalt rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid.

Maltitool: Baraclude suukaudne lahus sisaldab maltitooli. Harvaesinevate päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Baraclude tabletid ei sisalda maltitooli ja neid võivad kasutada ka fruktoositalumatusega patsiendid.

Parahüdroksübensoaadid: Baraclude suukaudne lahus sisaldab säilitusainetena metüülhüdroksübensoaati ja propüülhüdroksübensoaati, mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi).

Naatrium: selle ravimpreparaadi iga ml sisaldab 0,015 mmol (ehk 0,3 mg) naatriumi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna entekaviir elimineeritakse organismist neerude kaudu (vt lõik 5.2), siis entekaviiri koosmanustamine ravimitega, mis halvendavad neerufunktsiooni või konkureerivad aktiivse tubulaarse sekretsiooni osas, võib suurendada mõlema ravimi seerumi kontsentratsiooni. Peale lamivudiini, adefoviirdipivoksiili ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, ei ole entekaviiri ja teiste renaalselt erituvate või neerufunktsiooni mõjustavate ravimite koosmanustamist uuritud. Selliste ravimpreparaatide ja entekaviiri koosmanustamisel tuleb patsiente võimalike kõrvaltoimete suhtes tähelepanelikult jälgida. Entekaviiri ja lamivudiini, adefoviiri või tenofoviiri vahel ei ole täheldatud mingisuguseid farmakokineetilisi koostoimeid.

Lapsed Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised: kuna võimalik risk arenevale lootele ei ole teada, peavad rasestuda võivad naised kasutama efektiivset kontratseptsiooni.

Fertiilsus: loomkatsetes ei ilmnenud entekaviiri manustamisel kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

b. Kõrvaltoimete tabelloetelu Kõrvaltoimete esinemise hindamine põhineb turustamisjärgsest järelvalvest saadud kogemusel ja neljal kliinilisel ravimuuringul, milles osales 1720 kroonilise hepatiit B patsienti, kes said topeltpimekatse tingimustes raviks kuni 107 nädala vältel kas entekaviiri (n = 862) või lamivudiini (n = 858) (vt lõik 5.1). Entekaviiri 0,5 mg/p (679 nukleosiidnaiivset HBeAg positiivset või negatiivset patsienti, ravikestuse mediaankeskmine 53 nädalat), entekaviiri 1 mg/p (183 lamivudiinravile refraktoorset patsienti, ravikestuse mediaankeskmine 69 nädalat) ja lamivudiini ohutusprofiilid, sealhulgas laboratoorsete näitajate kõrvalekalde osas, olid nendes uuringutes võrreldavad. Kõrvaltoimed, mis olid vähemalt võimalikult seotud entekaviiri kasutamisega on reastatud organsüsteemi järgi. Esinemissagedus on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired: harv: anafülatoidne reaktsioon

Psühhiaatrilised häired: sage: unetus

Närvisüsteemi häired: sage: peavalu, pearinglus, unisus

Seedetrakti häired: sage: oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus, düspepsia

Maksa ja sapiteede häired: sage: transaminaaside aktiivsuse tõus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: aeg-ajalt: nahalööve, alopeetsia

Üldised häired ja manustamiskoha sage: väsimus reaktsioonid:

Teatatud on laktatsidoosi juhtumitest, mis on sageli olnud seoses maksafunktsiooni dekompensatsiooni, teiste tõsiste tervisehäirete või ravimite kasutamisega (vt lõik 4.4).

