Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Bicalutamide-Teva, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 50 mg bikalutamiidi.
INN. Bicalutamidum
Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 33,25 mg laktoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett
Valge kuni valkjas kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud ”93” ja teisele küljele “220”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Kaugelearenenud eesnäärmevähi ravi kombinatsioonis luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (LHRH) analoogiga või kirurgilise kastratsiooniga.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Täiskasvanud mehed, sh eakad: üks tablett (50 mg) üks kord ööpäevas.
Ravi Bicalutamide-Teva’ga tuleb alustada samaaegselt LHRH analoogiga või kirurgilise kastratsiooniga.
Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel võib esineda ravimi suurenenud kumuleerumist (vt lõik 4.4).
Lapsed Bikalutamiid on lastele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Bikalutamiid on vastunäidustatud naistele ja lastele (vt lõik 4.6).
Terfenadiini, astemisooli või tsisapriidi samaaegne manustamine Bicalutamide-Teva’ga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ravi alustamine peab toimuma spetsialisti range järelevalve all.
Bikalutamiid metaboliseerub ulatuslikult maksas. Andmed viitavad, et eliminatsioon võib olla raske maksakahjustusega isikutel aeglasem, mille tagajärjel võib bikalutamiid kumuleeruda. Seega peab Bicalutamide-Teva kasutamisel mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel olema ettevaatlik.
Võimalike muutuste tõttu maksas tuleb kaaluda regulaarset maksafunktsiooni kontrollimist. Enamik muutustest peaks ilmnema Bicalutamide-Teva ravi esimese 6 kuu jooksul.
Raskeid muutusi maksas ja maksapuudulikkust on bikalutamiidiga täheldatud harva, teatatud on ka surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.8). Kui muutused on rasked, tuleb ravi bikalutamiidiga katkestada.
LHRH agoniste saavatel meestel on täheldatud glükoosi taluvuse langust. See võib avalduda diabeedina või glükeemilise kontrolli kadumisena eelnevalt teadaoleva diabeediga haigetel. Seetõttu tuleb patsientidel jälgida vere glükoosisisaldust bikalutamiidi ja LHRH agonistide koosmanustamisel.
On tõestatud, et bikalutamiid inhibeerib tsütokroom P450 (CYP3A4); seetõttu tuleb vastavalt rakendada ettevaatust, kui seda manustatakse koos ravimitega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP3A4 vahendusel (vt lõigud 4.3 ja 4.5).
Androgeene pärssiv ravi võib pikendada QT intervalli. Patsientidel, kellel on varem olnud või esineb samal ajal riskifaktoreid QT intervalli pikenemisele ja patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis võivad QT intervalli pikendada (vt lõik 4.5), peavad arstid enne Bicalutamide-Teva’ga ravi alustamist hindama kasu-riski suhet, sh Torsade de pointes’i potentsiaali.
Antiandrogeenne ravi võib põhjustada morfoloogilisi muutusi seemnerakkudes. Kuigi bikalutamiidi mõju seemnerakkude morfoloogiale ei ole hinnatud ning taolistest muutustest ei ole bikalutamiidi saanud patsientide puhul teatatud, peavad patsiendid ja/või nende partnerid kasutama bikalutamiid- ravi ajal ja 130 päeva pärast ravi lõppemist efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kumariini antikoaguleeriva toime potenseerumisest on teatatud samaaegselt bikalutamiidi saavate patsientide puhul, see võib viia protrombiiniaja (Prothrombin Time, PT) tõusu ja rahvusvahelise normaliseeritud suhte (International Normalised Ratio, INR) suurenemiseni. Mõnesid juhtumeid on seostatud veritsuse ohuga. Soovitatav on PT/INR hoolikas jälgimine ja kaaluda tuleks antikoagulandi annuse kohandamist (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
Abiained Laktoos Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi igas tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Puuduvad tõendid bikalutamiidi ja LHRH analoogide vaheliste farmakodünaamiliste või farmakokineetiliste koostoimete kohta.
In vitro uuringud on näidanud, et R-bikalutamiid on CYP 3A4 inhibiitor, millel on nõrgem inhibeeriv toime CYP 2C9, 2C19 ja 2D6 aktiivsusele.
Kuigi kliinilistes uuringutes, milles tsütokroom 450 (CYP) aktiivsuse markerina kasutati antipüriini, ei leitud tõendeid ravimite koostoimete potentsiaali kohta bikalutamiidiga, suurenes pärast midasolaami ja bikalutamiidi samaaegset manustamist 28 päeva jooksul midasolaami keskmine AUC kuni 80% võrra. Kitsa terapeutilise indeksiga ravimite korral võib nimetatud tõus osutuda oluliseks. Seetõttu on terfenadiini, astemisooli ja tsisapriidi samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ning ettevaatus on vajalik, kui Bicalutamide-Teva’t manustatakse samaaegselt selliste ravimitega, nagu tsüklosporiin ja kaltsiumikanali blokaatorid. Nende ravimite kasutamisel, eriti ravimi toime tugevnemisel või kõrvaltoimete ilmnemisel, võib olla vajalik annuse vähendamine. Tsüklosporiini kasutamisel on soovitatav, et pärast bikalutamiidiga ravi alustamist või katkestamist jälgitakse hoolikalt ravimite sisaldust plasmas ja patsiendi kliinilist seisundit.
Ettevaatus on vajalik Bicalutamide-Teva määramisel koos teiste ravimitega, mis võivad inhibeerida ravimite oksüdatsiooni (nt tsimetidiin ja ketokonasool). Teoreetiliselt võib tulemuseks olla bikalutamiidi kontsentratsiooni suurenemine plasmas, mis võib viia kõrvaltoimete tugevnemiseni.
In vitro uuringud on näidanud, et bikalutamiid võib tõrjuda kumariini tüüpi antikoagulandi, varfariini, selle sidumiskohtadelt plasmavalkudel. On teatatud varfariini ja teiste kumariini tüüpi antikoagulantide toime tugevnemisest, kui neid manustatakse samaaegselt koos bikalutamiidiga. Seetõttu soovitatakse kumariini tüüpi antikoagulante saavatele patsientidele Bicalutamide-Teva’t manustades jälgida hoolikalt PT/INR ning kaaluda antikoagulantide annuse kohandamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Kuna androgeene pärssiv ravi võib pikendada QT intervalli, tuleb hoolikalt hinnata bikalutamiidi kasutamist samaaegselt ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli või ravimitega, mis on võimelised kutsuma esile Torsade de pointes’i, nagu klass IA (nt kinidiin, disopüramiid) või klass III (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmilised ravimid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid jne (vt lõik 4.4).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Bikalutamiid on naistele vastunäidustatud ning seda ei tohi anda rasedatele naistele. Imetamine Bikalutamiid on imetamise ajal vastunäidustatud.
Fertiilsus Loomkatsetes on täheldatud fertiilsuse pöörduvat kahjustust isasloomadel (vt lõik 5.3). Inimestel võib eeldada subfertiilsuse või infertiilsuse perioodi esinemist. Bikalutamiid võib põhjustada spermatosoidide morfoloogilisi muutusi. Patsiendid ja/või nende partnerid peavad kasutama ravi ajal bikalutamiidiga ja 130 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist piisavat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.4).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Bikalutamiid ei mõjuta tõenäoliselt patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb märkida, et aeg-ajalt võib esineda unisust. Mainitud nähtude ilmnemise korral tuleb rakendada ettevaatust.
4.8 Kõrvaltoimed
Selles lõigus esitatud kõrvaltoimed on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni ≤1/100), harv (≥1/10 000 kuni ≤1/1000), väga harv (≤1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Tabel 1. Kõrvaltoimete esinemissagedus
Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia
Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus, angioödeem ja urtikaaria
Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Söögiisu langus Psühhiaatrilised häired Sage Libiido langus, depressioon
Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus Südame häired Sage Müokardi infarkt (on teatatud surmaga Vaskulaarsed häired Väga sage Kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Interstitsiaalne kopsuhaigus5 (on teatatud mediastiinumi häired surmaga lõppenud juhtudest) Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu, kõhukinnisus, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Sage Hepatotoksilisus, ikterus, Naha ja nahaaluskoe Sage Alopeetsia, hirsutism/kehakarvade kahjustused tagasikasv, naha kuivus, kihelus, lööve Neerude ja kuseteede häired Väga sage Hematuuria
Reproduktiivse süsteemi ja Väga sage Günekomastia ja rinnanäärmete valulikkus3 rinnanäärme häired Sage Erektsioonihäired Üldised häired ja Väga sage Asteenia, turse manustamiskoha reaktsioonid Sage Valu rinnus Uuringud Sage Kehakaalu tõus
1 Maksafunktsiooni muutused on harva raskekujulised ja olid sageli pöörduvad, lahenedes või paranedes ravi jätkudes või pärast ravi lõppu. 2 Kõrvaltoimete nimekirja lisatud pärast turuletulekujärgsete andmete ülevaatamist. Esinemissagedus on määratud maksapuudulikkuse teatatud kõrvaltoimete sageduse põhjal 150 mg annusega EPC uuringutes avatud bikalutamiidi rühmas ravi saanud patsientidel. 3 Võib samaaegse kastratsiooni korral väheneda. 4 Ilmnenud eesnäärmevähi raviks kasutatud LHRH agonistide ja antiandrogeenide farmakoepidemioloogilises uuringus. Risk võis olla tõusnud 50 mg bikalutamiidi kasutamisel koos antiandrogeenidega, riski tõusu ei täheldatud 150 mg bikalutamiidi kasutamisel monoravina eesnäärmevähi raviks. 5 Kõrvaltoimete nimekirja lisatud pärast turuletulekujärgsete andmete ülevaatamist. Esinemissagedus on määratud interstitsiaalse kopsuhaiguse teatatud kõrvaltoimete sageduse põhjal 150 mg annusega randomiseeritud ravi ajal EPC-uuringutes.
PT pikenemine/INR tõus: turuletulekujärgsetes jälgimisuuringutes on teatatud kumariini tüüpi antikoagulantide koostoimest bikalutamiidiga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamisest inimesel ei ole teatatud. Puudub spetsiifiline antidoot; üleannustamise ravi on sümptomaatiline. Dialüüs ei pruugi aidata, sest bikalutamiid seondub suurel määral valkudega ning seda ei ole tuvastatud uriinis muutumatul kujul. Näidustatud on üldine toetav ravi, mille hulka kuulub eluliste näitajate sage jälgimine.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: antiandrogeenid, ATC-kood: L02BB03
Toimemehhanism Bikalutamiid on mittesteroidne antiandrogeen, millel puudub muu endokriinne aktiivsus. Ta seondub androgeeni retseptoritega, aktiveerimata geeniekspressiooni, ning inhibeerib seega androgeenset stimulatsiooni. Prostata kasvaja taandareng on selle pärssimise tulemus. Kliiniliselt võib bikalutamiidiga ravi katkestamine põhjustada mõnedel patsientidel antiandrogeense ravi ärajätu sündroomi.
Bikalutamiid on ratsemaat, mille antiandrogeenne aktiivsus on peaaegu täielikult seotud (R)- enantiomeeriga.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Bikalutamiid imendub pärast suukaudset manustamist hästi. Puuduvad igasugused tõendid, et toit mõjutaks kliiniliselt olulisel määral biosaadavust. Jaotumine Bikalutamiid seondub suurel määral valkudega (ratsemaat, 96% (R)-enantiomeer >99%) ning metaboliseerub ulatuslikult (oksüdatsiooni ja glükuronisatsiooni teel): metaboliidid erituvad ligikaudu võrdsetes proportsioonides nii neerude kui sapi kaudu.
Biotransformatsioon (S)-enantiomeer puhastub organismist kiiresti, võrreldes (R)-enantiomeeriga; viimase eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 1 nädal.
Bikalutamiidi igapäevasel manustamisel kumuleerub (R)-enantiomeer plasmas ligikaudu 10-kordselt, mis tuleneb selle pikast poolväärtusajast.
Bikalutamiidi annuse juures 50 mg ööpäevas on (R)-enantiomeeri tasakaalukontsentratsioon plasmas ligikaudu 9 mikrogrammi/ml. Tasakaalukontsentratsiooni korral moodustab peamiselt aktiivne (R)- enantiomeer 99% kogu ringlevatest enantiomeeridest.
Eritumine Kliinilistes uuringutes oli 150 mg bikalutamiidi saanud meeste spermas R-bikalutamiidi kontsentratsioon 4,9 mikrogrammi/ml. Bikalutamiidi kogus, mis vahekorra ajal potentsiaalselt naispartnerini kandub, on madal ja ekstrapoleerides võimalikke võrdluskoguseid, on see ligikaudu
0,3 mikrogrammi/kg. See on väiksem kogusest, mida on vaja muutuste tekitamiseks laboriloomade järeltulijatel.
Patsientide erigrupid (R)-enantiomeeri farmakokineetikat ei mõjuta patsiendi vanus, neerukahjustus ega kerge kuni mõõdukas maksakahjustus. On näidatud, et raske maksakahjustusega isikutel eritub (R)-enantiomeer plasmast aeglasemalt.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Bikalutamiid on tugevatoimeline antiandrogeen. Loomkatsetes täheldatud antiandrogeenide eeldatavad farmakoloogilised toimed on järgmised: eesnäärme ja seemnepõiekeste atroofia, healoomulised Leydigi rakukasvajad (rottidel) ja neerupealise koore hüpertroofia. Bikalutamiid on loomadel segafunktsiooniga oksüdaasi indutseerija ning selle tagajärjeks on kilpnäärme hüpertroofia ja adenoom (rotil) ning hepatotsellulaarne kartsinoom (isastel hiirtel). Ensüümide induktsiooni inimesel ei ole täheldatud. Seemnejuhade atroofia on eeldatav antiandrogeenide klassile iseloomulik toime, mida on täheldatud kõikidel uuritud loomaliikidel. 6 kuud kestnud uuringus rottidel (inimestel vastavalt soovituslikust 50 mg või 150 mg raviannusest ligikaudu 1,5 või 0,6 korda suuremas annuses) taandus testikulaarne atroofia 4 kuud pärast annustamise lõpetamist. 12 kuud kestnud uuringus rottidel (inimestel vastavalt soovituslikust 50 mg või 150 mg raviannusest ligikaudu 2 või 0,9 korda suuremas annuses) ei täheldatud taandumist 24 nädalat pärast annustamise lõpetamist. 12-kuulise korduvannustamise järel koertel (inimestel vastavalt soovituslikust 50 mg või 150 mg raviannusest ligikaudu 7 või 3 korda suuremas annuses) oli testikulaarse atroofia esinemissagedus pärast 6-kuulist taastumisperioodi ravimit saanud ja kontrollrühma koertel samasugune. Fertiilsuse uuringus rottidel (inimestel vastavalt soovituslikust 50 mg või 150 mg raviannusest ligikaudu 1,5 või 0,6 korda suuremas annuses) suurenes pärast 11- nädalast annustamist koheselt tulemusliku paaritumise aeg isasloomadel, selle taandumist täheldati 7 nädalat pärast annustamise lõpetamist.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu: Mikrokristalliline tselluloos Povidoon Kroskarmelloosnaatrium Naatriumlaurüülsulfaat Laktoosmonohüdraat Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat Tableti kate: Hüpromelloos Polüdekstroos Titaandioksiid Makrogool 4000
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpakendis
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Läbipaistev PVC/PVdC/Al blisterpakend pappkarbis. 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
TEVA Pharma B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER
546007
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.04.2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12.12.2008
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Mai 2022