RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Viatris 150 mg kõvakapslid Atazanavir Viatris 200 mg kõvakapslid Atazanavir Viatris 300 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

150 mg kapslid

Iga kapsel sisaldab 150 mg atasanaviiri (sulfaadina).

200 mg kapslid

Iga kapsel sisaldab 200 mg atasanaviiri (sulfaadina).

300 mg kapslid

Iga kapsel sisaldab 300 mg atasanaviiri (sulfaadina).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

150 mg kapslid

Iga kapsel sisaldab 84 mg laktoosmonohüdraati.

200 mg kapslid

Iga kapsel sisaldab 112 mg laktoosmonohüdraati.

300 mg kapslid

Iga kapsel sisaldab 168 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

150 mg kapslid

Atazanavir Viatris 150 mg kapslid on rohekassinised ja sinised läbipaistmatud kõva kestaga želatiinist kapslid, mis on täidetud valge kuni kahvatukollase pulbriga ja mille pikkus on ligikaudu 19,3 mm. Kapslikaanele ja kapslikehale on musta trükivärviga teljesuunaliselt trükitud „AR150” ja selle kohale „MYLAN”.

200 mg kapslid

Atazanavir Viatris 200 mg kapslid on sinised ja rohekassinised läbipaistmatud kõva kestaga želatiinist kapslid, mis on täidetud valge kuni kahvatukollase pulbriga ja mille pikkus on ligikaudu 21,4 mm. Kapslikaanele ja kapslikehale on musta trükivärviga teljesuunaliselt trükitud „AR200” ja selle kohale „MYLAN”.

300 mg kapslid

Atazanavir Viatris 300 mg kapslid on punased ja rohekassinised läbipaistmatud kõva kestaga želatiinist kapslid, mis on täidetud valge kuni kahvatukollase pulbriga ja mille pikkus on ligikaudu 23,5 mm. Kapslikaanele ja kapslikehale on musta trükivärviga teljesuunaliselt trükitud „AR300” ja selle kohale „MYLAN”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Atazanavir Viatris kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga ja teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud HIV-1-nakkuse raviks täiskasvanutele ja lastele vanuses 6 aastat ning vanemad (vt lõik 4.2).

Täiskasvanud patsientidelt saadud viroloogiliste ja kliiniliste andmete alusel ei ole eeldatavasti kasu patsientidele, kes on infitseeritud mitme proteaasi inhibiitori suhtes resistentsete viirustüvedega ( 4 PI mutatsioonid).

Atazanavir Viatris’e kasuks otsustamine peab põhinema eelnevalt retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanute ja laste viirusresistentsuse määramise tulemustel ja varasemal ravil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada vaid HIV-infektsiooni ravi alal kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud Atasanaviiri soovitatav annus on 300 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas, mis võetakse koos söögiga. Ritonaviiri kasutatakse atasanaviiri farmakokineetika mõjutamiseks (vt lõigud 4.5 ja 5.1). (Vt ka lõik 4.4 „Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel“).

Lapsed (vanuses 6 aastat kuni 18 aastani ja kehakaaluga vähemalt 15 kg): Atazanavir Viatris kapslite annus lastele sõltub kehakaalust nagu toodud tabelis 1 ja ei tohi ületada täiskasvanutele soovitatud annust. Atazanavir Viatris kapsleid peab võtma koos ritonaviiriga ning need tuleb manustada koos toiduga.

Tabel 1: Atazanavir Viatris kapslite ja ritonaviiri annused lastele (vanuses 6 kuni 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg) Kehakaal (kg) 15...35 200 mg 100 mg vähemalt 35 300 mg 100 mg a Ritonaviiri kapslid, tabletid või suukaudne lahus. Lapsed (vähemalt 3 kuu vanused ja kehakaaluga vähemalt 5 kg): vähemalt 3 kuu vanuste ja vähemalt 5 kg kaaluvate laste jaoks on saadaval sama toimeainet sisaldav suukaudne pulber (vt vastavat suukaudse pulbri ravimi omaduste kokkuvõtet). Suukaudselt pulbrilt on soovitatav kapslitele üle minna niipea, kui patsiendid on võimelised järjepidevalt kapsleid neelama. Ravimvormide vahetamisel võib olla vaja muuta annust. Tutvuge vastava ravimvormi annustamistabeliga (vt vastavat suukaudse pulbri ravimi omaduste kokkuvõte).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Annust ei ole vaja kohandada. Hemodialüüsi saavatele patsientidele ei ole Atazanavir Viatris koos ritonaviiriga soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Atasanaviiri ritonaviiriga kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Atazanavir Viatris’e ritonaviiriga kasutamine kerge maksakahjustusega patsientidel nõuab ettevaatust. Atazanavir Viatris’t koos ritonaviiriga ei tohi kasutada keskmise ja raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Kui ritonaviir jäetakse ära esialgsest soovitatud ritonaviiriga võimendatud raviskeemist (vt lõik 4.4), võib võimendamata atasanaviiri kerge maksakahjustuse korral kasutada annuses 400 mg ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vähendatud annuses 300 mg üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2). Võimendamata atasanaviiri ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal Atasanaviir 300 mg koos ritonaviiriga 100 mg ritonaviiriga ei pruugi tagada atasanaviiri piisavat ekspositsiooni, eriti kui atasanaviiri või kogu raviskeemi efektiivsus on vähenenud resistentsuse tõttu. Piiratud hulga andmete ning patsientidevaheliste erinevuste tõttu võib raseduse ajal adekvaatse ekspositsiooni tagamiseks kaaluda terapeutilist ravimikontsentratsiooni jälgimist (Therapeutic Drug Monitoring, TDM).

Atasanaviiri ekspositsiooni edasise vähenemise risk võib esineda siis, kui atasanaviiri manustatakse koos ravimitega, mis teadaolevalt võivad vähendada ekspositsiooni (nt tenofoviirdisoproksiil või H - retseptorite antagonist).

• Kui tenofoviirdisoproksiili või H -retseptorite antagonisti kasutamine on vajalik, tuleb kaaluda annuse (400 mg atasanaviir ja 100 mg ritonaviir) suurendamist koos TDM rakendamisega (vt lõigud 4.6 ja 5.2).
• Atasanaviiri koos ritonaviiriga kasutamine ei ole soovitatav rasedatel patsientidel, kes saavad nii tenofoviirdisoproksiili kui ka H -retseptorite antagonisti.

(Vt lõik 4.4 „Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel“) Sünnitusjärgne periood Raseduse teise ja kolmanda trimestri aegse atasanaviiri ekspositsiooni võimaliku vähenemise järgselt võib see pärast sünnitust suureneda kahe kuu jooksul (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb patsiente sünnitusjärgselt hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete esinemise suhtes.

• Selle aja jooksul peavad sünnitusjärgsed patsiendid järgima neidsamu annustamissoovitusi nagu mitterasedad patsiendid, kaasa arvatud soovitused teadaolevalt atasanaviiri ekspositsiooni mõjutavate ravimite samaaegseks kasutamiseks (vt lõik 4.5).

Lapsed (alla 3 kuu vanused) Ohutusega seotud põhjustel ei tohi Atazanavir Viatris’t kasutada lastel vanuses alla 3 kuud, võttes arvesse võimalikku kernikteruse riski.

Manustamisviis

Suukaudne. Kapslid tuleb neelata tervelt.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Atazanavir Viatris on vastunäidustatud raske maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Atazanavir Viatris koos ritonaviiriga on vastunäidustatud mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Samaaegne kasutamine koos simvastatiini või lovastatiiniga (vt lõik 4.5).

Manustamine koos PDE5 inhibiitori sildenafiiliga, kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks (vt lõik 4.5). Manustamine koos sildenafiiliga kasutamisel erektsioonihäirete raviks vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Kasutamine koos ravimitega, mis on tsütokroom P450 CYP3A4 isovormi substraadid ja millel on kitsas terapeutiline vahemik (nt kvetiapiin, lurasidoon, alfusosiin, astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil, triasolaam, suukaudselt manustatav midasolaam (hoiatust parenteraalselt manustatava midasolaami osas vt lõik 4.5), lomitapiid ning tungaltera alkaloidid, eeskätt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin, metüülergonoviin) (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos ravimitega, mis on tugevad CYP3A4 indutseerijad, kuna võib kaduda ravitoime ja tekkida võimalik resistentsus (nt rifampitsiin, naistepuna, apalutamiid, enkorafeniib, ivosideniib, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos grasopreviiri sisaldavate ravimitega, sealhulgas elbasviir/grasopreviir fikseeritud annuses kombinatsiooniga (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos glekapreviir/pibrentasviir fikseeritud annuses kombinatsiooniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Atasanaviiri koosmanustamist ritonaviiriga annustes üle 100 mg üks kord ööpäevas ei ole kliiniliselt uuritud. Suuremate ritonaviiri annuste kasutamine võib mõjutada atasanaviiri ohutusprofiili (kardiaalsed toimed, hüperbilirubineemia) ega ole seetõttu soovitatav. Ainult siis, kui atasanaviiri koos ritonaviiriga manustatakse samaaegselt koos efavirensiga, võib kaaluda ritonaviiri annuse suurendamist kuni annuseni 200 mg üks kord ööpäevas. Sel juhul peab olema tagatud põhjalik kliiniline jälgimine (vt allpool „Koostoimed teiste ravimitega“).

Kaasnevad haigused

Maksakahjustus Atasanaviir metaboliseerub peamiselt maksas ning maksakahjustusega patsientidel on täheldatud selle plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Atasanaviiri efektiivsust ja ohutust olulise kaasneva maksahaigusega patsientidel ei ole uuritud. Kombineeritud antiretroviirusravi saavatel kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkeks. B- või C-hepatiidi korral kasutatavate viirusvastaste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb tutvuda nende omaduste kokkuvõtetega (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni häirete võimalus on suurem olemasoleva maksafunktsiooni häirega, sealhulgas aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud antiretroviirusravi ning neid tuleb jälgida vastavalt ravistandarditele. Maksahaiguse süvenemise tunnuste ilmnemisel tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidele ei ole annuse kohandamine vajalik. Hemodialüüsi saavatele patsientidele ei ole soovitatav kasutada Atazanavir Viatris’t (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

QT-intervalli pikenemine Kliinilistes uuringutes atasanaviiriga on täheldatud asümptomaatilist PR-intervalli pikenemist. PR- intervalli pikenemist indutseerivate ravimite kasutamine nõuab ettevaatust. Teadaoleva juhtehäirega (teise astme või raskem atrioventrikulaarblokaad või Hisi kimbu blokaad) patsientidel nõuab

Atazanavir Viatris’e kasutamine ettevaatust ning seda võib määrata ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõik 5.1). Ettevaatus on vajalik, kui Atazanavir Viatris’t manustatakse koos ravimitega, mis potentsiaalselt pikendavad QT-intervalli ja/või manustatakse patsientidele, kellel esinevad riskifaktorid (bradükardia, kaasasündinud pikenenud QT-intervall, elektrolüütide tasakaalu häired (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Hemofiilia patsiendid Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiilia patsientidel on teatatud verejooksude sagenemisest, sealhulgas spontaansetest nahaalustest hematoomidest ja hemartroosidest. Osale patsientidest manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel kirjeldatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või taasalustati see pärast katkestamist. Arvatavalt on tegemist põhjusliku seosega, kuigi täpne toimemehhanism ei ole kindlaks tehtud. Hemofiiliaga patsiente tuleb teavitada suurenenud verejooksu võimalusest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Kliinilistes uuringutes on näidatud, et atasanaviir koos ritonaviiriga põhjustab vähem düslipideemiat kui lopinaviir koos ritonaviiriga nii varem ravi mittesaanud patsientidel (uuring 138) kui ka varem ravi saanud patsientidel (uuring 045) (vt lõik 5.1).

