Näidustus: Azacitidine Mylan on näidustatud järgmiste seisundite raviks täiskasvanud patsientidel, kellele ei ole võimalik siirata vereloome tüvirakke: -2. keskmise ja kõrge riskiga müelodüsplastilised sündroomid vastavalt rahvusvahelisele prognostilise skoori süsteemile; -krooniline müelomonotsüütleukeemia blastrakkude osakaaluga luuüdis10% kuni 29% ilma müeloproliferatiivse häireta; -äge müeloidne leukeemia blastrakkude osakaaluga 20% kuni 30% ja multilineaarse düsplaasiaga vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni klassifikatsioonile; -äge müeloidne leukeemia blastrakkude osakaaluga luuüdis > 30% vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni klassifikatsioonile.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Azacitidine Mylan ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Azacitidine Mylan’i kasutamist

3. Kuidas Azacitidine Mylan’it kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas Azacitidine Mylan’it säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Azacitidine Mylan ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Azacitidine Mylan Azacitidine Mylan on vähivastane ravim, mis kuulub antimetaboliitideks nimetatavate ravimite rühma. Azacitidine Mylan sisaldab toimeainena asatsitidiini.

Milleks Azacitidine Mylan’it kasutatakse Azacitidine Mylan’it kasutatakse täiskasvanutel, kellele ei ole võimalik siirdada tüvirakke, järgmiste haiguste raviks:  kõrgema riskiga müelodüsplastiline sündroom (MDS);  krooniline müelomonotsüütleukeemia (chronic myelomonocytic leukaemia, CMML);  äge müeloidne leukeemia (acute myeloid leukaemia, AML).

Need on luuüdi kahjustavad haigused, mis võivad mõjutada vererakkude tavapärast moodustumist. Kuidas Azacitidine Mylan toimib Azacitidine Mylan’i toime seisneb vähirakkude kasvu takistamises. Asatsitidiin siseneb rakkude geenidesse (ribonukleiinhape (RNA) ja desoksüribonukleiinhape (DNA)). Arvatakse, et see muudab geenide sisse- ja väljalülitamist rakkudes ja mõjutab ka uue RNA ja DNA tootmist. Need toimed kõrvaldavad eeldatavasti uute vererakkude küpsemise ja kasvuga seotud probleeme luuüdis, mis põhjustavad müelodüsplastilisi häireid ning hävitavad leukeemia puhul vähirakke.

Kui teil on küsimusi Azacitidine Mylan’i toimimise kohta või selle kohta, miks see ravim on teile määratud, pidage nõu arsti või meditsiiniõega.

2. Mida on vaja teada enne Azacitidine Mylan’i kasutamist

Azacitidine Mylan’it ei tohi kasutada  kui olete asatsitidiini või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;  kui teil on kaugelearenenud maksavähk;  kui te imetate last.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Azacitidine Mylan’i kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:  kui teil on vereliistakute, puna- või valgeliblede arv veres langenud;  kui teil on neeruhaigus;  kui teil on maksahaigus;  kui teil on kunagi olnud südamehaigus või südameinfarkt või kopsuhaigus.

Azacitidine Mylan võib põhjustada tõsist immuunreaktsiooni, mida nimetatakse diferentseerumissündroomiks (vt lõik 4).

Vereanalüüs Enne ravi alustamist Azacitidine Mylan’iga ja enne igat raviperioodi (ehk ravitsüklit) tehakse teile vereanalüüs. Sellega kontrollitakse, et teil on piisavalt vererakke ning maks ja neerud töötavad korralikult. Lapsed ja noorukid Azacitidine Mylan’it ei soovitata kasutada lastel ega noorukitel vanuses kuni 18 aastat.

Muud ravimid ja Azacitidine Mylan Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See on vajalik, kuna Azacitidine Mylan võib mõjutada teiste ravimite toimet. Teised ravimid võivad mõjutada ka Azacitidine Mylan’i toimet.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Rasedus Azacitidine Mylan’it ei tohi kasutada raseduse ajal, sest see võib teie last kahjustada. Kui olete rasestumisvõimeline naine, peate Azacitidine Mylan’i võtmise ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist Azacitidine Mylan’iga kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui rasestute ravi ajal, rääkige sellest kohe arstile.

Imetamine Azacitidine Mylan’i kasutamise ajal ei tohi imetada last. Ei ole teada, kas see ravim imendub inimese rinnapiima. Viljakus Mehed ei tohi sigitada last ravi ajal Azacitidine Mylan’iga. Mehed peavad Azacitidine Mylan’i võtmise ajal ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist Azacitidine Mylan’iga kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Kui soovite enne selle ravi algust oma spermat konserveerida, rääkige sellest arstile.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kõrvaltoimete, näiteks väsimuse tekkimisel ärge juhtige autot ega käsitsege tööriistu ega masinaid.

3. Kuidas Azacitidine Mylan’it kasutada

Arst annab teile enne Azacitidine Mylan’i manustamist teist ravimit iivelduse ja oksendamise vältimiseks iga ravitsükli algul.

 Soovitatav annus on 75 mg kehapindala ruutmeetri (m2) kohta. Arst määrab teile selle ravimi annuse olenevalt teie üldseisundist, pikkusest ja kehakaalust. Arst kontrollib teie ravi kulgu ja võib vajaduse korral annust muuta.

 Azacitidine Mylan’it manustatakse ühe nädala jooksul iga päev, seejärel jäetakse 3-nädalane puhkeaeg. Seda ravitsüklit korratakse iga 4 nädala järel. Tavaliselt tehakse läbi vähemalt 6 ravitsüklit.

Seda ravimit manustab teile arst või meditsiiniõde nahaaluse (subkutaanse) süstina. Seda võib manustada reie, kõhu või õlavarre piirkonda naha alla.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige kohe arstile, kui te märkate mõnda järgmist kõrvaltoimet:  Uimasus, värinad, kollatõbi, kõhupuhitus ja kergesti tekkivad verevalumid. Need võivad olla maksapuudulikkuse sümptomid ja võivad olla eluohtlikud.  Säärte ja jalalabade tursed, seljavalu, vähenenud urineerimine, suurenenud janu, pulsi kiirenemine, pearinglus ja iiveldus, oksendamine või isu vähenemine ja segasustunne, rahutus või väsimus. Need võivad olla neerupuudulikkuse sümptomid, mis võib olla eluohtlik.  Palavik. See võib tuleneda infektsioonist, mida põhjustab valgeliblede vähesus ning mis võib olla eluohtlik.  Valu rindkeres või hingeldus, millega võib kaasneda palavik. See võib tuleneda kopsupõletikust ja võib olla eluohtlik.  Veritsemine. Näiteks vere sisaldumine roojas tulenevalt mao- või sooleverejooksust või ajuverejooks. Need võivad olla vereliistakute vähesuse sümptomid.  Raskendatud hingamine, huulte turse, sügelus või lööve. See võib tuleneda allergilisest (ülitundlikkus)reaktsioonist. Muud kõrvaltoimed:

Väga sagedad kõrvaltoimed (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)  Punaliblede vähesus (aneemia). Võite tunda väsimust ja olla kahvatu.  Valgeliblede vähesus. Sellega võib kaasneda palavik. Teil võib tekkida tõenäolisemalt ka infektsioone.  Vereliistakute vähesus (trombotsütopeenia). Teil võib tekkida rohkem verejookse ja verevalumeid.  Kõhukinnisus, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine.  Kopsupõletik.  Valu rindkeres, hingeldus.  Väsimus (kurnatus).  Reaktsioon süstekohal, sealhulgas punetus, valu või nahareaktsioon.  Isutus.  Liigesevalud.  Verevalumid.  Nahalööve.  Punased või lillad nahaalused laigud.  Kõhuvalu.  Sügelus.  Palavik.  Nina- või kurguvalu.  Pearinglus.  Peavalu.  Unehäired (unetus).

 Ninaverejooksud (epistaksis).  Lihasevalud.  Nõrkus (asteenia).  Kehakaalu langus.  Madal kaaliumisisaldus teie veres.

Sagedad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st)  Koljusisene verejooks.  Bakteriaalne vereinfektsioon (sepsis). See võib tuleneda valgeliblede vähesusest.  Luuüdi puudulikkus. See võib alandada puna- ja valgeliblede ja trombotsüütide taset.  Aneemia vorm, mille puhul puna- ja valgeliblede ja trombotsüütide arv on langenud.  Kuseteede infektsioon.  Külmaville põhjustav viirusinfektsioon (herpes).  Igemete veritsemine, mao- või sooleverejooks, hemorroididest põhjustatud veritsemine päraku ümbruses, verejooks silmas, nahaalune või nahasisene verejooks (hematoom).  Vere sisaldumine uriinis.  Suu või keele haavandid.  Nahamuutused süstekohal. Need võivad olla paistetus, kõvad muhud, verevalum, nahasisene verejooks (hematoom), lööve, sügelus ja naha värvimuutused.  Nahapunetus.  Nahainfektsioon (tselluliit).  Nina- ja kõriinfektsioon või kurguvalu.  Nina valulikkus või eritis ninast või kõrvalurgetest (sinusiit).  Kõrge või madal vererõhk (hüper- või hüpotensioon).  Hingeldus liikudes.  Kõri ja häälepaelte valu.  Seedehäire.  Letargia.  Üldine halb enesetunne.  Ärevus.  Segasus.  Juuste väljalangemine.  Neerupuudulikkus.  Dehüdratsioon.  Valge katt keelel, põskede siseküljel ja mõnikord suulael, igemetel ja mandlitel (suuõõne seeninfektsioon).  Minestamine.  Vererõhu langus püsti tõustes (ortostaatiline hüpotensioon), mis põhjustab püsti tõustes või istudes pearinglust.  Unisus, uimasus (somnolentsus).  Verejooks kateetri paigaldamiskohal.  Soolehaigus, mis võib põhjustada palavikku, oksendamist ja kõhuvalu (divertikuliit).  Vedelik kopsude ümbruses (pleuraefusioon).  Värinad (külmavärinad).  Lihasekrambid.  Nahapinnast kõrgem sügelev lööve (nõgestõbi).  Vedeliku kogunemine südame ümber (perikardiaalne efusioon). Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st)  Allergiline (ülitundlikkus-) reaktsioon.  Värinad.  Maksapuudulikkus.  Suured ploomivärvi, nahapinnast kõrgemad valulikud laigud koos palavikuga.  Valulikud nahahaavandid (gangrenoosne püodermia).

 Südant ümbritseva pauna põletik (perikardiit).

Harvad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st)  Kuiv köha.  Sõrmeotste valutu jämenemine (trummipulksõrmed).  Tuumori lüüsi sündroom – ainevahetusega seotud tüsistused, mis võivad tekkida vähiravi ajal ja mõnikord ka ilma ravita. Neid tüsistusi põhjustavad hävivate vähirakkude produktid ja need võivad väljenduda järgmiste nähtudena: muutused vere keemilises koostises; kõrge kaaliumi-, fosfori-, kusihappesisaldus ja madal kaltsiumisisaldus, mis põhjustavad muutusi neerufunktsioonis või südametegevuses või krampe ja võivad mõnikord surmaga lõppeda.

