Näidustus: Pleura maliigne mesotelioom Pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientide raviks, kel esineb mitteresetseeritav pleura maliigne mesotelioom. Mitteväikerakk-kopsuvähk Pemetrekseed kokombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esmavaliku raviks patsientidel, kel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1). Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks patsientidel, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat (vt lõik 5.1). Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud teise valiku ravina patsientidele, kel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekri.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Armisarte ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Armisarte kasutamist

3. Kuidas Armisarte’t kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas Armisarte’t säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Armisarte ja milleks seda kasutatakse

Armisarte on ravim, mida kasutatakse vähktõve raviks. Ta sisaldab toimeainena pemetrekseedi. Pemetrekseed kuulub ravimite gruppi, mida nimetatakse foolhappe analoogideks ning nad häirivad protsesse, mis on hädavajalikud rakkude jagunemisel.

Armisarte’t kasutatakse koos teise vähivastase ravimi, tsisplatiiniga, kopsukelme pahaloomulise mesotelioomi –(see on vähivorm, mis kahjustab kopsu sisepinda) raviks patsientidel, kes ei ole eelnevat keemiaravi saanud.

Armisarte’t kasutatakse ka kombinatsioonis tsisplatiiniga kopsuvähi kaugelearenenud staadiumis patsientidel esialgseks raviks.

Armisarte’t võib teile määrata, kui teie kopsuvähk on kaugele arenenud staadiumis, kui teie haigus on ravile allunud või on jäänud pärast esmast keemiaravi suuremalt jaolt muutumatuks.

Armisarte’t kasutatakse ka patsientidel, kes põevad kaugelearenenud kopsuvähki, kelle haigus on progresseerunud pärast eelnevat kasutatud teist keemiaravimit.

2. Mida on vaja teada enne Armisarte kasutamist

Armisarte’t ei tohi kasutada

• kui olete pemetrekseedi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui te toidate last rinnapiimaga, siis peate Armisarte-ravi ajaks imetamise katkestama.
• kui olete hiljuti saanud või teile hakatakse tegema vaktsinatsiooni kollapalaviku vastu.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Armisarte saamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui teil esineb või on esinenud neerufunktsiooni häireid, siis rääkige sellest arstile või haigla apteekrile, sest te võib-olla ei tohi Armisarte’t saada. Enne iga infusiooni tehakse teile vereanalüüs, mille järgi hinnatakse, kas teil on piisavalt hea neeru- ja maksafunktsioon, ning vaadatakse, kas teil on piisaval hulgal vererakke, mis lubab Armisarte’t

manustada. Olenevalt teie üldseisundist ja kui teie vererakkude hulk on liiga vähene, võib arst otsustada teie annust muuta või ravi edasi lükata. Kui te saate ka tsisplatiinravi, siis arst teeb kindlaks, kas teie organismi vedelikuvajadus on tasakaalus, ning tagab vajaliku ravi enne ja pärast tsisplatiini saamist, vältimaks oksendamist. Kui te olete saanud või on plaanis saada kiiritusravi, siis rääkige sellest arstile, sest seoses Armisarte- raviga võib esineda varajast- või hilistüüpi kiiritusreaktsioone.

Kui teid on hiljuti vaktsineeritud, siis rääkige sellest arstile, sest koos Armisarte’ga võib see tekitada halva reaktsiooni.

Öelge oma arstile, kui teil on või on olnud südamehaigus.

Kui teil esineb vedeliku kogunemine kopsukelmesse, siis võib arst pidada vajalikuks selle eemaldamist enne Armisarte-ravi algust.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei tohi kasutada lastel ega noorukitel, sest puudub selle kasutamiskogemus lastel ja alla 18 aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Armisarte Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sh ravimeid valu või põletiku (turse) vastu – nt “mittesteroidseteks põletikuvastasteks ravimiteks” (MSPVR-d) nimetatavaid, sh ka ilma retseptita ostetud ravimeid (nt ibuprofeen). MSPVR- sid on palju ning nende toimeaeg on erinev. Olenevalt teie plaanilisest Armisarte infusiooni päevast ja/või teie neerufunktsiooni seisundist, annab arst teile nõu, missuguseid ravimeid ja millal te neid tohite kasutada. Kui te ei tea kindlalt, siis küsige arstilt või apteekrilt, kas mõni teie ravimitest on MSPVR.

Palun teavitage oma arsti sellest, kui te võtate prootonpumba inhibiitoriteks nimetatavaid ravimeid (omeprasool, esomeprasool, lansoprasool, pantoprasool ja rabeprasool), mida kasutatakse kõrvetiste ja happe tagasivoolu raviks.

Sarnaselt teistele keemiaravi preparaatidele, ei soovitata ka Armisarte’t kasutada koos nõrgestatud elusvaktsiinidega. Vajadusel tuleb kasutada inaktiveeritud vaktsiine.

Rasedus Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Armisarte kasutamist tuleb raseduse ajal vältida. Arst räägib teile raseduse ajal Armisarte kasutamisega kaasnevatest võimalikest ohtudest. Armisarte-ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast viimase annuse saamist peavad naised rakendama tõhusat kontratseptsiooni. Imetamine Kui te imetate, pidage nõu oma arstiga. Imetamine tuleb Armisarte kasutamise ajaks lõpetada.

Viljakus Meestel ei ole soovitatav ravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi Armisarte’ga last viljastada ning nad peavad seetõttu ravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi Armisarte’ga kasutama efektiivset kontratseptsiooni. Kui te soovite ravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi Armisarte’ga last viljastada, küsige nõu oma arstilt või apteekrilt. Armisarte võib mõjutada laste saamise võimet. Enne ravi alustamist rääkige oma arstiga ja küsige nõu sperma säilitamise võimaluste kohta.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Armisarte võib teis tekitada väsimusetunde. Olge autojuhtimisel või masinate käsitsemisel eriti ettevaatlik.

3. Kuidas Armisarte’t kasutada

Armisarte 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati manustab teile alati tervishoiutöötaja. Armisarte annus on 500 milligrammi teie kehapinna iga ruutmeetri kohta. Teie keha pindala väljaarvutamiseks mõõdetakse teie pikkust ja kehakaalu. Arst kasutab teile vajaliku annuse väljaarvutamiseks teie keha pindala. Olenevalt teie vererakkude hulgast ja üldseisundist, võib annust kohandada või ravi edasi lükata. Haigla apteeker, meditsiiniõde või arst on Armisarte kontsentraadi lahjendanud 5% glükoosilahuse või 0,9% naatriumkloriidi süstelahusega, enne kui see teile manustatakse.

Armisarte’t manustatakse teile alati infusioonina veeni. Infusioon kestab ligikaudu 10 minutit.

Kui Armisarte’t kasutatakse koos tsisplatiiniga: Arst või haigla apteeker arvutab välja teile vajaliku annuse, lähtuvalt teie pikkusest ja kehakaalust. Ka tsisplatiini manustatakse veeniinfusioonina, ning seda tehakse ligikaudu 30 minutit pärast Armisarte infusiooni lõppu. Tsisplatiini infusioon kestab ligikaudu 2 tundi.

Tavaliselt tehakse teile infusiooni üks kord 3 nädala jooksul.

Muud ravimid: Kortikosteroidid: arst määrab teile steroidide tablette (vastab 4 milligrammile deksametasoonile manustatuna kaks korda ööpäevas), mida on vaja võtta üks päev enne Armisarte-ravi, manustamise päeval ja sellele järgneval päeval. Seda ravimit antakse teile selleks, et vähendada vähivastase ravi ajal võimalike nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet.

Täiendavad vitamiinid: Armisarte kasutamise ajal määrab arst teile suukaudselt foolhapet (vitamiin) või multivitamiini, mis sisaldab foolhapet (350 kuni 1000 mikrogrammi), mida peate võtma üks kord päevas Armisarte kasutamise ajal. Enne Armisarte esimest annust peate seitsme päeva jooksul võtma vähemalt 5 annust. Pärast Armisarte viimast annust peate 21 päeva jooksul jätkama foolhappe võtmist. Armisarte manustamisele eelneval nädalal ning seejärel ligikaudu iga 9 nädala järel (vastab Armisarte 3 ravikuurile) tehakse teile B -vitamiini (1000 mikrogrammi) süst. B -vitamiini ja foolhapet antakse teile selleks, et vähendada vähivastase ravi võimalikke toksilisi toimeid. Teie seisundit jälgitaske kogu ravi ajal hoolikalt. Siia kuuluvad regulaarsed vereanalüüsid, sh maksa ja neerude tööd kontrollivad analüüsid. Nende analüüside tulemustest lähtuvalt võidakse teie ravimi annust muuta või ravi edasi lükata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekri.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Pöörduge otsekohearsti poole, kui täheldate endal mõnda järgmistest toimetest:

• Palavik või infektsioon (vastavalt sage või väga sage): kui teie kehatemperatuur on 38o C või

rohkem, esineb higistamine või muud infektsiooni sümptomid (kuna teie vere valgeliblede arv võib olla langenud, mis on väga sage). Infektsioon (sepsis) võib olla tõsine ja lõppeda surmaga.

• Kui teil tekib valu rinnus (sage) või suureneb südame löögisagedus (aeg-ajalt).
• Kui teil tekivad valu, punetus, turse või haavandid suus (väga sage).
• Allergiline reaktsioon: kui teil tekib nahalööve (väga sage) / kipitus või kihelus (sage) või palavik

(sage). Harva võivad nahareaktsioonid olla tõsised ja lõppeda surmaga. Võtke arstiga ühendust, kui teil tekib raske lööve või sügelus, või villid (Stevensi-Johnsoni sündroom või epidermise toksiline nekrolüüs).

• Kui tunnete väsimust, jõuetust, hakkate kergesti hingeldama või kui olete kahvatu (sest teie

hemoglobiini tase võib olla madalam, mis on väga sage).

• Kui teil esineb igemete, nina või suu limaskesta veritsust või kestvaid verejookse, uriin on

punakas või roosakas või tekivad ootamatud verevalumid (kuna teie trombotsüütide arv võib olla langenud, mis on sage).

• Kui teil tekib äkiline õhupuudus, tugev valu rinnus või verise rögaeritusega köha (aeg-ajalt) (see

võib viidata kopsuveresoontes tekkinud verehüübele). Armisarte muud kõrvaltoimed võivad veel olla:

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st)

• Infektsioon
• Farüngiit ehk neelupõletik (kurguvalu)
• Neutrofiilsete granulotsüütide (teatud tüüpi vere valgelibled) väike arv
• Valgete vereliblede väike arv
• Hemoglobiiniisalduse vähenemine
• Valu, punetus, turse või haavandid suus
• Söögiisu kaotus
• Oksendamine
• Kõhulahtisus
• Iiveldus
• Nahalööve
• Naha ketendamine
• Kõrvalekalded vereanalüüsides, mis näitavad neerutalitluse halvenemist
• Väsimus (kurnatus)

Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10st)

• Veremürgitus
• Palavik koos neutrofiilsete granulotsüütide (teatud tüüpi vere valged verelibled) väikese arvuga
• Trombotsüütide ehk vereliistakute väike arv
• Allergiline reaktsioon
• Vedelikukaotus
• Maitsemuutused
• Motoorsete närvide kahjustus, mis võib põhjustada lihasnõrkust ja -atroofiat (kärbus), peamiselt

kätes ja jalgades

• Sensoorsete närvide kahjustus, mis võib põhjustada tundlikkuse kadumist, põletavat valu ja

ebakindlat kõnnakut

• Peapööritus
• Silma sidekesta ehk konjunktiivi (kile, mis katab silmavalge pinda ja seestpoolt silmalaugusid)

põletik

• Silmade kuivus
• Vesised silmad
• Silma sidekesta (kile, mis katab silmavalge pinda ja seestpoolt silmalaugusid) ja sarvkesta

(läbipaistev kiht vikerkesta ja pupilli ees) kuivus

• Silmalaugude turse
• Silmahaigus, millega kaasneb kuivus, pisaravool, ärritus ja/või valu
• Südamepuudulikkus (seisund, mille puhul halveneb südamelihase pumpamisvõime)
• Ebakorrapärane südamerütm
• Seedehäire
• Kõhukinnisus
• Kõhuvalu
• Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres
• Naha liigpigmentatsioon
• Naha sügelus
• Lööve, mille puhul iga lööbeelement meenutab märklauda
• Juuste väljalangemine
• Nõgestõbi
• Neerutalitluse lakkamine
• Neerutalitluse halvenemine

• Palavik
• Valu
• Liigse vedeliku kogunemine keha kudedes, põhjustades turseid
• Valu rindkeres
• Seedetrakti vooderdava limaskesta põletik ja haavandid

Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100st)

• Vere puna- ja valgeliblede ning vereliistakute väike arv
• Insult
• Sellist tüüpi insult, mille puhul ajuarter ummistub
• Koljusisene verejooks
• Stenokardia (valu rindkeres, mis on tingitud südamelihase verevarustuse halvenemisest)
• Südamelihase infarkt
• Südame pärgarterite ahenemine või ummistumine
• Südame rütmi kiirenemine
• Jäsemete verevarustuse puudulikkus
• Kopsuarteri ummistumine
• Kopsude välispinda katva kihi põletik ja armistumine, millega kaasnevad hingamisprobleemid
• Heleda vere eritus pärakust
• Seedetrakti verejooks
• Soolerebend
• Söögitoru limaskesta põletik
• Jämesoole limaskesta põletik, millega võib kaasneda verejooks soolest või pärasoolest (seda on

täheldatud ainult tsisplatiini samaaegsel kasutamisel)

• Kiiritusravist tingitud söögitoru limaskesta põletik, turse, punetus ja erosioon
• Kiiritusravist tingitud kopsupõletik

Harv (võivad tekkida kuni ühel inimesel 1000st)

• Vere punaliblede lagunemine
• Anafülaktiline šokk (raske allergiline reaktsioon)
• Maksapõletik
• Naha punetus
• Nahalööve, mis tekib eelnevalt kiiritusravi saanud piirkonnas

Väga harv (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10 000st)

• Naha ja pehmete kudede infektsioonid
• Stevensi-Johnsoni sündroom (sellist tüüpi raskekujuline naha ja limaskestade reaktsioon, mis võib

olla eluohtlik)

• Toksiline epidermaalne nekrolüüs (sellist tüüpi raske nahareaktsioon, mis võib olla eluohtlik)
• Autoimmuunhaigus, mille tagajärjel tekivad nahalööbed ja -villid jalgadel, kätel ja kõhupiirkonnas
• Nahapõletik, mida iseloomustab vedelikuga täidetud villide teke
• Naha haprus, villid ja erosioonid ning naha armistumine
• Peamiselt alajäsemete punetus, valu ja turse
• Naha ja nahaaluse rasvkoe põletik (pseudotselluliit)
• Nahapõletik dermatiit
• Naha muutumine põletikuliseks, sügelevaks, punetavaks, lõhenevaks ja karedaks
• Intensiivselt sügelevad laigud

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• Peamiselt neerupatoloogiast tingitud suhkurtõve vorm
• Neeruhaigus, millega kaasneb neerutorukesi vooderdavate epiteelirakkude surm

Teil võib tekkida ükskõik missugune neist sümptomitest ja/või seisunditest. Kui teil tekib mõni neist kõrvaltoimetest, siis rääkige sellest arstile niipea kui võimalik.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekri. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Armisarte’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud etiketil ja karbil pärast „Kõlblik kuni“ / EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Avamata viaal

Hoida ja transportida külmas (2…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Kõlblikkusaeg pärast viaali esmast avamist

4 ml viaal (100 mg / 4 ml) Temperatuuril 2...8 °C hoituna on kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 7 päeva jooksul.

20 ml (500 mg / 20 ml), 34 ml (850 mg / 34 ml) ja 40 ml (1000 mg / 40 ml) viaalid Temperatuuril 2...8 °C hoituna on kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 14 päeva jooksul.

Infusioonilahus

Pemetrekseedi infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul toatemperatuuril ja 7 päeva jooksul külmkapi temperatuuril.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel, ega tohiks üldjuhul ületada 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul kui avamine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Armisarte’t ei tohi kasutada kui selles esineb mistahes võõrosakesi. Viaali jäänud kasutamata lahus, mille kasutusaegne kõlblikkusaeg on möödunud, tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Armisarte sisaldab

Toimeaine on pemetrekseed. Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 25 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena).

Üks viaal 4 ml kontsentraadiga sisaldab 100 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena). Üks viaal 20 ml kontsentraadiga sisaldab 500 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena). Üks viaal 34 ml kontsentraadiga sisaldab 850 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena). Üks viaal 40 ml kontsentraadiga sisaldab 1000 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena).

Teised koostisosad on trometamool (pH korrigeerimiseks), sidrunhape, metioniin ja süstevesi.

Kuidas Armisarte välja näeb ja pakendi sisu Armisarte infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat) on selge, värvitu või kergelt kollakas või kollakas-roheline lahus.

Armisarte’t turustatakse värvitust klaasist viaal, mis on suletud kummist korgi ja polüpropüleenist kaitsekettaga alumiiniumkattega. Viaalid võivad olla ümbritsetud kaitsva ümbrisega või mitte olla.

Iga Armisarte pakend sisaldab ühte viaali.

Pakendi suurused

1 x 4 ml viaal (100 mg/4 ml) 1 x 20 ml viaal (500 mg/20 ml) 1 x 34 ml viaal (850 mg/34 ml) 1 x 40 ml viaal (1000 mg/40 ml)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður Island

Tootja PLIVA CROATIA Ltd. 10000 Zagreb Prilaz baruna Filipovića 25 Horvaatia

Actavis Italy S.p.A. Via Pasteur 10 20014 Nerviano (Milan) Itaalia

S.C. Sindan-Pharma S.R.L. 11 Ion Mihalache Blvd. 011171 Bucharest Rumeenia Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG UAB Teva Baltics Tél/Tel: +32 38207373 Tel: +370 52660203

България Luxembourg/Luxemburg Тева Фарма ЕАД Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Teл: +359 24899585 Belgique/Belgien

Česká republika Magyarország Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel: +420 251007111 Tel: +36 12886400 Danmark Malta Teva Denmark A/S Teva Pharmaceuticals Ireland Tlf: +45 44985511 L-Irlanda

Deutschland Nederland ratiopharm GmbH Teva Nederland B.V. Tel: +49 73140202 Tel: +31 8000228400

Eesti Norge UAB Teva Baltics Eesti filiaal Teva Norway AS Tel: +372 6610801 Tlf: +47 66775590

Ελλάδα Österreich TEVA HELLAS A.E. ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Τηλ: +30 2118805000 Tel: +43 1970070

España Polska Teva Pharma, S.L.U. Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel: +34 913873280 Tel: +48 223459300

France Portugal Teva Santé Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tél: +33 155917800 Tel: +351 214767550

Hrvatska România Pliva Hrvatska d.o.o. Teva Pharmaceuticals S.R.L. Tel: +385 13720000 Tel: +40 212306524

Ireland Slovenija Teva Pharmaceuticals Ireland Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +44 2075407117 Tel: +386 15890390

Ísland Slovenská republika Teva Pharma Iceland ehf. TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Sími: +354 5503300 Tel: +421 257267911

Italia Suomi/Finland Teva Italia S.r.l. Teva Finland Oy Tel: +39 028917981 Puh/Tel: +358 201805900 Κύπρος Sverige TEVA HELLAS A.E. Teva Sweden AB Ελλάδα Tel: +46 42121100 Τηλ: +30 2118805000

Latvija UAB Teva Baltics filiāle Latvijā Tel: +371 67323666

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajatele: Kasutamis- ja käsitsemisjuhend ja hävitamise juhend

1. Pemetrekseedi lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.

2. Arvutage välja annus ja selleks vajalik Armisarte viaalide arv.

3. Armisarte tuleb lahjendada säilitusainetevaba 5% glükoosilahuse või 0,9%

naatriumkloriidilahusega. Vajalik kogus pemetrekseedi kontsentraati lahjendatakse 100 ml 5% glükoosilahuse või 0,9% naatriumkloriidilahusega ja manustatakse intravenoosse infusioonia 10 minuti jooksul.

4. Ülal esitatud juhendi järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib

polüvinüülkloriidist ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega. Pemetrekseed ei sobi kaltsiumi sisaldavate lahustitega, k.a Ringer laktaadi ja Ringeri lahusega.

Armisarte sisaldab abiainena trometamooli. Trometamool on sobimatu tsisplatiiniga, tulemuseks on tsisplatiini lagundamine. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega. Manustamiseks kasutatav intravenoosne infusioonisüsteem tuleb pärast Armisarte manustamist läbi loputada.

5. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid vaadelda lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Ärge kasutage, kui märkate nähtavaid osakesi.

6. Viaali kummist punnkorki võib läbistada ja sisu eemaldada maksimaalselt kaks korda. Viaali jäänud kasutamata ravim, mille kasutusaegne kõlblikkusaeg on möödunud, või jääkmaterjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel

Nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel peske nahka kohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputage limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega. Lahustatud lahus

Pemetrekseedi infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul toatemperatuuril ja 7 päeva jooksul külmkapi temperatuuril. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel, ega tohiks üldjuhul ületada 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

TEADUSLIKUD JÄRELDUSED JA MÜÜGILOA (MÜÜGILUBADE) TINGIMUSTE

Teaduslikud järeldused

Võttes arvesse ravimiohutuse riskihindamise komitee hindamisaruannet pemetrekseedi perioodiliste ohutusaruannete kohta, on ravimiohutuse riskihindamise komitee teaduslikud järeldused järgmised: Silmas pidades olemasolevaid andmeid pemetrekseedi farmakokineetika kohta ja võttes arvesse in vitro uuringuid, mis näitasid, et pemetrekseedi aktiivne sekretsioon toimub orgaaniliste anioonide transporter 3 (OAT3) vahendusel, ning prootonpumba inhibiitorite IC50 väärtuseid, on ravimiohutuse riskihindamise komitee seisukohal, et koostoime prootonpumba inhibiitorite ja pemetrekseedi vahel on vähemalt põhjendatud võimalus. Ravimiohutuse riskihindamise komitee jõudis järeldusele, et pemetrekseedi sisaldavate ravimite ravimiteavet tuleb vastavalt muuta.

Olles läbi vaadanud ravimiohutuse riskihindamise komitee soovituse, nõustub inimravimite komitee ravimiohutuse riskihindamise komitee üldiste järelduste ja soovituse alustega.

Müügiloa (müügilubade) tingimuste muutmise alused

Pemetrekseedi kohta tehtud teaduslike järelduste põhjal on inimravimite komitee arvamusel, et pemetrekseedi sisaldava(te) ravimi(te) kasulikkuse ja riski tasakaal ei muutu, kui ravimiteabes tehakse väljapakutud muudatused.

Inimravimite komitee soovitab muuta müügiloa (müügilubade) tingimusi.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Armisarte 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 25 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena).

Üks viaal 4 ml kontsentraadiga sisaldab 100 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena). Üks viaal 20 ml kontsentraadiga sisaldab 500 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena). Üks viaal 34 ml kontsentraadiga sisaldab 850 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena). Üks viaal 40 ml kontsentraadiga sisaldab 1000 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Kontsentraat on selge, värvitu või kergelt kollakas või kollakas-roheline lahus.

pH on vahemikus 7,0…8,0.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pleura maliigne mesotelioom

Pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientide raviks, kel esineb mitteresetseeritav pleura maliigne mesotelioom.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Pemetrekseed kokombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esmavaliku raviks patsientidele, kel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1). Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks patsientidele, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat (vt lõik 5.1).

Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud teise valiku ravina patsientidele, kel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pemetrekseedi tohib manustada ainult arsti juhendamisel, kes on kvalifitseerunud vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamisele.

Pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga Pemetrekseedi soovitatavaks annuseks on 500 mg/kehapinna m2 (KP), mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval. Tsisplatiini soovitatavaks annuseks on 75 mg/m2 KP, mida infundeeritakse kahe tunni jooksul, ligikaudu 30 minutit pärast pemetrekseedi infusiooni lõpetamist, 21-päevase tsükli esimesel päeval. Enne ja/või pärast tsisplatiini manustamist peavad patsiendid saama sobivat antiemeetilist ravi ja piisavalt vedelikku (vt ka tsisplatiini omaduste kokkuvõttest spetsiifilist annustamisjuhendit). Pemetrekseed monoteraapiana Patsientidel, keda ravitakse seoses mitteväikerakk-kopsuvähiga pärast eelnevat keemiaravi, on pemetrekseedi soovituslikuks annuseks 500 mg/m2 KP, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Premedikatsiooni skeem Nahareaktsioonide esinemissageduse ja raskusastme vähendamiseks tuleb pemetrekseedi manustamisele eelneval päeval, manustamispäeval ja sellele järgneval päeval manustada kortikosteroidi. Kortikosteroidi annus peab vastama 4 mg deksametasoonile, suu kaudu, kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Toksilisuse vähendamiseks tuleb pemetrekseediga ravitavatele patsientidele manustada täiendavalt ka vitamiine (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad saama suu kaudu iga päev foolhapet või foolhapet sisaldavat (350 kuni 1000 mikrogrammi) multivitamiini. Vähemalt viis annust foolhapet tuleb võtta seitsme päeva jooksul enne pemetrekseedi esimest annust, ning manustamine peab jätkuma kogu ravikuuri ajal ja 21 päeva kestel pärast pemetrekseedi viimast annust. Samuti tuleb patsientidele pemetrekseedi esimesele annusele eelneval nädalal ning üks kord iga järgneva kolme tsükli jooksul manustada lihasesiseselt B -vitamiini (1000 mikrogrammi). Esimesele pemetrekseedi manustamisele järgnevaid B -vitamiini süste võib teha pemetrekseedi annustamise päeval. Jälgimine Pemetrekseediga ravitavatele patsientidele tuleb enne iga annust määrata vereanalüüs, sh leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv. Maksa- ja neerufunktsiooni hindamiseks tuleb iga kord enne kemoterapeutikumi manustamist teha verebiokeemia analüüsid. Enne keemiaravi iga tsükli algust peab patsient vastama järgmistele kriteeriumidele: neutrofiilide absoluutarv peab olema ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüüte ≥ 100 000 rakku/mm3. Kreatiniini kliirens peab olema ≥ 45 ml/min. Üldbilirubiin peab olema ≤ 1,5 korda normi ülemisest piirist. Alkaalne fosfataas, aspartaataminotransferaas (ASAT või SGOT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT või SGPT) peavad olema ≤ 3 korda normi ülemisest piirist. Alkaalse fosfataasi, ASAT ja ALAT väärtusi ≤ 5 korda normi ülemisest piirist võib aktsepteerida sel juhul, kui tuumor on metastaseerunud maksa. Annuse korrigeerimine Annuse korrigeerimine iga järgneva tsükli alguses peab põhinema eelmise ravitsükli kõige madalamatel hematoloogilistel väärtustel või maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel. Piisava taastumise võimaldamiseks võib ravi edasi lükata. Pärast taastumist tuleb patsiendil ravi taasalustada vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 esitatud juhenditele, mis kehtivad pemetrekseedi monoteraapia või kombinatsioonis tsisplatiiniga kasutamise kohta. TABEL 1 – Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta –– hematoloogiline toksilisus Madalaim neutrofiilide absoluutarv < 500 /mm3 75 % eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui ja madalaim trombotsüütide arv ≥ 50 000 /mm3 tsisplatiin). Madalaim trombotsüütide arv < 50 000 /mm3, 75 % eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui vaatamata madalaimale neutrofiilide tsisplatiin). absoluutarvule Madalaim trombotsüütide arv < 50 000 /mm3 50 % eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui verejooksu puhula, vaatamata madalaimale tsisplatiin). neutrofiilide absoluutarvule.

a Need kriteeriumid vastavad National Cancer Institute (NCI) toksilisuse üldiste kriteeriumide (Common Toxicity Criteria, CTC v2,0; NCI 1998) definitsioonile ≥ CTC 2. astme verejooks. Kui patsiendil tekivad mittehematoloogilise toksilisuse nähud ≥ 3. aste (välja arvatud neurotoksilisus), tuleb pemetrekseed ära jätta nii kauaks, kuni nähud taanduvad patsiendi ravieelsele tasemele või madalamale. Ravi tuleb taasalustada vastavalt tabelis 2 esitatud juhenditele.

Tabel 2 – Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta – mittehematoloogiline toksilisusa,b Igasugune 3. või 4. astme 75 % eelmisest annusest 75 % eelmisest annusest toksilisus, välja arvatud mukosiit Igasugune kõhulahtisus, mis 75 % eelmisest annusest 75 % eelmisest annusest vajab hospitaliseerimist (astmest olenemata) või 3. kuni 4. astme kõhulahtisus

3. või 4. astme mukosiit 50 % eelmisest annusest 100 % eelmisest annusest

a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998) b välja arvatud neurotoksilisus Neurotoksilisuse korral soovitatakse pemetrekseedi ja tsisplatiini annuseid kohandada vastavalt tabelis 3 esitatule. 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamisel tuleb ravi lõpetada.

Tabel 3 – Pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini annuse muutmise tabel– neurotoksilisus CTCa aste Pemetrekseedi annus (mg/m2) Tsisplatiini annus (mg/m2) 0 - 1 100 % eelmisest annusest 100 % eelmisest annusest 2 100 % eelmisest annusest 50 % eelmisest annusest a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998) Pemetrekseed-ravi tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib pärast kahe annuse vähendamist 3. või 4. astme hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse nähte ning pärast 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamist tuleb ravi kohe lõpetada.

Patsientide erirühmad

Eakad Kliinilised uuringud ei ole näidanud, et 65-aastased ja vanemad patsiendid oleksid kõrvaltoimetest enam ohustatud kui nooremad. Annuseid ei ole vaja vähendada teisiti kui noorematel patsientidel.

Lapsed Puudub pemetrekseedi asjakohane kasutamine lastel pleura maliigse mesotelioomi ja mitteväikerakk- kopsuvähi näidustusel. Neerukahjustusega patsiendid (standardne Cockrofti ja Gaulti valem või glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mõõdetuna Tc99m-DPTA seerumi kliirensi meetodil) Pemetrekseed elimineerub eeskätt muutumatuna neerude kaudu. Kliinilistes uuringutes ei vajanud patsiendid kreatiniini kliirensiga ≥ 45 ml/min rohkem annuse kohandamisi kui normaalse neerufunktsiooniga patsiendid. Pemetrekseedi kasutamise kohta patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on seni andmeid puudulikult, mistõttu seda ravimit neil ei soovitata kasutada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) või üldbilirubiini ning pemetrekseedi farmakokineetika vahel ei ole täheldatud mingeid seoseid. Kuid maksakahjustusega patsiente, kelle bilirubiin > 1,5 korda normi ülemisest piirist ja/või aminotransferaas > 3,0 korda normi ülemisest piirist (ilma maksa

metastaasideta) või > 5,0 korda ülemisest normi piirist (kaasnevad maksa metastaasid), ei ole spetsiaalselt uuritud. Manustamisviis

Armisarte on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Seda tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Ettevaatusabinõud, mida tuleb järgida enne Armisarte käsitsemist või manustamist, ning Armisarte manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

Samaaegne kollapalaviku vaktsinatsioon (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pemetrekseed võib pärssida luuüdi, mille tulemuseks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia (või pantsütopeenia) (vt lõik 4.8). Müelosupressiooniga seotud toksilisus nõuab tavaliselt annuse vähendamist. Patsiente tuleb ravi ajal müelosupressiooni suhtes uurida ning pemetrekseedi ei tohi manustada, enne kui neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv ≥ 100 000 rakku/mm3. Järgmiste tsüklite annuste vähendamised peavad põhinema eelnevas tsüklis tuvastatud neutrofiilide madalaimal absoluutarvul, trombotsüütide arvul ja maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel (vt lõik 4.2).

Kui ravieelselt oli manustatud foolhapet ja B -vitamiini, registreeriti väiksemat toksilisust ja 3. või 4. astme hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste, sh neutropeenia, febriilse neutropeenia ja koos infektsiooniga esineva 3. või 4. astme neutropeenia vähenemist. Seega tuleb kõigil pemetrekseediga ravitavatel patsientidel soovitada raviga seotud toksiliste toimete profülaktikaks kasutada foolhapet ja B -vitamiini (vt lõik 4.2). Eelnevalt kortikosteroidravi mittesaanud patsientidel on täheldatud nahareaktsioone. Eelravi deksametasooniga (või selle ekvivalendiga) võib vähendada nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.2). Kuna uuritud patsientide hulk kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on ebapiisav, siis pemetrekseedi ei soovitata nendel patsientidel kasutada (vt lõik 4.2). Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid (kreatiniini kliirens 45 kuni 79 ml/min) peaksid hoiduma kasutamast mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVR) nagu ibuprofeen ja atsetüülsalitsüülhape (> 1,3 g ööpäevas) 2 päeva enne, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5). Pemetrekseedravile määratud kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid peavad katkestama pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVR-de kasutamise vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Ainult pemetrekseedi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimite manustamisel on teatatud tõsistest neerukahjustustest, sealhulgas neerupuudulikkusest. Paljudel patsientidel, kel neid juhte esines, olid eelnevalt olemas neerukahjustuse tekkimise riskifaktorid, nagu dehüdratsioon ja eelnev hüpertensioon või diabeet. Turuletulekujärgselt on pemetrekseedi kasutamisel ainuravimina või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega teatatud ka nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru tubulaarnekroosist. Enamik nendest tüsistustest taandus pärast pemetrekseedi kasutamise lõpetamist.

Ravi ajal tuleb patsiente korrapäraselt kontrollida ägeda tubulaarnekroosi, neerufunktsiooni vähenemise ning nefrogeense suhkruta diabeedi nähtude ja sümptomite (nt hüpernatreemia) suhtes. Õõnevedelike – nt pleuraefusiooni ja astsiidi korral – toime pemetrekseedile ei ole veel täielikult välja selgitatud. Pemetrekseediga läbi viidud II faasi uuringus 31 stabiilse õõnevedelikega soliidtuumoriga patsiendil, näidati, et erinevusi pemetrekseedi annuse plasmakontsentratsiooni normaliseerumises või kliirensis võrreldes patsientidega, kelle õõnevedelikke ei olnud dreneeritud, ei olnud. Seega võib kaaluda õõnevedelike dreneerimist enne pemetrekseedi manustamist, kuid see ei pruugi olla vajalik.

Kuna pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on seedetraktile toksiline, on täheldatud rasket dehüdratsiooni. Seetõttu tuleb patsientidele enne ja/või pärast ravimi manustamist ordineerida adekvaatset antiemeetilist ravi ja manustada piisavalt vedelikku.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga esines raskeid kardiovaskulaarseid atakke aeg-ajalt, sh müokardiinfarkti ning tserebrovaskulaarset atakki, tavaliselt teise tsütotoksilise ravimiga kombinatsioonis manustamisel. Enamus patsientidest, kel neid atakke täheldati, omasid eelnevalt kardiovaskulaarseid riskifaktoreid (vt lõik 4.8).

Vähihaigetel esineb tavaliselt nõrgenenud immuunvastus, mistõttu ei soovitata samaaegselt kasutada nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel tuleb soovitada ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast seda mitte viljastada. Soovitatav on kasutada kontratseptiivseid abinõusid või loobuda seksuaalvahekordadest. Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi konsulteerida sperma hoiustamise osas.

Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama tõhusat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).

Kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või peale ravi pemetrekseediga või selle ajal. Need patsiendid vajavad erilist tähelepanu ja ettevaatlik tuleks olla teiste radiosensibiliseerivate toimeainete kasutamisel.

Eelnevalt nädalaid või aastaid kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiiritusravist tingitud löövet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pemetrekseed elimineerub peamiselt muutumatult neerude kaudu tubulaarsekretsiooni ning vähemal määral glomerulaarfiltratsiooni teel. Samaaegne nefrotoksiliste toimeainete (nt aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinaühendid, tsüklosporiin) manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb ettevaatusega kasutada. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida. Pemetrekseedi samaaegne manustamine koos OAT3 (orgaaniliste anioonide transporter 3) inhibiitoritega (nt probenetsiid, penitsilliin, prootonpumba inhibiitorid [PPId]) põhjustab pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Nende ainete kombineerimisel pemetrekseediga tuleb olla ettevaatlik.

Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min) patsientidel mittesteroidse põletikuvastase ravimi (MSPVR nagu ibuprofeen > 1600 mg ööpäevas) ja atsetüülsalitsüülhappe (≥ 1,3 g ööpäevas) suuremad annused võivad alandada pemetrekseedi eliminatsiooni ning tõsta pemetrekseedi kõrvaltoimete esinemissagedust. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min), kellele manustatakse pemetrekseedi, tuleb ettevaatusega kasutada MSPVR-eid või atsetüülsalitsüülhapet suuremates annustes.

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45 kuni 79 ml/min) peaks vältima samaaegset pemetrekseedi ja MSPVR (nt ibuprofeen) või atsetüülsalitsüülhappe kasutamist suuremates annustes pemetrekseedi manustamise päeval, 2 päeva enne ja pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4). Andmete puudumise tõttu võimaliku koostoime suhtes pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVR- de nagu piroksikaam või rofekoksiibiga, tuleb kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel nende võtmine katkestada vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4). Kui MSPVR-de samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsiente toksilisuse, eriti müelosupressiooni ja seedetrakti toksilisuse ilmingute suhtes hoolikalt jälgida. Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksaensüümide mõjul. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et pemetrekseed ei põhjusta oletatavasti CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP1A2 poolt metaboliseeritavate toimeainete metaboolse kliirensi kliiniliselt olulist vähenemist.

Kõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed

Kuna vähihaigetel esineb kõrgenenud tromboosirisk, kasutatakse sageli antikoagulatiivset ravi. Kuna verehüübivus võib inimesel haiguste ajal suurel määral kõikuda ning suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste kemoterapeutikumide vahel võib esineda koostoime, siis tuleb INR (International Normalised Ratio/rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) sagedamini jälgida, kui patsienti on otsustatud samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravida. Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud: Kollapalaviku vaktsiin – fataalse, generaliseerunud vaktsineerimisjärgse haigestumise oht (vt lõik 4.3). Samaaegne kasutamine on mittesoovitatav: Nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a. kollapalavik, mille puhul on samaaegne kasutamine vastunäidustatud) – oht süsteemseks haigestumiseks, mis võib lõppeda letaalselt. See oht on suurem nendel, kelle immuunvastus on nõrgestatud juba põhihaiguse poolt. Kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama efektiivseid kontratseptsioonimeetmeid.

Suguküpsetel meestel soovitatakse ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast seda kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning last mitte viljastada. Rasedus

Pemetrekseedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid nii nagu teised antimetaboliidid, võib arvatavasti ka pemetrekseed raseduse ajal manustamisel põhjustada raskeid sünnidefekte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pemetrekseedi tohib raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral, pärast emale loodetava kasu ja lootele võimaliku ohu põhjalikku kaalumist (vt lõik 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas pemetrekseed imendub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid rinnapiimaga toitetavale imikule. Pemetrekseedravi ajaks tuleb imetamine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi alustamist konsulteerida seemnerakkude hoiustamise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pemetrekseed ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ometi on täheldatud, et pemetrekseed võib põhjustada väsimust. Seega tuleb patsiente hoiatada, et väsimuse esinemisel nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Seoses pemetrekseediga on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, kasutatuna kas monoteraapias või kombineerituna, luuüdi supressioon, mis väljendub aneemia, neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeeniana; ja seedetrakti toksilisus, mis väljendub anoreksia, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse, farüngiidi, mukosiidi ja stomatiidina. Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad neerutoksilisus, aminotransferaaside väärtuste tõus, alopeetsia, väsimus, dehüdratsioon, nahalööve, infektsioonid/sepsis ja neuropaatiad. Harvaesinevate nähtudena on täheldatud Stevensi- Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Tabelis 4 on loetletud kõrvaltoimed hoolimata põhjuslikust seosest, mida täheldati pemetrekseedi kasutamisel olulistes registreerimisuuringutes (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN ja PARAMOUNT) ning turuletulekujärgselt kas monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Erineva raskusastmega kõrvaltoimete esinemissagedused hoolimata põhjuslikust seosest, mida on täheldatud olulistes registreerimisuuringutes: JMEI (pemetrekseed vs. dotsetakseel), JMDB (pemetrekseed ja tsisplatiin vs. gemtsitabiin ja tsisplatiin), JMCH (pemetrekseed pluss tsisplatiin vs. tsisplatiin), JMEN ja PARAMOUNT (pemetrekseed pluss parim toetusravi vs. platseebo pluss parim toetusravi) ning turuletulekujärgsel perioodil

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi klassi (MedDRA)

Infektsioonid Infektsioona Sepsisb Dermo- ja Farüngiit hüpoder- infestatsioonid miit

Vere ja Neutropeenia Febriilne Pantsütopeenia Autoimmuun- lümfisüsteemi Leukopeenia neutropeenia ne häired Hemoglobiini- Trombotsüüti- hemolüütiline sisalduse de arvu aneemia vähenemine vähenemine Immuun- Ülitundlikkus Anafülaktiline süsteemi šokk häired Ainevahetus- Dehüdratsioon ja toitumishäired Närvisüsteemi Maitsehäire Tserebrovasku häired laarne juhtum

Silma Konjunktiviit kahjustused Kuivsilmsus Südame Südamepuudu- Stenokardia häired likkus Müokardi- Vaskulaarsed Perifeerne häired isheemiac Respiratoor- Kopsuemboo- sed, rindkere lia ja Interstitsiaalne mediastiinumi pneumoniitbd häired Seedetrakti Stomatiit Düspepsia Pärasoole häired Anoreksia Kõhukinnisus verejooks Oksendamine Kõhuvalu Seedetrakti Kõhulahtisus verejooks Iiveldus Sooleperforat- Maksa ja Alaniini Hepatiit sapiteede aminotransfe- häired raasi Naha ja Lööve Hüperpigmen- Erüteem Stevensi- nahaaluskoe Naha tatsioon Johnsoni kahjustused eksfoliatsioon Sügelus sündroomb

Neerude ja Kreatiniini Neerupuudulik Nefro- kuseteede kliirensi kus geenne häired vähenemine Glomerulaar- magedia- Vere filtratsiooni beet kreatiniini- kiiruse sisalduse vähenemine Neerutoru- suureneminee keste Üldised häired Väsimus Püreksia ja Valu manustamis- Turse koha Rindkerevalu reaktsioonid Limaskesta- Uuringud Gamma- Vigastus, Kiiritusöso- Kiirituskahjus- mürgistus ja fagiit tuse taastekke protseduuri Kiirituspneu- fenomen tüsistused moniit a koos neutropeeniaga ja ilma b mõningatel juhtudel surmaga lõppev c mõnikord põhjustab jäseme nekroosi d koos hingamispuudulikkusega e täheldatud ainult kombinatsioonis tsisplatiiniga f peamiselt alajäsemetel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral täheldatud sümptomiteks on neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, mukosiit, sensoorne polüneuropaatia ja lööve. Üleannustamise komplikatsioonina on oodata luuüdi supressiooni, mille tunnusteks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Lisaks võib esineda infektsioon, millega võivad kaasneda palavik, kõhulahtisus ja/või mukosiit. Üleannuse kahtluse korral tuleb patsiendil verepilti jälgida ning vajadusel toetav ravi ordineerida. Pemetrekseedi üleannuse ravis tuleb kaaluda kaltsiumfolinaadi / foliinhappe kasutamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA04

Pemetrekseed on mitmesuunalise toimega vähivastane antifolaat, mille toime avaldub raku replikatsiooniks vajalike folaatidest sõltuvate metaboolsete protsesside katkestamises.

In vitro uuringutest on selgunud, et pemetrekseed käitub mitmesuunalise toimega antifolaadina, inhibeerides tümidülaatsüntaasi (TS), dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) ja glütsiinamiid- ribonukleotiidi formüültransferaasi (GARFT), mis on tümidiin- ja puriin-nukleotiidide uuestisünteesi folaatidest sõltuvad võtmeensüümid. Pemetrekseedi transpordivad rakku nii redutseeritud folaatkandja kui membraani folaate siduva valgu transportsüsteem. Rakus konverteeritakse pemetrekseed kiiresti ja laialdaselt ensüüm folüülpolüglutamaatsüntetaasi abil polüglutamaatideks. Polügluglutamaadid jäävad rakku ning on isegi tugevamad TS ja GARFT inhibiitorid. Polüglutamatsioon on tuumorirakkudes ja väiksemal määral normaalses koes toimuv protsess, mis sõltub ajast ja kontsentratsioonist. Polüglutameeritud metaboliitidel on pikem intratsellulaarne poolväärtusaeg, mille tulemuseks on toimeaine kestvam toime maliigsetes rakkudes.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pemetrekseediga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kinnitatud näidustuste korral (vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus

Mesotelioom Multitsentriline, randomiseeritud, üksikpime 3. faasi uuring EMPHACIS, milles pleura maliigse mesotelioomiga, eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustati pemetrekseedi ja tsisplatiini või ainult tsisplatiini, näitas, et patsientidel, keda raviti pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga, esines kliiniliselt märkimisväärne 2,8-kuuline paremus keskmise elulemuse osas, võrreldes tsisplatiini monoteraapiat saanutega.

Ravi toksilisuse vähendamiseks lisati uuringu kestel täiendavalt väikeses annuses foolhapet ja B - vitamiini madalaid annuseid. Selle uuringu primaarne analüüs hõlmas kõigi patsientide populatsiooni, kes olid randomiseeritult määratud uuringuravimi gruppi (randomiseeritud ja ravitud). Alagrupi analüüs teostati nende patsientidega, kes said kogu uuringu ravikuuri jooksul lisaks foolhapet ja B - vitamiini (lisand). Alljärgnevasse tabelisse on kokku võetud nende efektiivsuse analüüside tulemused:

Tabel 5. Pemetrekseedi pluss tsisplatiini efektiivsus võrreldes tsisplatiiniga pleura maliigse mesotelioomi korral Efektiivsuse parameeter Tsisplatiin Tsisplatiin Üldise elulemuse mediaan (kuud) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95 % CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9) Logaritmilise astaktesti p-väärtus* 0,020 0,051 Mediaanne aeg tuumori 5,7 3,9 6,1 3,9 progressioonini (kuud) (95 % CI) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 -7,0) (2,8 - 4,5) Logaritmilise astaktesti p-väärtus* 0,001 0,008 Aeg ravi ebaõnnestumiseni (kuud) 4,5 2,7 4,7 2,7 (95 % CI) (3,9 - 4,9) (2,1 -2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1) Logaritmilise astaktesti p-väärtus* 0,001 0,001 Üldine ravivastus** 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 % (95 % CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6) Fisheri täpne p-väärtus* < 0,001 < 0,001 Lühend: CI = usaldusintervall * p-väärtus väljendab võrdlust kahe haru vahel. ** pemetrekseedi/tsisplatiini harus, randomiseeritud ja ravitud (N = 225) ning lisandiga (N = 167) Kopsuvähi sümptomite skaalat kasutades ilmnes, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus (212 patsienti) esines statistiliselt märkimisväärne pleura maliigse mesotelioomiga seotud kliiniliselt oluliste sümptomite (valu ja düspnoe) paranemine kui ainult tsisplatiini harus (218 patsienti). Samuti täheldati kopsufunktsiooni testide statistiliselt märkimisväärseid erinevusi. Raviharud eristusid seeläbi, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus kopsufunktsioon paranes, kuid kontrollharus kopsufunktsioon aja jooksul halvenes.

Seni on vähe andmeid selliste pleura maliigse mesotelioomiga patsientide kohta, keda on ravitud ainult pemetrekseediga. Pemetrekseedi annuses 500 mg/m2 uuriti monoteraapiana 64-l eelnevalt keemiaravi mittesaanud pleura maliigse mesotelioomiga patsiendil. Üldine vastuse määr oli 14,1 %.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, teise valiku ravi Pemetrekseedi dotsetakseeliga võrdlev multitsentriline, randomiseeritud, avatud, 3. faasi uuring lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV patsientidega, kes olid saanud keemiaravi, näitas mediaanset elulemust – pemetrekseedi patsientidel 8,3 kuud [ravikavatsusega (ITT) populatsioon n = 283] ja dotsetakseeli patsientidel 7,9 kuud (ITT n = 288). Eelnev kemoteraapia ei sisaldanud pemetrekseedi. MVRKV histoloogia mõju raviefektile üldise elulemuse osas oli pemetrekseedi kasuks, võrreldes dotsetakseeliga, välja arvatud prevaleeruvalt lamerakulised histoloogiad (n=399; 9,3 versus 8,0 kuud, korrigeeritud HR = 0,78; 95 % CI = 0,61 - 1,00; p = 0,047), kusjuures lamerakk-kartsinoomi histoloogia korral oli eelis dotsetakseeli kasuks (n=172; 6,2 versus 7,4 kuud, korrigeeritud HR = 1,56; 95 % CI = 1,08 - 2,26; p = 0,018). Histoloogia alamgruppides ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi pemetrekseedi ohutusprofiili osas.

Ühest erinevast randomiseeritud 3. faasi kontrolliga uuringust saadud piiratudarvulised kliinilised andmed näitavad, et pemetrekseedi efektiivsusandmed (üldine elulemus, progressioonivaba elulemus) on samasugused nii neil patsientidel, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (n = 41) kui neil, kes olid ilma eelneva dotsetakseelravita (n = 540).

Tabel 6. Pemetrekseedi ja dotsetakseeli efektiivsuse võrdlus MVRKV patsientidel ITT Elulemus (kuud) (n = 283) (n = 288)  mediaan (k.) 8,3 7,9  95 % CI mediaan (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2)  HR 0,99  HR 95 % CI (0,82 - 1,20)  Mittehalvemuse p-väärtus (HR) 0,226 Progressioonivaba elulemus (kuud) (n = 283) (n = 288)  Mediaan 2,9 2,9  HR (95 % CI) 0,97 (0,82 -1,16) Aeg ravi ebaõnnestumiseni (TTTF – kuud) (n = 283) (n = 288)  Mediaan 2,3 2,1  HR (95 % CI) 0,84 (0,71 - 0,997) Vastus (n: vastusena kvalifitseeritav) (n = 264) (n = 274)  Vastuse määr (%) (95 % CI) 9,1 (5,9 - 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8)  Haigus stabiilne (%) 45,8 46,4 Lühendid: CI = usaldusintervall; HR = riski suhtarv; ITT = ravikavatsus; n = kogu populatsiooni suurus. Mitteväikerakk-kopsuvähk, esmavaliku ravi Ühes multitsentrilises, randomiseeritud, avatud 3. faasi uuringus, milles võrreldi pemetrekseedi ja tsisplatiini gemtsitabiini ja tsisplatiiniga eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel, kel esines lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud (IIIb või IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähk (MVRKV), näidati, et pemetrekseed koos tsisplatiiniga (ravikavatsusega [ITT] populatsioonil n = 862) vastas oma esmasele eesmärgile ning omas samasugust kliinilist efektiivsust üldsuremuse (korrigeeritud riski suhtarvuga 0,94; 95 % CI = 0,84 - 1,05) osas nagu gemtsitabiin koos tsisplatiiniga (ITT n = 863). Kõigil selle uuringu poolt hõlmatud patsientidel oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) jõudlusvõime 0 või 1.

Esmane efektiivsusanalüüs põhines ITT populatsioonil. Põhilisi efektiivusjärelduste tundlikkuse analüüse hinnati ka protokollis kvalifitseeritud (PQ) populatsioonil. PQ populatsiooni kasutavad efektiivsusanalüüsid on kooskõlas ITT populatsiooni analüüsidega ning toetavad AC kombinatsiooni mittehalvemust GC kombinatsiooniga võrreldes.

Progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine ravivastuse määr olid raviharude vahel sarnased: PVE mediaan oli pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul 4,8 kuud ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 5,1 kuud (korrigeeritud riski suhtarv 1,04; 95 % CI = 0,94 - 1,15) ning üldine ravivastuse määr oli pemetrekseedi ja tsisplatiini puhul 30,6 % (95 % CI = 27,3 - 33,9) ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 28,2 % (95 % CI = 25,0 - 31,4). PVE andmeid kinnitas osaliselt sõltumatu ülevaatus (ülevaatuseks valiti randomiseeritult välja 400/1725 patsienti). Üldisele elulemusele avalduva MVRKV histoloogia mõju analüüs näitas kliiniliselt olulisi erinevusi elulemusele, olenevalt histoloogiast – vt allpool esitatud tabelit.

Tabel 7. Pemetrekseed + tsisplatiini efektiivsus vs. gemtsitabiin + tsisplatiin esmavaliku ravina mitteväikerakk-kopsuvähi puhul – ITT populatsioon ja histoloogilised alagrupid. ITT Üldise elulemuse mediaan kuudes Korrigeeritud populatsioon ja (95 % CI) riski suhtarv Paremuse histoloogilised Pemetrekseed + gemtsitabiin + (95 % CI) p-väärtus alagrupid tsisplatiin tsisplatiin ITT populatsioon 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) (0,84 – 1,05) Adenokartsinoom 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033 (N=847) (10,7 – (10,2 – (0,71–0,99) Suurerakuline 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027 (N=153) (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96) Muud 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586 (N=252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81–1,45) Lamerakuline 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050 (N=473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1,51) Lühendid: CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsus; N = kogu populatsiooni suurus. a Statistiliselt oluline mittehalvemus, kusjuures kogu usaldusintervall riski suhtarvu kohta on täielikult allpool 1,17645 mittehalvemuse piiri (p < 0,001). Kaplani-Meieri graafikud üldise elulemuse kohta histoloogia alusel

Adenokartsinoom Suurerakuline kartsinoom

1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30

Elulemus (kuud) Elulemus (kuud)

Vertikaalsel teljel: Tõenäoline elulemus

Histoloogiliste alamgruppide lõikes ei täheldatud pemetreekseedil koos tsisplatiiniga ohutusprofiilide kliiniliselt olulisi erinevusi. Pemetrekseedi ja tsisplatiiniga ravitud patsiendid vajasid vähem vereülekandeid (16,4 % versus 28,9 %, p< 0,001), erütrotsüütide ülekandeid (16,1 % versus 27,3 %, p< 0,001) ja trombotsüütide ülekandeid (1,8 % versus 4,5 %, p=0,002). Samuti vajasid need patsiendid vähem erütropoetiini/darbopoetiini (10,4 % versus 18,1 %, p< 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p=0,004) ja rauapreparaatide (4,3 % versus 7,0 %, p=0,021) manustamist.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, säilitusravi JMEN Mitmetsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud III faasi uuringus (JMEN) võrreldi pemetrekseedi-säilitusravi pluss parima toetusravi (best supportive care, BSC) (n = 441) ning platseebo pluss BSC (n = 222) efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist pärast 4 tsüklit esmavaliku ravi, mis sisaldas tsisplatiini või karboplatiini kombinatsioonis gemtsitabiini, paklitakseeli või dotsetakseeliga. Pemetrekseedi sisaldavat esmavaliku ravi ei kasutatud. Kõikidel sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1. Patsiendid said säilitusravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust mõõdeti alates randomiseerimise hetkest pärast esmavaliku ravi (induktsioonravi) lõppemist. Patsiendid said keskmiselt 5 tsüklit säilitusravi pemetrekseediga ja 3,5 tsüklit platseebot. ≥ 6 tsüklit sai kokku 213 patsienti (48,3 %) ja ≥ 10 ravitsüklit pemetrekseediga sai kokku 103 patsienti (23,4 %). Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja näitas progressioonivaba elulemuse (PFS) statistiliselt olulist paranemist pemetrekseedi-rühmas platseeborühmaga võrreldes (n = 581, sõltumatult hinnatud populatsioon; keskmine vastavalt 4,0 kuud ja 2,0 kuud) (riskisuhe = 0,60, 95 % CI = 0,49…0.73, p < 0,00001). Patsientide röntgenülesvõtete sõltumatu ülevaatus kinnitas uurija PFS hindamise tulemusi. Üldise elulemuse mediaan (OS) kõikidel uuringus osalenutel (n = 663) oli 13,4 kuud pemetrekseedi -rühmas ja 10,6 kuud platseeborühmas, riskisuhe = 0,79 (95 % CI = 0,65…0,95; p = 0,01192).

Kooskõlas teiste pemetrekseedi uuringutega täheldati JMEN-uuringus efektiivsuse erinevust mitteväikerakk-kopsuvähi histoloogilise pildi alusel. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikeserakulise kopsuvähiga patsientidel (n = 430, sõltumatult hinnatud populatsioon) oli keskmine PFS 4,4 kuud pemetrekseedi -rühmas ja 1,8 kuud platseeborühmas, riskisuhe = 0,47, 95 % CI = 0,37 - 0,60, p = 0,00001. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (n = 481) oli üldise elulemuse mediaan 15,5 kuud pemetrekseedi -rühmas ja 10,3 kuud platseeborühmas (riskisuhe = 0,70, 95 % CI = 0,56 - 0,88, p = 0,002). Kui induktsioonfaas kaasa arvata, oli muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel üldise elulemuse mediaan 18,6 kuud pemetrekseedi -rühmas ja 13,6 kuud platseeborühmas (riskisuhe = 0,71, 95 % CI = 0,56 - 0,88, p = 0,002).

Lamerakulise histoloogiaga patsientidelt saadud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse tulemused ei näidanud pemetrekseedi eelist võrreldes platseeboga.

Erineva histoloogia alarühmades ei täheldatud pemetrekseedi ohutusprofiili kliiniliselt olulisi erinevusi.

JMEN: Kaplani-Meieri graafikud progressioonivaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse kohta pemetrekseed võrreldes platseeboga muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel: Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

0 6 12 18 PFS Time (months)

PARAMOUNT Multitsentriline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring (PARAMOUNT) võrdles pemetrekseed + BSC jätkuva säilitusravi (n = 359) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo + BSC’ga (n = 180) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga ning kellel haigus ei progresseerunud pärast 4 tsüklit esimese rea kaksikravi pemetrekseedi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Pemetrekseed + tsisplatiin induktsioonravi saanud 939 patsiendist randomiseeriti 539 patsienti saama säilitusravi pemetrekseedi või platseeboga. Pemetrekseedi + tsisplatiini induktsioonravile randomiseeritud patsientidest saavutas 44,9% täieliku/osalise ravivastuse ning 51,9% patsientidest saavutas ravivastusena haiguse stabiliseerumise. Säilitusraviks randomiseeritud patsientidel oli nõutav ECOG sooritusstaatus 0 või 1. Mediaanne aeg pemetrekseed + tsisplatiin induktsioonravi algusest kuni säilitusravi alguseni oli 2,96 kuud nii pemetrekseedi kui platseebogrupis. Randomiseeritud patsiendid said ravimit kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseerimise hetkest pärast esimese rea (induktsioon) ravi lõpuleviimist. Patsiendid said keskmiselt 4 tsüklit pemetrekseedi säilitusravi ja 4 tsüklit platseebot. Kokku lõpetas ≥ 6 tsüklilise säilitusravi pemetrekseediga 169 patsienti (47,1%), mis kokku moodustas vähemalt 10 tsüklit pemetrekseediga. Uuringus saavutati eelnevalt püstitatud esmased tulemusnäitajad. Pemetrekseedi grupis olid PFS’i osas statistiliselt olulised paremad näitajad võrreldes platseebogrupiga (n = 472, sõltumatult hinnatud populatsioon; vastavalt keskmiselt 3,9 kuud ja 2,6 kuud) (riskide suhe = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Sõltumatult hinnatud patsientide andmed kinnitavad PFS osas uuringu läbiviija poolt saadud tulemusi. Randomiseeritud patsientidel (mõõdetuna ravi alustamisest ravimitega pemetrekseed + tsisplatiin esimese rea ravina induktsioonravis) oli uurija poolt hinnatud keskmine PFS 6,9 kuud pemetrekseedi grupis ja 5,6 kuud platseebo grupis (riskide suhe = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

ytilibaborP SFP 1.0 0.9 Pemetrexed 0.8 Placebo 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

Pärast pemetrekseed/tsisplatiin induktsioonravi (4 tsüklit), oli ravi pemetrekseediga üldise elulemuse suhtes statistiliselt platseebost parem (mediaan 13,9 kuud versus 11,0 kuud, riskisuhe = 0,78, 95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). Elulemuse lõpliku analüüsi ajal oli 28,7% pemetrekseedi-grupi patsientidest elus või jäid mingil põhjusel jälgimise ajal uuringust välja, võrreldes 21,7% platseebo- grupi patsientidega. Pemetrekseedi suhteline raviefekt oli kõikide alagruppide vahel kooskõlas (sh haiguse staadium, induktsioonravi vastus, ECOG PS, suitsetamine, sugu, histoloogia ja vanus) ning sarnane sellega, mida täheldati korrigeerimata OS ja PFS analüüsis. 1. ja 2. aasta elulemuse määrad olid pemetrekseedi patsientidel vastavalt 58% ja 32% võrreldes platseebo grupi 45% ja 21%-ga. Alates pemetrekseed/tsisplatiin esimese rea induktsioonravist oli OS mediaan pemetrekseedi grupis 16,9 kuud ja platseebogrupis 14,0 kuud (riskisuhe = 0,78, 95% CI= 0,64 - 0,96). Patsientide protsent, kes said uuringu järgselt ravi, oli pemetrekseedi-grupis 64,3% ja platseebo grupis 71,7%. PARAMOUNT: Kaplan Meieri diagramm - progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine elulemus (OS) jätkuva pemetrekseed säilitusravi versus platseebo kasutamisel MVRKV patsientidel, kellel on muu kui valdavalt lamerakuline histoloogia (hinnatud alates randomiseerimisest)

Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

0 3 6 9 12 15 Time (Months) PFS Time (Months)

ytilibaborP lavivruS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 ytil Pemetrekseedi säilitusravi ohutusprofiilid olid kahes uuringus (JMEN ja PARAMOUNT) sarnased.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi pärast tema manustamist monoteraapiana on hinnatud 426-l erinevate soliidtuumoritega vähipatsiendil, kellele manustati 10-minutilise infusioonina 0,2 kuni 838 mg/m2 annuseid. Pemetrekseedi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral on 9 l/m2. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 81 % pemetrekseedist seondub plasmavalkudega. Neerupuudulikkuse erinevad astmed ei mõjuta märkimisväärselt valguseonduvust. Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksas. Pemetrekseed elimineerub peamiselt uriiniga, kusjuures 24 tunni jooksul pärast manustamist on 70 kuni 90 % annusest tuvastatav uriinis algsel kujul. In vitro uuringud viitavad, et pemetrekseed eritub aktiivselt OAT3 abil (orgaaniline anioonide transportija). Pemetrekseedi totaalne süsteemne kliirens on 91,8 ml/min ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens 90 ml/min) patsientidel – 3,5 tundi. Kliirens võib samal patsiendil 19,3 % ulatuses kõikuda. Süsteemselt tsirkuleeriva pemetrekseedi kogus (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenevad annusega võrdeliselt. Pemetrekseedi farmakokineetika on korduvate ravitsüklite kestel järjekindel. Samaaegselt manustatav tsisplatiin ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi. Suukaudse foolhappe ja lihasesisese B -vitamiini lisamine ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pemetrekseedi manustamine tiinetele hiirtele põhjustas embrüonaalse elulemuse langust, loote kaalu langust, mõnede skeletistruktuuride mittetäielikku luustumist ja suulaelõhet. Pemetrekseedi manustamine isashiirtele põhjustas reproduktsioonitoksilisust, mis avaldus viljakuse languse ja testiste atroofiana. Üheksa kuud veenisiseseid boolussüste saanud jahikoertel läbiviidud uuringus täheldati testikulaarseid muutusi (sperma kattekoe degeneratsioon/nekroos). See näitab, et pemetrekseed võib kahjustada meeste fertiilsust. Naiste fertiilsust ei uuritud.

Pemetrekseedi mutageensust ei tuvastatud in vitro kromosomaalaberratsiooni testis hiina hamstri munasarjarakuga ega Amesi testis. Hiirtega läbiviidud in vivo mikrotuuma testid tõestasid, et pemetrekseed on klastogeenne.

Pemetrekseedi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Trometamool (pH korrigeerimiseks) Sidrunhape Metioniin Süstevesi

6.2 Sobimatus

Pemetrekseed on füüsikaliselt sobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustite, sh Ringeri laktaat-süstelahuse ja Ringeri süstelahusega. Kuna puuduvad teised sobivusuuringud, siis seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

Armisarte sisaldab abiainena trometamooli. Trometamool on sobimatu tsisplatiiniga, tulemuseks on tsisplatiini lagundamine.

Manustamiseks kasutatav intravenoosne infusioonisüsteem tuleb pärast Armisarte’e manustamist läbi loputada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

18 kuud.

Kõlblikkusaeg pärast viaali esmast avamist

4 ml viaal (100 mg / 4 ml) Temperatuuril 2...8 °C hoituna on kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 7 päeva jooksul.

20 ml (500 mg / 20 ml), 34 ml (850 mg / 34 ml) ja 40 ml (1000 mg / 40 ml) viaalid Temperatuuril 2...8 °C hoituna on kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 14 päeva jooksul.

Viaali kummist punnkorki võib läbistada ja sisu eemaldada maksimaalselt kaks korda.

Lahjendatud lahus

Pemetrekseedi infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 5% glükoosilahuse ja 0,9% naatriumkloriidilahuse kasutamise korral 24 tunni jooksul toatemperatuuril ja 7 päeva jooksul külmkapi temperatuuril. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel, ega tohiks üldjuhul ületada 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul kui avamine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitust klaasist viaal (tüüp I), mis on suletud I-tüüp kummist (bromobutüül) korgi ja polüpropüleenist kaitsekettaga alumiiniumkattega. Viaalid võivad olla ümbritsetud kaitsva ümbrisega või mitte olla.

Pakendi suurused

1 x 4 ml viaal (100 mg/4 ml) 1 x 20 ml viaal (500 mg/20 ml) 1 x 34 ml viaal (850 mg/34 ml) 1 x 40 ml viaal (1000 mg/40 ml)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

1. Pemetrekseedi lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.

2. Arvutage välja annus ja selleks vajalik Armisarte’e viaalide arv.

3. Armisarte tuleb lahjendada säilitusainetevaba 5% glükoosilahuse või 0,9%

naatriumkloriidilahusega. Vajalik kogus pemetrekseedi kontsentraati lahjendatakse 100 ml 5% glükoosilahuse või 0,9% naatriumkloriidilahusega ja manustatakse intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul.

4. Ülal esitatud juhendi järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega.

5. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid vaadelda lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Lahustumata osakeste avastamisel mitte manustada.

6. Viaali kummist punnkorki võib läbistada ja sisu eemaldada maksimaalselt kaks korda. Viaali jäänud kasutamata ravimpreparaat, mille kasutusaegne kõlblikkusaeg on möödunud, või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel

Nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel pesta nahka kohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputada limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður Island

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1063/001 EU/1/15/1063/002 EU/1/15/1063/003 EU/1/15/1063/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. Jaanuar 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13. august 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

PLIVA CROATIA Ltd. 10000 Zagreb Prilaz baruna Filipovića 25 Horvaatia

Actavis Italy S.p.A. Via Pasteur 10 20014 Nerviano (Milano) Itaalia

S.C. Sindan-Pharma S.R.L. 11 Ion Mihalache Blvd. 011171 Bucharest Rumeenia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Ei kohaldata.

• Müügiloajärgsed kohustused

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Armisarte25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat pemetrekseed

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 25 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena) Üks 4 ml viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena). Üks 20 ml viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena). Üks 34 ml viaal sisaldab 850 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena). Üks 40 ml viaal sisaldab 1000 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddihappena).

3. ABIAINED

Abiained: trometamool, sidrunhape, metioniin ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat.

4 ml viaal 20 ml viaal 34 ml viaal 40 ml viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist. Lahjendada ainult 5% glükoosilahuse või 0,9% naatriumkloriidilahusega.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida külmas. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Actavis Group PTC ehf. 220 Hafnarfjörður Island

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1063/001 4 ml viaal EU/1/15/1063/002 20 ml viaal EU/1/15/1063/004 34 ml viaal EU/1/15/1063/003 40 ml viaal

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Armisarte 25 mg/ml steriilne kontsentraat pemetrekseed IV

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg/4 ml

6. MUU

Tsütotoksiline

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Armisarte 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat pemetrekseed IV

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

500 mg/20 ml 850 mg/34 ml 1000 mg/40 ml

6. MUU

Tsütotoksiline