Hüperbilirubineemia

Atasanaviiri saanud patsientidel on esinenud UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT) inhibeerimisest tingitud kaudse (mitte-konjugeeritud) bilirubiini sisalduse pöörduv suurenemine (vt lõik 4.8). Atazanavir Viatris’t saavatel patsientidel peab kaaluma bilirubiinisisalduse suurenemisega koos ilmneva maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu korral nende alternatiivseid etioloogiaid. Kui ikterus või skleerade kollasus on patsiendile vastuvõetamatu, võib Atazanavir Viatris’e asemel kaaluda alternatiivset antiretroviirusravi. Atasanaviiri annuse vähendamine ei ole soovitatav, sest see võib põhjustada ravitoime vähenemist ning resistentsuse tekkimist. Ka indinaviir on assotsieerunud UGT inhibeerimisest tingitud kaudse (mitte-konjugeeritud) hüperbilirubineemiaga. Atasanaviiri ja indinaviiri kombineerimist ei ole uuritud ja nende koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel

Soovitatav standardravi on ritonaviiriga võimendatud atasanaviir, mis tagab optimaalsed farmakokineetilised näitajad ja viroloogilise supressiooni taseme.

Ritonaviiri ärajätmine atasanaviiri võimendatud raviskeemist ei ole soovitatav, kuid seda võib kaaluda täiskasvanud patsientidel, kes kasutavad atasanaviiri annuses 400 mg üks kord ööpäevas koos toiduga, järgmistel kombineeritud piiravatel tingimustel:

• eelneva viroloogilise ebaõnnestumise puudumine;
• mittemääratav viiruse hulk viimase 6 kuu jooksul praeguse raviskeemi kasutamisel;
• viiruse tüved ei sisalda HIV resistentsusega seotud mutatsioone praeguse raviskeemi suhtes.

Atasanaviiri manustamist ilma ritonaviirita ei tohi kaaluda patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiili sisaldavat foonravi ja teisi samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis vähendavad atasanaviiri biosaadavust (vt lõik 4.5 „Ritonaviiri ärajätmine soovitatavast atasanaviiri võimendatud raviskeemist“), või kui esineb probleeme ravijärgimusega.

Atasanaviiri ilma ritonaviirita ei tohi kasutada rasedatel patsientidel, sest selle tagajärjel ei pruugi ravimi ekspositsioon olla optimaalne, tuues kaasa ema infektsiooni ebapiisava ravi ja vertikaalse ülekande.

Kolelitiaas

Atasanaviiriga ravi saavatel patsientidel on teatatud kolelitiaasi (vt lõik 4.8). Mõni patsient on vajanud hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnel patsiendil on esinenud komplikatsioonid. Kolelitiaasi nähtude või sümptomite esinemisel võib kaaluda ravi ajutist katkestamist või lõpetamist.

Krooniline neeruhaigus

Turuletulekujärgselt on HIV-infektsiooniga patsientidel, keda raviti atasanaviiriga, koos ritonaviiriga või ilma, teatatud kroonilisest neeruhaigusest. Suures prospektiivses jälgimisuuringus leiti seos kroonilise neeruhaiguse esinemissageduse suurenemise ja atasanaviiri/ritonaviiri sisaldava raviskeemi kumulatiivse kasutamise vahel esialgselt normaalse eGFR-ga HIV-infektsiooniga patsientidel. Seda seost täheldati sõltumatult tenofoviirdisoproksiili manustamisest. Kogu ravi vältel tuleb patsientide neerufunktsiooni regulaarselt jälgida (vt lõik 4.8).

Nefrolitiaas

Atasanaviiriga ravi saavatel patsientidel on teatatud nefrolitiaasi (vt lõik 4.8). Mõni patsient on vajanud hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnel patsiendil on esinenud komplikatsioonid. Mõnel juhul on nefrolitiaasi seostatud ägeda neerukahjustuse või neerupuudulikkusega. Nefrolitiaasi nähtude või sümptomite esinemisel võib kaaluda kas ravi ajutist katkestamist või lõpetamist.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksit), on teatatud osteonekroosi juhtudest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada pöörduda abi saamiseks arsti poole, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Lööve ja sellega seotud sündroomid

Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib atasanaviiriga ravi esimese kolme nädala jooksul.

Teatatud on Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), multiformse erüteemi, toksiliste nahalöövete ja ravimist tingitud lööbe koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) sündroomi tekkest atasanaviiri kasutanud patsientidel. Patsientidele tuleb selgitada, et nad jälgiksid hoolikalt

nahareaktsioonide tunnuste ja sümptoomide teket. Raske lööbe korral tuleb atasanaviiri kasutamine lõpetada.

Parimaid tulemusi nende juhtude käsitsemisel on andnud varane diagnoosimine ja kahtlusaluse ravimi kasutamise kiire lõpetamine. Kui patsiendil on atasanaviiri kasutamisel välja kujunenud SJS või DRESS, ei tohi atasanaviiri kasutamist uuesti alustada.

Koostoimed teiste ravimitega

Atazanavir Viatris’e ja atorvastatiini kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Atazanavir Viatris’e kasutamine koos nevirapiini ja efavirensiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui Atazanavir Viatris’e kasutamine koos NNRTI-ga osutub vajalikuks, tuleks Atazanavir Viatris’e ja ritonaviiri annust suurendada vastavalt annuseni 400 mg ja 200 mg kombinatsioonis koos efavirensiga ning vajalik on hoolikas kliiniline monitooring.

Atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu. Atazanavir Viatris’e manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Erektsioonihäirete raviks kasutatavad PDE5 inhibiitorid: eriline ettevaatus on vajalik PDE5 inhibiitorite (sildenafiil, tadalafiil või vardenafiil) määramisel erektsioonihäirete raviks patsientidele, kes saavad Atazanavir Viatris’t. Atazanavir Viatris’e manustamisel koos nende ravimitega võib nende kontsentratsioon oluliselt suureneda ja põhjustada PDE5-st tingitud kõrvaltoimeid, nagu hüpotensioon, nägemise muutused ja priapism (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli kasutamine koos Atazanavir Viatris’e ja ritonaviiriga ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui kasu/riski suhte hindamisel osutub vorikonasooli kasutamine otstarbekas.

Enamusel patsientidest võib eeldada nii vorikonasooli kui ka atasanaviiri ekspositsiooni vähenemist. Vähestel patsientidel, kellel puudub funktsionaalne CYP2C19 alleel, võib eeldada vorikonasooli ekspositsiooni olulist suurenemist (vt lõik 4.5).

Atazanavir Viatris’e ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5). Salmeterooli ja Atazanavir Viatris’e samaaegsel kasutamisel võivad sageneda salmeterooliga seotud kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed. Salmeterooli kasutamine koos Atazanavir Viatris’ega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri absorptsioon võib olla vähenenud kui mao pH on tõusnud, põhjusest olenemata.

Atazanavir Viatris’e manustamine koos prootonpumba inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui Atazanavir Viatris’e manustamine koos prootonpumba inhibiitoriga osutub vältimatuks, tuleb lisaks soovitatavale kliinilisele jälgimisele suurendada atasanaviiri annust kuni 400 mg-ni koos 100 mg ritonaviiriga; samuti ei tohi ületada prootonpumba inhibiitori annust, mis vastab omeprasooli 20 mg annusele.

Atasanaviiri kombinatsiooni samaaegset kasutamist koos teiste hormonaalsete kontratseptiividega või norgestimaadi või noretindrooni asemel muud progestogeeni sisaldava suukaudse kontratseptiiviga ei ole uuritud ning seetõttu tuleks neist hoiduda (vt lõik 4.5).

Lapsed

Ohutus Lastel on täheldatud täiskasvanutega võrreldes sagedasemat asümptomaatilist PR-intervalli pikenemist. Lastel on teatatud asümptomaatilisest esimese ja teise astme AV-blokaadist (vt lõik 4.8). PR-intervalli pikenemist indutseerida võivate ravimite kasutamisel on vajalik ettevaatus. Varasemalt olemasolevate juhtehäirete (teise või kõrgema astme atrioventrikulaarne või Hisi kimbu blokaad) korral võib Atazanavir Viatris’t kasutada ettevaatusega vaid siis, kui eeldatav kasu on suurem riskist. Kliiniliste leidude (nt. bradükardia) korral on soovitatav kardiaalne monitooring.

Efektiivsus Atasanaviir/ritonaviir ei ole efektiivne mitmete resistentsust põhjustavate mutatsioonidega viirustüvede suhtes.

Abiained

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna ritonaviir on tugevam CYP3A4 inhibiitor kui atasanaviir, domineerib ravimite metaboolsetes koostoimetes ritonaviiri profiil, kui seda manustatakse koos atasanaviiriga. Enne ravi alustamist atasanaviiri ja ritonaviiriga tuleb tutvuda ritonaviiri omaduste kokkuvõttega.

Atasanaviir metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Ta on CYP3A4 inhibiitor. Seega on atasanaviir vastunäidustatud koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ning kitsa terapeutilise indeksiga nagu kvetiapiin, lurasidoon, alfusosiin, astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil, triasolaam, suukaudselt manustatav midasolaam, lomitapiid ning tungaltera alkaloidid, eeskätt ergotamiin ja dihüdroergotamiin (vt lõik 4.3).

Atasanaviiri manustamine koos grasopreviiri sisaldavate ravimitega, sealhulgas elbasviir/grasopreviir fikseeritud annuses kombinatsiooniga on vastunäidustatud, kuna grasopreviiri ja elbasviiri plasmakontsentratsioonid suurenevad ning grasopreviiri kontsentratsiooni suurenemise tõttu võib suureneda ALAT-i tõusu risk (vt lõik 4.3). Atasanaviiri manustamine koos glekapreviir/pibrentasviir fikseeritud annuses kombinatsiooniga on vastunäidustatud, kuna võib suureneda ALAT-i tõusu risk glekapreviiri ja pibrentasviiri plasmakontsentratsioonide märkimisväärse suurenemise tõttu (vt lõik 4.3).

Muud koostoimed

Koostoimed atasanaviiri ja teiste ravimite vahel on toodud allolevas tabelis (suurenemine on näidatud noolega "↑", vähenemine "↓", muutuseta “↔”). Teadaolev 90% usaldusvahemik (CI) on toodud sulgudes. Tabelis 2 toodud andmed on saadud tervetel katsealustel, kui ei ole märgitud teisiti. Oluline on märkida, et paljud uuringud on läbi viidud võimendamata atasanaviiriga, mis ei ole soovitatav atasanaviiri raviskeem (vt lõik 4.4). Kui ritonaviiri ärajätmine on piiratud juhtudel meditsiiniliselt näidustatud (vt lõik 4.4), tuleb erilist tähelepanu pöörata atasanaviiri koostoimetele, mis võivad ritonaviiri puudumisel olla erinevad (vt pärast tabelit 2 toodud teavet).

Atasanaviiri ja teiste ravimite koostoimed, sealhulgas need, mille puhul kooskasutamine on vastunäidustatud, on loetletud alljärgnevas tabelis.