Üle 48 nädala kestev ravi: keskmiselt 96 nädalat väldanud ravi entekaviiriga ei toonud esile ühtki uut ohusignaali.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ägenemised ravi ajal: uuringutes eelnevalt nukelosiide mittesaanud patsientidel esines ALAT aktiivsuse > 10-kordne tõus üle normväärtuse ülemise piiri ja > 2-kordne tõus lähtetasemega võrreldes, 2%-l entekaviiriga ja 4%-l lamivudiiniga ravitud patsientidest. Uuringutes lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel esines ALAT aktiivsuse > 10-kordne tõus üle normväärtuse ülemise piiri ja > 2-kordne tõus lähtetasemega võrreldes 2%-l entekaviirga ja 11%-l lamivudiiniga ravitud patsientidest. Entekaviiriga ravitud patsientidel esines raviaegne ALAT aktiivsuse tõuse keskmiselt 4...5 nädala möödumisel ravi algusest, mis enamasti lahenes ravi jätkamisel ning millest enamus oli seotud viiruse hulga eelneva või samaaegse vähenemisega ≥ 2 log /ml. Ravi ajal on soovitatav regulaarselt maksafunktsiooni jälgida. Ägenemised pärast ravi lõpetamist: hepatiit B vastase ravi, sealhulgas entekaviiri kasutamise katkestamise järgselt on täheldatud akuutselt kulgevaid hepatiidi ägenemisi (vt lõik 4.4). Uuringutes nukleosiide eelnevalt mitte kasutanud patsientidel esines ALAT aktiivsuse tõus (> 10-kordne tõus üle normväärtuse ülemise piiri ja > 2-kordne tõus võrreldes referentsväärtusega [väikseim ravieelne või viimasele manustamisele järgneva mõõtmise tulemus]) 6%-l entekaviiriga ja 10%-l lamivudiiniga ravitud patsientidest. Entekaviiriga ravitud eelnevalt nukleosiide mittesaanud patsientidel esines ALAT aktiivsuse tõus keskmiselt 23...24 nädala möödumisel ja neist patsientidest 86% (24/28) olid HBeAg- negatiivsed. Uuringutes lamivudiinravile refraktoorsete patsientidega, milles jälgiti ravijärgselt vaid piiratud arvul patsiente esines ravi lõpetamise järgselt ALAT aktiivsuse tõus 11%-l entekaviiri ja ei ühelgi lamivudiini saanud patsiendil. Kliinilistes uuringutes katkestati entekaviiri kasutamine, kui patsiendil saavutati eelnevalt kindlaks määratud ravivastus. Kui ravi katkestatakse, sõltumata ravivastusest, võib ravijärgne ALAT aktiivsuse tõus esineda sagedamini.

d. Lapsed

positiivse nukleosiide varem mittesaanud patsiendi kohta, kellel ravi kestvuse mediaan oli 99 nädalat. Entekaviiriga ravitud ilmnenud kõrvaltoimed olid sarnased nendega, mida täheldati entekaviiri kliinilistes uuringutes täiskasvanutel (vt a. Ohutusandmete kokkuvõte ja lõik 5.1), välja arvatud laste puhul: ▪ väga sagedad kõrvaltoimed: neutropeenia.

e. Patsientide erirühmad

HIV koinfektsiooniga patsiendid: entekaviiri ohutusprofiil piiratud arvul HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes kasutasid lamivudiini sisaldavat kõrge aktiivsusega antiretroviirus ravi (HAART) oli sarnane HBV monoinfektsiooniga patsientidega (vt lõik 4.4).

Sugu/vanus: entekaviiri ohutusprofiil ei sõltunud patsiendi soost (≈ 25% uuringus osalenutest olid naised) ega vanusest (≈ 5% patsientidest olid > 65-aastased).

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, nukleosiidsed ja nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid. ATC-kood: J05AF10