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)  Naha sügavamate kihtide infektsioon, mis levib kiiresti, kahjustades nahka ja kudesid, ning võib olla eluohtlik (nekrotiseeriv fastsiit).  Tõsine immuunreaktsioon (diferentseerumissündroom), mis võib põhjustada palavikku, köha, hingamisraskust, löövet, vähenenud urineerimist, madalat vererõhku (hüpotensioon), käte või jalgade turseid ja kiiret kehakaalu suurenemist.  Nahaveresoonte põletik, mis võib põhjustada löövet (nahavaskuliit). Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Azacitidine Mylan’it säilitada

Azacitidine Mylan’i säilitamise eest hoolitseb teie arst, apteeker või meditsiiniõde. Nende ülesanne on ka ravimi ettevalmistamine ja kasutamata jäänud Azacitidine Mylan’i õige hävitamine.

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaali sildil ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Avamata viaalid – see ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Kui kasutate kohe Valmis suspensioon tuleb manustada 1 tunni jooksul.

Kui kasutate hiljem Azacitidine Mylan’i lahustamisel süsteveega, mida ei ole hoitud külmkapis, tuleb valmis suspensioon kohe pärast lahustamist külmkappi (2 °C...8 °C) panna ja seda võib hoida külmkapis kuni 8 tundi.

Azacitidine Mylan’i lahustamisel süsteveega, mida on hoitud külmkapis (2 °C...8 °C), tuleb valmis suspensioon kohe pärast lahustamist külmkappi (2 °C...8 °C) panna ja seda võib hoida külmkapis kuni 22 tundi. Suspensiooniga süstal peab soojenema enne manustamist toatemperatuurini (20 °C…25 °C).

Kui suspensioon sisaldab suuri osakesi, tuleb see hävitada.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Azacitidine Mylan sisaldab  Toimeaine on asatsitidiin. Üks pulbriviaal sisaldab 100 mg asatsitidiini. Pärast 4 ml süsteveega manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab manustamiskõlblikuks muudetud suspensioon 25 mg/ml asatsitidiini.  Teine koostisosa on mannitool (E421).

Kuidas Azacitidine Mylan välja näeb ja pakendi sisu Azacitidine Mylan on valge süstesuspensiooni pulber (süstelahuse pulber), mida turustatakse klaasviaalis, mis sisaldab 100 mg asatsitidiini. Igas pakendis on 1 või 7 viaali. Müügiloa hoidja Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

Tootja APIS Labor GmbH Resslstraße 9 Ebenthal 9065 Austria või

Fundació Privada Dau Carrer Lletra C De La Zona Franca. 12-14 08040 Barcelona Hispaania

või Drehm Pharma GmbH Hietzinger Hauptstraße 37 Wien, 1130, Austria

Viatris Germany GmbH Benzstrasse 1, Bad Homburg 61352, Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: België/Belgique/Belgien Lietuva Viatris Viatris UAB Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 Tel: +370 5 205 1288

България Luxembourg/Luxemburg Виатрис ЕООД Viatris Тел.: +359 2 44 55 400 Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Česká republika Magyarország Viatris CZ s.r.o. Viatris Healthcare Kft. Tel: + 420 222 004 400 T el.: + 36 1 465 2100

Danmark Malta Viatris ApS V.J. Salomone Pharma Ltd Tlf: +45 28 11 69 32 Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Nederland Viatris Healthcare GmbH Mylan BV Tel: +49 800 0700 800 T el: +31 (0)20 426 3300 Eesti Norge Viatris OÜ Viatris AS Tel: + 372 6363 052 Tlf: + 47 66 75 33 00

Ελλάδα Österreich Viatris Hellas Ltd Viatris Austria GmbH Τηλ: +30 2100 100 002 Tel: +43 1 86390

España Polska Viatris Pharmaceuticals, S.L. Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel: + 34 900 102 712 Tel.: + 48 22 546 64 00 France Portugal Viatris Santé Mylan, Lda. Tél: +33 4 37 25 75 00 Tel: + 351 214 127 200

Hrvatska România Viatris Hrvatska d.o.o. BGP Products SRL Tel: +385 1 23 50 599 Tel: +40 372 579 000

Ireland Slovenija Viatris Limited Viatris d.o.o. T el: +353 1 8711600 Tel: + 386 1 23 63 180 Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Viatris Slovakia s.r.o. Sími: +354 540 8000 Tel: +421 2 32 199 100

Italia Suomi/Finland Viatris Italia S.r.l. Viatris Oy Tel: + 39 02 612 46921 Puh/Tel: +358 20 720 9555

Κύπρος Sverige CPO Pharmaceuticals Limited Viatris AB Τηλ: +357 22863100 Tel: +46 (0)8 630 19 00 Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

See infoleht on kõigis EL/EMPi keeltes Euroopa Ravimiameti kodulehel.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Soovitused ohutuks käsitlemiseks Azacitidine Mylan on tsütotoksiline ravim ja asatsitidiini suspensioonide käsitlemisel ja valmistamisel peab olema ettevaatlik, nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste ühendite puhul. Tuleb järgida vähiravimite õige käsitlemise ja hävitamise korda. Manustamiskõlblikuks muudetud asatsitidiini nahale sattumisel tuleb nahapinda kohe põhjalikult seebi ja veega pesta. Limaskestadele sattumisel loputada limaskesti põhjalikult veega.

Sobimatus Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud allpool (vt „Juhised manustamiskõlblikuks muutmiseks“). Juhised manustamiskõlblikuks muutmiseks Azacitidine Mylan tuleb manustamiskõlblikuks muuta süsteveega. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi kõlblikkusaega võib pikendada manustamiskõlblikuks muutmisega süsteveega, mida on hoitud külmkapis (2 °C...8 °C). Täpsemad juhised manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamise kohta on esitatud allpool.

1. Valmis panna järgmised vahendid:

asatsitidiini viaal(id), süstevee viaal(id), mittesteriilsed kirurgilised kindad, alkoholilapid, 5 ml süstimissüstal või -süstlad koos nõela või nõeltega. 2. Tõmmata süstlasse 4 ml süstevett, eemaldada kindlasti süstlasse jäänud õhk. 3. Torgata 4 ml süsteveega süstla nõel läbi asatsitidiiniviaali kummikorgi ja süstida süstevesi viaali. 4. Eemaldada süstal ja nõel, seejärel loksutada viaali tugevasti kuni ühtlase häguse suspensiooni tekkimiseni. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suspensiooni 25 mg asatsitidiini (100 mg/4 ml). Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaat on homogeenne, hägune suspensioon, mis ei sisalda tükke. Kui suspensioon sisaldab suuri osakesi või tükke, tuleb see hävitada. Suspensiooni ei tohi pärast manustamiskõlblikuks muutmist filtreerida, et toimeainet mitte eemaldada. Tuleb arvestada, et filtreid sisaldavad ka teatavad adapterid, teravikud ja suletud süsteemid; seepärast ei tohi ravimpreparaadi manustamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist selliseid süsteeme kasutada. 5. Puhastada kummikork ja torgata viaali teine süstal nõelaga. Seejärel keerata viaal alaspidi, veendudes, et nõelaots ulatub vedelikupinnast allapoole. Tõmmata kolbi tagasi õigeks annuseks vajaliku ravimikoguse väljatõmbamiseks, veendudes, et süstlasse ei ole jäänud õhku. Seejärel tõmmata nõelaga süstal viaalist välja ja visata nõel ära. 6. Võtta välja uus subkutaanne süstlanõel (soovitatavalt 25 G) ja kinnitada see kindlalt süstla külge. Nõela ei tohi enne süstimist puhastada, et vähendada süstekohal paiksete reaktsioonide tekkimise sagedust. 7. Kui on vaja rohkem kui 1 viaali, tuleb korrata kõiki eelnevaid samme suspensiooni valmistamiseks. Kui annuse jaoks on vaja rohkem kui 1 viaali, tuleb annus jagada võrdselt (nt annus 150 mg = 6 ml, 2 süstalt, kummaski 3 ml). Peetumise tõttu viaalis ja nõelas ei pruugi olla võimalik kogu suspensiooni viaalist süstlasse tõmmata. 8. Annustamissüstlas olev suspensioon tuleb vahetult enne manustamist taastada. Suspensiooni temperatuur peab olema süstimisel ligikaudu 20 °C…25 °C. Suspensiooni taastamiseks

veeretage süstalt kiiresti peopesade vahel kuni ühtlase häguse suspensiooni tekkimiseni. Kui suspensioon sisaldab suuri osakesi või tükke, tuleb see hävitada.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamine Kohe kasutamisel Azacitidine Mylan’i suspensiooni võib valmistada vahetult enne kasutamist ning manustamiskõlblikuks muudetud suspensioon tuleb manustada 1 tunni jooksul. Kui on möödunud üle 1 tunni, tuleb manustamiskõlblikuks muudetud suspensioon nõuetekohaselt hävitada ja valmistada uus annus. Hiljem kasutamisel Manustamiskõlblikuks muutmisel süsteveega, mida ei ole hoitud külmkapis, tuleb manustamiskõlblikuks muudetud suspensioon kohe pärast manustamiskõlblikuks muutmist külmkappi (2 °C...8 °C) panna ja seda võib hoida külmkapis kuni 8 tundi. Kui ravimit on hoitud külmkapis üle 8 tunni, tuleb suspensioon nõuetekohaselt hävitada ja valmistada uus annus.

Manustamiskõlblikuks muutmisel süsteveega, mida on hoitud külmkapis (2 °C...8 °C), tuleb manustamiskõlblikuks muudetud suspensioon kohe pärast manustamiskõlblikuks muutmist külmkappi (2 °C...8 °C) panna ja seda võib hoida külmkapis kuni 22 tundi. Kui ravimit on hoitud külmkapis üle 22 tunni, tuleb suspensioon nõuetekohaselt hävitada ja valmistada uus annus. Laske manustamiskõlblikuks muudetud suspensiooniga süstlal enne manustamist kuni 30 minuti jooksul soojeneda ligikaudu temperatuurini 20 °C…25 °C. Kui on möödunud üle 30 minuti, tuleb suspensioon nõuetekohaselt hävitada ja valmistada uus annus.

Annuse arvutamine Koguannuse võib kehapinna põhjal arvutada järgmiselt:

Koguannus (mg) = annus (mg/m2) x keha pindala (m2)

Järgmises tabelis on esitatud vaid näide asatsitidiini annuste arvutamiseks keskmise kehapindala 1,8 m2 alusel. Annus mg/m2 Koguannus keha Vajalik viaalide arv Kokku vajalik (% soovituslikust pindala 1,8 m2 korral manustamiskõlblikuks algannusest) muudetud 75 mg/m2 (100%) 135 mg 2 viaali 5,4 ml 37,5 mg/m2 (50%) 67,5 mg 1 viaal 2,7 ml 25 mg/m2 (33%) 45 mg 1 viaal 1,8 ml

Manustamisviis Manustamiskõlblikuks muudetud Azacitidine Mylan’it süstitakse subkutaanselt (hoides nõela 45°...90° nurga all) 25 G nõelaga õlavarre, reie või kõhu piirkonda.

Üle 4 ml suurused annused süstitakse kahte eraldi kohta. Süstimiskohti tuleb roteerivalt vahetada. Iga järgmine süst tuleb teha vähemalt 2,5 cm kaugusele eelmisest süstimiskohast ning mitte kunagi valulikule, verevalumiga, punetavale ega kõvenenud kohale.

Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Azacitidine Mylan 25 mg/ml süstesuspensiooni pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pulbriviaal sisaldab 100 mg asatsitidiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suspensiooni 25 mg asatsitidiini. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstesuspensiooni pulber (süste pulber).

Valge lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Azacitidine Mylan on näidustatud järgmiste seisundite raviks täiskasvanud patsientidel, kellele ei ole võimalik siirata vereloome tüvirakke:  2. keskmise ja kõrge riskiga müelodüsplastilised sündroomid vastavalt rahvusvahelisele prognostilise skoori süsteemile;  krooniline müelomonotsüütleukeemia blastrakkude osakaaluga luuüdis10% kuni 29% ilma müeloproliferatiivse häireta;  äge müeloidne leukeemia blastrakkude osakaaluga 20% kuni 30% ja multilineaarse düsplaasiaga vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni klassifikatsioonile;  äge müeloidne leukeemia blastrakkude osakaaluga luuüdis > 30% vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni klassifikatsioonile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Azacitidine Mylan’iga peab alustama ja jälgima kemoterapeutikumide kasutamise alal kogenud arst. Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega iivelduse ja oksendamise vältimiseks.

Annustamine Esimese ravitsükli soovituslik algannus kõikidele patsientidele, olenemata nende ravieelsetest hematoloogilistest laboratoorsetest väärtustest on 75 mg/m2 keha pindala kohta, mida süstitakse subkutaanselt üks kord päevas 7 päeva jooksul, millele järgneb 21-päevane vaheaeg (28-päevane ravitsükkel). Soovitatav on ravida patsiente vähemalt 6 tsüklit. Ravi jätkatakse, kuni patsiendile on sellest kasu või kuni haiguse progresseerumiseni.

Patsiente tuleb jälgida hematoloogilise ravivastuse/toksilisuse ning neerudele avalduva toksilisuse suhtes (vt lõik 4.4); vajaduse korral võib järgmise ravitsükli edasi lükata või annust vähendada nagu allpool kirjeldatud.

Azacitidine Mylan’it ei tohi kasutada vaheldumisi suukaudse asatsitidiiniga. Ekspositsiooni erinevuste tõttu on suukaudse asatsitidiini annuse ja raviskeemi soovitused erinevad süstitava asatsitidiini soovitustest. Tervishoiutöötajatel on soovitatav kontrollida ravimi nime, annust ja manustamisteed.

Laboratoorsed analüüsid Enne ravi algust ja enne igat ravitsüklit tuleb määrata maksatalitluse laboratoorsed näitajad, kreatiniin seerumis ja vesinikkarbonaat seerumis. Hemogramm tuleb teha enne ravi algust ja vajaduse korral ravivastuse ja toksilisuse jälgimiseks, kuid kindlasti enne iga ravitsükli algust.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse tõttu Hematoloogilist toksilisust määratletakse vererakkude väikseima arvuna (madalaim tase) ühe tsükli jooksul, kui trombotsüütide arv on ≤ 50,0 x 109/l ja/või neutrofiilide absoluutarv on ≤ 1 x 109/l. Taastumist määratletakse rakuliini(de) arvu suurenemisena pärast hematoloogilist toksilisust madalaimast tasemest vähemalt poole võrra madalaima taseme ja ravieelse taseme absoluutsest vahest (st vererakkude arv taastumisel ≥ madalaim tase + (0,5 x [|ravieelne tase – madalaim tase|]).

Patsiendid, kellel vererakkude arv ei ole ravieelselt langenud (st leukotsüütide arv ≥ 3,0 x 109/l ja neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 x 109/l ning trombotsüütide arv ≥ 75,0 x 109/l) Kui pärast ravi Azacitidine Mylan’iga tekib hematoloogiline toksilisus, tuleb Azacitidine Mylan’i järgmine ravitsükkel edasi lükata kuni trombotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu taastumiseni. Kui taastumine saavutatakse 14 päeva jooksul, ei ole annuse kohandamine vajalik. Kui aga taastumist ei ole 14 päeva jooksul saavutatud, tuleb annust vähendada vastavalt järgmisele tabelile. Pärast annuse muutmist tuleb jätkata taas 28-päevaste tsüklitega. Tsükli madalaim tase Annus järgmisel tsüklil, kui Neutrofiilide absoluutarv (x 109/l) Trombotsüüdid (x 109/l) saavutatud 14 päeva jooksul ≤ 1,0 ≤ 50,0 50% > 1,0 > 50,0 100% *Taastumine = vererakkude arv ≥ madalaim tase + (0,5 x [ravieelne tase – madalaim tase])

Patsiendid, kellel vererakkude arv on ravieelselt langenud (st leukotsüütide arv < 3,0 x 109/l või neutrofiilide absoluutarv < 1,5 x 109/l või trombotsüütide arv < 75,0 x 109/l) Kui pärast ravi Azacitidine Mylan’iga on leukotsüütide arv või neutrofiilide absoluutarv või trombotsüütide arv vähenenud ravieelse tasemega võrreldes ≤ 50% või rohkem kui 50%, kuid rakuliini diferentseerumine on paranenud, ei ole vaja järgmist tsüklit edasi lükata ega annust kohandada. Kui leukotsüütide arv või neutrofiilide absoluutarv või trombotsüütide arv on vähenenud ravieelse tasemega võrreldes rohkem kui 50%, kuid rakuliini diferentseerumine ei ole paranenud, tuleb Azacitidine Mylan’i järgmine ravitsükkel edasi lükata kuni trombotsüütide arvu ja neutrofiilide absoluutarvu taastumiseni. Kui taastumine saavutatakse 14 päeva jooksul, ei ole annuse kohandamine vajalik. Kui taastumist ei ole 14 päeva jooksul saavutatud, tuleb määrata luuüdi rakulisus. Kui luuüdi rakulisus on > 50%, ei tohi annust kohandada. Kui luuüdi rakulisus on ≤ 50%, tuleb ravi edasi lükata ja vähendada annust vastavalt järgmisele tabelile:

Luuüdi rakulisus Annus järgmisel tsüklil, kui taastumist ei saavutatud 14 päeva jooksul 15…50% 100% 50% < 15% 100% 33% *Taastumine = vererakkude arv ≥ madalaim tase + (0,5 x [ravieelne tase – madalaim tase]) Pärast annuse muutmist tuleb jätkata järgmisest tsüklist taas 28-päevaste tsüklitega. Erirühmad Eakad Spetsiaalne annuse kohandamine eakatele ei ole vajalik. Eakatel patsientidel on neerutalitluse langus tõenäolisem, mistõttu võib neerutalitluse jälgimine olla kasulik.

Neerukahjustusega patsiendid Azacitidine Mylan’it võib manustada neerukahjustusega patsientidele algannust kohandamata (vt lõik 5.2). Vesinikkarbonaadi taseme seletamatu languse korral seerumis alla 20 mmol/l tuleb järgmises tsüklis annust 50% võrra vähendada. Kreatiniini või uurea seletamatu tõusu korral seerumis ≥ 2 korda üle ravieelsete väärtuste ja üle normvahemiku ülempiiri tuleb järgmine tsükkel edasi lükata kuni normaalsete või ravieelsete tasemete taastumiseni ja järgmises ravitsüklis annust 50% võrra vähendada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidega ei ole formaalseid uuringuid läbi viidud (vt lõik 4.4). Raske maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes. Maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav algannust enne ravi algust spetsiaalselt muuta; edasine annuse kohandamine peab põhinema hematoloogiliste laboriuuringute tulemustel. Azacitidine Mylan on vastunäidustatud kaugelearenenud pahaloomuliste maksakasvajaga patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Lapsed Azacitidine Mylan’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 17 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Manustamiskõlblikuks muudetud Azacitidine Mylan’it süstitakse subkutaanselt õlavarre, reie või kõhu piirkonda. Süstimiskohti tuleb roteerivalt vahetada. Iga järgmine süst tuleb teha vähemalt 2,5 cm kaugusele eelmisest süstimiskohast ning mitte kunagi valulikule, verevalumiga, punetavale ega kõvenenud kohale.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ei tohi suspensiooni filtreerida. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Kaugelearenenud pahaloomulised maksakasvajad (vt lõik 4.4). Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus Ravi asatsitidiiniga on seotud aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeeniaga, eelkõige esimese 2 ravitsükli jooksul (vt lõik 4.8). Hemogramm tuleb teha vajadusel ravivastuse ja toksilisuse jälgimiseks, kuid kindlasti enne igat ravitsüklit. Pärast esimese tsükli soovitusliku annuse manustamist tuleb järgmiste tsüklite annuseid vähendada või nende manustamine edasi lükata, lähtudes vererakkude madalaimast tasemest ja hematoloogilisest ravivastusest (vt lõik 4.2). Patsientidele peab soovitama palaviku tekkimisest kohe teatada. Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik ka veritsemisnähtude ja -sümptomite suhtes. Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidega ei ole formaalseid uuringuid läbi viidud. Kasvaja ulatusliku levikuga metastaatilise haigusega patsientidel on teatatud progresseeruvast hepaatilisest koomast ja surmast ravi ajal asatsitidiiniga, eriti patsientidel, kellel ravieelne seerumi albumiinisisaldus oli < 30 g/l. Asatsitidiin on vastunäidustatud kaugelearenenud pahaloomuliste maksakasvajaga patsientidele (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Patsientidel, kes said kombinatsioonravi intravenoosselt manustatava asatsitidiini ja teiste kemoterapeutikumidega, on teatatud neerutalitluse häiretest alates seerumi kreatiniinitaseme tõusust kuni neerupuudulikkuse ja surmani. Lisaks sellele tekkis viiel kroonilise müeloidse leukeemiaga (KML) uuritaval ravi ajal asatsitidiini ja etoposiidiga renaalne tubulaarne atsidoos, mis oli määratletud kui vesinikkarbonaadi taseme langus seerumis tasemele < 20 mmol/l koos leeliselise uriini ja hüpokaleemiaga (kaalium seerumis < 3 mmol/l). Vesinikkarbonaadi taseme seletamatu languse korral seerumis alla 20 mmol/l või kreatiniini või uurea seletamatu tõusu korral seerumis tuleb annust vähendada või manustamine edasi lükata (vt lõik 4.2). Patsientidele tuleb soovitada teatada oliguuria ja anuuria tekkest kohe tervishoiutöötajale.

Kuigi kõrvaltoimete esinemissageduses normaalse neerutalitlusega ja neerukahjustusega uuritavatel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi, tuleb neerukahjustusega patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse suhtes, sest asatsitidiin ja/või selle metaboliidid erituvad eelkõige neerude kaudu (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed uuringud Enne ravi algust ja enne iga ravitsüklit tuleb määrata maksatalitluse laboratoorsed näitajad, kreatiniin seerumis ja vesinikkarbonaat seerumis. Hemogramm tuleb teha enne ravi algust ja vajaduse korral ravivastuse ja toksilisuse jälgimiseks, kuid kindlasti enne igat ravitsüklit, vt ka lõik 4.8. Südame- ja kopsuhaigused Varasema südame raske paispuudulikkusega, kliiniliselt ebastabiilse südamehaigusega või kopsuhaigusega patsiente ei kaasatud olulise tähtsusega müügiloa taotlemise uuringutesse (AZA PH GL 2003 CL 001 ja AZA-AML-001) ning seetõttu ei ole asatsitidiini ohutust ja efektiivsust neil patsientidel kindlaks tehtud. Hiljutised andmed kliinilisest uuringust teadaoleva varasema südame-veresoonkonna või kopsuhaigusega patsientidega näitasid südame haigusjuhtude tekkesageduse olulist tõusu asatsitidiiniga (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik, määrates asatsitidiini nendele patsientidele. Tuleb kaaluda patsiendi südame ja kopsude seisundi hindamist enne ravi alustamist ja ravi ajal.

Nekrotiseeriv fastsiit Asatsitidiiniga ravitavatel patsientidel on teatatud nekrotiseerivast fastsiidist, k.a surmaga lõppenud juhtudest. Patsientidel, kellel tekib nekrotiseeriv fastsiit, tuleb ravi asatsitidiiniga lõpetada ja alustada kohe sobivat ravi. Tuumori lüüsi sündroom Tuumori lüüsi sündroomi oht on patsientidel, kellel on ravieelselt suur kasvajakoormus. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida ja rakendada asjakohaseid ettevaatusabinõusid.

Diferentseerumissündroom Süstitavat asatsitidiini saanud patsientidel on teatatud diferentseerumissündroomist (teise nimega retinoehappe sündroom). Diferentseerumissündroom võib põhjustada surma; sümptomite ja kliiniliste leidude hulka kuuluvad respiratoorne distress, kopsuinfiltraadid, palavik, lööve, kopsuturse, perifeersed tursed, kiire kehakaalu suurenemine, pleuraefusioonid, perikardiefusioonid, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire (vt lõik 4.8). Esimeste diferentseerumissündroomile viitavate nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda kortikosteroidide suurte annuste intravenoosset manustamist ja hemodünaamika jälgimist. Tuleb kaaluda ravi ajutist katkestamist süstitava asatsitidiiniga kuni sümptomite lahenemiseni; ravi taasalustamisel on soovitatav ettevaatus.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro andmete põhjal näib, et tsütokroom P450 isoensüümid (CYP), UDP-glükuronosüültransferaasid (UGT), sulfotransferaasid (SULT) ja glutatioontransferaasid (GST) asatsitidiini metabolismis ilmselt ei osale; nende metaboliseerivate ensüümidega seotud koostoimeid in vivo loetakse seetõttu ebatõenäolisteks.

Asatsitidiini kliiniliselt oluline inhibeeriv või indutseeriv toime tsütokroom P450 ensüümidele on ebatõenäoline (vt lõik 5.2).

Formaalseid ravimite koostoime uuringuid ei ole asatsitidiiniga läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi. Meestel ei ole soovitatav ravi ajal last eostada ja nad peavad ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasedus Asatsitidiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Katsed hiirtega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Loomkatsete tulemuste ja ravimi toimemehhanismi põhjal ei tohi asatsitidiini kasutada raseduse ajal, eriti esimesel trimestril, kui see ei ole hädavajalik. Igal üksikjuhul tuleb kaaluda ravi kasulikkust võimaliku ohu suhtes lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas asatsitidiin/metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu imetatavale lapsele on imetamine ravi ajal asatsitidiiniga vastunäidustatud. Fertiilsus Andmed asatsitidiini toime kohta inimese viljakusele puuduvad. Loomkatsetes on kindlaks tehtud asatsitidiini kasutamisega seotud kõrvaltoimed isasloomade viljakusele (vt lõik 5.3). Enne ravi alustamist peab meespatsientidele soovitama nõustamist sperma säilitamise kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Asatsitidiinil mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Asatsitidiini kasutamisel on teatatud väsimuse tekkest. Seepärast on soovitatav olla ettevaatlik, juhtides autot või käsitsedes masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Müelodüsplastilise sündroomi (MDS), kroonilise müelomonotsüütleukeemia (chronic myelomonocytic leukemia, CMML) ja ägeda müeloidse leukeemiaga (acute myeloid leukemia, AML) täiskasvanud (20%...30% blaste luuüdis) 97% patsientidest on tekkinud kõrvaltoimeid, mis arvatavasti võivad olla või on tõenäoliselt seotud asatsitidiini manustamisega.

Olulise tähtsusega uuringus (AZA PH GL 2003 CL 001) kõige sagedamini täheldatud tõsised kõrvaltoimed olid febriilne neutropeenia (8,0%) ja aneemia (2,3%), millest teatati ka toetavates uuringutes (CALGB 9221 ja CALGB 8921). Teised tõsised kõrvaltoimed nendes 3 uuringus olid muuhulgas infektsioonid, nt neutropeeniline sepsis (0,8%) ja kopsupõletik (2,5%, mõned juhud lõppesid surmaga), trombotsütopeenia (3,5%), ülitundlikkusreaktsioonid (0,25%) ja hemorraagiajuhud (nt ajuverejooks [0,5%], seedetrakti verejooks [0,8%] ja koljusisene verejooks [0,5%]). Ravi ajal asatsitidiiniga kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid hematoloogilised kõrvaltoimed (71,4%), sealhulgas trombotsütopeenia, neutropeenia ja leukopeenia (tavaliselt 3. kuni 4. aste), seedetrakti nähud (60,6%), sealhulgas iiveldus, oksendamine (tavaliselt 1. kuni 2. aste) või reaktsioonid süstekohal (77,1%; tavaliselt 1. kuni 2. aste).

AML-iga 65-aastasted ja vanemate täiskasvanud, blaste luuüdis >30% Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed (≥10%) uuringu AZA-AML-001 asatsitidiini ravirühmas olid febriilne neutropeenia (25,0%), kopsupõletik (20,3%) ja palavik (10,6%). Muud, harvemini teatatud tõsised kõrvaltoimed asatsitidiini ravirühmas olid sepsis (5,1%), aneemia (4,2%), neutropeeniline sepsis (3,0%), kuseteede infektsioon (3,0%), trombotsütopeenia (2,5%), neutropeenia (2,1%), tselluliit (2,1%), pearinglus (2.1%) ja düspnoe (2,1%).

Kõige sagedamini teatatud (≥30%) kõrvaltoimed asatsitidiini ravirühmas olid seedetrakti nähud, k.a kõhukinnisus (41,9%), iiveldus (39,8%) ja kõhulahtisus (36,9%; tavaliselt 1. kuni 2. aste), üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid, sealhulgas palavik (37,7%; tavaliselt 1. kuni 2. aste) ja hematoloogilised nähud, sealhulgas febriilne neutropeenia (32,2%) ja neutropeenia (30,1%; tavaliselt 3. kuni 4. aste). Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgnevas tabelis 1 on esitatud asatsitidiiniga seotud kõrvaltoimed MDS-i ja AML-i peamistest kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsete teatiste põhjal.

Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimed on esitatud järgnevas tabelis mistahes peamises kliinilises uuringus täheldatud suurima esinemissageduse põhjal. Tabel 1. Asatsitidiiniga ravitud MDS-i ja AML-iga patsientidel (kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt) esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Infektsioonid ja kopsupõletik* sepsis* (k.a nekrotiseeriv infestatsioonid (k.a bakteriaalne, bakteriaalne, fastsiit* viiruslik ja viiruslik ja seennakkus), seennakkus), nasofarüngiit neutropeeniline Hea-, diferentsee- pahaloomulised rumissünd- ja täpsustamata room*, a kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Vere ja febriilne pantsütopeenia*, lümfisüsteemi neutropeenia*, luuüdi puudulikkus häired neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia Immuunsüsteemi ülitundlikkus- häired reaktsioonid Ainevahetus- ja anoreksia, dehüdratsioon tuumori lüüsi toitumishäired vähenenud sündroom söögiisu, hüpokaleemia Psühhiaatrilised unetus segasus, ärevus häired Närvisüsteemi pearinglus, peavalu koljusisene häired verejooks*, Silma silmaverejooks, kahjustused sidekesta verejooks Südame häired perikardiaalne perikardiit Vaskulaarsed hüpotensioon*, häired hüpertensioon, Respiratoorsed, düspnoe, pleuraefusioon, interstitsiaaln rindkere ja ninaverejooks pingutusdüspnoe, e kopsuhaigus mediastiinumi neelu- ja kõrivalu häired Seedetrakti diarröa, seedetrakti häired oksendamine, verejooks* (k.a kõhukinnisus, suuverejooks), iiveldus, verejooks kõhuvalu (k.a hemorroididest, ebamugavustunne stomatiit, igemete ülakõhu ja kõhu veritsus, düspepsia piirkonnas) Maksa ja maksa- sapiteede häired puudulikkus*, Naha ja petehhiad, sügelus purpur, alopeetsia, äge febriilne nahavaskuliit nahaaluskoe (k.a nõgestõbi, erüteem, neutrofiilne kahjustused generaliseerunud), makulaarne lööve dermatoos, lööve, ekhümoos gangrenoosne Lihaste, luustiku artralgia, lihasspasmid, ja sidekoe lihas-skeleti valu müalgia kahjustused (k.a selja-, luu- ja jäsemevalu) Neerude ja neerupuudulikkus*, renaalne kuseteede häired hematuuria, tubulaarne

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Üldised häired ja palavik*, väsimus, verevalum, süstekoha manustamiskoha asteenia, valu hematoom, nekroos reaktsioonid rindkeres, erüteem kõvenemine, lööve, (süstekohal) süstekohal, valu sügelus, põletik, süstekohal, värvimuutus, sõlm (täpsustamata) ja verejooks reaktsioon (süstekohal), süstekohal halb enesetunne, Uuringud kehakaalu vähenemine * = harva on teatatud surmaga lõppenud juhtudest a = vt lõik 4.4 Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hematoloogilised kõrvaltoimed Ravi ajal asatsitidiiniga kõige sagedamini (≥10%) teatatud hematoloogilised kõrvaltoimed olid muuhulgas aneemia, trombotsütopeenia, neutropeenia, febriilne neutropeenia ja leukopeenia, tavaliselt 3. või 4. aste. Nende juhtude tekke oht on kõige suurem esimese 2 tsükli jooksul ning hiljem esineb neid taastunud hematoloogilise funktsiooniga patsientidel harvemini. Enamiku hematoloogiliste kõrvaltoimete haldamiseks jälgiti hemogrammi, lükati asatsitidiini manustamist järgmises tsüklis edasi, manustati profülaktiliselt antibiootikume ja/või kasvufaktorit (nt G-CSF) kasutamisega neutropeenia korral ning kanti üle verekomponente aneemia või trombotsütopeenia korral vastavalt vajadusele. Infektsioonid Müelosupressioon võib põhjustada neutropeeniat ja suurendada infektsiooni riski. Asatsitidiiniga ravitavatel patsientidel teatati tõsistest kõrvaltoimetest, nagu sepsis, sealhulgas neutropeeniline sepsis, ja kopsupõletik, mis mõnel juhul lõppesid surmaga. Infektsioonide raviks võib kasutada infektsioonivastaseid ravimeid koos kasvufaktoriga (nt G-CSF) neutropeenia raviks. Veritsemine Asatsitidiiniga ravitavatel patsientidel võib tekkida veritsusi. On teatatud tõsistest kõrvaltoimetest, nt seedetrakti verejooks ja koljusisene verejooks. Patsiente tuleb jälgida veritsusnähtude ja -sümptomite suhtes, eriti kui neil on eelnev või raviga seotud trombotsütopeenia.

Ülitundlikkus Asatsitidiiniga ravitavatel patsientidel on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest. Anafülaksialaadse reaktsiooni korral tuleb ravi asatsitidiiniga kohe katkestada ja alustada asjakohast sümptomaatilist ravi. Naha ja nahaaluskoe kõrvaltoimed Enamik naha ja nahaaluskoega seotud kõrvaltoimetest tekkis süstekohal. Olulise tähtsusega uuringutes ei olnud mitte ühegi sellise kõrvaltoime tõttu vaja asatsitidiini kasutamist lõpetada ega asatsitidiini annust vähendada. Enamik kõrvaltoimetest tekkis 2 esimese ravitsükli jooksul ja järgmiste tsüklite ajal vähenesid. Nahaaluskoes tekkivad kõrvaltoimed, nt süstekoha lööve/põletik/sügelus, lööve, erüteem ja nahakahjustus võivad vajada samaaegset ravi teiste ravimitega, näiteks antihistamiinide, kortikosteroidide ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA). Neid nahareaktsioone tuleb eristada pehmete kudede infektsioonidest, mis tekivad mõnikord süstekohal. Turuletulekujärgselt on asatsitidiiniga seoses teatatud pehmete kudede infektsioonidest, k.a tselluliidist ja nekrotiseerivast fastsiidist, mis harvadel juhtudel lõppesid surmaga. Infektsioossete kõrvaltoimete kliinilist käsitlust vt lõik 4.8 „Infektsioonid“.

Seedetrakti kõrvaltoimed Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed seedetraktis seoses asatsitidiini kasutamisega olid kõhukinnisus, diarröa, iiveldus ja oksendamine. Neid kõrvaltoimeid raviti sümptomaatiliselt, kasutades iivelduse ja oksendamise korral antiemeetikume, diarröa korral kõhulahtisusevastaseid ravimeid ning kõhukinnisuse korral lahtisteid ja/või rooja pehmendavaid aineid.

Neeru kõrvaltoimed Asatsitidiiniga ravitavatel patsientidel on teatatud neerutalitluse kõrvalekalletest alates seerumi kreatiniinitaseme tõusust ja hematuuriast kuni renaalse tubulaarse atsidoosi, neerupuudulikkuse ja surmani (vt lõik 4.4). Maksa kõrvaltoimed Kasvaja ulatusliku levikuga metatstaatilise haigusega patsientidel on teatatud maksapuudulikkusest, progresseeruvast hepaatilisest koomast ja surmast ravi ajal asatsitidiiniga (vt lõik 4.4).

Südamega seotud haigusjuhud Andmed kliinilisest uuringust, millesse oli lubatud kaasata teadaoleva varasema südame-veresoonkonna või kopsuhaigusega patsiente, näitasid südame haigusjuhtude tõusu esmaselt diagnoositud AML-iga patsientidel, keda raviti asatsitidiiniga (vt lõik 4.4).

Eakad On olemas piiratud ohutusandmed asatsitidiiniga ravitud patsientide kohta vanuses ≥85 aastat (14 patsienti [5,9%] vanuses ≥ 85 aastat, keda raviti uuringus AZA-AML-001). Lapsed Uuringus AZA-JMML-001 raviti asatsitidiiniga 28 last (vanuses 1 kuust kuni vähem kui 18 aastani), kellel oli müelodüsplastiline sündroom (n = 10) või juveniilne müelomonotsüütleukeemia (n = 18) (vt lõik 5.1).

Kõigil 28 patsiendil tekkis vähemalt 1 kõrvaltoime ning 17-l (60,7%) vähemalt 1 raviga seotud näht. Laste üldises populatsioonis kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid palavik, hematoloogilised nähud, sealhulgas aneemia, trombotsütopeenia ja febriilne neutropeenia, ning seedetrakti nähud, sealhulgas kõhukinnisus ja oksendamine. Kolmel uuringus osalejal tekkis ravi ajal näht, mille tõttu ravimi kasutamine lõpetati (palavik, haiguse progresseerumine ja kõhuvalu).

Uuringus AZA-AML-004 raviti asatsitidiiniga 7 last (vanuses 2 kuni 12 aastat), kellel tekkis pärast esimest täielikku remissiooni [CR1] ägeda müeloidse leukeemia molekulaarne retsidiiv (vt lõik 5.1).

Kõigil 7 patsiendil tekkis vähemalt 1 raviga seotud kõrvaltoime. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid neutropeenia, iiveldus, leukopeenia, trombotsütopeenia, kõhulahtisus ja alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine. Kahel patsiendil tekkis raviga seotud kõrvaltoime, mille tõttu manustamine katkestati (febriilne neutropeenia, neutropeenia). Kliinilise uuringu ajal asatsitidiiniga ravitud vähesel arvul lastel uusi ohusignaale ei täheldatud. Üldine ohutusprofiil oli sarnane profiiliga täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniliste uuringute käigus teatati ühest asatsitidiini üleannustamise juhust. Patsiendil tekkis diarröa, iiveldus ja oksendamine pärast ühekordset intravenoosset manustamist annuses ligikaudu 290 mg/m2 saamist, mis oli soovituslikust algannusest peaaegu 4 korda suurem.

Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida koos vererakkude arvu asjakohaste uuringutega ning anda vajaduse korral toetavat ravi. Spetsiaalset antidooti asatsitidiini üleannustamise puhuks ei ole teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, pürimidiini analoogid; ATC-kood: L01BC07

Toimemehhanism Asatsitidiin avaldab kasvajavastast toimet arvatavasti mitme mehhanismi vahendusel, k.a tsütotoksiline toime ebanormaalsetele vereloomerakkudele luuüdis ja DNA hüpometülatsioon. Asatsitidiini tsütotoksiline toime võib tuleneda mitmest mehhanismist, k.a DNA, RNA ja valgusünteesi pärssimine, liitumine RNA ja DNA-ga ning DNA kahjustusradade aktiveerimine. Mittepaljunevad rakud on asatsitidiini suhtes suhteliselt tundetud. Asatsitidiini DNA-ga liitumise tulemusel DNA metüültransferaasid inaktiveeruvad, mis viib DNA hüpometülatsioonini. Normaalse rakutsükli regulatsioonis, rakkude diferentseerumises ja surmas osalevate hälbivalt metüülitud geenide DNA hüpometülatsiooni tulemuseks võib olla geenide taasavaldumine ja vähki pärssivate funktsioonide taastumine vähirakkude suhtes. DNA hüpometülatsiooni suhtelist tähtsust kliinilistele tulemustele, võrreldes asatsitidiini tsütotoksilisuse või muud liiki aktiivsusega, ei ole kindlaks määratud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Täiskasvanud (MDS, CMML ja AML [blaste luuüdis 20%...30%]) Asatsitidiini efektiivsust ja ohutust uuriti rahvusvahelise mitmekeskuselise kontrollitud, avatud, randomiseeritud, paralleelrühmaga III faasi võrdleva uuringuga (AZA PH GL 2003 CL 001) järgmiste seisunditega täiskasvanud patsientidel: 2. keskmise ja kõrge riskiga MDS vastavalt rahvusvahelisele prognostilise skoori süsteemile (International Prognostic Scoring System, IPSS), refraktoorne aneemia blastide ülemäärase arvuga (refractory anaemia with excess blasts, RAEB), transformeeruv refraktoorne aneemia blastide ülemäärase arvuga (RAEB-T) ja modifitseerunud krooniline müelomonotsüütleukeemia (mCMML) vastavalt FAB (French American British, prantsuse-ameerika-briti) klassifikatsioonile. RAEB-T-ga patsiente (21%...30% blaste) loetakse nüüd WHO kehtiva klassifikatsiooni kohaselt ägeda müeloidse leukeemiaga (AML) patsientideks. Asatsitidiini lisamist parimale toetavale ravile (n = 179) võrreldi traditsiooniliste raviskeemide kasutamisega. Traditsioonilise raviskeemi hulka kuulus kas ainult parim toetav ravi (n = 105), tsütarabiin väikeses annuses koos parima toetava raviga (n = 49) või standardne sissejuhatav keemiaravi koos parima toetava raviga (n = 25). Enne randomiseerimist valis arst patsientidele ühe kolmest traditsioonilisest raviskeemist. Seda eelnevalt valitud raviskeemi kasutati patsientidel, keda ei olnud randomiseeritud asatsitidiini rühma. Üheks kaasamiskriteeriumiks oli patsiendi üldseisund 0...2 Ida Onkoloogiaalase Koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) määratluse alusel. Teisese MDS-iga patsiente uuringusse ei kaasatud. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Asatsitidiini manustati subkutaanselt annuses 75 mg/m2 päevas 7 päeva jooksul, millele järgnes 21-päevane vaheaeg (28-päevane ravitsükkel), mediaanselt 9 tsüklit (vahemik = 1...39) ja keskmiselt 10,2 tsüklit. Ravikavatsusliku populatsiooni (ITT) mediaanne vanus oli 69 aastat (vahemik 38...88 aastat). ITT analüüsis 358 patsiendi kohta (179 asatsitidiin ja 179 traditsiooniline raviskeem) oli asatsitidiiniga ravitud patsientide mediaanne elulemus 24,46 kuud ja traditsioonilist ravi saanud patsientide

elulemus 15,02 kuud, seega oli vahe 9,4 kuud ja stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtus 0,0001. Selle raviefekti riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) oli 0,58 (95% usaldusvahemik: 0,43; 0,77). Elulemus kahe aasta möödumisel oli asatsitidiini kasutanud patsientidel 50,8%, võrreldes 26,2% traditsioonilise raviskeemi korral (p < 0,0001).

Lühendid: ASA = asatsitidiin; CCR (conventional care regimens) = traditsiooniline raviskeem; CI (confidence interval) = usaldusvahemik; HR (hazard ratio) = riskitiheduste suhe.

Asatsitidiini kasulikkus elulemuse parandamisel ei sõltunud kontrollrühmas kasutatud traditsioonilisest raviskeemist (ainult parim toetav ravi, tsütarabiin väikeses annuses lisaks parimale toetavale ravile või standardne sissejuhatav keemiaravi lisaks parimale toetavale ravile).

IPSS-i tsütogeneetiliste alarühmade analüüsimisel olid mediaanse üldise elulemuse näitajad kõikides rühmades sarnased (hea, keskmine või halb tsütogeneetika, sealhulgas monosoomia 7). Vanuse järgi moodustatud alarühmade analüüsimisel suurenes mediaanne üldine elulemus kõikides rühmades (< 65 aastat, ≥ 65 aastat ja ≥ 75 aastat).

Ravi korral asatsitidiiniga oli mediaanne aeg surmani või ägedaks müeloidseks leukeemiaks transformeerumiseni 13,0 kuud ja traditsioonilise raviskeemi korral 7,6 kuud, mis tähendas pikenemist 5,4 kuu võrra, stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtus oli 0,0025.

Ravi ajal asatsitidiiniga vähenesid ka tsütopeeniad ja nendega seotud sümptomid. Ravi asatsitidiiniga vähendas erütrotsüütide ja trombotsüütide ülekannete vajadust. Asatsitidiini rühma patsientidest, kes sõltusid ravi algul erütrotsüütide ülekannetest, muutus 45,0% erütrotsüütide ülekannetest sõltumatuteks, võrreldes 11,4% traditsiooniliste raviskeemidega patsientidest (statistiliselt oluline (p < 0,0001) vahe 33,6% (95% usaldusvahemik: 22,4; 44,6)). Patsientidel, kes ravi algul sõltusid erütrotsüütide ülekannetest ja muutusid neist sõltumatuteks, oli asatsitidiini rühmas erütrotüütide ülekandest sõltumatuse mediaanne kestus 13 kuud. Ravivastust hindas uuringuarst või sõltumatu kontrollkomitee. Üldise ravivastuse (täielik ravivastus + osaline ravivastus) määr oli uuringuarsti määratluse põhjal asatsitidiini rühmas 29% ja traditsiooniliste raviskeemidega rühmas kokku 12% (p = 0,0001). Üldise ravivastuse (täielik ravivastus + osaline ravivastus) määr uuringus AZA PH GL 2003 CL 001 oli sõltumatu kontrollkomitee määratluse põhjal

tnestorp esumelulE Riskiga patsientide arv

asatsitidiini rühmas 7% (12/179) ja traditsiooniliste raviskeemidega rühmas kokku 1% (2/179) (p = 0,0113). Sõltumatu kontrollkomitee ja uuringuarsti hinnangute erinevus tulenes rahvusvahelise töögrupi kriteeriumitest, mille kohaselt oli nõutav perifeerse üldise verepildi paranemine ja selle paranemise püsimine vähemalt 56 päeva. Elulemus paranes ka patsientidel, kellel ei olnud pärast asatsitidiiniga ravi saavutatud täielikku või üldist ravivastust. Hematoloogiline paranemine (suuremal või vähemal määral) saavutati sõltumatu kontrollkomitee hinnangul 49% asatsitidiiniga ravitud patsientidest võrreldes 29% patsientidest, keda raviti traditsiooniliste raviskeemidega (p < 0,0001).

Ravieelselt ühe või enama tsütogeneetilise häirega patsientidest oli olulisema tsütogeneetilise ravivastusega patsientide osakaal asatsitidiini rühmas ja traditsiooniliste raviskeemidega rühmades sarnane. Vähemal määral avaldunud tsütogeneetilise ravivastuse sagedus oli asatsitidiini rühmas statistiliselt oluliselt (p = 0,0015) suurem (34%) kui traditsiooniliste raviskeemidega rühmades kokku (10%). AML-iga 65-aastased või vanemad täiskasvanud, blaste luuüdis > 30% Allpool esitatud tulemused esindavad uuringus AZA-AML-001 uuritud ravikavatsuslikku populatsiooni (vt lõik 4.1 heakskiidetud näidustus).

Asatsitidiini efektiivsust ja ohutust uuriti rahvusvahelises, mitmekeskuselises, kontrollitud, avatud, paralleelrühmadega III faasi uuringus 65-aastaste ja vanemate patsientidega, kellel oli esmakordselt diagnoositud esmane või teisene AML, blaste luuüdis > 30% WHO klassifikatsiooni kohaselt ja vereloome tüvirakkude siirdamine ei olnud näidustatud. Asatsitidiini koos parima toetava raviga (n = 241) võrreldi tavaraviskeemiga. Tavaraviskeemiks oli ainult parim toetav ravi (n = 45), tsütarabiin väikses annuses koos parima toetava raviga (n = 158) või intensiivne tavakeemiaravi tsütarabiini ja antratsükliiniga koos parima toetava raviga (n = 44). Arst valis patsiendile ühe kolmest tavaraviskeemist enne randomiseerimist. Patsiendid, keda ei randomiseeritud ravile asatsitidiiniga, järgisid valitud tavaraviskeemi. Osana uuringusse kaasamise kriteeriumitest pidi patsientide sooritusvõime olema 0 kuni 2 ECOG määratluse alusel ning tsütogeneetilised muutused pidid vastama keskmisele või kõrgele riskiastmele. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Asatsitidiini manustati subkutaanselt annuses 75 mg/m2 ööpäevas 7 päeva jooksul, millele järgnes 21-päevane puhkeperiood (28-päevane ravitsükkel) mediaanse kestusega 6 tsüklit (vahemik: 1 kuni 28), ainult parimat toetavat ravi saanud patsientidel oli ravi mediaanne kestus 3 tsüklit (vahemik: 1 kuni 20), tsütarabiini väikese annusega ravitud patsientidel mediaanselt 4 tsüklit (vahemik: 1 kuni 25) ja intensiivset tavakeemiaravi saanud patsientidel mediaanselt 2 tsüklit (vahemik: 1 kuni 3 induktsioonravi tsüklit ja 1 või 2 konsolideerivat tsüklit). Asatsitidiini ja tavaraviskeemiga rühmades olid individuaalsed ravieelsed parameetrid võrreldavad. Uuritavate vanuse mediaan oli 75,0 aastat (vahemik: 64 kuni 91 aastat), 75,2% olid europiidsest rassist ja 59,0% olid mehed. Ravieelselt oli 60,7% täpsemalt määratlemata AML, 32,4% müelodüsplastiliste muutustega AML, 4,1% raviga seotud müeloidne kasvaja ja 2,9% korduvate geneetiliste häiretega AML WHO klassifikatsiooni kohaselt.

Ravikavatsuslikus analüüsis, mis hõlmas 488 patsienti (241 asatsitidiin ja 247 tavaraviskeem), oli elulemuse mediaan asatsitidiiniga ravi korral 10,4 kuud, võrreldes 6,5 kuuga tavaraviskeemi korral, erinevusega 3,8 kuud, p-väärtusega 0,1009 (kahepoolne) stratifitseeritud logaritmilises astaktestis. Raviefekti riskisuhe oli 0,85 (95% usaldusvahemik = 0,69; 1,03). Ühe aasta elulemuse määr oli asatsitidiiniga ravitud patsientidel 46,5% versus 34,3% tavaraviskeemiga patsientidel.

Risikiga uuritavate Aeg (kuud) alates randomiseerimisest arv Tavaravi(CCR) Asatsitidiin

Eelnevalt määratletud ravieelsete prognostiliste tegurite suhtes kohandatud Coxi võrdeliste riskide mudeli kohaselt oli asatsitidiini riskitiheduste suhe tavaraviskeemide suhtes 0,80 (95% usaldusvahemik = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Kuigi uuring ei näidanud statistiliselt olulist erinevust asatsitidiini ja eelnevalt valitud tavaraviskeemide rühmade vahel, oli asatsitidiiniga ravitud patsientide elulemus pikem, kui tavaraviskeemidena kasutatud parima toetava ravi või parima toetava ravi ja madalaannuselise tsütarabiiniga, ning oli sarnane, võrreldes parima toetava raviga kombinatsioonis intensiivse keemiaraviga. Kõikides eelnevalt määratletud alarühmades (vanus [< 75 aastat ja ≥ 75 aastat], sugu, rass, sooritusvõime ECOG määratluse alusel [0 või 1 ja 2], ravieelne tsütogeneetiline risk [keskmine ja halb], geograafiline piirkond, AML-i WHO klassifikatsioon [k.a müelodüsplastiliste muutustega AML], leukotsüütide arvu lähteväärtus [≤ 5 x 109/l ja > 5 x 109/l], ravieelne blastide osakaal luuüdis [≤ 50% ja > 50%] ja MDS anamneesis) oli üldise elulemuse suundumus asatsitidiini kasuks. Mõnes eelnevalt määratletud alarühmas oli üldise elulemuse riskitiheduste suhe statistiliselt oluline, sealhulgas suure tsütogeneetilise riskiga patsientidel, müelodüsplastiliste muutustega AML-iga patsientidel, patsientidel vanuses > 75 aastat, naispatsientidel ja europiidsest rassist patsientidel. Hematoloogilist ja tsütogeneetilist ravivastust hindasid uurija ja sõltumatu hindamiskomitee sarnaste tulemustega. Üldise ravivastuse määr (täielik remissioon + täielik remissioon vererakkude arvu puuduliku taastumisega) oli sõltumatu hindamiskomitee määratlusel asatsitidiini rühmas 27,8% ja tavaraviskeemide koondrühmas 25,1% (p = 0,5384). Täieliku remissiooni või vererakkude arvu puuduliku taastumisega täieliku remissiooni saavutanud patsientidel oli remissiooni kestus asatsitidiiniga ravitud uuritavatel 10,4 kuud (95% usaldusvahemik = 7,2; 15,2) ja tavaraviskeemidega ravitud uuritavatel 12,3 kuud (95% usaldusvahemik = 9,0; 17,0). Kasulikkust elulemusele võrreldes tavaraviskeemidega tõestati ka patsientidel, kellel asatsitidiiniga ei saavutatud täielikku ravivastust.

Ravi asatsitidiiniga parandas vererakkude arvu perifeerses veres ja vähendas erütotsüütide ja trombotsüütide ülekannete vajadust. Patsienti loeti ravieelselt sõltuvaks erütrotsüütide ja trombotsüütide ülekannetest, kui uuringus osaleja sai randomiseerimise ajal või eel vastavalt ühe või mitu erütrotsüütide või trombotsüütide ülekannet 56 päeva (8 nädala) jooksul. Patsienti loeti raviperioodil erütrotsüütide või trombotsüütide ülekannetest sõltumatuks, kui uuritav ei olnud saanud

susoäneõtsumelulE

aruandeperioodil järjestikuse 56 päeva jooksul vastavalt ühtki erütrotsüütide või trombotsüütide ülekannet.

Asatsitidiini rühmas saavutas 38,5% (95% usaldusvahemik = 31,1; 46,2) patsientidest, kes ravieelselt sõltusid erütrotsüütide ülekannetest, raviperioodil sõltumatuse erütrotsüütide ülekannetest, võrreldes 27,6% (95% usaldusvahemik = 20,9; 35,1) patsientidest tavaraviskeemide koondrühmas. Patsientidel, kes ravieelselt sõltusid erütrotsüütide ülekannetest ja saavutasid ravi ajal ülekannetest sõltumatuse, oli erütrotsüütide ülekannetest sõltumatuse kestuse mediaan asatsitidiini rühmas 13,9 kuud ja tavaraviskeemidega rühmas seda ei saavutatud. Asatsitidiini rühmas saavutas 40,6% (95% usaldusvahemik = 30,9; 50,8) patsientidest, kes ravieelselt sõltusid trombotsüütide ülekannetest, raviperioodil sõltumatuse trombotsüütide ülekannetest, võrreldes 29,3% patsientidest tavaraviskeemide koondrühmas (95% usaldusvahemik = 19,7; 40,4). Patsientidel, kes ravieelselt sõltusid trombotsüütide ülekannetest ja saavutasid ravi ajal ülekannetest sõltumatuse, oli trombotsüütide ülekannetest sõltumatuse kestuse mediaan asatsitidiini rühmas 10,8 kuud ja tavaraviskeemidega rühmas 19,2 kuud.

Tervisega seotud elukvaliteeti hinnati Euroopa Vähiuuringute ja -ravi Organisatsiooni elukvaliteedi põhiküsimustiku (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30) järgi. Tervisega seotud elukvaliteedi andmeid oli võimalik analüüsida kogu uuringupopulatsiooni ühel alarühmal. Hoolimata analüüsi piiratusest näitavad kättesaadavad andmed, et patsientide elukvaliteet ravi ajal asatsitidiiniga oluliselt ei halvene. Lapsed Uuring AZA-JMML-001 oli II faasi rahvusvaheline mitmekeskuseline avatud uuring asatsitidiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja aktiivsuse hindamiseks enne vereloome tüvirakkude siirdamist esmaselt diagnoositud kaugelearenenud müelodüsplastilise sündroomi või juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga lastel. Kliinilise uuringu esmane eesmärk oli hinnata asatsitidiini mõju ravivastuse esinemissagedusele 3. tsükli 28. päeval.

Patsiente (müelodüsplastiline sündroom, n = 10; juveniilne müelomonotsüütleukeemia, n = 18, 3 kuud kuni 15 aastat; 71% poisid) raviti intravenoosse asatsitidiiniga 75 mg/m² üks kord ööpäevas 28-päevase tsükli 1. kuni 7. päeval vähemalt 3 tsükli ja maksimaalselt 6 tsükli jooksul. Müelodüsplastilise sündroomiga uuringurühma kaasamine lõpetati efektiivsuse puudumise tõttu pärast 10 müelodüsplastilise sündroomiga patsiendi kaasamist; neil 10 patsiendil ravivastus kinnitust ei leidnud.

Juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga uuringurühma kaasati 18 patsienti (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somaatilise mutatsiooniga ja üks 1. tüüpi neurofibromatoosi kliinilise diagnoosiga [NF-1]). 16 patsienti läbisid 3 ravitsüklit ja 5 neist läbis 6 tsüklit. Kokku 11 juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga patsiendil tekkis 3. tsükli 28. päevaks ravivastus, neist 11 uuringus osalejast 9 (50%) uuringus osalejal leidis kliiniline ravivastus kinnitust (3 uuringus osalejal kinnitatud täielik ravivastus (cCR) ja 6 uuringus osalejal kinnitatud osaline ravivastus (cPR)). Juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga kohordis asatsitidiiniga ravitud patsientidest 7 (43,8%) patsiendil püsis trombotsüütide ravivastus (arvud ≥ 100 × 109/l) ja 7 (43,8%) patsienti vajas vereloome tüvirakkude siirdamisel vereülekandeid. 17-l 18 patsiendist tehti seejärel vereloome tüvirakkude siirdamine. Uuringu ülesehituse tõttu (väike arv patsiente ja mitmesugused segavad tegurid) ei saa selle kliinilise uuringu põhjal järeldada, kas asatsitidiini kasutamine enne vereloome tüvirakkude siirdamist parandab juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga patsientide elulemust.

Uuring AZA-AML-004 oli II faasi mitmekeskuseline avatud uuring asatsitidiini ohutuse, farmakodünaamika ja efektiivsuse hindamiseks võrreldes vähiravi mittesaamisega ägeda müeloidse leukeemia molekulaarse retsidiiviga lastel ja noortel täiskasvanutel pärast esimest täielikku remissiooni.

Seitset patsienti (mediaanne vanus 6,7 aastat [vahemik 2 kuni 12 aastat]; 71,4% poisid) raviti intravenoosse asatsitidiiniga 100 mg/m2 üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1. kuni 7. päeval maksimaalselt 3 tsükli jooksul.

Viiel patsiendil oli 84. päeval minimaalse residuaalse haiguse (MRD) hindamine, neist 4 patsiendil oli saavutatud kas molekulaarne stabiliseerumine (n = 3) või molekulaarne paranemine (n = 1) ja 1 patsiendil oli tekkinud kliiniline retsidiiv. 6-l 7 patsiendist (90% [95% usaldusvahemik = 0,4, 1,0]), keda raviti asatsitidiiniga, tehti vereloome tüvirakkude siirdamine. Väikese valimi tõttu ei saa asatsitidiini efektiivsust ägeda müeloidse leukeemiaga lastel kindlaks teha.

Ohutusteavet vt lõik 4.8.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast ühekordset subkutaanset manustamist annuses 75 mg/m2 imendus asatsitidiin kiiresti ning maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas 750 ± 403 ng/ml saavutati 0,5 tundi pärast manustamist (esimese proovivõtmise aeg). Asatsitidiini absoluutne biosaadavus pärast subkutaanset manustamist võrreldes intravenoosse manustamisega (ühekordsed annused 75 mg/m2) oli kõveraaluse pindala (AUC) põhjal ligikaudu 89%. Asatsitidiini kõveraalune pindala ja maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (C ) olid annusevahemikus 25 kuni 100 mg/m2 ligikaudu proportsionaalsed. Jaotumine Pärast intravenoosset manustamist oli keskmine jaotusmaht 76 ± 26 l ja süsteemne kliirens 147 ± 47 l/h.

Biotransformatsioon In vitro andmete põhjal näib, et tsütokroom P450 isoensüümid (CYP), UDP-glükuronosüültransferaasid (UGT), sulfotransferaasid (SULT) ja glutatioontransferaasid (GST) asatsitidiini metabolismi ei vahenda. Asatsitidiin hüdrolüüsub spontaanselt ja deamineerub tsütidiin-deaminaasi vahendusel. Inimese maksa S9 fraktsioonides toimus metaboliitide moodustumine NADPH-st sõltumatult, mis näitab, et asatsitidiini metabolismi ei vahendanud tsütokroom P450 isoensüümid. Asatsitidiini in vitro uuring inimese hepatotsüütide kultuuridega näitab, et asatsitidiin ei indutseeri kontsentratsioonis 1,0 mikromol/l kuni 100 mikromol/l (st kliiniliselt saavutatavatest kontsentratsioonidest kuni ligikaudu 30 korda suuremates kontsentratsioonides) CYP 1A2, 2C19, 3A4 ega 3A5. Uuringus, milles hinnati terve rea P450 isoensüümide (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4) inhibitsiooni, ei inhibeerinud asatsitidiin neid kontsentratsioonides kuni 100 mikromol/l. Seetõttu on CYP-ensüümi indutseerimine või inhibeerimine asatsitidiini poolt kliiniliselt saavutatavates plasmakontsentratsioonides ebatõenäoline. Eritumine Asatsitidiin kaob vereplasmast kiiresti ja selle keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) pärast subkutaanset manustamist oli 41 ± 8 minutit. Pärast asatsitidiini subkutaanset manustamist 75 mg/m2 üks kord päevas 7 päeva jooksul akumuleerumist ei toimu. Asatsitidiini ja/või selle metaboliitide põhiline eliminatsioonitee on eritumine uriiniga. Pärast 14C-asatsitidiini intravenoosset ja subkutaanset manustamist väljus vastavalt 85% ja 50% manustatud radioaktiivsusest uriiniga ja < 1% roojaga. Erirühmad Maksakahjustuse (vt lõik 4.2), soo, vanuse või rassi mõju asatsitidiini farmakokineetikale ei ole formaalselt uuritud.

Lapsed Uuringu AZA-JMML-001 farmakokineetiline analüüs põhines 10 müelodüsplastilise sündroomiga ja 18 juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga lapse andmetel 1. tsükli 7. päeval (vt lõik 5.1). Müelodüsplastilise sündroomiga patsientide vanuse mediaan (vahemik) oli 13,3 (1,9...15) aastat ja juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga patsientidel 2,1 (0,2...6,9) aastat.

Pärast annuse 75 mg/m2 intravenoosset manustamist saavutati asatsitidiini C nii müelodüsplastilise sündroomiga kui ka juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga rühmas kiiresti, 0,083 tunniga. C -i geomeetrilised keskmised olid müelodüsplastilise sündroomiga ja juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga patsientidel vastavalt 1797,5 ja 1066,3 ng/ml ja AUC geomeetrilised keskmised olid 606,9 ja 240,2 ng∙h/ml. Jaotusruumala geomeetriline keskmine oli müelodüsplastilise sündroomi ja juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga uuringus osalejatel vastavalt 103,9 ja 61,1 l. Müelodüsplastilise sündroomiga uuringus osalejatel oli asatsitidiini kogu plasmakontsentratsioon suurem; kuid nii AUC-l kui ka C -il oli mõõdukas kuni suur patsientidevaheline varieeruvus. t geomeetriline keskmine oli müelodüsplastilise sündroomiga ja juveniilse ½ müelomonotsüütleukeemiaga uuringus osalejatel vastavalt 0,4 ja 0,3 tundi ning kliirensi geomeetriline keskmine oli 166,4 ja 148,3 l/h. Uuringu AZA-JMML-001 farmakokineetika koondandmeid võrreldi farmakokineetika andmetega 6 täiskasvanud uuringus osaleja kohta, kellele manustati müelodüsplastilise sündroomi raviks uuringus AZA-2002-BA-002 intravenoosselt 75 mg/m2 asatsitidiini. Asatsitidiini keskmine C ja AUC olid pärast intravenoosset manustamist täiskasvanud patsientidele ja lastele sarnased (vastavalt 2750 ng/ml versus 2841 ng/ml ja 1025 ng∙h/ml versus 882,1 ng∙h/ml). Uuringu AZA-AML-004 farmakokineetiline analüüs põhines 6 lapse andmetel 7 lapsest, kellel oli vähemalt üks manustamise järgne mõõdetav farmakokineetiline kontsentratsioon (vt lõik 5.1). Ägeda müeloidse leukeemiaga patsientide keskmine vanus (vahemik) oli 6,7 (2...12) aastat. Pärast annuse 100 mg/m2 korduvat intravenoosset manustamist olid C ja AUC geomeetrilised keskmised 1. tsükli 7. päeval vastavalt 1557 ng/ml ja 899,6 ng∙h/ml ning täheldati suurt uuringus osalejate vahelist varieeruvust (CV% vastavalt 201,6% ja 87,8%). Asatsitidiini C saavutati kiiresti, mediaanajaga 0,090 tundi pärast intravenoosset manustamist ja see vähenes t geomeetrilise keskmisega 0,380 tundi. Kliirensi ja jaotusruumala geomeetrilised keskmised olid vastavalt 127,2 l/h ja 70,2 l. Farmakokineetiline (asatsitidiini) kontsentratsioon ägeda müeloidse leukeemiaga lastel, kellel tekkis pärast esimest remissiooni molekulaarne retsidiiv, oli võrreldav müelodüsplastilise sündroomiga 10 lapse ja juveniilse müelomonotsüütleukeemiaga 18 lapse koondandmetega ning samuti asatsitidiini kontsentratsiooniga müelodüsplastilise sündroomiga täiskasvanutel. Neerukahjustus Neerukahjustusel ei ole suurt mõju asatsitidiini farmakokineetilisele saadavusele pärast ühekordset ja korduvat subkutaanset manustamist. Pärast ühekordse 75 mg/m2 annuse subkutaanset manustamist suurenesid süsteemse saadavuse keskmised väärtused (AUC ja C ) kerge, mõõduka ja tõsise neerukahjustusega uuritavatel vastavalt 11%...21%, 15%...27% ja 41%...66%, võrreldes normaalse neerutalitlusega uuritavatega. Süsteemne saadavus jäi siiski samasse üldisesse kontsentratsioonide vahemikku, mida täheldati normaalse neerutalitlusega uuritavatel. Asatsitidiini võib manustada neerukahjustusega patsientidele ilma algannust kohandamata, juhul kui neid patsiente hoolikalt jälgitakse toksilisuse suhtes, sest asatsitidiin ja/või selle metaboliidid erituvad eelkõige neerude kaudu. Farmakogenoomika Teadaolevate tsütidiin-deaminaasi polümorfismide toimet asatsitidiini metabolismile ei ole formaalselt uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Asatsitidiin kutsub in vitro nii bakterite kui ka imetaja rakusüsteemides esile geenimutatsioone ja kromosoomide kõrvalekaldeid. Asatsitidiini potentsiaalset kantserogeensust hinnati hiirtel ja rottidel. Asatsitidiin kutsus esile kasvajate teket emaste hiirte vereloomesüsteemis pärast intraperitoneaalset manustamist 3 korda nädalas 52 nädala jooksul. Hiirtel, kellele manustati asatsitidiini intraperitoneaalselt 50 nädala jooksul, suurenes lümforetikulaarse süsteemi, kopsude, rinnanäärme ja naha kasvajate esinemissagedus. Tumorigeensuse uuringus rottidega suurenes munandikasvajate esinemissagedus. Varase embrüotoksilisuse uuringus hiirtega oli embrüo emakasiseste surmajuhtumite (resorptsiooni suurenemise) esinemissagedus 44% pärast asatsitidiini ühekordset intraperitoneaalset süsti organogeneesi ajal. Hiirtel, kellele manustati asatsitidiini kõva suulae sulgumise ajal või enne seda, avastati aju arenguhäireid. Rottidel asatsitidiin enne implantatsiooni manustamisel kõrvaltoimeid ei tekitanud, kuid organogeneesi ajal manustatuna oli see selgelt embrüotoksiline. Organogeneesi ajal tekkisid rottide loodetel järgmised häired: kesknärvisüsteemi anomaaliad (eksentsefaalia või entsefalotseele), jäsemete anomaaliad (mikromeelia, lampjalg, sündaktüülia, oligodaktüülia) vms (mikroftalmia, mikrognaatia, gastroskiis, ödeem ja roiete kõrvalekalded).

Asatsitidiini manustamine isastele hiirtele enne nende paaritamist ravimata emaste hiirtega vähendas nende viljakust ja põhjustas järglaste kaotust edasise embrüonaalse ja sünnijärgse arengu käigus. Isaste rottide ravi tulemusena vähenes nende munandite ja munandimanuste kaal, vähenes spermatosoidide arv, vähenes tiinestumise sagedus ning paaritatud emasloomadel suurenes ebanormaalsete embrüote ja embrüote kaotuse sagedus (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pulbriviaal 3 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist Kui Azacitidine Mylan muudetakse manustamiskõlblikuks süsteveega, mida ei ole hoitud külmkapis, on manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 1 tunni jooksul toatemperatuuril ja 8 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi kõlblikkusaega võib pikendada manustamiskõlblikuks muutmisega süsteveega, mida on hoitud külmkapis (2°C...8°C). Kui Azacitidine Mylan muudetakse manustamiskõlblikuks süsteveega, mida on hoitud külmkapis (2°C...8°C), on manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 22 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaat kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Kui

ravim on manustamiskõlblikuks muudetud külmkapis mittehoitud süsteveega, võib ravimit säilitada kuni 8 tundi temperatuuril 2°C...8°C. Kui ravim on manustamiskõlblikuks muudetud külmkapis (2°C...8°C) hoitud süsteveega, võib ravimit säilitada kuni 22 tundi temperatuuril 2°C...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Selge värvitu I tüüpi klaasist viaal halli halobutüülkummist korgi ja alumiiniumkaanega, mis sisaldab 100 mg asatsitidiini.

Pakendi suurus: 1 viaal ja 7 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Soovitused ohutuks käsitlemiseks Azacitidine Mylan on tsütotoksiline ravim ja asatsitidiini suspensioonide käsitlemisel ja valmistamisel peab olema ettevaatlik, nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste ühendite puhul. Tuleb järgida vähiravimite õige käsitlemise ja hävitamise korda. Manustamiskõlblikuks muudetud asatsitidiini nahale sattumisel tuleb nahapinda kohe põhjalikult seebi ja veega pesta. Limaskestadele sattumisel loputada limaskesti põhjalikult veega. Juhised manustamiskõlblikuks muutmiseks Azacitidine Mylan tuleb manustamiskõlblikuks muuta süsteveega. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi kõlblikkusaega võib pikendada manustamiskõlblikuks muutmisega süsteveega, mida on hoitud külmkapis (2 °C...8 °C). Täpsemad juhised manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamise kohta on esitatud allpool.

1. Valmis panna järgmised vahendid:

asatsitidiini viaal(id), süstevee viaal(id), mittesteriilsed kirurgilised kindad, alkoholilapid, 5 ml süstimissüstal või -süstlad koos nõela või nõeltega. 2. Tõmmata süstlasse 4 ml süstevett, eemaldada kindlasti süstlasse jäänud õhk. 3. Torgata 4 ml süsteveega süstla nõel läbi asatsitidiiniviaali kummikorgi ja süstida süstevesi viaali. 4. Eemaldada süstal ja nõel, seejärel loksutada viaali tugevasti kuni ühtlase häguse suspensiooni tekkimiseni. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suspensiooni 25 mg asatsitidiini (100 mg/4 ml). Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaat on homogeenne, hägune suspensioon, mis ei sisalda tükke. Kui suspensioon sisaldab suuri osakesi või tükke, tuleb see hävitada. Suspensiooni ei tohi pärast manustamiskõlblikuks muutmist filtreerida, et toimeainet mitte eemaldada. Tuleb arvestada, et filtreid sisaldavad ka teatavad adapterid, teravikud ja suletud süsteemid; seepärast ei tohi ravimpreparaadi manustamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist selliseid süsteeme kasutada. 5. Puhastada kummikork ja torgata viaali teine süstal nõelaga. Seejärel keerata viaal alaspidi, veendudes, et nõelaots ulatub vedelikupinnast allapoole. Tõmmata kolbi tagasi õigeks annuseks vajaliku ravimikoguse väljatõmbamiseks, veendudes, et süstlasse ei ole jäänud õhku. Seejärel tõmmata nõelaga süstal viaalist välja ja visata nõel ära. 6. Võtta välja uus subkutaanne süstlanõel (soovitatavalt 25 G) ja kinnitada see kindlalt süstla külge. Nõela ei tohi enne süstimist puhastada, et vähendada süstekohal paiksete reaktsioonide tekkimise sagedust. 7. Kui on vaja rohkem kui 1 viaal, tuleb korrata kõiki eelnevaid samme suspensiooni valmistamiseks. Kui annuse jaoks on vaja rohkem kui 1 viaal, tuleb annus jagada võrdselt (nt annus 150 mg = 6 ml, 2 süstalt, kummaski 3 ml). Peetumise tõttu viaalis ja nõelas ei pruugi olla võimalik kogu suspensiooni viaalist süstlasse tõmmata.

8. Annustamissüstlas olev suspensioon tuleb vahetult enne manustamist taastada. Laske manustamiskõlblikuks muudetud suspensiooniga süstlal enne manustamist kuni 30 minuti jooksul soojeneda ligikaudu temperatuurini 20 °C…25 °C. Kui on möödunud üle 30 minuti, tuleb suspensioon nõuetekohaselt hävitada ja valmistada uus annus. Suspensiooni taastamiseks veeretage süstalt kiiresti peopesade vahel kuni ühtlase häguse suspensiooni tekkimiseni. Kui suspensioon sisaldab suuri osakesi või tükke, tuleb see hävitada.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamine Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3. Annuse arvutamine Koguannuse võib kehapinna põhjal arvutada järgmiselt: Koguannus (mg) = annus (mg/m2) x keha pindala (m2)

Järgmises tabelis on esitatud vaid näide asatsitidiini annuste arvutamiseks keskmise kehapindala 1,8 m2 alusel.

Annus mg/m2 Koguannus keha Vajalik viaalide arv Kokku vajalik (% soovituslikust pindala 1,8 m2 korral manustamiskõlblikuks algannusest) muudetud 75 mg/m2 (100%) 135 mg 2 viaali 5,4 ml 37,5 mg/m2 (50%) 67,5 mg 1 viaal 2,7 ml 25 mg/m2 (33%) 45 mg 1 viaal 1,8 ml Manustamisviis Manustamiskõlblikuks muudetud Azacitidine Mylan’it süstitakse subkutaanselt (hoides nõela 45...90° nurga all) 25 G nõelaga õlavarre, reie või kõhu piirkonda.

Üle 4 ml suurused annused süstitakse kahte eraldi kohta. Süstimiskohti tuleb roteerivalt vahetada. Iga järgmine süst tuleb teha vähemalt 2,5 cm kaugusele eelmisest süstimiskohast ning mitte kunagi valulikule, verevalumiga, punetavale ega kõvenenud kohale.

Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1426/001 EU/1/20/1426/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. märts 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29. november 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress APIS Labor GmbH Resslstraße 9 Ebenthal 9065 Austria või

Fundació Privada Dau Carrer Lletra C De La Zona Franca. 12-14 08040 Barcelona Hispaania

Drehm Pharma GmbH Hietzinger Hauptstraße 37 Wien, 1130, Austria või

Viatris Germany GmbH Benzstrasse 1, Bad Homburg 61352, Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;

 kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Azacitidine Mylan 25 mg/ml süstesuspensiooni pulber azacitidinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg asatsitidiini. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suspensiooni 25 mg asatsitidiini.

3. ABIAINED

Sisaldab mannitooli.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstesuspensiooni pulber. 1 viaal – 100 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne manustamist loksutage suspensiooni tugevasti. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1426/001 EU/1/20/1426/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Azacitidine Mylan 25 mg/ml süstelahuse pulber azacitidinum Subkutaanne (s.c.)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg

6. MUU

Tsütotoksiline