Tabel 2: Atasanaviiri ja teiste ravimite vahelised koostoimed

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega

HCV-VIIRUSE VASTASED RAVIMID

Grasopreviir 200 mg üks Atasanaviir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atasanaviiri manustamine koos kord ööpäevas Atasanaviir C : ↑12% (↑1% ↑24%) elbasviir/grasopreviiriga on (atasanaviir Atasanaviir C : ↑23% (↑13% ↑134%) vastunäidustatud, kuna on oodata 300 mg/ritonaviir 100 mg grasopreviiri üks kord ööpäevas) Grasopreviir AUC: ↑958% (↑678% plasmakontsentratsiooni Elbasviir 50 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) ööpäevas Atasanaviir C : ↑2% (↓4% ↑8%) (atasanaviir Atasanaviir C : ↑15% (↑2% ↑29%) 300 mg/ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas) Elbasviir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Sofosbuviir 400 mg / Sofosbuviir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) Atasanaviiri manustamisel koos velpatasviir 100 mg Sofosbuviir C : ↑29% (↑9% ↑52%) voksilapreviiri sisaldavate /voksilapreviir 100 mg ravimitega on oodata ühekordne annus* Velpatasviir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) voksilapreviiri kontsentratsiooni (atasanaviir Velpatasviir C : ↑29% (↑7% ↑56%) suurenemist. Atasanaviiri 300 mg/ritonaviir 100 mg manustamine koos üks kord ööpäevas) Voksilapreviir AUC: ↑331% (↑276% voksilapreviiri sisaldavate

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Glekapreviir 300 mg / Glekapreviir AUC: ↑553% (↑424% Atasanaviiri manustamine koos pibrentasviir 120 mg üks ↑714%) glekapreviiri/pibrentasviiriga on kord ööpäevas Glekapreviir C : ↑306% (↑215% vastunäidustatud, kuna võib (atasanaviir ↑423%) suureneda ALAT-i tõusu risk 300 mg/ritonaviir 100 mg Glekapreviir C : ↑1330% (↑885% glekapreviiri ja pibrentasviiri üks kord ööpäevas*) ↑1970%) plasmakontsentratsioonide ANTIAGREGANDID Tikagreloor Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Atasanaviiri manustamine koos Klopidogreel Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Manustamine koos Prasugreel Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Prasugreeli manustamisel koos RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID Proteaasi inhibiitorid: atasanaviiri/ritonaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite koosmanustamist ei ole uuritud, kuid võib eeldada teiste proteaasi inhibiitorite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu ei ole nende koosmanustamine soovitatav. Ritonaviir 100 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↑250% Ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas (↑144% ↑403%)* ööpäevas on atasanaviiri (atasanaviir 300 mg üks kord Atasanaviir C : ↑120% farmakokineetika ööpäevas) (↑56% ↑211%)* võimendamiseks. Uuringud HIV- Atasanaviir C : ↑713% infektsiooniga patsientidel. (↑359% ↑1339%)* Indinaviir Indinaviir on assotsieerunud UGT Atasanaviiri samaaegne

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Nukleosiidsed/nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d)

Lamivudiin 150 mg kaks Ei täheldatud olulist mõju lamivudiini ja Arvestades neid andmeid ning korda ööpäevas+ zidovudiini kontsentratsioonile. kuna ritonaviir ei mõjuta zidovudiin 300 mg kaks arvatavasti oluliselt NRTI-de korda ööpäevas farmakokineetikat, ei tohiks (atasanaviir 400 mg üks kord nimetatud ravimite ja atasanaviiri ööpäevas) koosmanustamine muuta oluliselt Abakaviir Abakaviiri ja atasanaviiri Didanosiin (puhverdatud Atasanaviir, manustatud samaaegselt Didanosiini tuleb võtta tühja tabletid) 200 mg/stavudiin koos ddI+d4T (tühja kõhuga) kõhuga 2 tundi pärast koos 40 mg, mõlemad Atasanaviir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) toiduga võetud atasanaviiri. üksikannusena Atasanaviir C : ↓89% (↓94% ↓82%) Stavudiini ja atasanaviiri (atasanaviir 400 mg Atasanaviir C : ↓84% (↓90% ↓73%) kooskasutamine ei muuda ühekordne annus) arvatavalt oluliselt stavudiini Didanosiin Didanosiin (koos toiduga) (gastroresistentne kapsel) Didanosiin AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) 400 mg ühekordne annus Didanosiin C : ↓38% (↓48% ↓26%) (atasanaviir 300 mg üks kord Didanosiin C : ↑25% (↓8% ↑69%) ööpäevas ja ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas) Manustamisel koos didanosiini

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Tenofoviir Atasanaviir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi disoproksiilfumaraat Atasanaviir C : ↓16% (↓30% ↔0%)* ga koosmanustamisel on 300 mg üks kord ööpäevas Atasanaviir C : ↓23% (↓43% ↑2%)* soovitatav manustada 300 mg (atasanaviir 300 mg üks kord atasanaviiri koos 100 mg ööpäevas ja ritonaviir * Atasanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg ritonaviiri ja 300 mg 100 mg üks kord ööpäevas) manustatuna koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadig 300 mg 300 mg (n = 39) võrreldi erinevate toiduga). tenofoviirdisoproksiilfumara kliiniliste uuringute kombineeritud ati vastab 245 mg analüüsil atasanaviiri/ritonaviiriga tenofoviirdisoproksiilile. 300/100 mg (n = 33). Uuringud HIV- Atasanaviiri/ritonaviiri efektiivsus infektsiooniga patsientidel. kombinatsioonis koos Tenofoviir Tenofoviir disoproksiilfumaraat AUC: Patsiente tuleb hoolikalt jälgida disoproksiilfumaraat ↑37% (↑30% ↑45%) tenofoviirdisoproksiilfumaraadig 300 mg üks kord ööpäevas Tenofoviir disoproksiilfumaraat a seotud kõrvaltoimete suhtes, (atasanaviir 300 mg üks kord C : ↑34% (↑20% ↑51%) sealhulgas neerukahjustuse ööpäevas ja ritonaviir Tenofoviir disoproksiilfumaraat suhtes. 100 mg üks kord ööpäevas) C : ↑29% (↑21% ↑36%) 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumara ati vastab 245 mg tenofoviirdisoproksiilile. Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens 600 mg üks kord Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud Efavirensi manustamine koos ööpäevas koos toiduga atasanaviiriga ei ole soovitatav (atasanaviir 400 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↔0% (↓9% ↑10%)* (vt lõik 4.4). ööpäevas ja ritonaviir Atasanaviir C : ↑17% (↑8% ↑27%)* 100 mg üks kord ööpäevas) Atasanaviir C : ↓42% (↓51% ↓31%)*

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Efavirens 600 mg üks kord Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud ööpäevas koos toiduga (atasanaviir 400 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↔6% ööpäevas ja ritonaviir (↓10% ↑26%)*/** 200 mg üks kord ööpäevas) Atasanaviir C : ↔9% Nevirapiin 200 mg kaks Nevirapiin AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Nevirapiini manustamine koos korda ööpäevas Nevirapiin C : ↑21% (↑11% ↑32%) atasanaviiriga ei ole soovitatav (atasanaviir 400 mg üks kord Nevirapiin C : ↑35% (↑25% ↑47%) (vt lõik 4.4). ööpäevas ja ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas) Atasanaviir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Uuring HIV-infektsiooniga Atasanaviir C : ↔2% (↓15% ↑24%)* patsientidel Atasanaviir C : ↓59% (↓73% ↓40%)* Integraasi inhibiitorid Raltegraviir 400 mg kaks Raltegraviir AUC: ↑41% Raltegraviiri annust ei ole vaja korda ööpäevas Raltegraviir C : ↑24% muuta. (atasanaviir/ritonaviir) Raltegraviir C : ↑77%

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega ANTIBIOOTIKUMID

Klaritromütsiin 500 mg Klaritromütsiin AUC: ↑94% Annuse vähendamine ei ole kaks korda ööpäevas (↑75% ↑116%) soovitatav; seetõttu on vajalik (atasanaviir 400 mg üks kord Klaritromütsiin C : ↑50% ettevaatus atasanaviiri ööpäevas) (↑32% ↑71%) manustamisel koos SEENTEVASTASED AINED Ketokonasool 200 mg üks Ei täheldatud olulist mõju atasanaviiri Ketokonasooli ja itrakonasooli kord ööpäevas kontsentratsioonile. tuleb koos (atasanaviir 400 mg üks kord atasanaviiri/ritonaviiriga ööpäevas) kasutada ettevaatusega. Itrakonasool Itrakonasool, nagu ka ketokonasool, on Ketokonasooli ja itrakonasooli

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Vorikonasool 200 mg kaks Vorikonasool AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Vorikonasooli ja atasanaviiri korda ööpäevas (atasanaviir Vorikonasool C : ↓10% (↓22% ↓4%) koos ritonaviiriga samaaegne 300 mg/ritonaviir 100 mg Vorikonasool C : ↓39% (↓49% ↓28%) kasutamine ei ole soovitatav, kui üks kord ööpäevas) kasu/riski suhte põhjal ei ole Vähemalt ühe funktsionaalse Atasanaviir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) vorikonasooli kasutamine vajalik CYP2C19 alleeliga isikud. Atasanaviir C : ↓13% (↓20% ↓4%) (vt lõik 4.4). Vorikonasool 50 mg kaks Vorikonasool AUC: ↑561% nähud) kui ka atasanaviiri korda ööpäevas (atasanaviir (↑451% ↑699%) (viroloogiline ravivastus) 300 mg/ritonaviir 100 mg Vorikonasool C : ↑438% efektiivsuse vähenemise hoolikas üks kord ööpäevas) (↑355% ↑539%) kliiniline jälgimine. Funktsionaalse CYP2C19 Vorikonasool C : ↑765% - ilma funktsionaalse CYP2C19 alleelita isikud. (↑571% ↑1,020%) alleelita patsiendid, soovitatav on Flukonasool 200 mg üks Atasanaviiri/ritonaviiri samaaegne Flukonasooli ja atasanaviiri kord ööpäevas manustamine koos flukonasooliga ei annuseid ei ole vaja kohandada. (atasanaviir 300 mg ja mõjutanud oluliselt atasanaviiri ja ritonaviir 100 mg üks kord flukonasooli kontsentratsioone. ööpäevas)

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega MÜKOBAKTERITE VASTASED RAVIMID

Rifabutiin 150 mg kaks Rifabutiin AUC: ↑48% (↑19% ↑84%)** Kasutamisel koos atasanaviiriga korda nädalas Rifabutiin C : ↑149% on rifabutiini soovitatavaks (atasanaviir 300 mg ja (↑103% ↑206%)** annuseks 150 mg 3 korda nädalas ritonaviir 100 mg üks kord Rifabutiin C : ↑40% (↑5% ↑87%)** kindlatel nädalapäevadel (näiteks ööpäevas) esmaspäeval, kolmapäeval, Rifampitsiin Rifampitsiin on tugev CYP3A4 Rifampitsiini ja atasanaviiri ANTIPSÜHHOOTILISED AINED Kvetiapiin Kvetiapiini kontsentratsioon suureneb Kvetiapiini manustamine koos Lurasidoon Atasanaviir tõstab eeldatavasti Lurasidooni manustamine koos

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega MAOHAPPE SEKRETSIOONI VÄHENDAVAD RAVIMID

H -retseptori antagonistid Ilma tenofoviirita Atasanaviiri/ritonaviiri soovitatav annus 300/100 mg üks kord ööpäevas Patsientidel, kes ei kasuta HIV-infektsiooniga patsientidel tenofoviiri Famotidiin 20 mg kaks Atasanaviir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) tuleb atasanaviiri 300 mg ja korda ööpäevas Atasanaviir C : ↓20% (↓32% ↓7%) ritonaviiri 100 mg Famotidiin 40 mg kaks Atasanaviir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) koos H -retseptori antagonistiga korda ööpäevas Atasanaviir C : ↓23% (↓33% ↓12%) jälgida, et ei ületataks 20 mg Atasanaviiri/ritonaviiri suurendatud annus 400/100 mg üks kord või sellega ekvivalentset annust. ööpäevas tervetel vabatahtlikel Kui suurema H 2 -retseptori Famotidiin 40 mg kaks Atasanaviir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) antagonisti annuse (nt famotidiini korda ööpäevas Atasanaviir C : ↔2% (↓13% ↑8%) 40 mg kaks korda ööpäevas või Koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300 mg üks kord ööpäevas (mis vastab 245 mg tenofoviirdisoproksiilile) HIV-infektsiooniga patsientidel soovitatavas annuses 300/100 mg Patsientidel, kes kasutavad atasanaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas tenofoviirdisoproksiilfumaraati Famotidiin 20 mg kaks Atasanaviir AUC ↓21% Kui atasanaviiri/ritonaviiri korda ööpäevas (↓34% ↓4%)* kombinatsiooni manustamist Famotidiin 40 mg kaks Atasanaviir AUC: ↓24% peetakse möödapääsmatuks, on korda ööpäevas (↓36% ↓11%)* soovitatav atasanaviiri/ritonaviiri HIV-infektsiooniga patsientidel suurendatud annuses 400/100 mg ööpäevas ekvivalentset annust ei atasanaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas tohi ületada. Famotidiin 20 mg kaks Atasanaviir AUC: ↑18% korda ööpäevas (↑6,5% ↑30%)* Famotidiin 40 mg kaks Atasanaviir AUC: ↔2,3% korda ööpäevas (↓13% ↑10%)*

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega

Prootonpumba inhibiitorid Omeprasool 40 mg üks Atasanaviir (hommikul): 2 tundi pärast Atasanaviiri manustamine koos kord ööpäevas omeprasooli ritonaviiri ja prootonpumba (atasanaviir 400 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) inhibiitoritega ei ole soovitatav. ööpäevas ja ritonaviir Atasanaviir C : ↓66% (↓62% ↓49%) Kui see on vältimatu, on 100 mg üks kord ööpäevas) Atasanaviir C : ↓65% (↓71% ↓59%) soovitatav hoolikas kliiniline Omeprasool 20 mg üks Atasanaviir (hommikul): 1 tund pärast suurendamisega atasanaviiri kuni kord ööpäevas omeprasooli 400 mg koos 100 mg (atasanaviir 400 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* ritonaviiriga; 20 mg ööpäevas ja ritonaviir Atasanaviir C : ↓31% (↓42% ↓17%)* omeprasoolile vastavat 100 mg üks kord ööpäevas) Atasanaviir C : ↓31% (↓46% ↓12%)* prootonpumba inhibiitori annust

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Antatsiidid

Antatsiidid ja puhvreid Atasanaviiri vähenenud Atasanaviiri tuleb manustada 2 sisaldavad ravimid plasmakontsentratsioon võib olla tingitud tundi enne või 1 tund pärast ALFA 1-ADRENORETSEPTORITE ANTAGONISTID Alfusosiin Alfusosiini kontsentratsiooni võimalik Alfusosiini kasutamine koos ANTIKOAGULANDID Otsese toimega suukaudsed antikoagulandid (DOAC)

Apiksabaan Apiksabaani ja rivaroksabaani Apiksabaani või rivaroksabaani Rivaroksabaan kontsentratsiooni võimalik suurenemine, ja atasanaviiri koos ritonaviiriga

Dabigatraan Dabigatraani kontsentratsiooni võimalik Dabigatraani ja atasanaviiri koos

Edoksabaan Edoksabaani kontsentratsiooni võimalik Edoksabaani kasutamisel koos

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega K-vitamiini antagonistid

Varfariin Atasanaviiri samaaegsel kasutamisel võib Atasanaviiri ravi ajal on EPILEPSIAVASTASED AINED Karbamasepiin Atasanaviir võib karbamasepiini Karbamasepiini kasutamine koos Fenütoiin, fenobarbitaal CYP2C9 ja CYP2C19 indutseerimise Fenobarbitaali ja fenütoiini Lamotrigiin UGT1A4 induktsiooni tõttu võib Ettevaatus on vajalik lamotrigiini KASVAJATEVASTASED RAVIMID JA IMMUNOSUPRESSANDID Kasvajatevastased ravimid Apalutamiid Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Manustamine koos atasanaviiriga

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Enkorafeniib Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Enkorafeniibi manustamine koos Ivosideniib Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Ivosideniibi manustamine koos Irinotekaan Atasanaviir inhibeerib UGT-d ja võib Atasanaviiri kasutamisel koos Immunosuppressandid Tsüklosporiin Nende immunosupressantide Soovitatav on nende ravimite Takroliimus kontsentratsioonid võivad suureneda terapeutilise kontsentratsiooni Siroliimus manustamisel koos atasanaviiriga sagedasem jälgimine kuni nende KARDIOVASKULAARSED RAVIMID Antiarütmikumid

Amiodaroon, Antiarütmikumide kontsentratsioon võib Ettevaatus on vajalik ning Süsteemselt manustatud suureneda, kui neid manustatakse koos võimaluse korral on soovitatav lidokaiin, atasanaviiriga. Amiodarooni või terapeutilise kontsentratsiooni kinidiin süsteemselt manustatud jälgimine. Kinidiini samaaegne Kaltsiumikanali blokaatorid Bepridiil Atasanaviiri ei tohi kasutada koos Kasutamine koos bepridiiliga on

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Diltiaseem 180 mg üks Diltiaseem AUC: ↑125% (↑109% Soovitatav on diltiaseemi kord ööpäevas ↑141%) algannuse vähendamine 50% (atasanaviir 400 mg üks kord Diltiaseem C : ↑98% (↑78% ↑119%) koos hilisema tiitrimisega ööpäevas) Diltiaseem C : ↑142% (↑114% ↑173%) vastavalt EKG monitooringule. Verapamiil Verapamiili kontsentratsioon seerumis Ettevaatus on vajalik verapamiili KORTIKOSTEROIDID Deksametasoon ja teised Manustamine koos deksametasooni või Manustamine koos kortikosteroidid (kõik teiste kortikosteroididega, mis kortikosteroididega (kõik manustamisteed) indutseerivad CYP3A-d, võib põhjustada manustamisteed), mida

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega Flutikasoonpropionaat Flutikasoonpropionaadi tase plasmas Atasanaviiri/ritonaviiri ning intranasaalselt 50 µg suureneb oluliselt, kusjuures endogeense nende CYP3A4 poolt 4 korda ööpäevas 7 päeva kortisooli tase väheneb ligikaudu 86% metaboliseeritavate jooksul (90% usaldusvahemik 82...89%). glükokortikoidide samaaegne (ritonaviir 100 mg kapslid võib eeldada tugevamat toimet. eeldatav kasu ravist ei ületa kaks korda ööpäevas) Süsteemseid kortikosteroidide toimeid, kortikosteroidide võimalikku ja adrenaalne supressioon, on teatatud 4.4). Tuleb kaaluda inhaleeritavad/nasaalsed intranasaalselt manustatavat vähendamist koos paiksete ja kortikosteroidid flutikasoonpropionaati saanud süsteemsete toimete hoolsa EREKTSIOONIHÄIRETE RAVIMID PDE5 inhibiitorid Sildenafiil, tadalafiil, Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil Patsiente tuleb teavitada nende vardenafiil metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu. võimalike kõrvaltoimete tekkest,

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega GONADOTROPIINI VABASTAVA HORMOONI (GnRH) RETSEPTORI ANTAGONISTID

Elagoliks Koostoime mehhanismiks on elagoliksi Elagoliksi 200 mg manustamine KINAASI INHIBIITORID Fostamatiniib Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Fostamatiniibi kasutamine koos TAIMSED PREPARAADID Naistepuna (Hypericum Naistepuna kasutamine samaaegselt koos Atasanaviiri samaaegne perforatum) atasanaviiriga võib põhjustada kasutamine koos naistepuna

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega HORMONAALSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID

Etünüülöstradiool 25 μg + Etünüülöstradiool AUC: ↓19% Kui suukaudselt manustatavaid norgestimaat (↓25% ↓13%) kontratseptiive kasutatakse (atasanaviir 300 mg üks kord Etünüülöstradiool C : ↓16% samaaegselt koos ööpäevas ja ritonaviir (↓26% ↓5%) atasanaviiri/ritonaviiriga, peaks 100 mg üks kord ööpäevas) Etünüülöstradiool C : ↓37% suukaudne kontratseptiiv Etünüülöstradiool 35 μg + Etünüülöstradiooli AUC: ↑48% (↑31% noretindroon ↑68%) (atasanaviir 400 mg üks kord Etünüülöstradiooli C : ↑15% ööpäevas) (↓1% ↑32%)

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega LIPIIDISISALDUST MUUTVAD AINED

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid Simvastatiin Simvastatiini ja lovastatiini metabolism Simvastatiini või lovastatiini Lovastatiin on väga CYP3A4 sõltuv ning samaaegne kasutamine koos Atorvastatiin Müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi Atorvastatiini samaaegne Pravastatiin Kuigi uuringud puuduvad, võib eeldada Ettevaatus on vajalik. Fluvastatiin pravastatiini või fluvastatiini Teised lipiidisisaldust muutvad ained Lomitapiid Lomitapiidi metabolism on väga Lomitapiidi ja atasanaviiri koos INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Kasutamisel koos atasanaviiriga võib Salmeterooli kasutamine koos

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega OPIOIDID

Buprenorfiin, üks kord Buprenorfiin AUC: ↑67% Samaaegne kasutamine koos ööpäevas, püsiv Buprenorfiin C : ↑37% atasanaviiri ja ritonaviiriga säilitusannus Buprenorfiin C : ↑69% eeldab sedatsiooni ja kognitiivse (atasanaviir 300 mg üks kord Norbuprenorfiin AUC: ↑105% Vajalik võib olla buprenorfiini ööpäevas ja ritonaviir Norbuprenorfiin C : ↑61% annuse vähendamine. 100 mg üks kord ööpäevas) Norbuprenorfiin C : ↑101% Metadoon, püsiv Ei täheldatud olulist mõju metadooni Metadooni manustamisel koos säilitusannus kontsentratsioonile. Arvestades, et atasanaviiriga ei ole annuse (atasanaviir 400 mg üks kord ritonaviiri väikesed annused (100 mg kohandamine vajalik. ööpäevas) kaks korda ööpäevas) ei näidanud olulist PULMONAALNE ARTERIAALNE HÜPERTENSIOON PDE5 inhibiitorid Sildenafiil Kasutamisel koos atasanaviiriga võib Pulmonaalse arteriaalse

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses terapeutilisele rühmale koosmanustamisega SEDATIIVSE TOIMEGA RAVIMID

Bensodiasepiinid Midasolaam Midasolaam ja triasolaam Atasanaviiri manustamine koos Triasolaam metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A4 triasolaami või suukaudselt

Ritonaviiri ärajätmise korral soovitatavast atasanaviiri võimendatud raviskeemist (vt lõik 4.4) Ravimkoostoimete kohta kehtivad samad soovitused, ainult et:

• soovitatav ei ole koosmanustamine tenofoviiri, prootonpumba inhibiitorite ja buprenorfiiniga ning on vastunäidustatud karbamasepiini, fenütoiini ja fenobarbitaaliga.
• manustamine koos famotidiiniga ei ole soovitatav, ent kui see on vajalik, tuleb atasanaviiri ilma ritonaviirita manustada kas 2 tundi pärast või 12 tundi enne famotidiini. Famotidiini üksikannus ei tohi ületada 20 mg ja ööpäevane koguannus 40 mg.
• tuleb arvesse võtta, et apiksabaani, dabigatraani või rivaroksabaani ja atasanaviiri ilma ritonaviirita koosmanustamine võib mõjutada apiksabaani, dabigatraani või rivaroksabaani kontsentratsioone; vorikonasooli manustamine koos atasanaviiriga ilma ritonaviirita võib mõjutada atasanaviiri kontsentratsiooni; flutikasooni manustamine koos atasanaviiriga ilma ritonaviirita võib viia flutikasooni kontsentratsiooni suurenemiseni võrreldes ainult flutikasooni manustamisega; suukaudse kontratseptiivi manustamisel koos atasanaviiriga ilma ritonaviirita on soovitatav, et suukaudne kontratseptiiv ei sisaldaks üle 30 g etünüülöstradiooli; lamotrigiini annuse kohandamine ei ole vajalik.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud vaid täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatelt saadud suur hulk andmeid (rohkem kui 2000 raseduse kohta) näitab, et atasanaviiril ei ole suurenenud väärarenguid põhjustav toksilisus. Loomuuringud ei ole samuti näidanud toksilisust

reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Atazanavir Viatris’e kasutamist võib kaaluda raseduse ajal, kui see on vajalik.

Kliinilises uuringus AI424-182 manustati 41-le rasedale naisele raseduse teise või kolmanda trimestri ajal atasanaviiri/ritonaviiri (300/100 mg või 400/100 mg) koos zidovudiini/lamivudiiniga. Kuuel naisel kahekümnest (30%) atasanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg ja 13 naisel 21-st (62%) atasanaviiri/ritonaviiri 400/100 mg harust tekkis 3. kuni 4. astme hüperbilirubineemia. Laktatsidoosi juhtusid uuringus AI424-182 ei esinenud.

Uuringus hinnati 40 imikut, kes said profülaktilist antiretroviirusravi (mis ei sisaldanud atasanaviiri) ning olid sünni hetkel ja/või sünnijärgsed 6 kuud HIV-1 DNA testi suhtes negatiivsed. Raskusastmega 3 kuni 4 bilirubiini suurenemine esines kahekümnest imikust kolmel (15%) kes sündisid atasanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg saanud naistel ja neljal imikul kahekümnest (20%) kes sündisid atasanaviiri/ritonaviiri 400/100 mg saanud naistel. Puudusid tõendused patoloogilise ikteruse esinemise kohta ning kuus last neljakümnest said selles uuringus valgusravi maksimaalselt 4 päeva jooksul. Kernikteruse tekkest vastsündinutel teateid ei olnud.

Annustamissoovitused vt lõik 4.2 ja farmakokineetika andmed vt lõik 5.2.

Ei ole teada, kas raseduse ajal manustatud Atazanavir Viatris koos ritonaviiriga võib soodustada füsioloogilist hüperbilirubineemiat ja põhjustada kernikteruse teket vastsündinutel ja imikutel. Sünnituseelsel perioodil tuleks kaaluda patsientide tõhusamat jälgimist.

Imetamine

Atasanaviiri on leitud rinnapiimas. Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus

Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit mõjutamata paaritumist ja fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et atasanaviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel on esinenud pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Atasanaviiri ohutust kasutamisel kombinatsioonis teiste antiretroviirusravimitega on uuritud kontrolliga kliinilistes uuringutes 1806 täiskasvanud patsiendil, kes said 400 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas (1151 patsienti, keskmiselt 52 nädalat ja maksimaalselt 152 nädalat) või 300 mg atasanaviiri koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas (655 patsienti, keskmiselt 96 nädalat ja maksimaalselt 108 nädalat).

Atasanaviiri 400 mg üks kord ööpäevas ja atasanaviiri 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud patsientidel ilmnenud kõrvaltoimed olid samad, välja arvatud ikterus ja suurenenud üldbilirubiini sisaldus, mida esines sagedamini atasanaviiri koos ritonaviiriga saanud patsientidel.

Ainsad kõrvaltoimed, mida kirjeldati kõige sagedamini atasanaviiri 400 mg kord ööpäevas või atasanaviiri 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga saanud patsientidel mis tahes raskusastmega ja vähemalt võimaliku põhjusliku seosega uuringuravimitest, mille hulka kuulus atasanaviir ja veel üks nukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor olid iiveldus (20%), kõhulahtisus (10%) ja ikterus (13%). Patsientide hulgas, kes said 300 mg atasanaviiri koos 100 mg ritonaviiriga oli ikteruse

esinemissagedus 19%. Enamusel juhtudest kirjeldati ikterust mõne päeva kuni mõne kuu möödudes ravi alustamisest (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgselt on HIV-infektsiooniga patsientidel, keda raviti atasanaviiriga, koos ritonaviiriga või ilma, teatatud kroonilisest neeruhaigusest. Suures prospektiivses jälgimisuuringus leiti seos kroonilise neeruhaiguse esinemissageduse suurenemise ja atasanaviiri/ritonaviiri sisaldava raviskeemi kumulatiivse kasutamise vahel esialgselt normaalse eGFR-ga HIV-infektsiooniga patsientidel. Seda seost täheldati sõltumatult tenofoviirdisoproksiili manustamisest. Kogu ravi vältel tuleb patsientide neerufunktsiooni regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Atasanaviiri kõrvaltoimete ülevaate aluseks on andmed kliinilistest uuringutest ning turustamisjärgselt. Sageduse esitamisel on kasutatud järgmist skaalat: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired: aeg-ajalt: ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired: aeg-ajalt: kehakaalu vähenemine, kehakaalu Psühhiaatrilised häired: aeg-ajalt: depressioon, desorientatsioon, ärevus, unetus, Närvisüsteemi häired: sage: peavalu; Silma kahjustused: sage: silmade kollasus Südame häired: aeg-ajalt: torsades de pointesa Vaskulaarsed häired: aeg-ajalt: hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja aeg-ajalt: düspnoe mediastiinumi häired: Seedetrakti häired: sage: oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, Maksa ja sapiteede häired: sage: ikterus; Naha ja nahaaluskoe kahjustused: sage: lööbed; Lihas-skeleti ja sidekoe aeg-ajalt: lihaste atroofia, artralgia, müalgia; kahjustused: harv: müopaatia Neerude ja kuseteede häired: aeg-ajalt: neerukivid, hematuuria, proteinuuria, Reproduktiivse süsteemi ja aeg-ajalt: günekomastia rinnanäärme häired:

Üldised häired ja manustamiskoha sage: väsimus; reaktsioonid: aeg-ajalt: valu rinnus, enesetunde halvenemine, a Nendest kõrvaltoimetest teatati turuletulekujärgselt, kusjuures esinemissagedust hinnati statistilise arvutusega, mille aluseks oli atasanaviiri saanud patsientide arv randomiseeritud kontrollitud ja teistes kättesaadavates kliinilistes uuringutes (n = 2321). b Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4). Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt. lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lööve ja sellega seotud sündroomid Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib atasanaviiri ravi esimese kolme nädala jooksul.

Teatatud on Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), multiformse erüteemi, toksiliste nahalöövete ja ravimist tingitud lööbe koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) sündroomi tekkest atasanaviiri kasutanud patsientidel (vt lõik 4.4).

Muutused laborinäitajates Kõige sagedasemaks laborinäitajate kõrvalekaldeks atasanaviiri ja lisaks üht või enamat nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldava kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli üldbilirubiini tõus, mida peamiselt teatati kaudse (konjugeerimata) bilirubiini tõusuna (87% raskusaste 1, 2, 3 või 4). Raskusastmega 3 või 4 üldbilirubiini tõusu täheldati 37% (6% raskusaste 4). Varasemat ravi saanud patsientidel, keda raviti 300 mg atasanaviiriga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas kestusega keskmiselt 95 nädalat, 53%-l esines 3...4 raskusastme üldbilirubiini tõus. Varasemat ravi mittesaanud patsientidel, keda raviti 300 mg atasanaviiriga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord päevas kestusega keskmiselt 96 nädalat, 48%-l esines 3. kuni 4. raskusastme üldbilirubiini tõus (vt lõik 4.4).

Teisteks märgitud kliiniliste laborinäitajate kõrvalekalleteks (3. või 4. raskusaste) atasanaviiri ja üht või enamat nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldanud ravi saanud ≥ 2% patsientidel olid: kreatiinkinaasi tõus (7%), alaniinaminotransferaasi / seerumi glutamüüli-püruvaaditransaminaasi (ALAT/SGPT) tõus (5%), neutrofiilide vähenemine (5%), aspartaataminotransferaasi / seerumi glutamaat-oksaloatsetaadi transaminaasi (ASAT/SGOT) tõus (3%), lipaasi tõus (3%).

Samaaegne 3...4 raskusastme ALAT/ASAT ja 3...4 raskusastme üldbilirubiini tõus esines kahel protsendil atasanaviiriga ravitud patsientidest. Lapsed

Kliinilises uuringus AI424-020 said lapsed vanuses 3 kuud kuni 18 aastat ravi atasanaviiriga (suukaudse pulbri või kapslitega) keskmiselt 115 nädalat. Ohutusprofiil oli selles uuringus üldiselt võrreldav täiskasvanutel leituga. Lastel teatati esimese astme (23%) ja teise astme (1%)

asümptomaatilisest atrioventrikulaarblokaadist. Kõige sagedasemaks laboratoorse näitaja muutuseks oli atasanaviiri saavatel lastel üldbilirubiini suurenemine (≥ 2,6 korda ULN; aste 3...4), mida esines 45% patsientidest.

Kliinilistes uuringutes AI424-397 ja AI424-451 said lapsed vanuses 3 kuud kuni 11 aastat ravi atasanaviiri suukaudse pulbriga keskmiselt 80 nädalat. Ühestki surmajuhtumist ei teatatud. Ohutusprofiil oli nendes uuringutes üldiselt võrreldav varasemates laste ja täiskasvanute uuringutes täheldatuga. Atasanaviiri suukaudset pulbrit saanud lastel kõige sagedamini teatatud laboratoorsed kõrvalekalded olid üldbilirubiini tõus (≥ 2,6 korda ULN; 3. kuni 4. raskusaste;16%) ja amülaasisisalduse suurenemine (3. kuni 4. raskusaste; 33%), mis ei olnud üldjuhul seotud pankreasega. Nendes uuringutes teatati ALAT-i aktiivsuse suurenemisest sagedamini lastel kui täiskasvanutel.

Muud patsientide erirühmad

Kaasneva B- ja/või C-hepatiidi viirusega nakatunud patsiendid 400 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas saanud 1151 patsiendist 177 patsiendil oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit ja 300 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud 655 patsiendist 97-l oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit. Kaasneva infektsiooniga patsientidel esines ravieelne transaminaaside tõus sagedamini, kui patsientidel ilma kroonilise viirusliku hepatiidita. Erinevusi bilirubiini tõusu sageduses nende ja viirusliku hepatiidita patsientide vahel ei täheldatud. Ravi käigus ilmnenud hepatiidi või transaminaaside tõusu sagedus kaasneva infektsiooniga patsientidel oli võrreldav atasanaviiri sisaldanud ja võrdluseks olnud raviskeemi vahel (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Atasanaviiri ägedast üleannustamisest inimestel on andmeid piiratult. Terved vabatahtlikud on võtnud kuni 1200 mg ühekordse annuse ilma, et oleks ilmnenud ebasoovitavaid sümptome. Suuremat ravimi ekspositsiooni tinginud kõrgemate annuste kasutamisel võis täheldada kaudsest (mitte-konjugeeritud) hüperbilirubineemiast (maksafunktsiooni näitajate muutusteta) tingitud ikterust või PR-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Atasanaviiri üleannustamise ravi peaks sisaldama üldisi toetavaid võtteid, sealhulgas elutegevuse näitajate, elektrokardiogrammi (EKG) ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Imendumata atasanaviiri eemaldamiseks, kui näidustatud, võib kutsuda esile oksendamise või teha maoloputuse. Aitamaks eemaldada imendumata ravimit võib manustada ka aktiivsütt. Atasanaviir üleannustamise puhuks spetsiifilist vastumürki ei ole. Kuna atasanaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas ning on olulisel määral seotud valkudega, on ebatõenäoline, et dialüüsist võiks olla olulist kasu selle ravimi eemaldamiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutilinerühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE08

Toimemehhanism

Atasanaviir on asapeptiidne HIV-1 proteaasi inhibiitor (PI). Atasanaviir inhibeerib selektiivselt viirus- spetsiifilise viraalse Gag-Pol proteiini valmistamise HIV-1 infitseeritud rakkudes, takistades nõnda küpsete virionide teket ja teiste rakkude nakatumist.

Viirustevastane toime in vitro

Atasanaviiril on HIV-1-vastane (kõik testitud tüved) ja HIV-2 vastane toime rakukultuuris.

Resistentsus

Antiretroviirusravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid Antiretroviirusravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendamata atasanaviiriga, on I50L asendumine, vahel kombinatsioonis A71V muutusega märgiks atasanaviirile resistentsest asendumisest. Resistentsus atasanaviirile varieerub 3,5...29-kordses tasemevahemikus ilma et oleks märke fenotüübilisest ristuvast resistentsusest teistele PI-le. Antiretroviirusravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendatud atasanaviiriga, ei täheldatud I50L asendumist ühelgi patsiendil ilma ravieelse PI asenduseta. N88S asendumist on täheldatud harva patsientidel, kellel atasanaviir (kas koos või ilma ritonaviirita) on viroloogiliselt ebaõnnestunud. Kuigi esinemisel koos teiste proteaasi asendumistega võib see kaasa aidata tundlikkuse vähenemisele atasanaviiri suhtes, ei põhjustanud kliinilistes uuringutes N88S mitte alati fenotüübilist resistentsust atasanaviirile ega omanud püsivat mõju kliinilisele efektiivsusele.

Tabel 3: De novo asendused ravi mittesaanud patsientidel, kellel atasanaviiri + ritonaviiriga ravi ebaõnnestus (uuring 138, 96 nädalat) Sagedus de novo PI asendused (n=26)a > 20% ei ole 10...20% ei ole a Viroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA ≥ 400 koopiat/ml). M184I/V asendust täheldati vastavalt 5/26 atasanaviiri/ritonaviiri ja 7/26 lopinaviiri/ritonaviiri viroloogilise ebaõnnestumisega patsiendil.

Antiretroviirusravi saanud täiskasvanud patsiendid Uuringutes 009, 043 ja 045 viroloogiliseks ebaõnnestumiseks osutunud antiretroviirusravi saanud patsientidelt isoleeritud 100 tüvest atasanaviiri, atasanaviiri + ritonaviiri või atasanaviiri + sakvinaviiri sisaldanud ravi ajal olid muutunud resistentseks atasanaviirile. 60-st atasanaviiri või atasanaviiri + ritonaviiriga ravitud patsiendilt isoleeritud tüvest 18 (30%) täheldati I50L fenotüüpi, mida eelnevalt kirjeldati ravi varem mittesaanud patsientidel.

Tabel 4: de novo asendused ravi saanud patsientidel, kellel atasanaviir + ritonaviir ravi ebaõnnestus (uuring 045, 48 nädalat) Sagedus de novo PI asendused (n=35)a,b > 20% M36, M46, I54, A71, V82 10...20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Viroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA ≥ 400 koopiat/ml). b Kümnel patsiendil esines uuringu alguses fenotüübiline resistentsus atasanaviiri + ritonaviiri suhtes (taseme vahemik [FC]>5.2). FC tundlikkus rakukultuuris loodusliku referentstüve suhtes määrati kasutades PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Mitte ükski neist de novo asendustest (vt tabel 4) ei ole spetsiifiline atasanaviirile ja võib näidata omandatud resistentsuse taasilmnemist uuringus 045 atasanaviiri + ritonaviiri ravi saanud populatsioonil.

Antiretroviirusravi saanud patsientidel ilmneb resistentsus peamiselt eelnevalt kirjeldatud suurte ja väikeste proteaasi inhibiitoritele resistentsust põhjustavate mutatsioonide kogunedes.

Kliiniline tulemus

Antiretroviirusravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid Uuring 138 on rahvusvaheline, randomiseeritud, mitte-pimendatud, paljukeskuseline, prospektiivne uuring, milles võrreldi atasanaviiri/ritonaviiri (300 mg/100 mg üks kord ööpäevas) lopinaviiri/ritonaviiriga (400 mg/100 mg kaks korda päevas), mõlemaid kasutati kombinatsioonis koos fikseeritud annuses tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). 48. nädala analüüsil selgus, et patsientidel, kelle HIV RNA oli < 50 koopiat/ml, oli ravi efektiivsus atasanaviiri/ritonaviiri harus sarnane (mitte-halvemus) võrrelduna efektiivsusega lopinaviiri/ritonaviiri harus (tabel 5).

96 ravinädala andmete analüüs näitas viirusvastase aktiivsuse kestvust (tabel 5).

Tabel 5: efektiivsusnäitajad uuringus 138 a

Parameeter n=440 n=443 HIV RNA <50 koopiat/ml, % Kõik patsiendidd 78 74 76 68 Hinnanguline erinevus 48 nädal: 1,7% [-3,8%, 7,1%] [95% CI]d 96 nädal: 6,1% [0,3%, 12,0%] Protokollijärgne analüüse 86 91 89 89 Hinnanguline erinevus e 48 nädal: -3% [-7,6%, 1,5%] [95% CI] 96 nädal: 2,2% [-2,3%, 6,7%] HIV RNA <50 koopiat/ml, % vastavalt ravi alguse näitajateled HIV RNA <100 000 koopiat/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218) ≥100 000 koopiat/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225) CD4 arv 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48) <50 rakku/mm3 50 kuni <100 rakku/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) 100 kuni <200 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) rakku/mm3 ≥ 200 rakku/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228) HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log koopiat/ml Kõik patsiendid -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340) CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 Kõik patsiendid 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317) CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 vastavalt ravi alguse näitajatele HIV RNA 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152) <100 000 koopiat/ml ≥100 000 koopiat/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a Uuringu alustamisel oli CD4 rakkude arv keskmiselt 214 rakku/mm3 (vahemik 2 kuni 810 rakku/mm3) ja plasma HIV-1 RNA oli keskmiselt 4,94 log koopiat/ml (vahemik 2,6 kuni 5,88 log koopiat/ml) b Atasanaviir/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annusega 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). c Lopinaviir/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annusega 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). d Intent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega.

e Protokollijärgne analüüs: välja on arvatud mittelõpetanud ja patsiendid, kellel esines olulisi kõrvalekaldeid protokollist. f analüüsis arvestatud patsientide arv.

Andmed ritonaviiri ärajätmisest atasanaviiri võimendatud raviskeemist (vt ka lõik 4.4)

Uuring 136 (INDUMA) Avatud randomiseeritud võrdlusuuringus saavutati pärast 26...30-nädalast induktsioonfaasi (atasanaviir 300 mg + ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas ning kaks NRTI-d) võimendamata atasanaviiri 400 mg üks kord ööpäevas ja kahe NRTI kasutamisel 48-nädalase säilitusfaasi jooksul (n=87) sarnane viirusvastane toime nagu atasanaviiri + ritonaviiri ja kahe NRTI kasutamisel (n=85) HIV-infektsiooniga isikutel, kellel oli HIV replikatsioon täielikult alla surutud, mida hinnati patsientide protsendi järgi, kellel oli HIV RNA < 50 koopiat/ml: võimendamata atasanaviiri ja kahe NRTI puhul oli see 78% ning atasanaviiri + ritonaviiri ja kahe NRTI kasutamisel 75%.

Üheteistkümnel isikul (13%) võimendamata atasanaviiri rühmas ja kuuel isikul (7%) atasanaviiri + ritonaviiri rühmas tekkis viiruse hulga suurenemine. Neljal isikul võimendamata atasanaviiri rühmas ja kahel isikul atasanaviiri + ritonaviiri rühmas oli säilitusfaasi jooksul HIV RNA > 500 koopiat/ml. Ühelgi isikul kummaski rühmas ei tekkinud resistentsust proteaasi inhibiitorite suhtes. M184V asendus pöördtranskriptaasis, mis põhjustab resistentsust lamivudiini ja emtritsitabiini suhtes, leiti kahel isikul võimendamata atasanaviiri rühmas ja ühel isikul atasanaviiri + ritonaviiri rühmas.

Võimendamata atasanaviiri rühmas esines vähem ravi katkestamisi (1 vs. 4 isikut atasanaviiri + ritonaviiri rühmas). Võimendamata atasanaviiri rühmas esines vähem hüperbilirubineemiat ja ikterust kui atasanaviiri + ritonaviiri rühmas (vastavalt 18 ja 28 isikut).

Antiretroviirusravi saanud täiskasvanud patsiendid Uuring 045 on randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, milles atasanaviiri/ritonaviiri (300/100 mg üks kord ööpäevas) ja atasanaviiri/sakvinaviiri (400/1200 mg üks kord ööpäevas) võrreldi lopinaviiri + ritonaviiri kombinatsioonpreparaadiga (fikseeritud annusega 400/100 mg kaks korda ööpäevas), kõiki neid võeti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (vt lõigud 4.5 ja 4.8) ja ühe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga, ning uuring viidi läbi patsientidel, kellel kaks või enam raviskeemi, mis sisaldasid vähemalt üht proteaasi inhibiitorit, nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit ja mitte-nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit, olid viroloogiliselt ebaõnnestunud. Randomiseeritud patsientidel oli eelneva antiretroviirusravi keskmine pikkus 138 nädalat proteaasi inhibiitoriga, 281 nädalat nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga ja 85 nädalat mitte- nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Uuringut alustades sai 34% patsiente proteaasi inhibiitorit ja 60% mitte-nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Neli või enam proteaasi inhibiitori asendumisest L10, M46, I54, V82, I84 ja L90 esines 15-l patsiendil 120-st (13%) atasanaviiri + ritonaviiri harus ning 17-l 123-st (14%) lopinaviiri + ritonaviiri harus. Vähema kui kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori asendumisega tüvi esines 32% uuringu patsientidest. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli keskmine HIV RNA muutus ravieelsest keskmiselt 48-ks ravinädalaks (tabel 6).

Tabel 6: Efektiivsusnäitajad 48a ja 96 nädalal (uuring 045) ATV/RTVb (300 mg/ LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg üks kord 100 mg kaks korda Parameeter ATV/RTV-LPV/RTV ööpäevas) ööpäevas) n=120 n=123 Nädal 48 Nädal 96 Nädal 48 Nädal 96 Nädal 48 Nädal 96 HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log koopiat/ml Kõik –1,93 -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 patsiendid (n=90 e) (n=64) (n=99) (n=65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

ATV/RTVb (300 mg/ LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg üks kord 100 mg kaks korda Parameeter ATV/RTV-LPV/RTV ööpäevas) ööpäevas) n=120 n=123 Nädal 48 Nädal 96 Nädal 48 Nädal 96 Nädal 48 Nädal 96 HIV RNA <50 koopiat/ml, %f (ravivastusega/hinnangusse võetav) Kõik 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA patsiendid HIV RNA <50 koopiat/ml vastavalt ravi alguse PI asendusele,f, g % (ravivastusega/hinnangusse võetav) 0…2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 Kõik 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA patsiendid a Ravi alguses oli CD4 rakkude keskmine arv 337 rakku/mm3 (vahemik: 14 kuni 1,543 rakku/mm3) ja plasma HIV-1 RNA keskmine tase oli 4,4 log koopiat/ml (vahemik: 2,6 kuni 5,88 log koopiat/ml). b ATV/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annusega 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). c LPV/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annusega 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). d Usaldusvahemik. e Hinnangusse võetud patsientide arv. f Intent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. Ravivastuse saanud patsiendid LPV/RTV rühmas, kes lõpetasid ravi enne 96. nädalat, on 96. nädala analüüsist välja arvatud. Patsientide osakaal kellel HIV RNA < 400 koopiat/ml oli 53% ja 43% ATV/RTV rühmas ning 54% ja 46% LPV/RTV rühmas vastavalt nädalatel 48 ja 96. g Näidatud asendused hõlmavad kõiki muudatusi positsioonides L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, ja L90 (0-2, 3, 4 või rohkem) ravi alguses. NA = ei kohaldata. 48-nädalase raviga olid keskmised muutused HIV RNA tasemes sarnased (mitte-inferioorsed) atasanaviiri + ritonaviiri ja lopinaviiri + ritonaviiri rühmas. Väärtused olid püsivad erinevates analüüsides (saavutatud erinevus 0,11; 97,5% usaldusvahemik [-0,15; 0,36]). Kui analüüsis arvestati ainult ravi saanud patsiente, jättes arvestamata puudunud väärtused, oli patsientide protsent HIV RNA tasemega < 400 koopiat/ml (< 50 koopiat/ml) atasanaviiri + ritonaviiri rühmas ja lopinaviiri + ritonaviiri rühmas vastavalt 55% (40%) ja 56% (46%). HIV RNA keskmine muutus 96. nädalal (atasanaviiri + ritonaviiri ja lopinaviiri + ritonaviiri rühmas tõestas uuritava ravimi samaväärsust uuringu lõpetanud patsientidel. Sarnased tulemused saadi ka ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis, kui patsiendi lõpliku ravitulemusena arvestati viimast teostatud mõõtmist. Ravivastuse saanud patsientide hulgas, välja arvatud juhud, kui andmed puudusid, moodustasid patsiendid, keda raviti atasanaviiri + ritonaviiriga ja HIV RNA oli  400 koopiat/ml ( 50 koopiat/ml), proportsionaalselt 84% (72%) ning lopinaviiri + ritonaviiri puhul 82% (72%). Oluline on märkida, et 96 nädala analüüsi põhjal jätkas ravi 48% patsientidest. Atasanaviir + sakvinaviir näis olevat inferioorne võrreldes lopinaviir + ritonaviir haruga. Lapsed Atasanaviiri farmakokineetika, ohutuse, talutavuse ja efektiivsuse hinnangud põhinevad avatud mitmekeskuselisest kliinilisest uuringustAI424-020, milles osalesid patsiendid vanuses 3 kuust kuni 21 aastani. Kokku said selles uuringus 182 last (81 antiretroviirusravi mittesaanud ja 101 antiretroviirusravi saanud) atasanaviiri (kas kapsleid või pulbrit) üks kord ööpäevas, kas koos või ilma ritonaviirita, kombinatsioonis kahe NRTI-ga.

Sellest uuringust saadud kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada atasanaviiri kasutamist (kas koos või ilma ritonaviirita) lastele vanuses alla 6 aasta.

Tabelis 7 on toodud efektiivsuse andmed nende 41 lapse kohta vanuses 6 kuni 18 aastat, kes said atasanaviiri kapsleid koos ritonaviiriga. Ravi mittesaanud laste keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 344 rakku/mm3 (vahemik: 2 kuni 800 rakku/mm3) ja keskmine HIV 1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,67 log koopiat/ml (vahemik: 3,70 kuni 5,00 log koopiat/ml). Ravi saanud laste 10 10 keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 522 rakku/mm3 (vahemik: 100 kuni 1157 rakku/mm3) ja keskmine HIV 1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,09 log koopiat/ml (vahemik: 3,28 kuni 5,00 log koopiat/ml). Tabel 7: Efektiivsusnäitajad (lapsed vanuses 6 aastast kuni 18 aastani) 48 nädalal (uuring AI424-020) Parameeter HIV RNA <50 koopiat/ml, %a Kõik patsiendid 81 (13/16) 24 (6/25) HIV RNA <400 koopiat/ml, %a Kõik patsiendid 88 (14/16) 32 (8/25) CD4 keskmine muutus ravi algusest, koopiat/mm3 Kõik patsiendid 293 (n=14b) 229 (n=14b) HIV RNA <50 koopiat/ml vastavalt ravi alguse PI asendusele, c % (ravivastusega/hinnangusse võetav d) 0...2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥ 4 NA 0 (0/3) a Ravikavatsuslik analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. b Hinnangusse võetud patsientide arv. c PI oluline L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI vähene: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Sealhulgas patsiendid ravi alguse resistentsuse andmetega. NA = ei kohaldata.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Atasanaviiri farmakokineetikat on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel, kusjuures nende kahe rühma vahel täheldati olulisi erinevusi. Atasanaviiri farmakokineetika on pigem mittelineaarne.

Imendumine

HIV-positiivsetel patsientidel teostatud uuringus (n= 33, kombineeritud uuringud) 300 mg saadi atasanaviiri üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas korduval manustamisel koos toiduga atasanaviiri C -i geomeetriline keskmine (CV%) 4466 (42%) ng/ml ning C -i saavutamiseks kulunud aeg oli ligikaudu 2,5 tundi. Atasanaviiri C ja AUC geomeetrilised keskmised (CV%) olid vastavalt 654 ng/ml (76%) ja 44185 ng•h/ml (51%). HIV-infektsiooniga patsientidel (n=13) saadi atasanaviiri korduval manustamisel annuses 400 mg (ilma ritonaviirita) üks kord ööpäevas koos toiduga geomeetriliseks keskmiseks (CV%) atasanaviiri C väärtuseks 2298 (71) ng/ml; maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg oli ligikaudu max 2,0 tundi. Atasanaviiri C ja AUC geomeetrilised keskmised (CV%) olid vastavalt 120 (109) ng/ml ja 14874 (91) ng•h/ml.

Toidu mõju Atasanaviir ja ritonaviiri manustamine koos toiduga optimiseerib atasanaviiri biosaadavust. Atasanaviiri 300 mg ja ritonaviiri 100 mg ühekordse annuse manustamine koos kerge einega andis atasanaviiri 33% AUC suurenemise ja 40% nii C kui ka 24 tunni kontsentratsiooni suurenemise võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Manustamine koos rasvarikka toiduga ei mõjutanud atasanaviiri AUC-d võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ja C oli 11% väärtusest, mis saadi manustamisel tühja kõhuga. Manustamisel koos rasvarikka toiduga suurenes 24 tunni kontsentratsioon ligikaudu 33% pikenenud imendumise tõttu; T -i mediaan suurenes 2,0 tunnilt 5,0 tunnini. Atasanaviiri manustamine koos ritonaviiriga kas kerge või rasvarikka einega vähendas AUC ja C varieeruvuskoefitsienti ligikaudu 25% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Vähendamaks varieeruvust ja parandamaks biosaadavust tuleb atasanaviiri võtta söögi ajal. Jaotumine Atasanaviir seondub kontsentratsioonivahemikus 100...10 000 ng/ml ligikaudu 86% ulatuses inimese seerumi valkudega. Atasanaviir seondub nii happelise alfa-1-glükoproteiini (AAG) kui ka albumiiniga samasuguses ulatuses (vastavalt 89% ja 86% 1000 ng/ml juures). Üks kord ööpäevas 400 mg atasanaviiri korduvate annuste manustamine koos kerge einega 12 nädala kestel HIV-infektsiooniga patsientidele oli atasanaviir määratav ka liikvoris ja spermas. Biotransformatsioon Inimesel ja in vitro uuringutes inimese maksa mikrosoomidel on näidatud, et atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 isosüümi vahendusel oksügeniseeritud metaboliitideks. Metaboliidid erituvad seejärel sapiga nii vaba kui ka glükuroniid-metaboliidina. Täiendavad vähemolulised metaboolsed rajad on N-dealküleerimine ja hüdrolüüs. Plasmas on kirjeldatud kahte atasanaviiri ebaolulist metaboliiti. Kumbki neist ei evi in vitro viirusvastast toimet.

Eritumine

Pärast 14C-atasanaviiri ühekordse 400 mg annuse manustamist oli 79% ja 13% kogu radioaktiivsusest määratav vastavalt väljaheites ja uriinis. Muutumatu ravimi osatähtsus väljaheites ja uriinis oli vastavalt 20% ja 7% manustatud annusest. Muutumatu ravimi keskmine ekskretsioon uriiniga oli 7% pärast 800 mg manustamist üks kord päevas2 nädala jooksul. HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel (n= 33, kombineeritud uuringud) oli annustevahelise intervalli tasakaaluseisundis keskmine poolväärtusaeg 12 tundi pärast 300 mg manustamist päeviti 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos kerge einega. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Tervetel uuringusubjektidel eritub ligikaudu 7% atasanaviiri manustatud annusest neerude kaudu muutumatul kujul. Farmakokineetilisi andmeid ei ole atasanaviiri manustamisest koos ritonaviiriga neerupuudulikkusega patsientidele. Atasanaviiri (ilma ritonaviirita) on uuritud raske neerupuudulikkusega täiskasvanud patsientidel (n=20) korduva annusega 400 mg üks kord päevas, sealhulgas ka hemodialüüsi saavatel patsientidel. Kuigi neis uuringutes olid mõned piirangud (nt ei uuritud seostumata ravimi kontsentratsioone), ilmnes hemodialüüsi saavatel patsientidel farmakokineetiliste parameetrite vähenemine 30% kuni 50% võrrelduna normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Selle vähenemise mehhanism ei ole teada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Atasanaviir metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksa vahendusel. Atasanaviiri (ilma ritonaviirita) on uuritud mõõduka kuni raske maksakahjustusega täiskasvanud isikutel (14 kuulusid Child-Pugh klassi B ja 2 Child-Pugh klassi C) pärast ühekordse 400 mg annuse manustamist. Keskmine AUC oli 42% suurem maksafunktsiooni häirega patsientidel kui tervetel isikutel. (0-∞) Atasanaviiri keskmine poolväärtusaeg maksakahjustusega isikutel oli 12,1 tundi võrreldes 6,4 tunniga

tervetel isikutel. Maksakahjustuse mõju atasanaviiri farmakokineetikale pärast 300 mg annuse manustamist koos ritonaviiriga ei ole uuritud. Atasanaviiri kontsentratsioon manustatuna nii koos kui ilma ritonaviirita arvatakse suurenevat, kui seda manustatakse keskmise või raske maksafunktsiooni häirega patsiendile (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Vanus/sugu Atasanaviiri farmakokineetika uuring on teostatud 59 tervel mees- ja naissoost isikul (29 noort, 30 eakat). Vanusest või soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetikas ei täheldatud.

Rass Kliiniliste uuringute II faasis osalenute populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei sedastatud rassist sõltuvaid erinevusi atasanaviiri farmakokineetikas.

Rasedus Atasanaviiri kapsleid koos ritonaviiriga saanud HIV-nakkusega rasedate naiste farmakokineetika andmed on toodud tabelis 8.