pregenoomselt informatsiooni-RNA-lt (mRNA) DNA negatiivahela pöörtranskribeerimine ja (3) HBV DNA positiivahela süntees. Entekaviirtrifosfaadi K HBV DNA polümeraasi suhtes on 0,0012 μmol/l. Entekaviirtrifosfaat on nõrk rakuliste DNA polümeraaside α, β ja δ inhibiitor K väärtusega 18...40 μmol/l. Lisaks on leitud, et kõrges kontsentratsioonis entekaviir ei avaldanud mittesoovitavaid toimeid HepG2 rakkude polümeraas γ-le ega mitokondriaalse DNA sünteesile (K > 160 μmol/l). Viirusevastane toime: inimese HepG2 rakukultuuris, mis oli nakatatud HBV loodusliku tüvega, inhibeeris entekaviir 0,004 μmol/l kontsentratsiooni juures HBV DNA sünteesi (50% vähenemine, EC ). Entekaviiri keskmine EC väärtus LVDr HBV (rtL180 ja rtM204V) infektsiooni korral oli 50 50 0,026 μmol/l (vahemikus 0,010-0,059 μmol/l). Rekombinantsed viirused, mis kandsid adefoviiri suhtes resistentsust määravaid asendusi rtN236T või rtA181V, jäid entekaviiri suhtes täiesti tundlikeks. Entekaviiri inhibitoorse aktiivsuse analüüsil laboratoorsete ja kliiniliste HIV-I isolaatide suhtes olid EC väärtused erinevate rakkude ja uuringutingimuste kasutamisel vahemikus 0,026 kuni > 10 µmol/l; madalamaid EC väärtusi täheldati siis, kui uuringus kasutati viiruse väiksemaid tasemeid. Rakukultuuris mikromolaarse kontsentratsiooni juures selekteerus entekaviiri toimel M184I asendusega variant, mis kinnitas entekaviiri kõrge kontsentratsiooni inhibitoorset survet. M184V asendusega HIV viiruse tüved olid entekaviiri suhtes madalama tundlikkusega (vt lõik 4.4). HBV vastaste ravimite kombineerimisel rakukultuuris ei avaldanud ei abakaviir, didanosiin, lamivudiin, stavudiin, tenofoviir ega sidovudiin antagonistlikku toimet entekaviiri HBV vastase toime suhtes ja seda väga erinevate kontsentratsioonide juures. HIV viirusvastase ravi uuringud rakukultuuris on näidanud, et entekaviir mikromolaarses kontsentratsioonis ei mõjuta antagonistlikult ühtegi kuuest HIV vastase toimega nukleosiidsest pöördtranskriptaasi inhibiitorist või emtritsitabiini. Resistentsus rakukultuuris: võrreldes metsiku HBV tüvega on pöörtranskriptaasi aminohappelisi asendusi rtM204V ja rtL180M sisaldavad LVDr viirustüved entekaviiri suhtes 8 korda vähem tundlikud. Täiendavad ETVr põhjustavad aminohapete asendused positsioonides rtT184, rtS202 või rtM250 vähendavad rakukultuuris tundlikkust entekaviirile. Isoleeritud kliinilistel tüvedel täheldatud asendused (rtT184A, C, F, G, I, L, M või S; rtS202C, G või I; ja/või rtM250I, L või V) vähendasid täiendavalt tundlikkust entekaviirile 16...741-kordselt võrreldes metsiku viirustüvega. Lamivudiinresistentsete tüvede puhul, mis sisaldavad rtL180M pluss rtM204V kombinatsioonis aminohappelise asendusega rtA181C, tekkis fenotüübilise tundlikkuse 16...122-kordne vähenemine entekaviiri suhtes. ETVr põhjustavad asendused positsioonides rtT184, rtS202 ja rtM250 üksikult evivad vaid mõõdukat mõju entekaviir-tundlikkusele ning neid ei ole täheldatud enam kui 1000 patsiendilt pärinevate proovide sekveneerimisel LVDr põhjustavate asenduste puudumisel. Resistentsust põhjustab modifitseerunud HBV pöördtranskriptaasiga inhibeeriva seondumise vähenemine ning seejuures on resistentse HBV replitseerumisvõime rakukultuuris vähenenud. Kliiniline kogemus: aktiivse kontrolliga kliinilised uuringud 1633 täiskasvanud viiruse replitseerumise tunnustega kroonilise hepatiit B infektsiooniga ja kompenseeritud maksahaigusega patsiendil näitasid, et 48 nädalat kestva ravi järel toimus paranemine nii histoloogiliste, viroloogiliste, biokeemiliste kui seroloogiliste näitajate osas. Entekaviiri ohutust ja efektiivsust hinnati ka aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus 191 HBV infektsiooniga dekompenseeritud maksahaigusega patsiendil ja kliinilises uuringus 68 patsiendil HBV ning HIV koinfektsiooniga. Histoloogiline paranemine defineeriti kompenseeritud maksahaigusega patsientide uuringutes kui Knodell'i nekroos-põletikulise skoori ≥ 2-punktiline vähenemine, võrreldes algväärtusega, ning seejuures ei tohtinud esineda Knodell'i fibroosiskoori halvenemist. Ravi alustamisel 4-punktilise Knodell'i fibroosiskooriga patsientide (tsirroos) ravivastus oli kõigi efektiivsuse hindamise näitajate osas võrreldav üleüldise ravivastusega (kõigi patsientide maksahaigus oli kompenseeritud). Eelnevalt nukleosiide mittesaanud patsientide puhul seostati suurt Knodell'i nekroos-põletikulist skoori (> 10) ravi alustamisel ulatuslikuma histoloogilise paranemisega. Eelnevalt nukleosiide mittesaanud HBeAg- positiivsetel patsientidel seostatakse viroloogilise ravivastuse kõrgemaid näitajaid (48 nädalal HBV DNA < 400 koopia/ml) algväärtuse ALAT ≥ 2 korda üle normväärtuse ülemise piiri ja HBV DNA ≤ 9,0 log koopia/ml.

Kogemus nukleosiide eelnevalt mittesaanud kompenseeritud maksahaigusega patsientidel: Järgnevas tabelis on esitatud 48 nädalat kestnud randomiseeritud topeltpimedate uuringute tulemused, milles uuriti entekaviiri (ETV) ja lamivudiini (LVD) toimet HbeAg-positiivsetel (022) ja HbeAg- negatiivsetel (027) patsientidel.

n 314a 314a 296a 287a

Histoloogiline paranemineb 72%* 62% 70%* 61% Ishak'i fibroosiskoori paranemine 39% 35% 36% 38% Ishak'i fibroosiskoori halvenemine 8% 10% 12% 15% n 354 355 325 313 Viiruskoopiate arvu vähenemine -6,86* -5,39 -5,04* -4,53 (log koopiat/ml)c Mittemääratav HBV DNA 67%* 36% 90%* 72% (< 300 koopiat/ml PCR meetodil)c ALAT normaliseerumine (≤ 1 korda üle 68%* 60% 78%* 71% normi ülapiiri) HBeAg serokonversioon 21% 18% *p väärtus vs lamivudiin < 0,05 a patsiendid algselt hinnatava histoloogiaga (Knodell'i nekroos-põletikuline skoor ≥ 2) b esmane tulemusnäitaja c Roche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat/ml) Kogemus kompenseeritud maksahaigusega lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel: HbeAg-positiivsete lamivudiinravile refraktoorsete patsientidega (026), kellest 85%-l esines ravi alguses LVDr mutatsioone, viidi läbi randomiseeritud topeltpime uuring, millesse lülitumise hetkel kasutasid kõik patsiendid lamivudiini ning seejärel randomiseeriti patsiendid kahte gruppi: ühe grupi patsiendid (n = 141) läksid üle ravile entekaviiriga 1 mg üks kord ööpäevas, ilma vahepealse eliminatsiooni- või kattuva perioodita, ja teine grupp patsiente jätkas ravi lamivudiiniga 100 mg üks kord ööpäevas (n = 145). 48-nädalase ravi tulemused on esitatud tabelis.

*p väärtus vs lamivudiin < 0,05 a patsiendid algselt hinnatava histoloogiaga (Knodell'i nekroos-põletikuline skoor ≥ 2) b esmane tulemusnäitaja c Roche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 koopiat/ml) Tulemused pärast 48 ravinädalat: Ravi lõpetati eelnevalt defineeritud kriteeriumitele vastava ravivastuse saavutamisel 48 nädala pärast või teisel raviaastal. Vastuse kriteeriumid olid HBV viroloogiline supressioon (HBV DNA < 0,7 MEq/ml bDNA meetodil) ja HBeAg kadumine (HBeAg-positiivsetel patsientidel) või ALAT aktiivsus < 1,25 korda üle normi ülemise piiri (HBeAg-negatiivsetel patsientidel). Kriteeriumidele vastavaid patsiente jälgiti ravijärgselt lisaks 24 nädalat. Patsiendid, kes vastasid viroloogilistele, aga mitte seroloogilistele või biokeemilistele vastuse kriteeriumitele, jätkasid pimeravi. Patsientidele, kellel viroloogiline vastus puudus pakuti alternatiivset ravi.

Patsientidest, kes vastasid protokollis defineeritud kriteeriumitele, püsis vastus 24-nädalase ravijärgse jälgimisperioodi jooksul 75%-l (83/111) entekaviirile allunutest, 73%-l (68/93) lamivudiinile allunutest uuringus 022 ning 46%-l (131/286) entekaviirile allunutest ja 31%-l (79/253) lamivudiinile allunud patsientidest uuringus 027. Ravijärgse perioodi 48 nädalaks puudus ravivastus märkimisväärsel hulgal HBeAg-negatiivsetest patsientidest.

Maksabiopsia tulemused: nukleosiidravi mittesaanud 57 patsienti põhiuuringust 022 (HBeAg positiivne) ja 027 (HBeAg negatiivne), kes osalesid pikaaegses ravimi asendamise uuringus (rollover study), uuriti maksa histoloogia kaugtulemuse suhtes. Entekaviiri annus põhiuuringutes oli 0,5 mg päevas (keskmine ekspositsioon 85 nädalat) ning 1 mg päevas ravimi asendamise uuringus (keskmine ekspositsioon 177 nädalat); 51 patsienti ravimi asendamise uuringus said algselt ka lamivudiini (keskmiselt 29 nädalat). Nendest patsientidest 55/57 (96%) esines histoloogiline paranemine vastavalt varasemale määratlusele (vt ülalpool) ja 50/57 (88%) patsiendil oli ≥ 1-punktiline vähenemine Ishak'i fibroosi skooris. Patsientidest, kellel ravi alguses oli Ishak'i fibroosi skoor ≥ 2, saavutasid 25/43 (58%) vähenemise ≥ 2 punkti. Kõik ravi alguses kaugelearenenud fibroosi või tsirroosiga (Ishak'i fibroosi skoor 4, 5 või 6) patsiendid (10/10) saavutasid ≥ 1 punktilise vähenemise (keskmine vähenemine ravi algusest oli 1,5 punkti). Selle kaugtulemusega biopsia tegemisel oli kõikidel patsientidel HBV DNA < 300 koopiat/ml ja 49/57 (86%) oli seerumi ALAT ≤ 1 korda üle normväärtuse ülemise piiri . Kõik 57 patsienti olid jäänud HBsAg suhtes positiivseks.

Vanus/sugu: Entekaviiri efektiivsuse ilmset erinevust seoses soo (kliinilistes uuringutes ~ 25% naisi) ja vanusega (~ 5% patsientidest > 65 aastat vanad) ei esinenud.

alustamisel LVDr asendused. Entekaviiri esmane tulemusnäitaja ületas adefoviirdipivoksiili HBV DNA PCR-meetodil kesmise muutuse seerumis võrreldes algväärtusest nädalal 24. Selle uuringu tulemused nädalatel 24 ja 48 on toodud tabelis.

entekaviiri (n = 51) või platseebot (n = 17) üks kord ööpäevas 24-ks nädalaks, millele järgnes 24- nädalane periood, kus kõik said entekaviiri. 24-ndal nädalal oli HBV viiruse hulga vähenemine oluliselt suurem entekaviiri saanud patsientidel (-3,65 vs 0,11 log koopiat/ml tõus). Algselt entekaviir-ravile määratud patsientide hulgas oli HBV DNA vähenemine 48 nädalaga - 4,20 log koopiat/ml, ALAT normaliseerumine esines 37%-l algselt hälbiva ALAT-ga patsientidest ja ühelgi HbeAg serokonversiooni ei saavutatud. Samaaegselt HAART-ravi mitte-saavad HIV/HBV koinfektsiooniga patsiendid: entekaviiri ei ole uuritud HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes ei saanud samaaegselt tõhusat HIV vastast ravi. HIV RNA vähenemisest on teatatud HIV/HBV koinfektsiooniga patsientidel, kes said entekaviiri monoteraapiana ilma HAART'ita. Mõnel juhul täheldati HIV variandi M184V selekteerumist, mis mõjutab HAART-skeemi valikut, mida patsient edaspidi võib vajada. Entekaviiri ei tohi sellisel juhul kasutada võimaliku resistentse HIV kujunemise ohu tõttu (vt lõik 4.4). Makasatransplantaadi retsipiendid: üks kord päevas manustatud entekaviiri 1 mg ohutust ja efektiivsust hinnati üheharulises uuringus 65 patsiendil, kellele maks siirati kroonilise HBV infektsiooni tüsistuste tõttu ning kellel siirdamise ajal oli HBV DNA <172 IU/ml (ligikaudu 1000 koopiat/ml). Uuringus osalenutest olid 82% meessoost, 39% kaukaasia ja 37% aasia rassist, keskmine vanus 49 aastat; 89% patsientidest olid siirdamisel HBeAg-negatiivsed. Efektiivsuse hindamiseks sobisid 61 patsienti (said entekaviiri vähemalt 1 kuu jooksul), 60 said siirdamisjärgselt profülaktiliselt ka hepatiit B immuunglobuliini (HBIg). Üle 6 kuu said HBIg ravi 60-st patsiendist 49. Mitte ühelgi 55-st hinnatavast juhust ei täheldatud 72-ks siirdamisjärgseks nädalaks HBV infektsiooni viroloogilist taasteket [defineeritud kui HBV DNA ≥50 IU/ml (ligikaudu 300 koopiat/ml)] ning ülejäänud 6 patsiendi läbivaatusel ei teatatud viroloogilisest taastekkest. Kõigil 61 patsiendil esines siirdamisjärgselt HBsAg kadumine, kuid kaks neist muutusid HBsAg positiivseks vaatamata mittemääratava HBV DNA-le (<6 IU/ml) säilumisele. Kõrvaltoimete sagedus ja olemus selles uuringus olid kooskõlas sellega, mida täheldatakse siirdatud maksaga patsientidel ning vastavuses entekaviiri ohutusprofiiliga.

n 120 120 60 HBV DNA < 50 RÜ/ml ja 24,2% 35,8% 3,3% HBeAg serokonversioona HBV DNA < 50 RÜ/mla 49,2% 64,2% 3,3% HBeAg serokonversioona 24,2% 36,7% 10,0% ALAT normaliseeruminea 67,5% 81,7% 23,3% HBV DNA < 50 RÜ/mla HBV DNA algväärtus 82,6% (38/46) 82,6% (38/46) 6,5% (2/31) < 8 log RÜ/ml HBV DNA algväärtus 28,4% (21/74) 52,7% (39/74) 0% (0/29) ≥ 8 log RÜ/ml aNC=F (tulemuse puudumine=ebaõnnestumine) * Platseeborühma randomiseeritud patsiendid, kes ei saavutanud 48. nädalaks HBe- serokonversiooni, viidi teiseks uuringuaastaks üle avatud entekaviirravi rühma; seetõttu on randomiseeritud võrdlusandmed saadud ainult 48 nädala kohta.

Resistentsuse hindamine lastel põhineb kahest uuringust (028 ja 189) HBeAg-positiivse kroonilise HBV infektsiooniga varem nukleosiidravi mittesaanud lastelt pärinevatel andmetel. Kahest uuringust on saadud resistentsusandmed 183 patsiendi kohta, keda raviti ja jälgiti ühe aasta jooksul, ning 180 patsiendi kohta, keda raviti ja jälgiti kahe aasta jooksul. Genotüübi hindamised tehti kõikidele patsientidele, kellelt olid saadud proovid ja kellel esines viroloogiline läbimurre 96 nädala jooksul või HBV DNA ≥ 50 RÜ/ml 48. nädalal või 96. nädalal. Teise aasta jooksul tuvastati genotüübiline resistentsus ETV suhtes kahel patsiendil (1,1% kumulatiivne resistentsuse tõenäosus 2 aasta jooksul).

Genotüübilise entekaviir-resistentsuse kujunemine 5 aasta jooksul nukleosiidravi mittesaanud patsientide uuringutes.

Ravi saanud ja resistentsuse suhtes 663 278 149 121 108 b jälgitud patsiente Patsientide arv aastas, kellel ilmnes:

kujunenud genotüübiline ETVr c 1 1 1 0 0
genotüübiline ETVr c koos 1 0 1 0 0 viroloogilise läbimurdega

Esinemise kumulatiivne tõenäosus:

kujunenud genotüübiline ETVr c 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%

genotüübiline ETVr c koos 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8% viroloogilise läbimurdega

kujunenud genotüübiline ETVr c 11 12 16 6 2
genotüübiline ETVr koos 2 14 13 9 1 viroloogilise läbimurdega

Esinemise kumulatiivne tõenäosus:

kujunenud genotüübiline ETVr c 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
genotüübiline ETVr koos 1,1% 10,7% 27% 41,3% 43,6% viroloogilise läbimurdega

a Tulemused kajastavad entekaviir-lamivudiin kombinatsioonravi (millele järgnes pikaajaline ravi entekaviiriga) keskmiselt 13 nädalat 48 patsiendil 80-st 3. aastal, keskmiselt 38 nädalat 10 patsiendil 52-st 4. aastal ja 16 nädalat 1 patsiendil 33-st 5. aastal ravimi asendamise uuringus (rollover study). b Hõlmab patsiente vähemalt ühe raviaegse HBV DNA määramisega PCR-meetodil 24 nädalal või hiljem kuni nädalani 58 (1. aasta), nädalatel 58...102 (2. aasta), nädalatel 102...156 (3. aasta), nädalatel 156...204 (4. aasta) või nädalatel 204...252 (5. aasta). c Patsientidel olid ka LVDr asendused. d HBV DNA ≥ 1 log10 tõus PCR-meetodil üle saavutatud madalaima väärtuse, mis kinnitus kontrollvisiidil või kokkuleppelise uuringuperioodi lõpus. e ETVr esinemine mistahes aastal; viroloogiline läbimurre esitatud aastal. Lamivudiinravile refraktoorsetest patsientidest, kellel ravi alguses oli HBV DNA < 107 log koopiat/ml, saavutasid 48. nädalaks 64% (9/14) HBV DNA < 300 koopiat/ml. Nendel 14 patsiendil oli entekaviiri genotüübilise resistentsuse määr madalam (kumulatiivne tõenäosus 18,8% jälgimisel 5 aasta jooksul) kui uuringus osalenud populatsioonil (vt tabel). Ka lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel, kellel nädalaks 24 oli HBV DNA < 104 log koopiat/ml PCR, oli resistentsuse määr väiksem kui neil, kes seda ei seda ei saavutanud (5 aasta kumulatiivne tõenäosus 17,6% [n=50] võrreldes vastavalt 60,5% [n=135]). II ja III faasi kliiniliste uuringute liitanalüüs: 17-st II ja III faasi kliinilisest uuringust saadud entekaviiri resistentsusandmete müügiloa saamise järgses liitanalüüsis leiti entekaviirresistentsusega seotud asendus rtA181C entekaviiriga ravi ajal viiel isikul 1461-st. See asendus tuvastati ainult lamivudiinresistentsusega seotud asenduste rtL180M pluss rtM204V olemasolu korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

patsientidel kliinilise tähtsuseta, kuid võib mõjutada efektiivsust lamivudiinravile refraktoorsetel patsientidel (vt lõik 4.2).

Jaotumine: arvestuslik entekaviiri jaotusruumala on suurem kui kogu keha vedeliku maht. Seondumine inimese seerumivalguga in vitro on  13%.

Maksapuudulikkus: mõõduka või raske maksapuudulikkusega patsientide farmakokineetilised parameetrid olid sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientide näitajatega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Maltitool (E965) Naatriumtsitraat Veevaba sidrunhape Metüülhüdroksübensoaat (E218) Propüülhüdroksübensoaat (E216) Apelsini lõhna- ja maitseaine (kummiaraabik ja looduslikud maitseained) Naatriumhüdroksiid, hoidmaks pH väärtust orienteeruvalt 6 juures Vesinikkloriidhape, hoidmaks pH väärtust orienteeruvalt 6 juures Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada vee, teiste lahustite ega teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat Pärast avamist tohib lahust kasutada kõlblikkusajani, mis on märgitud pudelil.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

210 ml lahust on HDPE pudelis lastekindla korgiga (polüpropüleen). Iga karbiga on kaasas mõõtelusikas (polüpropüleen), millel on milliliitreid tähistavad märgised alates 0,5 ml kuni 10 milliliitrini.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/06/343/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. juuni 2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. juuni 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{MM/YYYY}

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Iirimaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Baraclude 0,05 mg/ml suukaudne lahus

CATALENT ANAGNI S.R.L., Loc. Fontana del Ceraso snc, Strada Provinciale 12 Casilina, 41, 03012 Anagni (FR), Itaalia

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

▪ Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST VÄLISPAKENDIL (PUDEL JA BLISTER) JA PUDELI ETIKETIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Baraclude 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid entekaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,5 mg entekaviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosmonohüdraati.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Blisterpakend: 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti Pudelid: 30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Blisterpakend: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis.

Pudelid: Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

Blisterpakend: EU/1/06/343/003 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/06/343/006 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti Pudelid: EU/1/06/343/001 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Välispakend: Baraclude 0,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Baraclude 0,5 mg tabletid entekaviir

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST VÄLISPAKENDIL (PUDEL JA BLISTER) JA PUDELI ETIKETIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Baraclude 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid entekaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mg entekaviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosmonohüdraati.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Blisterpakend: 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti Pudelid: 30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Blisterpakend: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis.

Pudelid: Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

Blisterpakend: EU/1/06/343/004 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/06/343/007 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti Pudelid: EU/1/06/343/002 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Välispakend: Baraclude 1 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Baraclude 1 mg tabletid entekaviir

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST VÄLISPAKENDIL JA PUDELI ETIKETIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Baraclude 0,05 mg/ml suukaudne lahus entekaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga ml sisaldab 0,05 mg entekaviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: maltitooli, säilitusaineid E216, E218.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

210 ml suukaudne lahus koos mõõtelusikaga.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Baraclude – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Vali ravim

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave patsiendile kasutajale

1. Mis ravim on Baraclude ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Baraclude võtmist

3. Kuidas Baraclude't võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on BARACLUDE ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne BARACLUDE võtmist

3. Kuidas BARACLUDE't võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave patsiendile kasutajale

1. Mis ravim on Baraclude ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Baraclude võtmist

3. Kuidas Baraclude't võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on BARACLUDE ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne BARACLUDE võtmist

3. Kuidas BARACLUDE't võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave patsiendile kasutajale

1. Mis ravim on Baraclude ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Baraclude võtmist

3. Kuidas Baraclude't võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on BARACLUDE ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne BARACLUDE võtmist

3. Kuidas BARACLUDE't võtta

1. Hoidke lusikat vertikaalses (püsti) asendis ja täitke see

3. Pärast iga kasutuskorda loputage lusikas veega ja laske

4. Võimalikud kõrvaltoimed

6. Pakendi sisu ja muu teave

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine