RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Arsenic trioxide medac 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 1 mg arseentrioksiidi. Üks 10 ml viaal sisaldab 10 mg arseentrioksiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Steriilne selge värvitu vesilahus, ilma tahkete osakesteta. Lahuse pH on 6,0…8,0.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arsenic trioxide medac on näidustatud remissiooni indutseerimiseks ja konsolideerimiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on

• esmaselt diagnoositud madala kuni mõõduka riskiga äge promüelotsüütne leukeemia (acute promyelocytic leukaemia, APL) (vere valgeliblede arv ≤ 10 x 10³/µl) kombinatsioonis tretinoiiniga (all-trans-retinoic acid, ATRA);
• retsidiividega või halvasti ravile alluv äge promüelotsüütne leukeemia (eelnev ravi pidi sisaldama retinoidi ja kemoteraapiat), mida iseloomustab t(15;17) translokatsiooni ja/või promüelotsüütse leukeemia / retinoehappe retseptor alfa (PML/RARα [retinoic-acid-receptor, RAR]) geeni esinemine.

Teiste ägeda müelogeense leukeemia alamtüüpide alluvust arseentrioksiidile ei ole uuritud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Arsenic trioxide medaci tuleb manustada ägeda leukeemia ravile spetsialiseerunud arsti järelevalve all, manustamise ajal tuleb rakendada lõigus 4.4 loetletud spetsiifilise jälgimise võtteid.

Annustamine

Täiskasvanutel ja eakatel on soovitatav kasutada ühesuguseid annuseid. Esmaselt diagnoositud madala kuni mõõduka riskiga APL

Induktsioonravi skeem Arsenic trioxide medaci manustatakse intravenoosselt annuses 0,15 mg/kg/ööpäevas täieliku remissiooni saavutamiseni. Kui 60. päevaks ei ole täielikku remissiooni saavutatud, tuleb ravimi manustamine lõpetada.

Konsolideeriva ravi skeem Arsenic trioxide medaci manustatakse intravenoosselt annuses 0,15 mg/kg/ööpäevas, viiel nädalapäeval. Ravi tuleb jätkata 4 nädalat, millele järgneb 4-nädalane paus, kokku 4 tsüklit.

Retsidiividega või halvasti ravile alluv APL

Induktsioonravi skeem Arsenic trioxide medaci manustatakse intravenoosselt igapäevases fikseeritud annuses 0,15 mg/kg/ööpäevas täieliku remissiooni saavutamiseni (rakulises luuüdis < 5% blaste, puuduvad märgid leukeemilistest rakkudest). Kui 50. päevaks ei ole täielikku remissiooni saavutatud, tuleb ravimi manustamine lõpetada. Konsolideeriva ravi skeem Konsolideeriva raviga tuleb alustada 3...4 nädalat pärast induktsioonravi lõppu. Arsenic trioxide medaci manustatakse intravenoosselt annuses 0,15 mg/kg/ööpäevas, järgides skeemi, kus ravimit manustatakse viiel nädalapäeval ja sellele järgneb kahepäevane paus; kokku manustatakse viie nädala jooksul 25 annust.

Annuse edasilükkamine, modifitseerimine ja manustamise uuesti alustamine

Ravi Arsenic trioxide medaciga tuleb ajutiselt katkestada mis tahes ajahetkel enne ravi planeeritud lõppu, kui on tekkinud National Cancer Institute common toxicity criteria (CTC) (Riikliku Pahaloomuliste Kasvajate Instituudi ühised toksilisuse kriteeriumid) 3. astme või suurem toksilisus, millel on arvatav seos Arsenic trioxide medaciga raviga. Patsientidel, kellel esinevad reaktsioonid, millel on arvatav seos Arsenic trioxide medaciga, võib ravi jätkata alles pärast toksiliste toimete lahenemist või pärast ravikatkestuse tinginud kõrvalekalde normaliseerumist algseisundisse. Nendel juhtudel tuleb ravi jätkata 50%-ga eelnevast ööpäevasest annusest. Kui toksiline toime ei ole kordunud 7 ööpäeva jooksul pärast ravi alustamist, võib ööpäevase annuse suurendada uuesti 100%-lise originaalannuseni. Patsientidel, kellel tekivad uuesti toksilised toimed, tuleb ravi jäädavalt lõpetada. Teave elektrokardiogrammi (EKG), elektrolüütide kõrvalekallete ja hepatotoksilisuse kohta vt lõik 4.4.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Kuna kõigi raskusastmete maksakahjustusega patsiendirühmade kohta andmed puuduvad ja Arsenic trioxide medaci kasutamisel võivad tekkida hepatotoksilised toimed, tuleb Arsenic trioxide medaci kasutamisel maksakahjustusega patsientidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Neerukahjustus

Kuna kõigi raskusastmete neerukahjustusega patsiendirühmade kohta andmed puuduvad, tuleb Arsenic trioxide medaci kasutamisel neerukahjustusega patsientidel olla ettevaatlik. Lapsed

Arsenic trioxide medaci ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed laste kohta vanuses 5…16 aastat on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Laste kohta vanuses alla 5 aasta andmed puuduvad.

Manustamisviis

Arsenic trioxide medaci manustatakse intravenoosselt 1...2 tunni jooksul. Vasomotoorsete reaktsioonide esinemisel võib infusiooni kestust pikendada kuni 4 tunnini. Tsentraalne veenikateeter ei ole vajalik. Ravi algul tuleb patsiendid hospitaliseerida haigussümptomite tõttu ning küllaldase jälgimise tagamiseks.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eriti ohustatud on kliiniliselt ebastabiilsed APL patsiendid, kelle puhul on vajalik sagedam elektrolüütide ja vere suhkrusisalduse kontroll ning sagedamad hematoloogiliste, maksa- ja neerufunktsiooni ning hüübimisnäitajate analüüsid.

Leukotsüütide aktivatsioonisündroom (APL diferentseerumissündroom)

27%-l arseentrioksiidiga ravitud retsidiividega või halvasti ravile alluva APL patsientidest on esinenud sümptomeid, mis sarnanevad retinoehappe-ägeda promüelotsüütse leukeemia (RA-APL) ehk APL diferentseerumissündroomiga, millele on iseloomulikud palavik, hingeldus, kehakaalu suurenemine, kopsuinfiltraadid ja pleura või perikardi efusioonid koos leukotsütoosiga või ilma. Sündroom võib lõppeda surmaga. Esmaselt diagnoositud APL-iga patsientidel, keda raviti arseentrioksiidi ja ATRA-ga, täheldati APL-i diferentseerumissündroomi 19% patsientidest, sh 5 raskekujulist juhtu. Kui tekivad esimesed nähud, mis võivad viidata sündroomile (ebaselge põhjusega palavik, hingeldus ja/või kehakaalu suurenemine, ebanormaalsed kuulatlusleiud rindkeres või radiograafilised kõrvalekalded), tuleb sõltumata leukotsüütide arvust Arsenic trioxide medaciga ravi ajutiselt katkestada ja otsekohe alustada steroidide suurte annuste manustamist (deksametasoon 10 mg intravenoosselt kaks korda ööpäevas) ning jätkata seda vähemalt 3 päeva või vajadusel kauem, kuni nähtude ja sümptomite taandumiseni. Kliiniliselt õigustatud/põhjendatud juhtudel on soovitatav ka samaaegne ravi diureetikumidega. Enamikul patsientidest ei ole APL diferentseerumissündroomi ravi ajaks vaja Arsenic trioxide medaciga ravi lõplikult peatada. Nähtude ja sümptomite taandumisel võib Arsenic trioxide medaciga ravi uuesti alustada, manustades esimesel 7 päeval 50% eelmisest annusest. Seejärel võib tingimusel, et eelnevad toksilisusnähud ei ägene, jätkata Arsenic trioxide medaci manustamist täisannuses. Sümptomite taastekkel tuleb Arsenic trioxide medaci annust vähendada eelmise annuseni. APL-i diferentseerumissündroomi tekke ennetamiseks induktsioonravi ajal võib APL-iga patsientidele manustada Arsenic trioxide medaciga ravi 1. päevast kuni induktsioonravi lõpuni prednisooni (0,5 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas kogu induktsioonravi kestel). Kemoteraapiat on soovitatav steroidiga ravi ajal mitte lisada, kuna puudub kogemus steroidide ja kemoteraapia samaaegse kasutamise kohta Arsenic trioxide medacist tingitud leukotsüütide aktivatsioonisündroomi ravi ajal. Turuletulekujärgne kogemus näitab, et sarnast sündroomi võib esineda ka teist tüüpi pahaloomuliste protsessidega patsientidel. Nende patsientide jälgimine ja ravikäsitlus peavad vastama ülalkirjeldatud nõuetele. Kõrvalekalded EKG-s

Arseentrioksiid võib põhjustada QT-intervalli pikenemist ja täielikku atrioventrikulaarblokaadi. QT-intervalli pikenemine võib viia torsade de pointes-tüüpi ventrikulaarse arütmiani, mis võib lõppeda surmaga. QT-intervalli pikenemise ohtu võib suurendada varasem ravi antratsükliinidega. Torsade de pointes’i risk sõltub QT-intervalli pikenemise ulatusest, samaaegsest QT-intervalli pikendavate ravimite (nagu Ia ja III klassi antiarütmikumid, nt kinidiin, amiodaroon, sotalool, dofetiliid), antipsühhootikumide (nt tioridasiin), antidepressantide (nt amitriptüliin), mõnede makroliidide (nt erütromütsiin), mõnede antihistamiinikumide (nt terfenadiin ja astemisool), mõnede kinoloon-antibiootikumide (nt sparfloksatsiin) ja muude teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimite (nt tsisapriid) manustamisest, varasemast torsade de pointes’i esinemisest, olemasolevast QT-intervalli pikenemisest, südame paispuudulikkusest, kaaliumi väljaviivate diureetikumide või amfoteritsiin B manustamisest või teistest asjaoludest, mis võivad viia hüpokaleemia või hüpomagneseemia tekkeni. Kliinilistes uuringutes esines 40%-l arseentrioksiidiga ravitud, retsidiividega või halvasti ravile alluva haigusega patsientidest vähemalt üks korrigeeritud QT-intervalli (QTc-intervalli) pikenemine üle 500 msek. QTc pikenemist täheldati ajavahemikus 1. kuni 5. nädalani pärast arseentrioksiidi infusiooni ja see taandus algtasemele 8. nädala lõpuks pärast arseentrioksiidi infusiooni. Ühel patsiendil (kellele manustati üheaegselt mitut ravimit, sh amfoteritsiin

B-d) ilmnes asümptomaatiline torsade de pointes retsidiivse APL-i induktsioonravi ajal arseentrioksiidiga. Esmaselt diagnoositud APL-iga patsientidest 15,6% tekkis arseentrioksiidi kombineerimisel ATRA-ga QTc pikenemine (vt lõik 4.8). Ühel esmaselt diagnoositud APL-iga patsiendil tuli induktsioonravi lõpetada QTc-intervalli olulise pikenemise ja elektrolüütide tasakaalu häirete tõttu induktsioonravi kolmandal päeval. Soovitused EKG ja elektrolüütide sisalduse jälgimiseks

Enne ravi alustamist Arsenic trioxide medaciga tuleb teostada 12 kanaliga EKG uuring, määrata seerumis elektrolüütide (kaaliumi, kaltsiumi ja magneesiumi) ja kreatiniinisisaldus, korrigeerida olemasolevad elektrolüütide tasakaalu häired ja võimalusel lõpetada teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimite manustamine. QTc pikenemist või torsade de pointes’i esinemist soodustavate riskiteguritega patsientidel tuleb pideva kardiomonitooringu (EKG) abil jälgida südametegevust. Kui QTc on üle 500 msek, tuleb rakendada korrigeerivaid meetmeid ja QTc väärtust korduvate EKG seeriate abil uuesti hinnata ja võimalusel pidada nõu erialaarstiga, enne kui tohib kaaluda Arsenic trioxide medaci kasutamist. Ravi ajal Arsenic trioxide medaciga tuleb kaaliumikontsentratsioonid hoida üle 4 mEq/l ja magneesiumikontsentratsioonid üle 1,8 mg/dl. Patsiente, kelle absoluutne QT- intervall ületab 500 msek, tuleb uuesti uurida, kaasnevate riskitegurite olemasolul kõrvaldada need otsekohe ning kaaluda kasu ja riske, mis kaasnevad Arsenic trioxide medaciga ravi jätkamise või peatamisega. Minestuse ja kiire või ebaregulaarse südametegevuse esinemisel tuleb patsient hospitaliseerida ja teda pidevalt jälgida, määrata seerumis elektrolüütide sisaldus ja katkestada ajutiselt ravi Arsenic trioxide medaciga kuni QTc-intervalli langemiseni alla 460 msek, elektrolüütide sisalduse normaliseerumiseni ja minestuse või ebaregulaarse südametegevuse möödumiseni. Pärast taastumist tuleb ravi jätkata 50% eelmisest ööpäevasest annusest. Kui 7 päeva möödumisel vähendatud annusega ravi alustamisest QTc uuesti ei pikene, võib teisel nädalal jätkata Arsenic trioxide medaciga ravi annuses 0,11 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas. Kui QTc-intervalli pikenemine ei kordu, võib suurendada ööpäevase annuse uuesti 100% algsele originaalannusele. Puuduvad andmed arseentrioksiidi mõju kohta QTc-intervallile infusiooni ajal. Elektrokardiogramme tuleb induktsioon- ja konsolideeriva ravi ajal teha kaks korda nädalas, kliiniliselt ebastabiilsete patsientide puhul sagedamini.

Hepatotoksilisus (3. aste või suurem)

Esmaselt diagnoositud madala kuni mõõduga riskiga APL-iga patsientidest kujunes 63,2%-l arseentrioksiidi induktsioon- või konsolideeriva ravi kombineerimisel ATRA-ga välja 3. või 4. astme maksatoksilisus (vt lõik 4.8). Samas taandus toksiline toime arseentrioksiidi, ATRA või mõlema ajutisel katkestamisel. Arsenic trioxide medaciga ravi tuleb lõpetada mis tahes ajahetkel enne ravi planeeritud lõppu, kui täheldatakse Riikliku Vähiinstituudi üldiste toksilisuse kriteeriumite järgi 3. astme või suuremat hepatotoksilisust. Niipea kui bilirubiin ja/või SGOT ja/või aluseline fosfataas langevad alla neljakordse normi ülempiiri, tuleb uuesti alustada Arsenic trioxide medaciga ravi, manustades esimesel 7 päeval 50% eelmisest annusest. Seejärel võib tingimusel, et eelnevad toksilisuse nähud ei ägene, jätkata Arsenic trioxide medaci manustamist täisannuses. Hepatotoksilisuse taastekkel tuleb Arsenic trioxide medaciga ravi lõplikult peatada. Annuste edasilükkamine ja muutmine

Ravi Arsenic trioxide medaciga tuleb ajutiselt katkestada mis tahes ajahetkel enne ravi planeeritud lõppu, kui on tekkinud Riikliku vähiinstituudi üldiste toksilisuse kriteeriumite 3. astme või suurem toksilisus, millel on arvatav seos Arsenic trioxide medaciga raviga (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed analüüsid

Patsiendi elektrolüütide sisaldust ja vere suhkrusisaldust ning hematoloogilisi, maksa- ja neerufunktsiooni ning hüübimisnäitajaid tuleb induktsioonifaasis määrata vähemalt kaks korda nädalas, kliiniliselt ebastabiilsetel patsientidel sagedamini ning konsolideerivas faasis vähemalt üks kord nädalas.

Neerukahjustus

Kuna kõigi raskusastmete neerukahjustusega patsiendirühmade kohta andmed puuduvad, tuleb Arsenic trioxide medaci kasutamisel neerukahjustusega patsientidel olla ettevaatlik. Raske neerukahjustusega patsientidega ei ole piisavalt kogemusi, et teha kindlaks, kas need patsiendid vajavad annuse kohandamist. Arsenic trioxide medaci kasutamist dialüüsi saavatel patsientidel ei ole uuritud. Maksakahjustus

Kuna kõigi raskusastmete maksakahjustusega patsiendirühmade kohta andmed puuduvad ja arseentrioksiidi kasutamisel võivad tekkida hepatotoksilised toimed, tuleb Arsenic trioxide medaci kasutamisel maksakahjustusega patsientidel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4 hepatotoksilisuse kohta ja lõik 4.8). Raske maksakahjustusega patsientidega ei ole piisavalt kogemusi, et teha kindlaks, kas need patsiendid vajavad annuse kohandamist.

Eakad

Arsenic trioxide medaci kasutamise kohta eakate vanuserühmas on vähe kliinilisi andmeid. Selliste patsientide puhul on nõutav ettevaatus.

Hüperleukotsütoos

Arseentrioksiidiga raviga on seostatud hüperleukotsütoosi (≥ 10 x 10³/µl) arenemist mõnedel retsidiividega või halvasti ravile alluva APL-iga patsientidel. Ei leitud seost ravieelse vere valgeliblede (WBC) hulga ja hüperleukotsütoosi tekkimise vahel, samuti ei leitud korrelatsiooni WBC (ravieelse) algväärtuse ja tippväärtuste vahel. Hüperleukotsütoosi ei ole kunagi ravitud täiendava kemoteraapiaga ning see on taandunud ravi jätkamisel arseentrioksiidiga. WBC väärtused ei olnud konsolideeriva ravi ajal nii suured kui induktsioonravi ajal, jäädes < 10 x 10³/µl, välja arvatud ühel patsiendil, kelle WBC hulk konsolideeriva ravi ajal oli 22 x 10³/µl. Leukotsütoosi esines 20 retsidiividega või halvasti ravile alluva APL-iga patsiendil (50%), samas oli kõigil neil patsientidel WBC hulk luuüdi remissiooni ajaks langemas või normaliseerunud ning puudus vajadus kasutada tsütotoksilist kemoteraapiat või leukoforeesi. Esmaselt diagnoositud madala kuni mõõduka riskiga APL-iga patsientidest tekkis induktsioonravi ajal leukotsütoos 35 patsiendil 74-st (47%) (vt lõik 4.8). Siiski allusid kõik haigusjuhud edukalt hüdroksüuureaga ravile.

Esmaselt diagnoositud ja retsidiividega või halvasti ravile alluva APL-iga patsientidele, kellel kujuneb pärast ravi alustamist välja püsiv leukotsütoos, tuleb manustada hüdroksüuureat. Hüdroksüuurea manustamist tuleb jätkata annuses, mis aitab hoida vere valgeliblede arvu ≤ 10 x 10³/μl, ning seejärel järk-järgult vähendada. Tabel 1. Soovitused hüdroksüuureaga ravi alustamiseks Vere valgelibled Hüdroksüuurea 10...50 x 10³/µl 500 mg neli korda ööpäevas > 50 x 10³/µl 1000 mg neli korda ööpäevas

Teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate teke

Arsenic trioxide medaci toimeaine arseentrioksiid on inimesele kartsinogeenne. Patsiente tuleb jälgida teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate tekke osas.

Entsefalopaatia

Arseentrioksiidiga ravi korral on teatatud entsefalopaatia juhtudest. B -vitamiini puuduse all kannatavatel patsientidel on arseentrioksiidiga ravi järgselt teatatud Wernicke entsefalopaatiast. Patsiente, keda ohustab B -vitamiini puudus, tuleb pärast arseentrioksiidiga ravi alustamist hoolikalt

jälgida entsefalopaatia nähtude ja sümptomite osas. Mõnedel juhtudel taandusid haigusnähud B -vitamiini manustamisel. Teadolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Arsenic trioxide medaci ja teiste ravimpreparaatide vahelisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole ametlikult uuritud.

Ravimpreparaadid, mis teadaolevalt põhjustavad QT/QTc-intervalli pikenemist, hüpokaleemiat või hüpomagneseemiat

Ravi ajal arseentrioksiidiga võib eeldada QT/QTc-intervalli pikenemist ja on teatatud torsade de pointes’ist ning täielikust atrioventrikulaarsest blokaadist. Patsientidel, kes saavad või on saanud teadaolevalt hüpokaleemiat või hüpomagneseemiat põhjustavaid ravimeid nagu diureetikumid või amfoteritsiin B, võib olla suurem risk torsade de pointes’i tekkeks. Arsenic trioxide medaci manustamisel koos teiste ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT/QTc-intervalli pikenemist (nagu makroliid-antibiootikumid, antipsühhootikum tioridasiin) ja ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpokaleemiat või hüpomagneseemiat, on soovitav ettevaatus. Lisateave QT-intervalli pikendavate ravimite kohta on lõigus 4.4.

Ravimpreparaadid, mis teadaolevalt põhjustavad hepatotoksilisi toimeid

Arseentrioksiidiga ravi ajal võivad tekkida hepatotoksilised toimed, mistõttu tuleb olla ettevaatlik Arsenic trioxide medaci samaaegsel manustamisel teiste, teadaolevalt hepatotoksilisi toimeid esile kutsuvate ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Teised leukeemiavastased ravimpreparaadid

Arsenic trioxide medaci mõju teiste leukeemiavastaste ravimite efektiivsusele ei ole teada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Arseeniühendite võimaliku genotoksilisuse tõttu (vt lõik 5.3) peavadfertiilses eas naised ravi ajal Arsenic trioxide medaciga ja 6 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Mehed peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning neile tuleb soovitada vältida lapse eostamist ravi ajal Arsenic trioxide medaciga ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Arseentrioksiid on loomkatsetes osutunud embrüotoksiliseks ja teratogeenseks (vt lõik 5.3). Arsenic trioxide medaci kasutamist rasedatel ei ole uuritud. Kui seda ravimit kasutatakse raseduse ajal või patsient rasestub selle ravimi kasutamise ajal, tuleb patsienti teavitada selle ravimi võimalikust kahjustavast mõjust lootele.

Imetamine

Arseen eritub rinnapiima. Arsenic trioxide medaci võimalike tõsiste kõrvaltoimete ohu tõttu rinnaga toidetavatel imikutel ja lastel tuleb imetamine lõpetada enne ravimi manustamist ja imetamisest tuleb hoiduda kogu ravi jooksul ja kaks nädalat pärast viimase annuse manustamist. Fertiilsus

Arsenic trioxide medaciga ei ole kliinilisi ja mittekliinilisi fertiilsusuuringuid läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Arsenic trioxide medac ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

CTC kolmanda ja neljanda astme kriteeriumitele vastavaid kõrvaltoimeid esines kliinilistes uuringutes 37%-l retsidiividega või halvasti ravile alluva APL-iga patsientidest. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid hüperglükeemia, hüpokaleemia, neutropeenia ja alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine. Leukotsütoosi esines 50%-l retsidiividega või halvasti ravile alluva APL diagnoosiga patsientidest, nagu selgus hematoloogilistest uuringutest.

Tõsiseid kõrvaltoimeid esines retsidiividega või halvasti ravile alluva APL-iga populatsioonis sageli (1...10%-l) ja need ei olnud ettearvamatud. Need arseentrioksiidile omistatavad tõsised kõrvaltoimed on APL diferentseerumissündroom (3), leukotsütoos (3), pikenenud QT-intervall (4, 1 koos torsade de pointes’iga), kodade virvendus/laperdusarütmia (1), hüperglükeemia (2) ja erinevad tõsised kõrvaltoimed, millega kaasnesid hemorraagia, infektsioonid, valu, kõhulahtisus või iiveldus.

Ravist tingitud kõrvaltoimete puhul esines tendents väheneda aja jooksul, mis võib retsidiividega või halvasti ravile alluva APL-iga patsientidel olla seotud ravitavast põhihaigusest paranemisega. Konsolideerivat ja säilitusravi talusid patsiendid kergemate toksilisusnähtudega kui induktsioonravi. See on tõenäoliselt tingitud asjaolust, et kõrvaltoimete esinemist mõjutavad muuhulgas ka ravi algusele iseloomulik kontrollimatu haigusprotsess ning arvukad samaaegselt sümptomite ja suremuse kontrollimiseks kasutatavad ravimpreparaadid.

III faasi mitmekeskuselises mittehalvemusuuringus, kus võrreldi ATRA-t koos kemoteraapiaga ja ATRA-t koos arseentrioksiidiga esmaselt diagnoositud, väikse kuni mõõduka riskiga APL-iga patsientidel (uuring APL0406, vt ka lõik 5.1), täheldati arseentrioksiidiga ravi saanud patsientidel raskeid kõrvaltoimeid, sh maksatoksilisust, trombotsütopeeniat, neutropeeniat ja QTc pikenemist. Kõrvaltoimete tabel

Esmase diagnoosiga või retsidiividega või halvasti ravile alluva APL-iga patsientidel on kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgselt teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on alljärgnevalt loetletud tabelis 2 MedDRA eelisterminitena vastavalt organsüsteemi klassidele ja esinemissageduste alusel, mida täheldati arseentrioksiidi kliinilistes uuringutes 52-l ravile raskesti alluva/ retsidiveeruva APL-iga patsiendil. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: (väga sage ≥ 1/10), (sage ≥ 1/100 kuni < 1/10), (aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Infektsioonid ja infestatsioonid Vöötohatis Sage Teadmata Sepsis Teadmata Teadmata Kopsupõletik Teadmata Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Febriilne neutropeenia Sage Sage Leukotsütoos Sage Sage Neutropeenia Sage Sage Pantsütopeenia Sage Sage Trombotsütopeenia Sage Sage Aneemia Sage Teadmata Leukopeenia Teadmata Teadmata Lümfopeenia Teadmata Teadmata Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperglükeemia Väga sage Väga sage Hüpokaleemia Väga sage Väga sage Hüpomagneseemia Väga sage Sage Hüpernatreemia Sage Sage Ketoatsidoos Sage Sage Hüpermagneseemia Sage Teadmata Dehüdratsioon Teadmata Teadmata Vedelikuretentsioon Teadmata Teadmata Psühhiaatrilised häired Segasusseisund Teadmata Teadmata Närvisüsteemi häired Paresteesia Väga sage Sage Pearinglus Väga sage Teadmata Peavalu Väga sage Teadmata Krambid Sage Teadmata Entsefalopaatia, Wernicke entsefalopaatia Silma kahjustused Hägune nägemine Sage Teadmata Südame häired Tahhükardia Väga sage Sage Perikardiefusioon Sage Sage Ventrikulaarsed ekstrasüstolid Sage Teadmata Südamepuudulikkus Teadmata Teadmata Ventrikulaarne tahhükardia Teadmata Teadmata Vaskulaarsed häired Vaskuliit Sage Sage Hüpotensioon Sage Teadmata Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Diferentseerumissündroom Väga sage Väga sage Düspnoe Väga sage Sage Hüpoksia Sage Sage Pleuraefusioon Sage Sage Pleuriitiline valu Sage Sage Kopsualveoolide hemorraagia Sage Sage Pneumoniit Teadmata Teadmata Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Sage Oksendamine Väga sage Teadmata Iiveldus Väga sage Teadmata Kõhuvalu Sage Sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Kihelus Väga sage Teadmata Lööve Väga sage Teadmata Erüteem Sage Sage Näo turse Sage Teadmata Lihaste,luustiku ja sidekoe kahjustused Müalgia Väga sage Sage Artralgia Sage Sage Luuvalu Sage Sage Neerude ja kuseteede häired Neerupuudulikkus Sage Teadmata Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Püreksia Väga sage Sage Valu Väga sage Sage Väsimus Väga sage Teadmata Tursed Väga sage Teadmata Rindkerevalu Sage Sage Külmavärinad Sage Teadmata Uuringud Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammil Hüperbilirubineemia Sage Sage Vere kreatiniinisisalduse suurenemine Sage Teadmata Kehakaalu suurenemine Sage Teadmata Gamma-glutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine* * CALGB uuringus C9710 kirjeldati kahte ≥ 3 raskusastmega GGT aktiivsuse suurenemise juhtu 200 patsiendi hulgas, kellel kasutati arseentrioksiidi konsolidatsioonitsüklit (tsükkel 1 ja tsükkel 2), võrreldes mitte ühegi juhuga kontrollrühmas. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Diferentseerumissündroom Ravi ajal arseentrioksiidiga esines 14 patsiendil 52-st APL uuringutes retsidiividega haigusega osalenuist üks või mitu sümptomit, mis viitasid APL diferentseerumissündroomile, millele on iseloomulikud palavik, hingeldus, kehakaalu suurenemine, kopsuinfiltraadid ja pleura või perikardi efusioonid koos leukotsütoosiga või ilma (vt lõik 4.4). Kahekümne seitsmel patsiendil ilmnes induktsioonravi ajal leukotsütoos (WBC ≥ 10 x 10³/µl), neljal neist oli vastav väärtus üle 100 000/µl. Ravieelne WBC hulk ei korreleerunud uuringus hüperleukotsütoosi väljakujunemisega ning konsolideeriva ravi ajal oli WBC väärtus väiksem kui induktsioonravi ajal. Neis uuringutes leukotsütoosi raviks kemoterapeutilisi ravimeid ei kasutatud. Valgete vereliblede hulka vähendavad ravimpreparaadid tugevdavad sageli leukotsütoosiga seotud intoksikatsiooninähte ning ükski tavapärane lähenemine ei ole efektiivseks osutunud. Üks palliatiivse ravi programmis osalenud patsient suri pärast WBC hulga vähendamisele suunatud kemoterapeutilist ravi leukotsütoosist tingitud ajuinfarkti tagajärjel. Soovitatav on patsienti jälgida ning sekkuda ainult valitud juhtudel. Retsidiividega haiguse olulistes uuringutes oli suremus dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooniga (DIC) seotud hemorraagiasse väga sage (> 10%), mis on kooskõlas kirjanduses kirjeldatud varajase suremusega. Esmaselt diagnoositud madala kuni mõõduka riskiga APL-iga patsientidel täheldati diferentseerumissündroomi 19% patsientidest, sh 5 raskekujulist juhtu.

Turuletulekujärgselt on teatatud diferentseerumissündroomist (nt retinoehappesündroomist) arseentrioksiidi kasutamisel ka teiste pahaloomuliste kasvajate raviks peale APL-i. QT-intervalli pikenemine

Arseentrioksiid võib põhjustada QT-intervalli pikenemist (vt lõik 4.4). QTintervalli pikenemine võib viia torsade de pointes-tüüpi ventrikulaarse arütmiani, mis võib lõppeda surmaga. Risk torsade de pointes’i esinemiseks sõltub QT-intervalli pikenemise ulatusest, samaaegsest QT-intervalli pikendavate ravimite manustamisest, varasemast torsade de pointes’i esinemisest, olemasolevast QT-intervalli pikenemisest, südame paispuudulikkusest, kaaliumi väljaviivate diureetikumide või amfoteritsiin B manustamisest või muudest asjaoludest, mis võivad viia hüpokaleemia või hüpomagneseemia tekkeni. Ühel patsiendil (kellele manustati üheaegselt mitut ravimit, sh amfoteritsiin B-d) ilmnes asümptomaatiline torsade de pointes retsidiivse APL-i induktsioonravi ajal arseentrioksiidiga. Patsient viidi konsolideerivale ravile, kus tal enam QT-intervalli pikenemist ei ilmnenud.

Esmaselt diagnoositud madala kuni mõõduka riskiga APL-iga patsientidel täheldati QTc pikenemist 15,6% patsientidest. Ühel patsiendil tuli induktsioonravi lõpetada QTc-intervalli olulise pikenemise ja elektrolüütide tasakaalu häirete tõttu ravi kolmandal päeval.

Perifeerne neuropaatia

Keskkonnas esineva arseeni sage ja tuntud toime on perifeerne neuropaatia, millele on iseloomulikud paresteesia/düsesteesia. Selle kõrvaltoime tõttu katkestasid ravi enneaegselt ainult 2 retsidiividega või halvasti ravile alluva APL-iga patsienti ja üks viidi üle järgnevale täiendavale arseentrioksiidi kuurile. 44%-l retsidiividega või halvasti ravile alluva APL-iga patsientidest esines sümptomeid, millel võis olla seos neuropaatiaga; enamik neist olid kerged kuni mõõdukad ja arseentrioksiidiga ravi katkestamise järel pöörduvad.

Hepatotoksilisus (3. kuni 4. aste)

Esmaselt diagnoositud madala kuni mõõduga riskiga APL patsientidest 63,2% kujunes arseentrioksiidi induktsioon- või konsolideeriva ravi kombineerimisel ATRA-ga välja 3. või 4. astme maksatoksilisus. Samas taandus toksiline toime arseentrioksiidi, ATRA või mõlema ajutisel katkestamisel (vt lõik 4.4).

Hematoloogiline ja seedetrakti toksilisus

Esmaselt diagnoositud madala kuni mõõduka riskiga APL-iga patsientidel esines seedetrakti toksilisust, 3. kuni 4. astme neutropeeniat ja 3. või 4. astme trombotsütopeeniat, kuid arseentrioksiidi kombinatsioonis ATRA-ga saanud patsientidel oli nende esinemissagedus 2,2 korda harvem kui ATRA ja kemoteraapia kombinatsioonravi saanud patsientidel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teavitada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tõsisele ägedale arseenimürgistusele viitavate sümptomite (nt krambid, lihasnõrkus ja segasus) ilmnemisel tuleb ravi Arsenic trioxide medaciga otsekohe katkestada ja kaaluda ravi kelaate moodustava penitsillamiiniga ööpäevases annuses ≤ 1 g. Penitsillamiiniga ravi kestuse määramisel tuleb arvestada laboratoorselt kindlaks tehtud arseeni kontsentratsioonidega uriinis. Patsientidele, kellele suukaudne ravim on vastunäidustatud, soovitatakse manustada intramuskulaarselt dimerkaprooli annuses 3 mg/kg iga 4 tunni järel kuni eluohtlike intoksikatsiooninähtude taandumiseni.

Seejärel võib patsiendile manustada penitsillamiini ööpäevases annuses ≤ 1 grammi. Hüübimishäirete esinemisel on soovitatav manustada suukaudselt kelaate moodustavat ainet dimerkaptosuktsiinhappe suktsimeeri (DCI) annuses 10 mg/kg või 350 mg/m² iga 8 tunni järel esimese 5 ööpäeva jooksul ja edasi iga 12 tunni järel järgneva 2 nädala jooksul. Arseeni üleannustamise raske akuutse vormi korral tuleb kaaluda dialüüsravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX27

Toimemehhanism

Arsenic trioxide medaci toimemehhanism ei ole täiesti selge. Arseentrioksiid põhjustab in vitro NB4 inimese promüelotsüütsetes leukeemiarakkudes morfoloogilisi muudatusi ja apoptoosile iseloomulikku desoksüribonukleiinhappe (DNA) fragmentatsiooni. Lisaks põhjustab arseentrioksiid PML/RARα liitvalgu kahjustusi või lagunemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esmaselt diagnoositud madala riskiga APL-iga patsiendid

Arseentrioksiidi uuriti kontrolliga randomiseeritud III faasi kliinilises mittehalvemuse uuringus osalenud 77-l esmaselt diagnoositud madala kuni mõõduka riskiga APL-iga patsiendil. Uuringus võrreldi arseentrioksiidi ja ATRA kombinatsioonravi ning ATRA ja kemoteraapia kombinatsiooni (nt idarubitsiin ja mitoksantroon) efektiivsust ja ohutust (uuring APL0406). Kaasati ka esmaselt diagnoositud APL-iga patsiendid, kelle haigust kinnitas t(15;17) või RT-PCR abil tuvastatud PML/RARα või promüelotsüütse leukeemia mikrotähniline nukleaarne jaotumismuster leukeemiarakkudes. Translokatsiooni variatsioonidega, nt t(11;17) (PLZF/RARα), patsientide kohta andmed puuduvad. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel esinesid tõsised rütmihäired, kõrvalekalded EKG näitajates (kaasasündinud pika QT-sündroom, anamneesis või hetkel olemasolev tõsine ventrikulaarne või atriaalne tahhüarütmia, kliiniliselt oluline bradükardia puhkeolekus [< 50 lööki minutis], QTc > 450 msek sõeluuringu EKG näitajates, Hisi kimbu parema sääre blokaad vasaku eesmise hemiblokaadiga, bifastsikulaarne blokaad) või neuropaatia. ATRA/arseentrioksiidi ravirühma patsiendid said suukaudset ATRA-t annuses 45 mg/m² ööpäevas ja i.v. arseentrioksiidi annuses 0,15 mg/kg ööpäevas kuni täieliku remissioonini. Konsolideeriva ravi ajal manustati ATRA-t samas annuses 2 nädala jooksul, millele järgnes 2 ravivaba nädalat, kokku 7 ravikuuri; arseentrioksiidi manustati samas annuses 5 päeval nädalas 4 nädala jooksul, millele järgnes 4 ravivaba nädalat, kokku 4 ravikuuri. ATRA/kemoteraapia ravirühma patsiendid said 2., 4., 6. ja 8. päeval i.v. idarubitsiini annuses 12 mg/m² ja suukaudset ATRA-t annuses 45 mg/m² ööpäevas kuni täieliku remissioonini. Konsolideeriva ravi ajal said patsiendid 1. kuni 4. päeval idarubitsiini annuses 5 mg/m² ja ATRA-t annuses 45 mg/m² üks kord ööpäevas 15 päeva jooksul; seejärel 1. kuni 5. päeval i.v. mitoksantrooni annuses 10 mg/m² ning jälle ATRA-t annuses 45 mg/m² üks kord ööpäevas 15 päeva jooksul ja lõpuks viimase ühekordse idarubitsiini annuse 12 mg/m² ja ATRA-t annuses 45 mg/m² üks kord ööpäevas 15 päeva jooksul. Iga järgmist konsolideeriva ravi kuuri alustati pärast hematoloogilist taastumist eelmisest kuurist, mida määratleti järgmiselt: neutrofiilide absoluutarv > 1,5 × 109/l ja trombotsüütide arv > 100 × 109/l. ATRA ja kemoteraapia kombinatsiooni ravirühma patsiendid said lisaks kuni 2 aastat säilitusravi, mis koosnes suukaudsest 6-merkaptopuriinist annuses 50 mg/m² ööpäevas, intramuskulaarsest metotreksaadist annuses 15 mg/m² nädalas ja ATRA-st annuses 45 mg/m² ööpäevas, mida manustati 15 päeva jooksul iga kolme kuu järel. Peamised efektiivsuse tulemused on kokku võetud allolevas tabelis 3.

Tabel 3 Tulemusnäitaja ATRA ja ATRA ja Usaldusvahemik P-väärtus 2-aastane kõrvaltoimevaba 97 86 p = 0,02 elulemus ATRA ja Hematoloogiline täielik remissioon 2-aastane üldine elulemus 2-aastane haigusevaba 97 90 p = 0,11 elulemus 2-aastane retsidiivide kumulatiivne esinemissagedus APL = äge promüelotsüütne leukeemia; ATRA = tretinoiin Retsidiividega või halvasti ravile alluv APL Arseentrioksiidi uuriti kahes avatud üheharulises mittevõrdlevas uuringus 52-l eelnevalt antratsükliinide- ja retinoidega raviskeemi läbinud APL patsiendil. Üks neist uuringutest oli ühe uurija poolt läbi viidud kliiniline uuring (n=12), teine oli mitmekeskuseline, 9 asutust hõlmanud uuring (n=40). Esimeses uuringus anti patsientidele arseentrioksiidi keskmises annuses 0,16 mg/kg/ööpäevas (annusevahemik 0,06...0,20 mg/kg/ööpäevas); mitmekeskuselises uuringus anti patsientidele fikseeritud annus 0,15 mg/kg/ööpäevas. Arseentrioksiidi intravenoosseid infusioone 1...2 tunni jooksul jätkati senikaua, kuni luuüdi oli leukeemilistest rakkudest vaba, maksimaalselt 60 päeva jooksul. Täielikus remissioonis patsiendid viidi üle konsolideerivale ravile 25 täiendava arseentrioksiidi annusega järgneva 5 nädala jooksul. Konsolideeriv ravi algas ühekeskuselises uuringus 6 nädalat (vahemik 3...8 nädalat) ja mitmekeskuselises uuringus 4 nädalat (vahemik 3...6 nädalat) pärast induktsioonravi. Täielikuks remissiooniks (CR) loeti nähtavate leukeemiliste rakkude puudumine luuüdis ning trombotsüütide ja valgete vereliblede hulga normaliseerumine perifeerse vere analüüsis. Ühekeskuselises uuringus tekkisid patsientidel retsidiivid pärast 1...6 varasemat ravikuuri, kahel patsiendil ilmnesid retsidiivid pärast tüvirakkude siirdamist. Mitmekeskuselises uuringus tekkisid patsientidel retsidiivid pärast 1...4 varasemat ravikuuri, viiel ilmnesid retsidiivid pärast tüvirakkude siirdamist. Ühekeskuselises uuringus oli patsientide keskmine vanus 33 aastat (vanusevahemik 9...75 aastat). Mitmekeskuselises uuringus oli patsientide keskmine vanus 40 aastat (vanusevahemik 5...73 aastat). Uuringutulemused on kokku võetud allolevas tabelis 4.

Tabel 4 Arseentrioksiidi 0,16 (0,06…0,20) 0,15 annus, mg/kg/ööpäevas (mediaan, vahemik) Täielik remissioon 11 (92%) 34 (85%) Aeg luuüdi remissioonini 32 päeva 35 päeva (mediaan) Aeg täieliku remissioonini 54 päeva 59 päeva (mediaan) 18 kuu elulemus 67% 66%

Ühekeskuselises uuringus osales 2 last (< 18-aastased), mõlemal saavutati täielik remissioon. Mitmekeskuselises uuringus osales 5 last (< 18-aastased), kolmel neist saavutati täielik remissioon. Ühtki alla 5-aastast last uuringutes ei ravitud. Konsolideeriva ravi järel said ühekeskuselises uuringus 7 ja mitmekeskuselises uuringus 18 patsienti edasist säilitusravi arseentrioksiidiga. Arseentrioksiidiga ravi lõpetamisel siirati tüvirakke kolmele patsiendile ühekeskuselisest ja 15 patsiendile mitmekeskuselisest uuringust. Kaplan-Meieri keskmine täieliku remissiooni kestus ühekeskuselises uuringus on 14 kuud, mitmekeskuselises uuringus ei ole CR veel saavutatud. Viimase järeluuringu kohaselt olid ühekeskuselise uuringu 12 patsiendist veel elus 6, keskmine järeluuringu aeg oli 28 kuud (vahemik 25...29 kuud). Mitmekeskuselise uuringu 40 patsiendist oli elus 27, keskmine järeluuringu aeg oli 16 kuud (vahemik 9...25 kuud). Allpool on esitatud Kaplan-Meieri hinnangud kummagi uuringu elulemusele 18 kuu jooksul.

40% 20%

0% 0 6 12 18 24 30 36

Tsütogeneetiline kinnitusmaterjal ülemineku kohta normaalsele genotüübile ja pöördtranskriptaasi- polümeraasi ahelreaktsioonil (RT-PCR) põhinev analüüs PML/RARα ülemineku kohta normaalseks on toodud allolevas tabelis 5.

Tsütogeneetika pärast ravi arseentrioksiidiga

Tabel 5 Konventsionaalne tsütogeneetika [t(15;17)] Puudub 8 (73%) 31 (91%) Olemas 1 (9%) 0% Ei ole määratav 2 (18%) 3 (9%) PML/ RARα RT-PCR Negatiivne 8 (73%) 27 (79%) Positiivne 3 (27%) 4 (12%) Ei ole määratav 0 3 (9%)

Ravivastust täheldati kõigis uuritud vanuserühmades vanuses 6...75 eluaastat. Ravivastuse esinemissagedus oli mõlema soo puhul sarnane. Arseentrioksiidi mõju kohta t(11;17) ja t(5;17) kromosoomitranslokatsioonidega APL variandile puudub kogemus.

Lapsed

Kogemus lastel on piiratud. Seitsmest alla 18-aastasest patsiendist (vanuses 5…16 aastat), keda raviti arseentrioksiidiga soovitatavas annuses 0,15 mg/kg/ööpäevas, saavutati täielik ravivastus viiel lapsel (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Anorgaaniline lüofiliseeritud arseentrioksiid moodustab lahusesse lisamisel kohe hüdrolüüsisaadusena arseenishappe (AsIII). AsIII on arseentrioksiidi farmakoloogilise toimega vorm.

Jaotumine

AsIII jaotusmaht (V ) on suur (> 400 l), mis näitab olulist jaotumist kudedesse ja väga vähest d seondumist valkudega. V sõltub ka kehakaalust, suurenedes kehakaalu kasvades. Koguarseen akumuleerub peamiselt maksa, neerudesse ja südamesse ning vähemal määral kopsudesse, juustesse ja küüntesse. Biotransformatsioon Arseentrioksiidi metabolism seisneb arseentrioksiidi aktiivse vormi arseenishappe (AsIII) oksüdatsioonis arseenhappeks (AsV), samuti oksüdatiivses metülatsioonis metüültransferaaside poolt monometüülarsoonhappeks (MMAV) ja dimetüülarsoonhappeks (DMAV), eelkõige maksas. Viievalentsed metaboliidid MMAV ja DMAV ilmuvad plasmasse aeglaselt (ligikaudu 10...24 tundi pärast arseentrioksiidi esmakordset manustamist), kuid akumuleeruvad oma pikema poolväärtusaja tõttu korduvate annuste korral rohkem kui AsIII. Nende metaboliitide akumulatsiooni ulatus sõltub annustamisskeemist. Pärast korduvaid annuseid oli ligikaudne akumulatsioon võrreldes ühekordse annuse manustamisega 1,4- kuni 8-kordne. AsV sisaldus plasmas on siiski suhteliselt madal. Inimese maksa mikrosoomide ensümaatilistes uuringutes in vitro ei olnud arseentrioksiidil inhibeerivat toimet tsütokroom P450 tähtsamate ensüümide, nt 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11 substraatidele. Nende P450 ensüümide substraatideks olevatel ainetel eeldatavalt Arsenic trioxide medaciga koostoimeid ei teki.

Eritumine

Ligikaudu 15% manustatud arseentrioksiidi annusest eritub uriiniga AsIII-na muutumatul kujul. AsIII metüülmetaboliidid (MMAV, DMAV) erituvad eelkõige uriiniga. AsIII kontsentratsioon plasmas väheneb maksimaalselt plasmakontsentratsioonilt kahefaasiliselt eliminatsiooni keskmise lõpliku poolväärtusajaga 10 kuni 14 tundi. AsIII kogukliirens ühekordse annuse vahemikus 7...32 mg (manustatuna 0,15 mg/kg) on 49 l/h ja neerukliirens on 9 l/h. Kliirens ei sõltu uuringus osaleja kehakaalust ega manustatavast annusest uuritud annusevahemikus. Metaboliitide MMAV ja DMAV eliminatsiooni keskmised hinnangulised lõplikud poolväärtusajad on vastavalt 32 ja 70 tundi. Neerukahjustus

Kerge (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) või mõõduka (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min) neerukahjustusega patsientidel AsIII plasmakliirens ei muutunud. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) patsientidel oli AsIII plasmakliirens 40% võrra väiksem võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsientidel oli süsteemne kokkupuude MMAV ja DMAV-ga pigem suurenenud; selle kliinilised tagajärjed ei ole teada, kuid toksilisuse suurenemist ei täheldatud.

Maksakahjustus

Hepatotsellulaarse kartsinoomiga, kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidelt kogutud farmakokineetilised andmed näitavad, et AsIII või AsV ei akumuleeru pärast kaks korda nädalas toimuvaid infusioone. Maksafunktsiooni halvenedes ei täheldatud selget tendentsi AsIII, AsV, MMAV ja DMAV-ga süsteemse kokkupuute suurenemiseks, kui hindamise aluseks oli annuse suhtes normaliseeritud (annuse mg kohta) kõvera alune pindala (AUC).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Ühekordse koguannuse korral annusevahemikus 7 kuni 32 mg (manustatuna 0,15 mg/kg) näib süsteemne ekspositsioon (AUC) olevat lineaarne. AsIII maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähenemine toimub kahefaasiliselt ning sellele on iseloomulik algne kiire jaotusfaas, millele järgneb aeglasem lõpliku eliminatsiooni faas. Pärast 0,15 mg/kg manustamist üks kord ööpäevas (n = 6) või kaks korda nädalas (n = 3) raviskeemina täheldati AsIII ligikaudu kahekordset akumuleerumist võrreldes ühekordse infusiooniga. See akumulatsioon oli veidi suurem, kui oli eeldatud ühekordse annusega saadud tulemuste põhjal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Piiratud arv uuringuid katseloomadel, mis viidi läbi arseentrioksiidi paljunemisvõimet kahjustava mõju hindamiseks, viitab embrüotoksilisele ja teratogeensele toimele (neuraaltoru defektid, anoftalmia, mikroftalmia) 1...10-kordse soovitatava kliinilise annuse (mg/m²) manustamisel. Arsenic trioxide medaciga ei ole läbi viidud fertiilsuse uuringuid. Arseeniühendid põhjustavad imetajarakkudes in vitro ja in vivo kromosoomaberratsioone ja morfoloogilisi muudatusi. Arseentrioksiidiga ei ole läbi viidud ametlikke kartsinogeensuse uuringuid, kuid arseentrioksiidi ja teisi anorgaanilisi arseeniühendeid peetakse inimesele kartsinogeenseteks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Pärast esmast avamist

Ravim tuleb kohe ära kasutada.

Pärast lahjendamist

Kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 30 °C ja 72 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml kontsentraati läbipaistvas I tüüpi klaasist viaalis, millel on klorobutüülkummist punnkork ja alumiiniumiga kaetud eemaldatav kate. Ühes pakendis on 10 ampulli.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Arsenic trioxide medaci ettevalmistamine Arsenic trioxide medaci käsitsemisel tuleb rangelt järgida aseptilisi töövõtteid, sest ravim ei sisalda säilitusaineid.

Arsenic trioxide medaci tuleb kohe pärast viaalist välja tõmbamist lahjendada 100...250 ml glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahuse või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Arsenic trioxide medaci ei tohi segada teiste ravimpreparaatidega ega manustada üheaegselt sama intravenoosse veenitee kaudu.

Lahjendatud lahus peab olema selge ja värvitu. Kõiki parenteraalseid lahuseid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et lahuses ei oleks võõrosakesi ega värvimuutusi. Ärge kasutage preparaati, kui selles on võõrosakesi.

Juhised korrektseks hävitamiseks

Arsenic trioxide medac on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu viaali jäänud ravim tuleb hävitada nõuetekohaselt. Kasutamata jäänud lahust ei tohi säilitada hilisema manustamise jaoks.

Kasutamata ravimpreparaat, sellega kokku puutunud esemed või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1475/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. september 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. juuli 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Arsenic trioxide medac 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat arseentrioksiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 1 mg arseentrioksiidi.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat.

Kümme viaali, igas 10 ml (10 mg/10 ml)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne pärast lahjendamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline aine: käsitseda ettevaatusega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1475/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR - INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Arsenic trioxide medac 1 mg/ml steriilne kontsentraat arseentrioksiid i.v. pärast lahjendamist.

2. MANUSTAMISVIIS

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

10 mg/10 ml

6. MUU