Tabel 8: Püsikontsentratsiooni farmakokineetika atasanaviiri kasutamisel koos ritonaviiriga HIV-nakkusega rasedatel naistel.

Farmakokineetika 2. trimester 3. trimester sünnitusjärgselta parameeter (n=9) (n=20) (n=36) C ng/ml max 3729,09 3291,46 5649,10 Geomeetriline keskmine (CV%) AUC ng•h/ml Geomeetriline keskmine (CV%) C ng/mlb min 663,78 668,48 1420,64 Geomeetriline keskmine (CV%) a Atasanaviiri tippkontsentratsioon ja AUC-d olid ligikaudu 26…40% kõrgemad sünnitusjärgsel perioodil (4...12 nädalat) võrreldes sellega, mida täheldati varasemalt HIV-nakkusega mitterasedatel patsientidel. Atasanaviiri plasmakontsentratsiooni miinimumid olid sünnitusjärgsel perioodil ligikaudu 2 korda kõrgemad sellest, mida täheldati varasemalt HIV-nakkusega mitterasedatel patsientidel. b C on kontsentratsioon 24 tundi pärast manustamist. min Lapsed Noorematel lastel on suundumus veidi suuremale kliirensile arvestatuna kehakaalu kohta. Selle tulemusena on täheldatav suurem erinevus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel, kuid soovitatavate annuste kasutamisel on lastel oodata sarnaseid geomeetrilisi keskmisi atasanaviiri ekspositsiooni väärtusi (C , C ja AUC) nagu on täheldatud täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel, rottidel ja koertel teostatud korduvtoksilisuse uuringutes piirdusid atasanaviirist sõltuvad ilmingud üldiselt maksaga ja ilmnesid üldiselt minimaalse kuni vähese seerumi bilirubiini ja maksaensüümide tõusu, maksarakkude vakuolisatsiooni ja hüpertroofia ning ainult emastel hiirtel ka üksikute maksarakkude nekroosina. Maksamuutustega seostuvad muutused hiirtel (isastel), rottidel ja koertel ilmnesid süsteemse ekspositsiooni korral, mis on vähemalt võrdne inimesel saadavaga kui 400 mg manustatakse üks kord ööpäevas. Atasanaviiri ekspositsioon, mis emastel hiirtel põhjustas üksikute maksarakkude nekroosi oli 12 kordne võrreldes ekspositsiooniga, mis saadakse 400 mg manustamisel inimesele üks kord ööpäevas. Seerumi kolesterooli ja glükoosi sisalduse minimaalne kuni vähene suurenemine esines rottidel kuid mitte hiirtel ega koertel.

In vitro uuringutes inimese kloonitud südamerakkude kaaliumikanalid (hERG) inhibeeritakse 15% ulatuses atasanaviiri kontsentratsiooni (30 μM) juures, mis vastab 30-kordsele vaba ravimi kontsentratsioonile C juures inimesel. Uuringus jänese Purkinje kiududega suurendas sarnane atasanaviiri kontsentratsioon toime võimalikku kestust (APD ) 13% võrra. Muutused elektrokardiograafias (siinusbradükardia, PR-intervalli pikenemine, QT-intervalli pikenemine ja QRS kompleksi laienemine) esinesid ainult esialgses 2-nädalases suukaudse toksilisuse uuringus koertel. Järgnevates 9-kuulistes toksilisuse uuringutes koertel ei täheldatud ravimist sõltuvaid elektrokardiograafilisi muutusi. Nende mitte-kliiniliste andmete kliiniline tähendus ei ole selge. Ravimi võimalikku mõju inimese südamele ei saa välistada (vt lõigud 4.4 ja 4.8). PR-aja pikenemise võimalusega tuleks arvestada üleannustamise korral (vt lõik 4.9). Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit mõjutamata paaritumist ja fertiilsust. Rottidel ja jänestel ei täheldatud teratogeenset toimet ka tiinele loomale toksiliste annuste juures. Tiinetel jänestel täheldati ulatuslikke mao- ja soolekahjustusi surnud või surevatel isenditel kui manustati 2 ja 4 korda kõrgeimat ületavat annust otsustavas embrüoarengu uuringus. Rottide pre- ja postnataalse arengu hindamisel tingis atasanaviir mööduva poegade kehakaalu alanemise emale toksiliste annuste manustamisel. Atasanaviiri süsteemne ekspositsioon emasloomale toksilise annuse juures oli vähemalt võrdne või veidi kõrgem kui see, mis saadakse inimesele 400 mg manustamisel üks kord ööpäevas. Atasanaviir ei avaldanud toimet Amesi tagasi-mutatsiooni katses, kuid indutseeris in vitro kromosoomide aberratsioone nii metaboolse aktivatsiooni puudumisel kui olemasolul. Atasanaviir ei indutseerinud rottidel in vivo mikrotuumade teket luuüdis, DNA kahjustust duodeenumis (comet test) või kavandamata DNA parandusi maksas plasma ja koe kontsentratsiooni juures, mis ületas in vitro klastogeense.

Hiirtel ja rottidel teostatud pikaajalises kartsinogeensuse uuringus märgati ainult emastel hiirtel healoomuliste maksaadenoomide sagenemist. Beniigse maksaadenoomi sagenemine emastel hiirtel oli tõenäoliselt sekundaarne maksa tsütotoksilistele muutusele, mis manifesteerusid üksikute rakkude nekroosina ja arvatakse olevat mitte asjasse puutuv inimestele kavatsetava terapeutilise ekspositsiooni juures. Rottidel ega isastel hiirtel ei esinenud tuumorit tekitavat toimet.

Atasanaviir suurendas veise sarvkesta hägusust in vitro silmaärrituse uuringus viidates, et see võib ärritada silma sellega otsese kokkupuute korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat Krospovidoon Magneesiumstearaat

Kapslikaane kest, 150 mg

Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Patentsinine V (E131) Želatiin

Kapslikeha kest, 150 mg

Titaandioksiid (E171) Patentsinine V (E131) Želatiin

Kapslikaane kest, 200 mg

Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132) Želatiin

Kapslikeha kest, 200 mg

Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Patentsinine V (E131) Želatiin

Kapslikaane kest, 300 mg

Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Želatiin

Kapslikeha kest, 300 mg

Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Patentsinine V (E131) Želatiin

Trükivärv

Šellak Propüleenglükool Kontsentreeritud ammoniaagilahus Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat Pudelid: pärast esmast avamist kasutada 90 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

150 mg

OPA/alumiinium/PVC-alumiiniumblistrid, mis sisaldavad 60, 60 × 1 (üksikannus) kapslit. PVC/PVDC/alumiiniumblistrid, mis sisaldavad 60, 60 × 1 (üksikannus) kapslit. 60 kapslit sisaldav keeratava polüpropüleenist korgiga HDPE pudel.

200 mg

OPA/alumiinium/PVC-alumiiniumblistrid, mis sisaldavad 60, 60 × 1 (üksikannus) kapslit. PVC/PVDC/alumiiniumblistrid, mis sisaldavad 30, 60, 60 × 1 (üksikannus) kapslit. 60 kapslit sisaldav keeratava polüpropüleenist korgiga HDPE pudel.

300 mg

OPA/alumiinium/PVC-alumiiniumblistrid, mis sisaldavad 30, 30 × 1 (üksikannus) kapslit. PVC/PVDC/alumiiniumblistrid, mis sisaldavad 30, 30 × 1 (üksikannus) kapslit. 30, 90 kapslit sisaldav keeratava polüpropüleenist korgiga HDPE pudel.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/16/1091/001 EU/1/16/1091/002 EU/1/16/1091/003 EU/1/16/1091/004 EU/1/16/1091/005 EU/1/16/1091/006 EU/1/16/1091/007 EU/1/16/1091/008 EU/1/16/1091/009 EU/1/16/1091/010 EU/1/16/1091/011 EU/1/16/1091/012 EU/1/16/1091/013 EU/1/16/1091/014 EU/1/16/1091/015 EU/1/16/1091/016 EU/1/16/1091/017

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. august 2016

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. aprill 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungari

Viatris Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352, Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP 150 MG KÕVAKAPSLEID SISALDAVALE BLISTERPAKENDILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Viatris 150 mg kõvakapslid atazanavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 150 mg atasanaviiri (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 kõvakapslit 60 × 1 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Kapslid tuleb neelata tervelt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1091/001 EU/1/16/1091/002 EU/1/16/1091/011 EU/1/16/1091/012

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Atazanavir Viatris 150 mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

150 MG KÕVAKAPSLEID SISALDAV BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Viatris 150 mg kõvakapslid atazanavirum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP 150 MG KÕVAKAPSLEID SISALDAVALE PUDELILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Viatris 150 mg kõvakapslid atazanavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 150 mg atasanaviiri (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Kapslid tuleb alla neelata tervelt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast avamist kasutada 90 päeva jooksul. Avatud:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril alla 25 ºC. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1091/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Atazanavir Viatris 150 mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL

SILT 150 MG KÕVAKAPSLEID SISALDAVALE PUDELILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Viatris 150 mg kõvakapslid atazanavirum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 150 mg atasanaviiri (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast avamist kasutada 90 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1091/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP 200 MG KÕVAKAPSLEID SISALDAVALE BLISTERPAKENDILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Viatris 200 mg kõvakapslid atazanavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 200 mg atasanaviiri (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 kõvakapslit 60 kõvakapslit 60 × 1 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Kapslid tuleb neelata tervelt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1091/004 EU/1/16/1091/005 EU/1/16/1091/013 EU/1/16/1091/014 EU/1/16/1091/015

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Atazanavir Viatris 200 mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

200 MG KÕVAKAPSLEID SISALDAV BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Viatris 200 mg kõvakapslid atazanavirum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP 200 MG KÕVAKAPSLEID SISALDAVALE PUDELILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Viatris 200 mg kõvakapslid atazanavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 200 mg atasanaviiri (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi Lisateabe saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Kapslid tuleb neelata tervelt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast avamist kasutada 90 päeva jooksul. Avatud:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1091/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Atazanavir Viatris 200 mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL

SILT 200 MG KÕVAKAPSLEID SISALDAVALE PUDELILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Viatris 200 mg kõvakapslid atazanavirum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 200 mg atasanaviiri (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast avamist kasutada 90 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1091/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP 300 MG KÕVAKAPSLEID SISALDAVALE BLISTRPAKENDILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Viatris 300 mg kõvakapslid atazanavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 300 mg atasanaviiri (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi Lisateabe saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 kõvakapslit 30 × 1 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Kapslid tuleb neelata tervelt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1091/007 EU/1/16/1091/008 EU/1/16/1091/016 EU/1/16/1091/017

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Atazanavir Viatris 300 mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

300 MG KÕVAKAPSLEID SISALDAV BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Viatris 300 mg kõvakapslid atazanavirum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP 300 MG KÕVAKAPSLEID SISALDAVALE PUDELILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Viatris 300 mg kõvakapslid atazanavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 300 mg atasanaviiri (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi Lisateabe saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 kõvakapslit 90 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Kapslid tuleb neelata tervelt. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast avamist kasutada 90 päeva jooksul. Avatud:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1091/009 EU/1/16/1091/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Atazanavir Viatris 300 mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL

SILT 300 MG KÕVAKAPSLEID SISALDAVALE PUDELILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atazanavir Viatris 300 mg kõvakapslid atazanavirum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Iga kõvakapsel sisaldab 300 mg atasanaviiri (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks lugege infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 kõvakapslit 90 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast avamist kasutada 90 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1091/009 EU/1/16/1091/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED