RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Apixaban Umedica 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg apiksabaani. INN. Apixabanum.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks 2,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30,8 mg laktoosmonohüdraat (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Helekollased kuni kollased ümmargused (läbimõõt 6,00 mm ±0,20 mm) õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „API“ ja teisel küljel „2,5“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks.

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanutel, kellel esineb kodade mittevalvulaarne virvendusarütmiaga koos ühe või mitme riskiteguriga, milleks on eelnev ajuinfarkt või transitoorne isheemiline atakk, vanus ≥ 75 aastat, hüpertensioon, suhkurtõbi, sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II). Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Venoosse trombemboolia ennetamine (venous thromboembolism prophylaxis, VTEp): plaanilisel puusa- või põlveliigese asendamise operatsioonil täiskasvatutel Apiksabaani soovitatav annus on 2,5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas. Algannus tuleb manustada 12...24 tundi pärast operatsiooni.

Selle ajavahemiku piires võib arst kaaluda antikoagulantravi varasema alguse võimalikku kasu VTE

profülaktikaks võrreldes operatsioonijärgse verejooksuohuga.

Patsiendid, kellele tehakse operatsioon puusaliigese paigaldamiseks Soovitatav ravi kestus on 32...38 päeva.

Patsiendid, kellele tehakse operatsioon põlveliigese paigaldamiseks Soovitatav ravi kestus on 10...14 päeva.

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) Apiksabaani soovitatav annus on 5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas.

Annuse vähendamine Apiksabaani soovitatav annus on 2,5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas patsientidele, kellel on mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (NVAF) ja vähemalt kaks järgnevatest tunnustest: vanus ≥ 80 aastat, kehakaal ≤ 60 kg või seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromool/l).

Ravi peab olema pikaaegne.

VT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) täiskasvanutel Apiksabaani soovitatav annus ägeda SVT ja KATE raviks on suukaudselt 10 mg kaks korda ööpäevas esimese seitsme päeva jooksul ning edaspidi suukaudselt 5 mg kaks korda ööpäevas. Kehtivate ravijuhendite kohaselt tuleb lühiajalise (vähemalt kolmekuulise) ravi määramisel võtta arvesse ajutisi riskitegureid (nt hiljutine operatsioon, trauma, liikumisvõimetus).

Apiksabaani soovitatav annus SVT ja KATE taastekke ennetamiseks on suukaudselt 2,5 mg kaks korda ööpäevas. Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke ennetamine, tuleb annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas võtmist alustada pärast kuuekuulist ravi apiksabaani 5 mg annusega kaks korda ööpäevas või mõne teise antikoagulandiga, nagu on kirjeldatud allpool toodud tabelis 1 (vt ka Lõik 5.1).

Tabel 1. Annustamissoovitused (VTEt) SVT või KATE ravi 10 mg kaks korda ööpäevas esimese 20 mg SVT ja/või KATE taastekke 2,5 mg kaks korda ööpäevas 5 mg ennetamine pärast SVT või KATE kuuekuulise ravi lõpetamist

Ravi kogukestus tuleb määrata kindlaks individuaalselt pärast ravimi kasu ja verejooksu riski suhte põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4). VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat tuleb ravi apiksabaaniga alustada pärast vähemalt 5-päevast algset parenteraalset antikoagulantravi (vt lõik 5.1).

Lastel põhineb apiksabaaniga ravi kehakaaluvahemiku järgi määratud annustel. Apiksabaani soovitatav annus lastel kehakaaluga ≥ 35 kg on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Soovitatavad annused VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks lastel kehakaaluga ≥ 35 kg (pärast algset parenteraalset antikoagulantravi)

Kehakaal (kg) Annustamisskeem Maksimaalne annus Annustamisskeem Maksimaalne annus ≥ 35 10 mg kaks korda 20 mg 5 mg kaks korda 10 mg

Alla 35 kg kehakaaluga laste jaoks vaadake ravimi omaduste kokkuvõtteid, kus apiksabaani ravimvorm on graanulid avatavates kapslites või kaetud graanulid kotikestes.

Lastele kohaldatava VTE ravijuhendi kohaselt tuleb ravi kogukestus kindlaks määrata individuaalselt pärast ravimist saadava kasu ja veritsusriski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus täiskasvanutel ja lastel Vahelejäänud hommikune annus tuleb võtta kohe, kui meenub, ja selle võib võtta koos õhtuse annusega. Kui õhtune annus jääb manustamata, võib selle võtta ainult samal õhtul, aga patsient ei tohi võtta kahte annust järgmisel hommikul. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi tavapärase soovitatava annuse manustamist kaks korda ööpäevas.

Ravi muutmine Parenteraalsetelt antikoagulantidelt võib apiksabaanile (ja vastupidi) üle minna järgmise annuse manustamiseks ettenähtud ajal (vt lõik 4.5). Mainitud ravimeid ei tohi samaaegselt manustada.

Üleminek K-vitamiini antagonistide (VKA) kasutamiselt Apixaban Umedica’le Kui patsient läheb K-vitamiini antagonisti (vitamin K antagonist, VKA) kasutamiselt üle Apixaban Umedica’le, tuleb varfariini või muu VKA kasutamine lõpetada ja selle ravimi kasutamist alustada, kui rahvusvaheline standardsuhe (international normalised ratio, INR) on < 2.

Üleminek Apixaban Umedica kasutamiselt K-vitamiini antagonistile (VKA) Kui patsient viiakse apiksabaani kasutamiselt üle ravile K-vitamiini antagonistiga, tuleb Apixaban Umedica manustamist jätkata vähemalt 2 päeva pärast K-vitamiini antagonistiga ravi alustamist. Pärast kahepäevast selle ravimi manustamist koos K-vitamiini antagonistiga tuleb enne järgmise Apixaban Umedica annuse manustamiseks ettenähtud aega määrata INR. Apiksabaani manustamist koos K-vitamiini antagonistiga tuleb jätkata kuni INR on ≥ 2. Andmed laste kohta puuduvad.

Eakad VTEp ja VTEt – annuse muutmine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

NVAF – annuse muutmine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise kriteeriumitele (vt lõik 4.2, „Annuse vähendamine“). Neerukahjustus

Täiskasvanud patsiendid Kerge ja keskmise raskusega neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused:

• venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral (VTEp), SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2);

• insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks patsientidel, kellel on mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) ja kelle seerumi kreatiniin on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromool/l) seoses vanusega ≥ 80 aasta või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb annust

vähendada (vt eespool alalõik „Annuse vähendamine“). Teiste annuse vähendamise kriteeriumide (vanus, kehakaal) puudumisel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused (vt lõigud 4.4 ja 5.2):

• apiksabaani tuleb kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral (VTEp), SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt);

• mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga (NVAF) patsientidel insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks tuleb kasutada apiksabaani madalamat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas.

Kuna puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Täiskasvanutelt saadud andmete ja lastelt saadud piiratud andmete (vt lõik 5.2) kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Apixaban Umedica on vastunäidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral (Childi- Pugh’ klass A või B). Kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli kõrgenenud maksaensüümide alaniini aminotransferaasi (ALAT) / aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsus > 2 x kõrgem normivahemiku ülempiirist või üldbilirubiini tase ≥ 1,5 x kõrgem normivahemiku ülempiirist. Seetõttu peab Apixaban Umedica’t nendel patsientidel kasutama ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne apiksabaani kasutamist tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Kehakaal VTEp ja VTEt – annuse muutmine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

NVAF – annuse muutmine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise kriteeriumitele (vt lõik 4.2, „Annuse vähendamine“).

Apiksabaani manustamisel lastele tuleb lähtuda kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest (vt lõik 4.2).

Sugu Annuse muutmine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kateeterablatsioonile suunatud patsiendid (NVAF) Patsiendid, kellele tehakse kateeterablatsioon, võivad jätkata ravi apiksabaaniga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Kardioversioonile suunatud patsiendid

Apiksabaaniga ravi võib alustada või jätkata kardioversiooni vajavatel NVAF-iga täiskasvanud patsientidel.

Patsientidel, kes ei ole varem antikoagulantravi saanud, tuleb kehtivate ravijuhendite kohaselt kaaluda enne kardioversiooni vasaku koja trombi välistamist piltuuringuga (nt transösofageaalne ehhokardiograafia (transesophageal echocardiography, TEE) või kompuutertomograafia (KT) uuring).

Piisava antikoagulatsiooni tagamiseks enne kardioversiooni tuleb apiksabaaniga ravi alustavatele patsientidele manustada 5 mg kaks korda ööpäevas vähemalt 2,5 päeva (5 üksikannust) (vt lõik 5.1). Kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise tingimustele, tuleb annust vähendada ja manustada 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas vähemalt 2,5 päeva (5 üksikannust) (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ eespool).

Kui kardioversioon tuleb teha enne viie annuse apiksabaani manustamist, tuleb ravi alustada 10 mg küllastusannusega ning seejärel jätkata 5 mg annusega kaks korda ööpäevas. Kui patsient vastab annuse vähendamise tingimustele (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ eespool), tuleb küllastusannusena manustada 5 mg ravimit ning seejärel jätkata 2,5 mg annusega kaks korda ööpäevas. Küllastusannus tuleb manustada vähemalt kaks tundi enne kardioversiooni (vt lõik 5.1).

Kõigi patsientide puhul, kellele tehakse kardioversioon, tuleb enne kardioversiooni alustamist veenduda, et patsient on võtnud apiksabaani vastavalt ettekirjutustele. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kohta kehtivate juhistega.

NVAF-i ja ägeda koronaarsündroomiga (acute coronary syndrome, ACS) ja/või perkutaanse koronaarinterventsiooni läbinud (percutaneous coronary intervention, PCI) patsiendid Apiksabaani kasutamise kohta NVAF-iga patsientidele soovitatavas annuses on piiratud ravikogemus, kui apiksabaani kasutatakse ägeda koronaarsündroomiga patsientidel ja/või PCI läbinud patsientidel hemostaasi saavutamise järel kombinatsioonis antiagregantraviga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Apixaban Umedica ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat ei ole tõestatud teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine. Andmed vastsündinute ja teistel näidustustel kasutamise kohta puuduvad (vt ka lõik 5.1). Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav vastsündinutel ja lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine. Apixaban Umedica ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole trombemboolia ennetamise näidustusel tõestatud. Praegu teadaolevad andmed trombemboolia ennetamise kohta on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis täiskasvanutel ja lastel

Suukaudne. Apixaban Umedica tuleb neelata koos veega, kas koos toiduga või ilma.

Patsientidel, kes ei ole võimelised tablette tervena alla neelama, võib apiksabaani tabletid purustada ja suspendeerida vees või 5 % glükoosi vesilahuses või õunamahlas või segada õunapüreega ja manustada kohe suu kaudu (vt lõik 5.2). Samuti võib Apixaban Umedica tabletid purustada ja suspendeerida 60 ml vees või 5 % glükoosi vesilahuses ja manustada kohe nasogastraalsondi kaudu (vt lõik 5.2). Purustatud Apixaban Umedica tabletid on vees, 5 % glükoosi vesilahuses, õunamahlas ja õunapürees stabiilsed kuni 4 tundi.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Kliiniliselt oluline äge verejooks.
• Maksahaigus, millega on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt oluline verejooksuoht (vt lõik 5.2).
• Haiguskolle või seisund, mis võib olla tugeva veritsuse oluliseks riskifaktoriks. Siia kuuluvad olemasolev või hiljuti esinenud seedekulgla haavand, suure veritsusriskiga pahaloomuliste kasvajate olemasolu, hiljuti esinenud aju- või seljaajuvigastus, hiljutine aju-, seljaaju- või silmaoperatsioon, hiljuti esinenud intrakraniaalne verejooks, teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid, arteriovenoossed väärarendid, vaskulaarsed aneurüsmid või rasked intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed häired.
• Samaaegne ravi mõne teise antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariinid, madalmolekulaarsed hepariinid (nt enoksapariin, daltepariin), hepariini derivaadid (nt fondapariinuks), suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraan), välja arvatud erijuhul, kui muudetakse antikoagulantravi (vt lõik 4.2), kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooksuoht

Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb apiksabaaniga ravi saavaid patsiente hoolikalt jälgida verejooksunähtude suhtes. Ravimit on soovitatav ettevaatusega kasutada haigusseisundite korral, millega kaasneb suurenenud verejooksuoht. Tugeva veritsuse tekkimisel tuleb apiksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest anti-faktor Xa analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul (vt lõik 5.1).

Täiskasvanutele on saadaval apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistav spetsiifiline aine (alfaandeksaneet). Selle efektiivsus ja ohutus ei ole lastel siiski tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib värskelt külmutatud plasma ülekannet, protrombiinikompleksi kontsentraatide (prothrombin complex concentrates, PCC) või rekombinantse VIIa faktori manustamist. Siiski puuduvad kliinilised kogemused 4 faktoriga PCC kasutamisel veritsuse peatamisel apiksabaani saanud lastel ja täiskasvanutel.

Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega

Suurenenud veritsusohu tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Apiksabaani samaaegne kasutamine trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimitega suurendab veritsusriski (vt lõik 4.5).

Ettevaatlik peab olema juhul, kui patsiendid saavad samal ajal ravi selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI-d), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI-d) või mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d), sealhulgas atsetüülsalitsüülhappega. Pärast operatsiooni ei ole teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite samaaegne kasutamine koos apiksabaaniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsientide puhul, kellel esineb kodade virvendusarütmia ja kelle seisund nõuab ühe või kahe preparaadiga antiagregantravi, tuleb enne selle ravi kombineerimist apiksabaaniga võimalikke kasulikke toimeid ja riske hoolikalt hinnata.

Kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel tehtud kliinilises uuringus suurendas

atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine apiksabaani kasutamisel täheldatud tugevate veritsuste riski 1,8 %-lt aastas 3,4 %-ni aastas ja varfariini kasutamisel 2,7 %-lt aastas 4,6 %-ni aastas. Selles kliinilises uuringus kasutati kahe preparaadiga antiagregantravi harva (2,1 %) (vt lõik 5.1).

Kliinilises uuringus osalesid kodade virvendusarütmia ja ägeda koronaarsündroomiga patsiendid ja/või PCI läbinud patsiendid, keda plaaniti 6 kuu jooksul ravida P2Y12 inhibiitoriga kas koos atsetüülsalitsüülhappega või ilma ning suukaudse antikoagulandiga (apiksabaan või vitamiin K antagonist). Atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine suurendas ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse riski apiksabaaniga ravitud uuritavate seas 16,4 %-lt aastas 33,1 %-ni aastas (vt lõik 5.1).

Kliinilises uuringus, milles osalesid kõrge riskiga ägeda koronaarsündroomi järgsed patsiendid, kellel ei esinenud kodade virvendusarütmiat, kuid esinesid mitmed südamega seotud ja mitteseotud kaasuvad haigused ning kes said atsetüülsalitsüülhapet või atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli kombinatsiooni, teatati ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse riski olulisest suurenemisest apiksabaani samaaegsel kasutamisel (5,13 % aastas) võrreldes platseeboga (2,04 % aastas). Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ööpäevas ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ravitud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust.

Trombolüütiliste ainete kasutamine ägeda isheemilise insuldi raviks

On väga vähe kogemusi trombolüütiliste ainete kasutamises ägeda isheemilise insuldi raviks patsientidel, kes kasutavad apiksabaani (vt lõik 4.5).

Südameklapiproteesiga patsiendid

Virvendusarütmiaga või ilma selleta südameklapiproteesiga patsientidel ei ole apiksabaani ohutust ja efektiivsust uuritud. Seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine sellel puhul soovitatav.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud südameklapiproteesiga lastel, seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid

Otsese toimega antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas apiksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi taastekke juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes vitamiin K antagonistidega. Operatsioonid ja invasiivsed protseduurid

Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 48 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivseid protseduure, millega kaasneb mõõdukas või kõrge veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul ei saa välistada kliiniliselt olulise veritsuse võimalust või mille puhul on veritsuse tekkimine vastuvõetamatu.

Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 24 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivset protseduuri, millega kaasneb madal veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul peab igasugune tekkida võiv veritsus olema minimaalne, oma asukohas mittekriitiline või kergesti kontrollitav.

Kui operatsiooni või invasiivset protseduuri edasi lükata ei õnnestu, tuleb rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid, võttes arvesse suurenenud veritsusriski. Veritsusriski tuleb hinnata protseduuri hädavajalikkuse suhtes.

Apiksabaani kasutamist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist operatsiooni jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline situatsioon seda lubab ja piisav hemostaas on tagatud (kardioversiooni kohta vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellele tehakse kodade virvendusarütmia korral kateeterablatsioon, ei pea ravi apiksabaaniga katkestama (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Kasutamise ajutine katkestamine

Kui antikoagulantide, sh apiksabaani kasutamine katkestatakse aktiivse veritsuse, plaanilise operatsiooni või invasiivse protseduuri tõttu, suureneb patsientidel tromboosioht. Ravis tuleb pause vältida ja kui antikoagulantravi apiksabaaniga on vaja mingil põhjusel ajutiselt katkestada, tuleb ravi uuesti alustada võimalikult kiiresti.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon

Neuraksiaalanesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombemboolsete tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Seda riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Püsiepiduraal- või intratekaalkateeter tuleb eemaldada vähemalt 5 tundi enne apiksabaani esimese annuse manustamist. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete tunnuste ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama.

Puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus koos püsiintratekaal- või epiduraalkateetriga. Sellise vajaduse korral ning farmakokineetiliste andmete alusel peab apiksabaani viimase annuse ja kateetri eemaldamise vahele jääma vähemalt 20...30 tundi (st kahekordne ravimi poolväärtusaeg) ning enne kateetri eemaldamist peab vahele jätma vähemalt ühe annuse. Apiksabaani järgmise annuse võib manustada vähemalt 5 tundi pärast kateetri eemaldamist. Nagu kõikide uute antikoagulantravimite puhul, on neuraksiaalblokaadi kasutamise kogemus vähene ning seetõttu peab olema äärmiselt ettevaatlik apiksabaani manustamisel neuraksiaalblokaadi ajal.

Neuraksiaalkateetri paigaldamise või eemaldamise ajastuse kohta apiksabaaniga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellistel juhtudel tuleb ravi apiksabaaniga katkestada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi kasutamist. Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat

Apiksabaani ei soovitata kasutada fraktsioneerimata hepariini alternatiivina kopsuembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või võivad vajada trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, kuna apiksabaani ohutus ja efektiivsus ei ole nende kliiniliste haigusseisundite korral tõestatud.

Aktiivse vähkkasvajaga patsiendid Aktiivse vähkkasvajaga patsientidel võib olla kõrge risk nii venoosse trombemboolia kui ka veritsuste tekkeks. Apiksabaani kaalumisel SVT või KATE raviks vähkkasvajaga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata kasu ja riske (vt ka lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Täiskasvanud patsiendid Piiratud kliinilised andmed näitavad, et apiksabaani plasmakontsentratsioonid on raske

neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) patsientidel suurenenud, mis võib suurendada veritsusriski. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) tuleb apiksabaani kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral (VTEp), SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) ning patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromool/l), mis on seotud vanusega ≥ 80 aastat või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb kasutada apiksabaani madalamat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Kuna puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed Raske neerukahjustusega lastel ei ole uuringuid tehtud ja seetõttu ei tohi neile apiksabaani manustada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eakad patsiendid

Kõrge vanus võib suurendada veritsusriski (vt lõik 5.2).

Samuti tuleb eakatel patsientidel kasutada ettevaatusega apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni, sest esineb suurem verejooksuoht.

Kehakaal

Täiskasvanutel võib väike kehakaal (< 60 kg) suurendada veritsusriski (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Apiksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral (Childi- Pugh’ klass A või B) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide aktiivsus ALAT/ASAT > 2 x ULN või üldbilirubiin ≥ 1,5 x ULN. Seetõttu tuleb apiksabaani sellel populatsioonil kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2). Enne apiksabaani kasutamist tuleb osana standardsest kliinilisest hindamisest teha maksafunktsiooni test.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Koostoime tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega

Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir). Nende ravimite toimel võib apiksabaani ekspositsioon suureneda kaks korda (vt lõik 4.5) või ka rohkem apiksabaani ekspositsiooni suurendavate täiendavate faktorite (nt raske neerukahjustus) korral.

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka

P-gp tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Koostoime nii CYP3A4 kui ka P-gp indutseerijatega

Apiksabaani kasutamine koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib viia apiksabaani ekspositsiooni vähenemiseni ligikaudu 50 % võrra. Kodade virvendusarütmiaga patsientide kliinilises uuringus täheldati vähenenud efektiivsust ja suuremat veritsuse riski, kui apiksabaani manustati koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega võrreldes apiksabaani kasutamisel eraldi.

Patsientidele, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega, kehtivad järgmised soovitused (vt lõik 4.5):

• apiksabaani tuleb kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks;

• SVT ja KATE raviks ei tohi apiksabaani kasutada, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud.

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Reieluukaelamurru operatsioon

Kliinilistes uuringutes ei ole apiksabaani uuritud patsientidel, kellele tehakse reieluukaelamurru operatsioon, et hinnata ravimi efektiivsust ja ohutust nendel patsientidel. Seetõttu ei soovitata ravimit nendel patsientidel kasutada.

Laboratoorsed näitajad

Apiksabaani toimemehhanismi põhjal on oodata muutusi hüübimistestides [nt protrombiiniaeg (prothrombin time, PT), INR ja aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (activated partial thromboplastin time, aPTT)]. Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimistestides täheldatud muutused väikesed ning väga varieeruvad (vt lõik 5.1).

Teave abiainete kohta Apixaban Umedica sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid

Apiksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) viis apiksabaani keskmise AUC 2-kordse ja keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) 1,6-kordse suurenemiseni. max Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir) (vt lõik 4.4).

Toimeained, mida ei peeta nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevateks inhibiitoriteks (nt amiodaroon, klaritromütsiin, diltiaseem, flukonasool, naprokseen, kinidiin, verapamiil), suurendavad apiksabaani plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt vähemal määral. Apiksabaani annust ei ole vaja muuta koosmanustamisel ravimitega, mis ei ole CYP3A4 ja P-gp tugevad inhibiitorid. Näiteks diltiaseemi (360 mg üks kord ööpäevas) toimel, mida loetakse mõõdukaks CYP3A4 ja nõrgaks P-gp inhibiitoriks, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,4 ja 1,3 korda. Naprokseeni (500 mg üksikannusena) toimel, mis on P-gp, kuid mitte CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) toimel, mis on max P-gp inhibiitor ja tugev CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,6 ja 1,3 korda. CYP3A4 ja P-gp indutseerijad Apiksabaani samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp indutseerija rifampitsiiniga viis apiksabaani keskmiste AUC ja C väärtuste vähenemiseni vastavalt ligikaudu 54 % ja 42 % võrra. Apiksabaani samaaegne kasutamine koos teiste tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib samuti viia apiksabaani plasmakontsentratsiooni languseni. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel ei ole vaja apiksabaani annust muuta, kuid patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, tuleb apiksabaani kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada SVT ja KATE raviks patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud (vt lõik 4.4). Antikoagulandid, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, SSRI-d/SNRI-d ja MSPVA-d

Suurenenud verejooksuohu tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud, v.a antikoagulantravi muutmise erijuhtudel, kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks, või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.3).

Pärast enoksapariini (40 mg üksikannusena) ja apiksabaani (5 mg üksikannusena) kombineeritud manustamist täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa aktiivsusele.

Apiksabaani manustamisel koos 325 mg atsetüülsalitsüülhappega üks kord ööpäevas ei ilmnenud farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid.

Apiksabaani manustamisel koos klopidogreeliga (75 mg üks kord ööpäevas) või 75 mg klopidogreeli ja 162 mg atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooniga üks kord ööpäevas või koos prasugreeliga (60 mg, seejärel 10 mg üks kord ööpäevas) I faasi uuringutes ei ilmnenud veritsusaja olulist suurenemist ega trombotsüütide agregatsiooni täiendavat inhibeerimist võrreldes trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite manustamisega ilma apiksabaanita. Hüübimistestide tulemuste (PT, INR ja aPTT) suurenemine oli kooskõlas apiksabaani monoteraapia puhul täheldatuga.

P-gp inhibiitor naprokseen (500 mg) viis apiksabaani keskmiste AUC ja C väärtuste suurenemiseni vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Apiksabaaniga seonduvalt täheldati vastavaid tõuse hüübimistestide tulemustes. Pärast apiksabaani ja naprokseeni samaaegset manustamist ei täheldatud muutusi naprokseeni toimes arahhidoonhappe poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile ega veritsusaja kliiniliselt olulist pikenemist. Nendele leidudele vaatamata võib koos apiksabaaniga manustatavate trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite korral esineda individuaalselt rohkem väljendunud farmakodünaamiline vastus. Ettevaatlik peab olema apiksabaani manustamisel koos SSRI-de/SNRI-de, MSPVA-dega,

atsetüülsalitsüülhappega ja/või P2Y12 inhibiitoritega, sest need ravimid suurendavad tüüpiliselt veritsusriski (vt lõik 4.4).

Samaaegse manustamise kohta teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega (nagu GPIIb/IIIa retseptori antagonistid, dipüridamool, dekstraan või sulfiinpürasoon) või trombolüütiliste ainetega on kogemus piiratud. Kuna need ravimid suurendavad verejooksu riski, siis nende ainete kasutamine koos apiksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust.

Muu samaaegne ravi

Apiksabaani manustamisel koos atenolooli või famotidiiniga ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid täheldatud. 10 mg apiksabaani manustamisel koos 100 mg atenolooliga puudus kliiniliselt oluline toime apiksabaani farmakokineetikale. Pärast kahe ravimi koosmanustamist olid apiksabaani keskmised AUC ja C väärtused 15 % ja 18 % madalamad kui üksinda manustamisel. 10 mg apiksabaani ja 40 mg famotidiini koosmanustamisel puudus toime apiksabaani AUC ja C väärtustele. Apiksabaani toime teistele ravimitele Apiksabaani in vitro uuringud ei ole näidanud inhibeerivat toimet CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ega CYP3A4 aktiivsusele (IC50 > 45 μM) ning on näidanud nõrka inhibeerivat toimet CYP2C19 aktiivsusele (IC50 > 20 μM) kontsentratsioonide puhul, mis on oluliselt suuremad kui patsientidel täheldatavad maksimaalsed plasmakontsentratsioonid. Kontsentratsioonis kuni 20 μM ei indutseerinud apiksabaan CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4/5. Seetõttu ei ole apiksabaani toimel oodata nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate samaaegselt manustatavate ravimite metaboolse kliirensi muutust. Apiksabaan ei ole märkimisväärne P-gp inhibiitor.

Allpool kirjeldatud tervete isikutega läbi viidud uuringutes ei muutnud apiksabaan märkimisväärselt digoksiini, naprokseeni ega atenolooli farmakokineetikat.

Digoksiin Apiksabaani (20 mg üks kord ööpäevas) ja P-gp substraadi digoksiini (0,25 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamine ei muutnud digoksiini AUC või C väärtusi. Järelikult ei inhibeeri apiksabaan P- gp vahendatud substraadi transporti. Naprokseen Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava MSPVA naprokseeni (500 mg) ühekordsete annuste koosmanustamisel puudus toime naprokseeni AUC või C väärtustele. Atenolool Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava beetablokaatori atenolooli (100 mg) koosmanustamine ei muutnud atenolooli farmakokineetikat.

Aktiivsüsi Aktiivsöe manustamine vähendab apiksabaani ekspositsiooni (vt lõik 4.9).

Lapsed

Koostoimeid ei ole lastel uuritud.

Eespool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt ja lõigus 4.4 antud hoiatusi tuleb ka laste puhul arvesse võtta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Apiksabaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida apiksabaani kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas apiksabaan või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et apiksabaan eritub piima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski imetatavatele lastele.

Imetamise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine apiksabaaniga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Uuringud apiksabaani saanud loomadel ei ole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Apixaban Umedica ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiskasvanutel on apiksabaani ohutust uuritud seitsmes III faasi kliinilises uuringus, kus osales enam kui 21 000 patsienti: enam kui 5000 patsienti osales venoosse trombemboolia ennetamise (VTEp) uuringutes, enam kui 11 000 patsienti osales mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringutes ning enam kui 4000 patsienti osales venoosse trombemboolia ravi (VTEt) uuringutes. Ravimi manustamise keskmine kestus oli vastavalt 20 päeva, 1,7 aastat ja 221 päeva (vt lõik 5.1).

Sagedased kõrvaltoimed olid verejooks, nahaalused verevalumid, ninaverejooks ja hematoom (kõrvaltoimete profiili ja näidustuste lõikes toodud esinemissageduste kohta vt tabel 2). Venoosse trombemboolia ennetamise (VTEp) uuringutes esines kõrvaltoimeid kokku 11 %-l patsientidest, kes said 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas. Apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus oli apiksabaani vs. enoksapariini uuringutes 10 %.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. varfariini uuringus 24,3 % ja apiksabaani vs. atsetüülsalitsüülhappe uuringus 9,6 %. Apiksabaani vs. varfariini uuringus oli ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud seedetrakti tugevate veritsuste (sealhulgas seedetrakti ülaosa, seedetrakti alaosa ja päraku veritsuse) esinemissagedus 0,76 % aastas. ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud tugevate silmasiseste veritsuste esinemissagedus oli 0,18 % aastas.

Venoosse trombemboolia ravi (VTEt) uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. enoksapariini/varfariini uuringus 15,6 % ja apiksabaani vs. platseebo uuringus 13,3 % (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete loetelu Tabelis 3 on täiskasvanutel venoosse trombemboolia ennetamisel (VTEp), mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja venoosse trombemboolia ravimisel (VTEt) ning lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat VTE ravimisel ja VTE taastekke ennetamisel esinenud kõrvaltoimed toodud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000

kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 3 esitatud, lastel teatatud kõrvaltoimed põhinevad uuringu CV185325 andmetel, milles lastele manustati apiksabaani VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks. Tabel 3. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Organsüsteemi klass Venoosse Insuldi ja SVT ja KATE ravi VTE ravi ja VTE Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Sage Sage Sage Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt ‡ allergiline ödeem ja anafülaksia Sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt* Sage Angioödeem Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata Närvisüsteemi häired Ajuverejooks† Teadmata Aeg-ajalt Harv Teadmata Silma kahjustused Silma verejooks (sh Harv Sage Aeg-ajalt Teadmata sidekesta verejooks) Vaskulaarsed häired Verejooks, hematoom Sage Sage Sage Sage

Hüpotensioon (sh Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Sage protseduuriga seotud hüpotensioon)

Intraabdominaalne Teadmata Aeg-ajalt Teadmata Teadmata verejooks Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Aeg-ajalt Sage Sage Väga sage Veriköha Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Hingamisteede Teadmata Harv Harv Teadmata verejooks Seedetrakti häired Iiveldus Sage Sage Sage Sage Seedetrakti verejooks Aeg-ajalt Sage Sage Teadmata

Hemorroidide veritsus Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata

Suu verejooks Teadmata Aeg-ajalt Sage Teadmata

Organsüsteemi klass Venoosse Insuldi ja SVT ja KATE ravi VTE ravi ja VTE Hematotseesia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Pärasoolevere- jooks, Harv Sage Sage Sage igemete veritsemine Retroperitoneaalne Teadmata Harv Teadmata Teadmata verejooks Maksa ja sapiteede häired Kõrvalekalded Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage maksafunktsiooni analüüsides, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine Gammaglutamüültr Aeg-ajalt Sage Sage Teadmata ansferaasi aktiivsuse suurenemine Alaniini Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Sage aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Nahalööve Teadmata Aeg-ajalt Sage Sage Alopeetsia Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Multiformne erüteem Teadmata Väga harv Teadmata Teadmata Nahavaskuliit Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihashemorraagia Harv Harv Aeg-ajalt Teadmata Neerude ja kuseteede häired Hematuuria Aeg-ajalt Sage Sage Sage Antikoagulandi Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata kasutamisega seotud nefropaatia Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Organsüsteemi klass Venoosse Insuldi ja SVT ja KATE ravi VTE ravi ja VTE Ebaharilik vaginaalne Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage § verejooks, urogenitaalne verejooks Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Verejooks Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata manustamiskohal Uuringud Peitvere testi Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata positiivne tulemus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Nahaalused Sage Sage Sage Sage verevalumid Protseduurijärgne Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage verejooks (sh protseduurijärgne hematoom, haavaverejooks, veresoone punktsioonikoha hematoom ja kateetri paigalduskoha verejooks), haavaeritis, sisselõikekoha verejooks (sh sisselõikekoha hematoom), operatsiooniga seotud verejooks Traumaatiline Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata verejooks * Uuringus CV175057 (VTE pikaajaline ennetamine) generaliseerunud sügeluse juhtumeid ei esinenud. † Termin „ajuverejooks“ hõlmab kõiki intrakraniaalseid või intraspinaalseid verejookse (s.t hemorraagiline insult või putaameni, väikeaju, intraventrikulaarsed või subduraalsed verejooksud). ‡ Hõlmab anafülaktilist reaktsiooni, ülitundlikkust ravimile ja ülitundlikkust. § Hõlmab vererohket menstruatsiooni, menstruatsioonidevahelist verejooksu ja vaginaalset hemorraagiat.

Apiksabaani kasutamine võib olla seotud suurema riskiga varjatud või väljendunud verejooksu tekkeks ükskõik millisest koest või organist, mille tagajärjel võib tekkida posthemorraagiline aneemia. Selle nähud, sümptomid ja raskus varieeruvad sõltuvalt verejooksu lokalisatsioonist ning raskusest või ulatusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed

Apiksabaani ohutust on uuritud ühes I faasi ja kolmes II/III faasi kliinilises uuringus, milles osales 970 patsienti. Neist 568 said ühe või mitu annust apiksabaani; oli kogu ekspositsioon vastavalt 1, 24, 331 ja 80 päeva (vt lõik 5.1). Patsiendid said apiksabaani vanusekohast ravimvormi kehakaalu järgi kohandatud annuses.

Kokkuvõttes oli apiksabaani ohutusprofiil lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat sarnane täiskasvanutel täheldatuga ning oli laste erinevates vanuserühmades üldiselt ühetaoline.

Lastel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ninaverejooks ja ebatavaline vaginaalne hemorraagia (kõrvaltoimete profiil ja esinemissagedused näidustuste järgi vt tabel 3).

Lastel teatati ninaverejooksust (väga sage), ebatavalisest vaginaalsest hemorraagiast (väga sage), ülitundlikkusest ja anafülaksiast (sage), sügelusest (sage), hüpotensioonist (sage), verest väljaheites (sage), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemisest (sage), alopeetsiast (sage) ja protseduurijärgsest hemorraagiast (sage) sagedamini kui apiksabaaniga ravitud täiskasvanutel, kuid samasuguse esinemissagedusega nagu standardravi rühmas osalenud lastel. Ainus erand oli ebatavaline vaginaalne hemorraagia, millest teatati standardravi rühmas sageli. Kõigil juhtudel, v.a üks, teatati maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisest lastel, kes said samaaegselt keemiaravi pahaloomulise kasvaja vastu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Apiksabaani üleannustamise tagajärjel võib suureneda verejooksuoht. Hemorraagiliste komplikatsioonide korral tuleb ravi katkestada ja kindlaks teha verejooksu allikas. Kaaluda tuleb sobiva ravi alustamist, nt kirurgiline hemostaas, värske külmutatud plasma ülekanne või faktor Xa inhibiitorite toimet tühistava aine manustamine (vt lõik 4.4). Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei kaasnenud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid apiksabaani suukaudse manustamisega tervetele täiskasvanutele annustes kuni 50 mg ööpäevas 3...7 päeva vältel (25 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul või 50 mg üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul).

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel vähendas aktiivsöe manustamine 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani 20 mg annuse suukaudset manustamist apiksabaani kontsentratsiooniaja kõvera alust pindala (AUC) vastavalt 50 % ja 27 % võrra ja ei mõjutanud üldse maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ). Apiksabaani keskmine poolväärtusaeg vähenes apiksabaani eraldi manustamisel 13,4 tunnilt vastavalt 5,3 ja 4,9 tunnini, kui aktiivsütt manustati 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani manustamist. Seega võib aktiivsöe manustamine olla kasulik apiksabaani üleannustamise või kogemata toimunud manustamise korral. Lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel vähendas hemodialüüs apiksabaani AUC-d 14 % võrra, kui apiksabaani manustati ühekordse 5 mg suukaudse annusena. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne.

Olukordadeks, kus eluohtliku või ravile allumatu verejooksu peatamiseks tuleb antikoagulantide toime

tühistada, on täiskasvanutele saadaval aine (alfaandeksaneet), mis tühistab faktor Xa inhibiitorite toime (vt lõik 4.4). Kaaluda võib ka protrombiinikompleksi kontsentraatide või rekombinantse faktor VIIa manustamist. Nagu trombiinitekke katses toimunud muutustega tõestati, toimus tervetel isikutel infusiooni lõpus apiksabaani farmakodünaamiliste toimete tühistamine ja ravieelsed väärtused saavutati 4 tunni jooksul pärast 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi 30-minutilise infusiooni algust. 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi kasutamise kohta verejooksu peatamiseks isikutel, kellele on manustatud apiksabaani, kliinilised kogemused siiski puuduvad. Praegu puudub rekombinantse faktor VIIa kasutamise kogemus apiksabaani saavatel isikutel. Rekombinantse faktor VIIa korduvat manustamist võib kaaluda ja tiitrida sõltuvalt verejooksu paranemisest.

Apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistava spetsiifilise aine (alfaandeksaneet) efektiivsus ja ohutus ei ole lastel tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib ka värskelt külmutatud plasma ülekannet või PCC-de või rekombinantse VIIa faktori manustamist.

Tugeva veritsuse puhul tuleb vastavalt kohalikele võimalustele kaaluda konsulteerimist hüübimishäirete spetsialistiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF02

Toimemehhanism

Apiksabaan on tugevatoimeline, suukaudselt manustatav, pöörduva, otsese ja väga selektiivse toimega faktori Xa inhibiitor. Apiksabaan ei vaja tromboosivastaseks toimeks antitrombiin III. Apiksabaan inhibeerib vaba ja hüübega seondunud faktorit Xa ja protrombinaasi aktiivsust. Apiksabaanil ei ole otsest toimet trombotsüütide agregatsioonile, kuid ta pärsib kaudselt trombiini poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni. Faktor Xa inhibeerimise teel väldib apiksabaan trombiini teket ja trombi arengut. Apiksabaani prekliinilistes loomkatsetes on demonstreeritud antitrombootilist efektiivsust arteriaalse ja veenitromboosi vältimisel annustes, mille puhul säilis hemostaas.

Farmakodünaamilised toimed Apiksabaani farmakodünaamilised toimed peegeldavad tema toimemehhanismi (FXa inhibeerimine). FXa inhibeerimise tulemusena pikendab apiksabaan hüübimistestides protrombiiniaega (PT), INR-i ja aktiveeritud partsiaalset tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel täiskasvanutel on nendes hüübimistestides täheldatavad muutused väikesed ning väga varieeruvad. Neid ei soovitata kasutada apiksabaani farmakodünaamiliste toimete hindamiseks. Trombiinitekke katses vähendas apiksabaan endogeense trombiini potentsiaali, millega mõõdetakse trombiini moodustumist inimese vereplasmas.

Apiksabaanil on ka faktor Xa vastane aktiivsus (anti-factor Xa activity), mida näitab faktor Xa ensüümi aktiivsuse vähenemine erinevates kommertsiaalsetes anti-faktor Xa komplektides, kusjuures tulemused erinesid komplektide lõikes. Kliinilise uuringu andmed täiskasvanute kohta on olemas vaid Rotachrom® hepariini kromogeenses analüüsis. Faktor Xa vastasel aktiivsusel on otsene lineaarne seos apiksabaani plasmakontsentratsiooniga, saavutades maksimaalsed väärtused apiksabaani maksimaalse plasmakontsentratsiooni ajal. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja faktor Xa vastase aktiivsuse vaheline seos on apiksabaani laia annusevahemiku lõikes enam-vähem lineaarne. Lastel apiksabaaniga läbi viidud uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja faktor Xa vastase aktiivsuse vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui faktor Xa selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi.

Allpool on tabelis 4 esitatud prognoositava tasakaalukontsentratsiooni plasmatase ja anti-faktor Xa aktiivsus täiskasvanute iga näidustuse korral. Patsientidel, kes pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni võtavad VTE ennetamise eesmärgil apiksabaani, näitavad tulemused maksimaalsete-minimaalsete sisalduste vähem kui 1,6-kordset kõikumist. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes võtavad apiksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, näitavad tulemused maksimaalsete-minimaalsete sisalduste vähem kui 1,7-kordset kõikumist. Patsientidel, kes saavad apiksabaani SVT ja KATE raviks või SVT ja KATE taastekke ennetamiseks, näitavad tulemused maksimaalsete-minimaalsete sisalduste vähem kui 2,2-kordset kõikumist.

Tabel 4. Apiksabaani prognoositav tasakaalukontsentratsiooni plasmatase ja faktor Xa vastane aktiivsus Apiksabaan C Apiksabaan C Apiksabaani faktor Apiksabaani faktor Mediaan [5./95. protsentiil] VTE ennetamine: puusa- või põlveliigese plaaniline asendusoperatsioon 2,5 mg 2 korda 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] ööpäevas Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: NVAF 2,5 mg 2 korda 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] ööpäevas* 5 mg 2 korda 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] ööpäevas SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) 2,5 mg kaks 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46;, 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] korda ööpäevas 5 mg kaks korda 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] ööpäevas 10 mg kaks korda 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] ööpäevas * Kohandatud annusega populatsioon, mis põhineb ARISTOTLE uuringus 2-l annuse kohandamise kriteeriumil 3-st. Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest anti-faktor Xa analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul.

Lapsed

Apiksabaani uuringutes lastel kasutati faktor Xa vastase aktiivsuse analüüsimise komplekti STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. Nende uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja faktor Xa vastase aktiivsuse vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui faktor Xa selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi.

Uuringus CV185155 jäid kehakaaluvahemikus 9…≥ 35 kg faktor Xa vastase aktiivsuse (anti-Factor Xa activity, AXA) geomeetrilise keskmise ( %CV, coefficient of variation, variatsioonikordaja) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 27,1 (22,2) ng/ml ja 71,9 (17,3) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele ( %CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C , steady state): 30,3 (22) ng/ml ja 80,8 (16,8) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 2,5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185362 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise ( %CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 67,1 (30,2) ng/ml ja 213 (41,7) ng/ml, mis vastavad

järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele ( %CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 71,3 (61,3) ng/ml ja 230 (39,5) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185325 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise ( %CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 47,1 (57,2) ng/ml ja 146 (40,2) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele ( %CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 50 (54,5) ng/ml ja 144 (36,9) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Lastel tehtud uuringutes viitavad eeldatav ekspositsioon tasakaalutingimustes ja faktor Xa vastane aktiivsus sellele, et üldpopulatsioonis kõiguvad apiksabaani maksimaalsed-minimaalsed kontsentratsioonid ja AXA aktiivsus tasakaalutingimustes ligikaudu 3-kordses vahemikus (min, max: 2,65...3,22).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Venoosse trombemboolia ennetamine (VTEp): plaanilisel puusa- või põlveliigese asendamise operatsioonil Apiksabaani kliinilise uurimisprogrammi eesmärk oli demonstreerida apiksabaani efektiivsust ja ohutust VTE vältimisel erinevatel täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveliigese asendusoperatsioon. Kahte kesksesse, topeltpimedasse, rahvusvahelisse uuringusse, kus võrreldi kaks korda ööpäevas suu kaudu manustatud 2,5 mg apiksabaani (4236 patsienti) üks kord ööpäevas manustatud 40 mg enoksapariiniga (4228 patsienti), randomiseeriti kokku 8464 patsienti. Nendest 1262 patsienti (618 apiksabaani grupis) olid 75-aastased või vanemad, 1004 patsienti (499 apiksabaani grupis) väikese kehakaaluga (≤ 60 kg), 1495 patsienti (743 apiksabaani grupis) kehamassiindeksiga ≥ 33 kg/m2 ja 415 patsienti (203 apiksabaani grupis) mõõduka neerukahjustusega.

Uuringus ADVANCE-3 osales 5407 patsienti, kellele tehti plaaniline puusaliigese asendusoperatsioon, ning uuringus ADVANCE-2 osales 3057 patsienti, kellele tehti plaaniline põlveliigese asendusoperatsioon. Uuritavad said kas 2,5 mg apiksabaani suukaudselt (p.o.) kaks korda ööpäevas või 40 mg enoksapariini subkutaanselt (s.c.) üks kord ööpäevas. Apiksabaani esimene annus manustati 12...24 tundi pärast operatsiooni, samal ajal kui enoksapariini manustamist alustati 9...15 tundi enne operatsiooni. Nii apiksabaani kui ka enoksapariini manustati 32...38 päeva uuringus ADVANCE-3 ja 10...14 päeva uuringus ADVANCE-2.

Patsientide haiguslugude põhjal esines uuringutes ADVANCE-3 ja ADVANCE-2 osalenutest (8464 patsienti) 46 %-l hüpertensioon, 10 %-l hüperlipideemia, 9 %-l diabeet ja 8 %-l koronaartõbi.

Apiksabaani puhul demonstreeriti esmase tulemusnäitaja, milleks oli kõikide VTE/kombineeritud üldsuremus, ning olulise VTE tulemusnäitaja, milleks oli proksimaalse süvaveenitromboosi (SVT), mitteletaalse kopsuemboolia ja VTE-ga seotud surmajuhtude kombineeritud näitaja, statistiliselt suuremat vähenemist võrreldes enoksapariiniga nii plaanilise puusa- kui ka põlveliigese asendusoperatsiooni puhul (vt tabel 5). Tabel 5. Efektiivsuse tulemused kesksetest III faasi uuringutest Uuring ADVANCE-3 (puus) ADVANCE-2 (põlv) Uuritav ravi Annus Ravi Apiksabaan Enoksapari in p- väärtu Apiksabaan Enoksapari in p- väärtu kestus 2,5 mg p.o. 40 mg s.c. s 2,5 mg p.o 40 mg s.c. s Kõik VTE/erinevatel põhjustel surmajuhud Juhtude/uuritavate arv 27/1949 74/1917 147/976 243/997 <0,000 Esinemissagedus 1,39 % 3,86 % 15,06 % 24,37 % 1

Uuring ADVANCE-3 (puus) ADVANCE-2 (põlv) Suhteline risk 95 % 0,36 0,62 usaldusintervall (0,22; 0,54) (0,51; 0,74) Oluline VTE Juhtude/uuritavate arv 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199 Esinemissagedus 0,45 % 1,14 % 1,09 % 2,17 % Suhteline risk 95 % 0,40 0,50 usaldusintervall (0,15; 0,80) (0,26; 0,97) Ohutuse tulemusnäitajad – tugev veritsus (tugevate ja kliiniliselt oluliste mittetugevate veritsuste kombineeritud näitaja) ja kõik verejooksud – esinesid sarnase sagedusega 2,5 mg apiksabaaniga ja 40 mg enoksapariiniga ravitud patsientidel (vt tabel 6). Kõik verejooksu kriteeriumid hõlmasid operatsioonikoha verejooksu. Tabel 6. Verejooksu tulemused kesksetest III faasi uuringutest* Kõik ravitud n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508 Raviperiood1 Tugev veritsus 22 (0,8 %) 18 (0,7 %) 9 (0,6 %) 14 (0,9 %) Surmaga lõppenud 0 0 0 0

Tugev + kliiniliselt 129 (4,8 %) 134 (5,0 %) 53 (3,5 %) 72 (4,8 %) oluline mittetugev Kõik 313 (11,7 %) 334 (12,6 %) 104 (6,9 %) 126 (8,4 %) Operatsioonijärgne raviperiood2 Tugev veritsus 9 (0,3 %) 11 (0,4 %) 4 (0,3 %) 9 (0,6 %) Surmaga lõppenud 0 0 0 0 Tugev + kliiniliselt 96 (3,6 %) 115 (4,3 %) 41 (2,7 %) 56 (3,7 %) oluline mittetugev Kõik 261 (9,8 %) 293 (11,0 %) 89 (5,9 %) 103 (6,8 %) * Kõik verejooksu kriteeriumid hõlmasid operatsioonikoha verejooksu 1 Hõlmab juhtusid, mis tekkisid pärast enoksapariini esimese annuse manustamist (enne operatsiooni) 2 Hõlmab juhtusid, mis tekkisid pärast apiksabaani esimese annuse manustamist (pärast operatsiooni)

Kõrvaltoimetena esinenud veritsuste, aneemia ja transaminaaside aktiivsuse kõrvalekallete (nt ALAT-i tase) juhtude üldarv oli väiksem apiksabaani saanud patsientidel võrrelduna enoksapariini saanutega puusaliigese ja põlveliigese asendusoperatsioonil teise ja kolmanda faasi uuringutes.

Põlveliigese asendusoperatsiooni uuringus diagnoositi ettenähtud raviperioodi jooksul apiksabaani grupis 4 kopsuemboolia juhtu ja enoksapariini grupis mitte ühtegi juhtu. Kopsuemboolia suuremale arvule selgitus puudub.

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (NVAF) Kokku randomiseeriti kliiniliste uuringute programmi (ARISTOTLE: apiksabaani vs. varfariini uuring, AVERROES: apiksabaani vs. atsetüülsalitsüülhappe uuring) 23 799 patsienti, sealhulgas 11 927 patsienti, kes randomiseeriti saama apiksabaani. Selle programmiga sooviti näidata apiksabaani tõhusust ja ohutust insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellel esineb üks või mitu lisariskitegurit, nagu:

• eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA);
• vanus ≥ 75 aastat;
• hüpertensioon;

• diabeet;
• sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II).

ARISTOTLE uuring ARISTOTLE uuringus randomiseeriti kokku 18 201 täiskasvanud patsienti saama topeltpimedal menetlusel ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas [või teatud patsientidel (4,7 %) annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2] või varfariiniga (eesmärgiks seatud INR-i vahemik 2,0...3,0). Patsiendid said uuritavat toimeainet keskmiselt 20 kuu jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 69,1 aastat, keskmine südame paispuudulikkuse, hüpertensiooni, vanuse > 75 aastat, diabeedi, varasema insuldi või transitoorse isheemilise ataki (TIA) (congestive heart failure, hypertension, age > 75 years, diabetes, previous stroke or TIA, CHADS2) skoor oli 2,1 ja 18,9 % patsientidest oli esinenud insult või transitoorne isheemiline atakk.

Selles uuringus oli apiksabaan varfariinist esmase tulemusnäitaja poolest – (hemorraagilise või isheemilise) insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel – statistiliselt olulisel määral parem (vt tabel 7).

Tabel 7. Efektiivsuse näitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel ARISTOTLE uuringus

Insult või süsteemne emboolia 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Insult Isheemiline või täpsustamata 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemorraagiline 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Süsteemne emboolia 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli terapeutilise vahemiku aja (time in therapeutic range, TTR) (INR 2…3) osakaalu mediaan 66 %.

Näidati, et võrreldes varfariiniga vähendas apiksabaan insuldi ja süsteemse emboolia esinemist keskuse erinevate TTR-i tasemete arvestuses; keskuse TTR-i kõige kõrgemas kvartiilis oli apiksabaani riskitiheduste suhe varfariiniga võrreldes 0,73 (95 % usaldusintervall; 0,38; 1,40).

Põhilisi tugeva veritsuse ja üldise suremuse sekundaarseid tulemusnäitajaid testiti eelmääratud hierarhilise testimisstrateegia abil, et kontrollida uuringu üldist 1. tüüpi vea esinemist. Statistiliselt oluline paremus ilmnes ka põhiliste tugeva veritsuse ja üldise suremuse sekundaarsete tulemusnäitajate põhjal (vt tabel 8). INR-i jälgimise parandamisega osutusid ebaolulisteks apiksabaani puhul (võrreldes varfariiniga) täheldatud kasulikud toimed üldsuremuse vähendamisel.

Tabel 8. Sekundaarsed tulemusnäitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel ARISTOTLE uuringus Veritsuse näitajad Tugev* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001 Surmaga lõppenud 10 (0,06) 37 (0,24) Intrakraniaalne 52 (0,33) 122 (0,80) Tugev + kliiniliselt 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001 oluline, mittetugev Kõik 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001 Teised tulemusnäitajad

Kõik surmaga lõppenud 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 juhud Müokardiinfarkt 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) * Tugev veritsus ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) kriteeriumite kohaselt.

ARISTOTLE uuringus oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr apiksabaani puhul 1,8 % ja varfariini puhul 2,6 %.

Tõhususe näitajad olid eelmääratud alarühmades, sealhulgas CHADS2 skoori, vanuse, kehakaalu, soo, neerufunktsiooni seisundi, eelneva insuldi või transitoorse isheemilise ataki ja diabeedi alusel jaotatuna, kooskõlas primaarsete efektiivsuse tulemustega uuringus osalevas üldpopulatsioonis.

ISTH kriteeriumite kohaselt tugevaid seedekulgla veritsusi (sealhulgas seedekulgla üla- ja alaosa ning pärasoole verejookse) esines apiksabaani puhul 0,76 % aastas ja varfariini puhul 0,86 % aastas. Tugevate veritsuste näitajad olid eelmääratud alarühmades, sealhulgas CHADS2 skoori, vanuse,

kehakaalu, soo, neerufunktsiooni seisundi, eelneva insuldi või transitoorse isheemilise ataki ja diabeedi alusel jaotatuna, kooskõlas uuringus osalevas üldpopulatsioonis täheldatuga. AVERROESI uuring AVERROESi uuringus randomiseeriti kokku 5598 patsienti, keda uurijad pidasid K-vitamiini antagonistidel põhineva ravi jaoks sobimatuks, saama ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas [või teatud patsientidel (6,4 %) annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2] või atsetüülsalitsüülhappega. Atsetüülsalitsüülhapet manustati uurija äranägemisel üks kord ööpäevas annuses 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) või 324 mg (6,6 %). Patsiendid said uuritavat toimeainet keskmiselt 14 kuu jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 69,9 aastat, keskmine CHADS2 skoor oli 2,0 ja 13,6 % patsientidest oli esinenud insult või transitoorne isheemiline atakk.

AVERROESi uuringus liigitusid sagedasteks põhjusteks, miks patsiendid ei sobinud kasutama K- vitamiini antagoniste, järgmised olukorrad: võimetus/ebatõenäolisus määrata INR-i vajalike intervallide järel (42,6 %), patsient keeldus ravist K-vitamiini antagonistiga (37,4 %), CHADS2 skoor = 1 ja arst ei soovitanud K-vitamiini antagonisti (21,3 %), patsiendi puhul ei saanud olla kindel, et ta järgib K-vitamiini antagonisti raviskeemi juhiseid (15,0 %), ning raskused / eeldatavad raskused patsiendiga ühenduse võtmisel, kui annust on vaja kiiresti muuta (11,7 %).

AVERROES peatati sõltumatu andmejärelevalve komisjoni soovitusel plaanitust varem, sest ilmnesid selged tõendid insuldi ja süsteemse emboolia esinemissageduse vähenemise kohta koos sobiva ohutusprofiiliga.

AVERROESi uuringus oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr apiksabaani puhul 1,5 % ja atsetüülsalitsüülhappe puhul 1,3 %.

Selles uuringus oli apiksabaan atsetüülsalitsüülhappest esmase tulemusnäitaja poolest – (hemorraagilise, isheemilise või täpsustamata) insuldi või süsteemse emboolia ennetamisel – statistiliselt olulisel määral parem (vt tabel 9).

Tabel 9. Põhilised efektiivsuse näitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel AVERROESi uuringus

Insult või süsteemne emboolia* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) <0,0001 Insult Isheemiline või täpsustamata 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) Hemorraagiline 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Süsteemne emboolia 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Insult, süsteemne emboolia, 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 müokardiinfarkt või vaskulaarne surm*† Müokardiinfarkt 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Vaskulaarne surm 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Kõik surmaga lõppenud juhud† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * Hinnatud järjestikuse testimise strateegiaga, et kontrollida uuringus üldist I tüüpi vea esinemist. † Sekundaarne tulemusnäitaja. Tugeva veritsuse esinemissageduses ei täheldatud apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe vahel statistiliselt olulisi erinevusi (vt tabel 10).

Tabel 10. Veritsusjuhtumid kodade virvendusarütmiaga patsientidel AVERROESi uuringus

Tugev* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Surmaga lõppenud, n 5 (0,16) 5 (0,16) Intrakraniaalsed, n 11 (0,34) 11 (0,35) Tugev + kliiniliselt 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 oluline, mittetugev Kõik 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 * Tugev veritsus ISTH kriteeriumite kohaselt.

NVAF-i ja ägeda koronaarsündroomiga (ACS) ja/või perkutaanse koronaarinterventsiooni läbinud (PCI) patsiendid AUGUSTUSe avatud, randomiseeritud ja kontrolliga 2 × 2 faktoriaalse disainiga uuringus osalesid 4614 NVAF-iga täiskasvanud patsienti, kellel oli äge koronaarsündroom (43 %) ja/või kes läbisid PCI protseduuri (56 %). Kõik patsiendid said taustravi P2Y12 inhibiitoriga (klopidogreeli 90,3 %), lähtudes kohalikest ravistandarditest.

Patsiendid randomiseeriti kuni 14 päeva jooksul pärast ägedasse koronaarsündroomi haigestumist ja/või PCI protseduuri kas apiksabaani (5 mg kaks korda ööpäevas [2,5 mg kaks korda ööpäevas juhul, kui kaks või rohkem annuse vähendamise kriteeriumit olid täidetud; 4,2 %-le manustati ravimit väiksemas annuses]) või K-vitamiini antagonisti rühma ja kas atsetüülsalitsüülhappe (81 mg üks kord ööpäevas) või platseebo rühma. Uuritavate keskmine vanus oli 69,9 aastat, 94 %-l randomiseeritud patsientidest oli CHA2DS2-VASc-skoor > 2 ja 47 %-l patsientidest oli HAS-BLED-skoor > 3. K- vitamiini antagonisti saanud patsientide TTR-i (INR 2…3) osakaal oli 56 %, alla TTR-i oldi 32 % ajast ja üle TTR-i oldi 12 % ajast.

AUGUSTUSe uuringu põhiline eesmärk oli hinnata ohutust, mille esmane tulemusnäitaja oli ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse tekkimise risk. Apiksabaani ja K-vitamiini antagonisti võrdluse ohutuse esmane tulemusnäitaja – ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse esinemine 6. kuuks – esines apiksabaani rühmas 241-l (10,5 %) uuritaval ja K-vitamiini antagonisti rühmas 332-l (14,7 %) uuritaval (riskitiheduste suhe = 0,69; 95 % usaldusvahemik: 0,58; 0,82; kahepoolne p < 0,0001

mittehalvemuse kohta ja p < 0,0001 paremuse kohta). K-vitamiini antagonisti saanud patsientide rühma kohta TTR-i alarühmade järgi tehtud lisaanalüüsid näitasid, et suurim verejooksurisk oli seotud TTR-i väikseima kvartiiliga. Apiksabaani ja TTR-i suurima kvartiili rühmades olid sarnased veritsusmäärad.

Atsetüülsalitsüülhappe rühma ja platseeborühma vahelisest võrdlusest nähtub, et ohutuse esmase tulemusnäitaja – ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse esinemine 6. kuuks – ilmnes atsetüülsalitsüülhappe rühmas 367 (16,1 %) ja platseeborühmas 204 (9,0 %) juhul (riskitiheduste suhe = 1,88; 95 % usaldusvahemik: 1,58; 2,23; kahepoolne p < 0,0001).

Täpsemalt tekkis atsetüülsalitsüülhappe rühmas 157-l (13,7 %) ja platseeborühmas 84-l (7,4 %) apiksabaaniga ravitud patsientidest tugev või kliiniliselt oluline mittetugev veritsus. K-vitamiini antagonistiga ravitud patsientidest tekkis tugev või kliiniliselt oluline mittetugev veritsus atsetüülsalitsüülhappe rühmas 208-l (18,5 %) ja platseeborühmas 122-l (10,8 %).

Teisi raviefekte hinnati uuringu teiseste tulemusnäitajatena, kasutades liittulemusnäitajaid.

Apiksabaani ja K-vitamiini antagonisti võrdlusest nähtus, et surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja ilmnes 541-l (23,5 %) apiksabaaniga ravitud patsiendil ja 632-l (27,4 %) vitamiin K antagonistiga ravitud patsiendil. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardi infarkt, stendi tromboos või erakorralise revaskularisatsiooni vajadus) liittulemusnäitaja ilmnes 170-l (7,4 %) apiksabaaniga ravitud patsiendil ja 182-l (7,9 %) K-vitamiini antagonistiga ravitud patsiendil.

Atsetüülsalitsüülhappe ja platseebo rühma võrdlusest nähtus, et surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja ilmnes 604-l (26,2 %) atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsiendil ja 569-l (24,7 %) platseebot saanud patsiendil. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardi infarkt, stendi tromboos või erakorralise revaskularisatsiooni vajadus) liittulemusnäitaja ilmnes 163-l (7,1 %) atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsiendil ja 189-l (8,2 %) platseebot saanud patsiendil.

Kardioversioonile suunatud patsiendid Avatud, mitmekeskuselises uuringus EMANATE osales 1500 täiskasvanud patsienti, kes ei olnud varem suukaudset antikoagulantravi saanud või kelle eelnev ravi oli kestnud vähem kui 48 tundi, ja kellel oli NVAF-i tõttu kavas plaaniline kardioversioon. Patsiendid randomiseeriti kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamiseks suhtes 1 : 1 apiksabaani- või hepariini- ja/või VKA-rühma. Elektriline ja/või farmakoloogiline kardioversioon tehti pärast vähemalt viie apiksabaani annuse 5 mg kaks korda ööpäevas (või valitud patsientidel 2,5 mg kaks korda ööpäevas [vt lõik 4.2]) manustamist või vähemalt kahe tunni möödumisel 10 mg küllastusannuse (või valitud patsientidel 5 mg [vt lõik 4.2]) manustamisest, juhul kui kardioversioon tuli teha varem. Apiksabaani rühmas said 342 patsienti küllastusannuse (331 patsienti said 10 mg annuse ja 11 patsienti 5 mg annuse). Apiksabaani rühmas insulte ei esinenud (0 %) (n = 753); hepariini- ja/või VKA-rühmas oli kuus insuldijuhtu (0,80 %) (n = 747; suhteline risk 0,00; 95 % usaldusintervall 0,00; 0,64). Apiksabaani rühmas registreeriti kaks mis tahes põhjusega surmajuhtumit (0,27 %); hepariini- ja/või VKA-rühmas suri üks patsient (0,13 %). Süsteemse emboolia juhtudest ei teatatud.

Apiksabaani rühmas registreeriti kolm tugevat veritsust (0,41 %) ja 11 kliiniliselt olulist, mittetugevat veritsust (1,50 %); hepariini- ja/või VKA- rühmas olid need näitajad vastavalt kuus (0,83 %) ja 13 (1,80 %).

See eksploratiivne uuring näitas apiksabaani ning hepariini ja/või VKA ravirühmas võrreldavaid efektiivsuse ja ohutusalaseid tulemusi sõltumata rakendatud kardioversiooni strateegiast.

SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) Täiskasvanute kliiniline uurimisprogramm (AMPLIFY: apiksabaan vs. enoksapariin/varfariin, AMPLIFY-EXT: apiksabaan vs. platseebo) töötati välja eesmärgiga tõendada apiksabaani efektiivsust ja ohutust SVT ja/või KATE ravis (AMPLIFY) ning pikaajalises ravis SVT ja/või KATE taastekke

ennetamiseks pärast 6...12 kuu pikkust SVT ja/või KATE ravi antikoagulandiga (AMPLIFY-EXT). Mõlemad uuringud olid randomiseeritud, paralleelrühmadega, topeltpimedad ja rahvusvahelised ning neisse kaasati sümptomaatilise proksimaalse SVT-ga või sümptomaatilise KATE-ga patsiendid. Kõiki peamisi ohutuse ja efektiivsuse tulemusnäitajaid hindas sõltumatu komitee, mille liikmetele kohaldus pimemenetlus.

AMPLIFY uuring AMPLIFY uuringus osales kokku 5395 täiskasvanud patsienti, kes randomiseeriti ravirühma, mis sai 10 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas seitsme päeva jooksul ja seejärel 5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas kuue kuu jooksul, või rühma, mis sai enoksapariini 1 mg/kg subkutaanselt kaks korda ööpäevas vähemalt viie päeva jooksul (kuni INR oli ≥ 2) ja kuue kuu jooksul suukaudselt varfariini (eesmärgiks seatud INR-i vahemik 2,0...3,0).

Keskmine vanus oli 56,9 aastat ning randomiseeritud patsientidest 89,8 %-l esines esilekutsumata venoosse trombemboolia sümptomeid.

Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli terapeutilise vahemiku aja (time in therapeutic range, TTR) (INR 2,0…3,0) keskmine osakaal 60,9. Apiksabaan vähendas korduvat sümptomaatilist venoosset trombembooliat või venoosse trombembooliaga seotud surmajuhte keskuse erinevate TTR-i tasemete arvestuses; keskuse TTR-i kõige kõrgemas kvartiilis oli apiksabaani suhteline risk enoksapariini/varfariiniga võrreldes 0,79 (95 % usaldusintervall; 0,39; 1,61).

Uuringus ei olnud apiksabaan korduva sümptomaatilise venoosse trombemboolia (surmaga mittelõppenud SVT või surmaga mittelõppenud KATE) või venoosse trombembooliaga seotud surmajuhtude kombineeritud esmase tulemusnäitaja alusel enoksapariinist/varfariinist madalama efektiivsusega (vt tabel 11).

Tabel 11. Efektiivsuse näitajad AMPLIFY uuringus VTE või VTE-ga 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* seotud surmajuhud SVT 20 (0,7) 33 (1,2) KATE 27 (1,0) 23 (0,9) VTE-ga seotud 12 (0,4) 15 (0,6) surmajuhud VTE või erinevate 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) põhjustega surmajuhud VTE või südame- 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) veresoonkonnaga seotud surmajuhud VTE, VTE-ga seotud 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) surmajuhud või tugev veritsus * Enoksapariini/varfariiniga võrreldes mittemadalama efektiivsusega (p-väärtus <0,0001)

Apiksabaani efektiivsusnäitajad venoosse trombemboolia esmasel ravil olid sarnased patsientidel, kes said ravi KATE tõttu [suhteline risk 0,9; 95 % usaldusintervall (0,5; 1,6)] või SVT tõttu [suhteline risk 0,8; 95 % usaldusintervall (0,5; 1,3)]. Efektiivsusnäitajad olid alarühmade (sh vanus, sugu, kehamassiindeks, neerufunktsioon, kopsuemboolia indeks, süvaveenitrombi asukoht ja parenteraalse hepariini varasem kasutamine) lõikes üldjuhul sarnased.

Ohutuse esmane tulemusnäitaja oli tugev veritsus. Uuringus oli apiksabaan ohutuse esmase tulemusnäitaja osas enoksapariinist/varfariinist statistiliselt oluliselt parem [suhteline risk 0,31; 95 % usaldusintervall (0,17; 0,55), p-väärtus < 0,0001] (vt tabel 12).

Tabel 12. Veritsuse tulemused AMPLIFY uuringus Tugev 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Tugev + kliiniliselt 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) oluline, mittetugev Kerge 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Kõik 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

Hinnanguliselt oli mis tahes anatoomilises piirkonnas esinevate tugevate ja kliiniliselt oluliste mittetugevate veritsuste esinemissagedus apiksabaani rühmas enoksapariini/varfariini rühmaga võrreldes üldiselt madalam. ISTH kriteeriumitele vastavat seedetrakti tugevat veritsust esines kuuel (0,2 %) apiksabaaniga ravitud patsiendil ning seitsmeteistkümnel (0,6 %) enoksapariini/varfariiniga ravitud patsiendil.

AMPLIFY-EXT uuring AMPLIFY-EXT uuringus osales kokku 2482 täiskasvanud patsienti, kes randomiseeriti ravirühma, mis sai 2,5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas, 5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas või platseebot 12 kuu jooksul pärast 6 kuni 12 kuud kestnud esmase antikoagulantravi lõpetamist. Neist patsientidest 836 (33,7 %) osales enne AMPLIFY-EXT uuringuga liitumist AMPLIFY uuringus.

Keskmine vanus oli 56,7 aastat ning randomiseeritud patsientidest 91,7 %-l esines esilekutsumata venoosse trombemboolia sümptomeid.

Uuringus olid apiksabaani mõlemad annused sümptomaatilise, korduva venoosse trombemboolia (surmaga mittelõppenud SVT või surmaga mittelõppenud KATE) või erinevate põhjustega surmajuhtude esmase tulemusnäitaja alusel platseebost statistiliselt oluliselt paremad (vt tabel 13).

Tabel 13. Efektiivsuse näitajad AMPLIFY-EXT uuringus Apiksabaan Apiksabaan Platseebo (n Suhteline risk (95 % usaldusintervall) 2,5 mg (n = 5 mg (n = 813) = 829) Apiksabaan Apiksabaan 5 mg Korduv VTE või 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 erinevate (0,15; 0,40)¥ (0,11; 0,33)¥ põhjustega surmajuhud SVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) KATE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Kõik 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) surmajuhud Korduv VTE või 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 VTE-ga seotud (0,11; 0,33) (0,11; 0,34) surmajuhud Korduv VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 või südame- (0,10; 0,32) (0,11; 0,33) veresoonkonna ga seotud surmajuhud Surmaga 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 mittelõppenud (0,05; 0,26) (0,07; 0,32) SVT†

Apiksabaan Apiksabaan Platseebo (n Suhteline risk (95 % usaldusintervall) 2,5 mg (n = 5 mg (n = 813) = 829) Apiksabaan Apiksabaan 5 mg Surmaga 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 mittelõppenud (0,22; 1,21) (0,09; 0,80) KATE† VTE-ga seotud 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 surmajuhud (0,06; 1,37) (0,12; 1,71) ¥ p-väärtus < 0,0001 * Nende patsientide korral, kelle koondtulemusnäitaja hõlmas rohkem kui ühte juhtumit, teatati vaid esimesest juhtumist (nt kui uuringus osalejal tekkis näiteks nii SVT kui ka KATE, siis teatati vaid SVT-st) † Üksikutel patsientidel võis esineda rohkem kui üks seisund ja nad võivad olla esindatud mõlemas klassifikatsioonis Apiksabaani efektiivsus venoosse trombemboolia taastekke ennetamisel püsis alarühmade (sh vanus, sugu, kehamassiindeks ja neerufunktsioon) lõikes.

Ohutuse esmane tulemusnäitaja oli tugev veritsus raviperioodil. Uuringus ei olnud tugeva veritsuse esinemissagedus apiksabaani kummagi annuse rühmas platseebo rühmast statistiliselt erinev. Tugevate ja kliiniliselt oluliste mittetugevate veritsuste, kergete veritsuste ja kõigi veritsuste esinemissageduses ei olnud apiksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas ja platseebot saanud ravirühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi (vt tabel 14).

Tabel 14. Veritsuse tulemused AMPLIFY-EXT uuringus Apiksabaan Apiksabaan Platseebo Suhteline risk (95 % usaldusintervall) 2,5 mg 5 mg (n = 826) Apiksabaan 2,5 mg Apiksabaan 5 mg vs. (n = 840) (n = 811) vs. platseebo platseebo

Tugev 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 Tugev + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 kliiniliselt (0,69; 2,10) (0,96; 2,73) oluline, mittetugev Kerge 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 Kõik 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65

ISTH kriteeriumitele vastav seedetrakti tugev veritsus esines ühel (0,1 %) patsiendil, kes sai 5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, mitte ühelgi patsientidest, kes said 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, ja ühel (0,1 %) platseeborühma kuulunud patsiendil.

Lapsed

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat Lastel tehti randomiseeritud, võrdlusravimiga, avatud mitmekeskuseline uuring CV185325 apiksabaani kasutamise kohta VTE raviks. Kirjeldavasse efektiivsus- ja ohutusuuringusse registreeriti 217 last, kes vajasid VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks antikoagulantravi: 137 patsienti 1. vanuserühma (12...< 18 aastat), 44 patsienti 2. vanuserühma (2...< 12 aastat), 32 patsienti 3. vanuserühma (28 päeva kuni < 2 aastat) ja 4 patsienti 4. vanuserühma (alates sünnist kuni < 28 päeva). VTE indeksjuht kinnitati piltdiagnostika meetoditega ja selle anti sõltumatu standarditud tsentraalne

hinnang. Enne randomiseerimist said patsiendid kuni 14 päeva jooksul standardset antikoagulantravi (standardravi keskmine (standardhälve) kestus enne uuringuravimi manustamise algust oli 4,8 (2,5) päeva ja 92,3 % patsientidest alustati ravi ≤ 7 päeva jooksul). Patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama apiksabaani vanusekohast ravimvormi (annused kohandati kehakaalu järgi, nii et need vastasid täiskasvanute küllastusannusele 10 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel annusele 5 mg kaks korda ööpäevas) või standardravi. Patsientidel vanuses 2...< 18 aastat koosnes standardravi madalmolekulaarsetest hepariinidest (low molecular weight heparins, LMWH-d), fraktsioneerimata hepariinidest (unfractionated heparins, UFH-d) või K-vitamiini antagonistidest (VKA-d). Patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 2 aastat piirdus standardravi hepariinidega (UFH-d või LMWH-d). Põhiravi faas kestis lastel vanuses < 2 aastat 42…84 päeva ja lastel vanuses > 2 aastat 84 päeva. Apiksabaani ravirühma randomiseeritud lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat oli võimalus jätkata ravi apiksabaaniga täiendavalt 6…12 nädala jooksul jätkufaasis.

Esmane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki piltdiagnostikaga kinnitatud ja standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste VTE-de taasteket ning VTE-ga seotud surmade juhte. Kummaski ravirühmas ei esinenud ühelgi patsiendil VTE-ga seotud surma. Kokku esines 4 patsiendil (2,8 %) apiksabaaniga ravi rühmas ja 2 patsiendil (2,8 %) standardravi rühmas vähemalt üks standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiline või asümptomaatiline VTE taastekke juht.

Ekspositsiooni mediaankestus oli 143-l apiksabaaniga ravi rühma patsiendil 84,0 päeva. Ekspositsioon kestis kauem kui 84 päeva 67 (46,9 %) patsiendil. Ohutuse esmast tulemusnäitajat – liittulemusnäitajat, mis hõlmas tugevaid veritsusi ning kliiniliselt olulisi mittetugevaid veritsusi – täheldati 2 patsiendil (1,4 %) apiksabaaniga ravi rühmas vs. 1 patsiendil (1,4 %) standardravi rühmas, suhteline risk oli 0,99 (95 % usaldusvahemik 0,1; 10,8). Kõik olid kliiniliselt olulised mittetugevate veritsuste juhud. Kergetest veritsusjuhtudest teatati 51 patsiendil (35,7 %) apiksabaaniga ravi rühmas ja 21 patsiendil (29,6 %) standardravi rühmas, suhteline risk oli 1,19 (95 % usaldusvahemik 0,8; 1,8).

Tugevaks veritsuseks määratleti veritsus, mis vastab ühele või mitmele järgmistest kriteeriumidest: (i) surmaga lõppev veritsus; (ii) kliiniliselt väljendunud veritsus, mis on seotud Hgb vähenemisega vähemalt 20 g/l (2 g/dl) 24-tunnise perioodi jooksul; (iii) veritsus, mis on retroperitoneaalne, pulmonaalne, intrakraniaalne või muul viisil kesknärvisüsteemi haarav; ja (iv) veritsus, mis nõuab kirurgilist sekkumist operatsioonikohas (sh interventsionaalne radioloogia).

Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus määratleti kui veritsus, mis vastab ühele või mõlemale järgmistest kriteeriumitest: (i) väljendunud veritsus, mille puhul manustatakse verepreparaati ja mis ei ole otseselt seostatav patsiendi haigusseisundiga ja (ii) veritsus, mis nõuab meditsiinilist või kirurgilist sekkumist hemostaasi taastamiseks, v.a operatsioonikohas. Kerget veritsust määratleti kui mis tahes väljendunud või tõendatavat makroskoopilist veritsust, mis ei vasta ülaltoodud tugeva või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse kriteeriumidele. Menstruaalveritsus klassifitseeriti pigem kergeks kui kliiniliselt oluliseks mittetugevaks veritsuseks.

Jätkufaasi registreeritud 53-l apiksabaaniga ravitud patsiendil ei teatatud ühestki sümptomaatilise ega asümptomaatilise VTE taastekke või VTE-ga seotud surma juhust. Ühelgi jätkufaasis osalenud patsiendil ei esinenud ühtegi standarditud ja tsentraalselt hinnatud tugeva ega kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse juhtu. Kaheksal jätkufaasis osalenud patsiendil (8/53; 15,1 %) esines kergeid veritsusjuhte.

Apiksabaaniga ravi rühmas teatati kolmest ja standardravi rühmas ühest surmast, mis uuringuarsti hinnangul ei olnud raviga seotud. Sõltumatu hindamis- ja standardimiskomitee hinnangul ei põhjustanud VTE ega veritsusjuht ühtegi neist surmadest.

Apiksabaani ohutusandmed laste kohta põhinevad uuringu CV185325 (VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine) andmetel, mida täiendavad andmed uuringust PREVAPIX-ALL ja uuringust SAXOPHONE (VTE esmane ennetamine) ning ühe annuse uuringust CV185118. Andmebaas hõlmab andmeid 970 lapse kohta, kellest 568 said apiksabaani.

Apiksabaanil puudub kinnitatud näidustus VTE esmaseks ennetamiseks lastel.

VTE ennetamine ägeda lümfoblastleukeemia või lümfoblastlümfoomiga lastel Uuringusse PREVAPIX-ALL randomiseeriti kokku 512 patsienti vanuses ≥ 1 kuni < 18 aastat, kellel oli esmaselt diagnoositud äge lümfoblastleukeemia (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) või lümfoblastlümfoom (LL) ja kellele tehti sissejuhatavat keemiaravi (sh asparaginaasiga püsiva tsentraalveenikateetri kaudu) suhtes 1 : 1 saama tromboosiprofülaktikaks avatud ravi apiksabaaniga või standardravi (ilma süsteemse antikoagulatsioonita). Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 15). Apiksabaan oli saadaval 2,5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaaniga ravi rühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 25 päeva.

Tabel 15. Apiksabaani annustamine uuringus PREVAPIX-ALL Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6…< 10,5 kg 0,5 mg kaks korda ööpäevas 10,5…< 18 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 18…< 25 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas

25…< 35 kg 2 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 2,5 mg kaks korda ööpäevas

Efektiivsuse peamine tulemusnäitaja oli kombinatsioon kinnitatud sümptomaatilisest ja asümptomaatilisest mitteletaalsest süvaveenitromboosist, kopsuarteri trombembooliast, aju venoosse siinuse tromboosist ja venoosse trombembooliaga seotud surmast. Efektiivsuse peamise tulemusnäitaja esinemissagedus oli apiksabaaniga ravi rühmas 31 (12,1 %) võrreldes 45-ga (17,6 %) standardravi rühmas. Relatiivse riski vähenemine olulisuse piiri ei saavutanud.

Ohutuse tulemusnäitajad kinnitati ISTH kriteeriumite kohaselt. Ohutuse esmane tulemusnäitaja – tugev veritsus – esines mõlemas ravirühmas 0,8 % patsientidest. Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus esines apiksabaaniga ravi rühmas 11 patsiendil (4,3 %) ja standardravi rühmas 3 patsiendil (1,2 %). Kõigi sagedamini esinenud ja ravierinevust põhjustanud kliiniliselt oluline mittetugev veritsus oli kerge kuni mõõdukas ninaverejooks. Väikseid verejookse esines apiksabaaniga ravi rühmas 37 patsiendil (14,5 %) ja standardravi rühmas 20 patsiendil (7,8 %). Trombemboolia (TE) ennetamine kaasasündinud või omandatud südamehaigusega lastel Uuring SAXOPHONE oli suhtes 2 : 1 randomiseeritud avatud mitmekeskuseline võrdlusuuring kaasasündinud või omandatud südamehaigusega patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat, kes vajasid antikoagulantravi. Patsiendid said kas apiksabaani või tromboosiprofülaktika standardravi K- vitamiini antagonisti või madalmolekulaarse hepariiniga. Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 16). Apiksabaan oli saadaval 5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaaniga ravi rühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 331 päeva.

Tabel 16. Apiksabaani annustamine uuringus SAXOPHONE Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6…< 9 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 9…< 12 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 12…< 18 kg 2 mg kaks korda ööpäevas 18…< 25 kg 3 mg kaks korda ööpäevas 25…< 35 kg 4 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 5 mg kaks korda ööpäevas

Ohutuse peamine tulemusnäitaja – liittulemusnäitaja ISTH kriteeriumite kohaselt kinnitatud tugevatest ja kliiniliselt olulistest mittetugevatest veritsustest – esines apiksabaaniga ravi rühmas 1 patsiendil

(0,8 %) 126-st ja standardravi rühmas 3 patsiendil (4,8 %) 62-st. Teisesed ohutuse tulemusnäitajad – kinnitatud tugevate, kliiniliselt oluliste mittetugevate ja kõigi veritsusjuhtude esinemissagedused – olid mõlemas ravirühmas sarnased. Teisesest ohutuse tulemusnäitajast – ravi katkestamine kõrvaltoime, talumatuse või veritsuse tagajärjel – teatati apiksabaaniga ravi rühmas 7 uuritaval (5,6 %) ja standardravi rühmas 1 uuritaval (1,6 %). Kummaski ravirühmas ühelgi patsiendil trombemboolia juhte ei esinenud. Surmasid ei esinenud kummaski ravirühmas.

Selle uuringu prospektiivne ülesehitus oli mõeldud kirjeldava efektiivsuse ja ohutuse väljaselgitamiseks, sest trombemboolia ja verejooksujuhtude esinemissagedus selles populatsioonis on väike. Trombemboolia väikese esinemissageduse tõttu selles uuringus ei saanud selget riski/kasu suhte hindamist teha.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Apixaban Umedica’ga läbi viidud venoosse trombemboolia ravi uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kuni 10 mg annuste puhul on apiksabaani absoluutne biosaadavus täiskasvanutel ligikaudu 50 %. Apiksabaan imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 3...4 tundi pärast tableti manustamist. 10 mg annuse manustamine koos toiduga ei mõjuta apiksabaani AUC või C väärtusi. Apiksabaani võib võtta koos toiduga või ilma. Kuni 10 mg suukaudsete annuste puhul on apiksabaanil lineaarne farmakokineetika, ekspositsioon suureneb proportsionaalselt annusega. 25 mg ja suuremate annuste puhul väheneb apiksabaani aeglustunud lahustumise tõttu imendumine ja biosaadavus. Apiksabaani ekspositsiooni näitajad varieeruvad vähesel või keskmisel määral, mida näitab individuaalne ja uuritavate vaheline varieeruvus vastavalt ~20 % CV ja ~30 % CV. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina, mis olid suspendeeritud 30 ml vees, oli saavutatud kontsentratsioon võrreldav kontsentratsiooniga pärast 2 terve 5 mg tableti manustamist. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina 30 g õunapüreega saavutatud C ja AUC olid vastavalt 21 % ja 16 % väiksemad kui 2 terve 5 mg tableti manustamisel. Kontsentratsiooni vähenemist ei loetud kliiniliselt oluliseks. Pärast purustatud 5 mg apiksabaani tableti, mis oli suspendeeritud 60 ml 5 % glükoosi vesilahuses, manustamist nasogastraalsondi kaudu oli kontsentratsioon sarnane kontsentratsiooniga, mida täheldati teistes kliinilistes uuringutes, milles tervetele uuringus osalejatele manustati ühekordse suukaudse annusena 5 mg apiksabaani tablett.

Võttes arvesse apiksabaani prognoositavat, annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili, on selle biosaadavuse kohta läbiviidud uuringutest saadud tulemused kohaldatavad apiksabaani väiksemate annuste suhtes.

Lapsed Apiksabaan imendub kiiresti ja saavutab maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ligikaudu 2 tundi pärast üksikannuse manustamist. Jaotumine Täiskasvanutel on ravimi seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 87 %. Jaotusruumala (Vss) on

ligikaudu 21 liitrit. Puuduvad spetsiifilised andmed apiksabaani plasmavalkudega seondumise kohta lastel.

Biotransformatsioon ja eritumine

Apiksabaanil on mitu eritumisteed. Täiskasvanutele manustatud apiksabaani annusest ligikaudu 25 % eritub metaboliitidena, millest enamus eritub roojaga. Apiksabaani eritumine neerude kaudu moodustas täiskasvanutel ligikaudu 27 % kogukliirensist. Kliinilistes ja mittekliinilistes uuringutes on täheldatud täiendavat eritumist vastavalt sapi kaudu ja otsest eritumist soolestikust.

Apiksabaani kogukliirens täiskasvanutel on ligikaudu 3,3 l/t ja poolväärtusaeg ligikaudu 12 tundi.

Lastel on apiksabaani näiv kogukliirens ligikaudu 3,0 l/h.

Biotransformatsioon toimub põhiliselt O-demetüülimise ja 3-oksopiperidinüülrühma hüdroksüülimise teel. Apiksabaan metaboliseerub peamiselt CYP3A4/5 ning vähesel määral CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2J2 kaudu. Muutumatul kujul apiksabaan on põhiline toimeainega seotud komponent inimese plasmas, aktiivsed tsirkuleerivad metaboliidid puuduvad. Apiksabaan on transportvalkude, P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat.

Eakad

Eakatel patsientidel (üle 65-aastased) olid plasmakontsentratsioonid kõrgemad kui noorematel patsientidel; keskmised AUC väärtused olid ligikaudu 32 % kõrgemad, C oli sarnane. Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häiretel puudus mõju apiksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile. Apiksabaani ekspositsiooni tõus oli korrelatsioonis neerufunktsiooni langusega, mida hinnati mõõdetud kreatiniini kliirensi järgi. Kerge (kreatiniini kliirens 51...80 ml/min), keskmise raskusega (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) neerukahjustuse korral suurenes apiksabaani plasmakontsentratsioon (AUC) vastavalt 16, 29 ja 44 % võrreldes isikutega, kellel oli normaalne kreatiniini kliirens. Neerukahjustusel puudus väljendunud toime apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja faktor Xa vastase aktiivsuse vahelisele seosele.

Vahetult pärast hemodialüüsi manustatud ühekordse apiksabaani 5 mg annusega suurenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 36 % võrra võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide näitudega. Kaks tundi pärast ühekordse 5 mg apiksabaani annuse manustamist alustatud hemodialüüsiga vähenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 14 % võrra, mis vastab apiksabaani dialüüsi kliirensile 18 ml/min. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne.

Lastel vanuses ≥ 2 aastat määratletakse raske neerukahjustusena hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, eGFR) alla 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta. Kokkuvõte alla 2-aastastel lastel tehtud uuringus CV185325 määratletud raske neerukahjustuse läviväärtustest soo ja sünnijärgse vanuse alusel on esitatud allpool tabelis 17; kõik need vastavad lastel vanuses ≥ 2 aastat eGFR-ile < 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta. Tabel 17. eGFR-i läviväärtused uuringus CV185325 osalemise sobivuse määramiseks Sünnijärgne vanus (sugu) GFR-i referentsvahemik eGFR-i* läviväärtus uuringus

1 nädal (poisid ja tüdrukud) 41 ±15 ≥ 8 2…8 nädalat (poisid ja tüdrukud) 66 ±25 ≥ 12

> 8 nädalat kuni < 2 aastat (poisid ja 96 ±22 ≥ 22 tüdrukud) 2…12 aastat (poisid ja tüdrukud) 133 ±27 ≥ 30 13…17 aastat (poisid) 140 ±30 ≥ 30 13…17 aastat (tüdrukud) 126 ±22 ≥ 30

* Uuringus CV185325 arvutati uuringus osalemise sobivuse määramiseks hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiiruse läviväärtus Schwartzi uuendatud valemiga (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Nimetatud uuringuplaanikohane läviväärtus vastas eGFR-i sellisele läviväärtusele, mille korral hinnati patsiendi neerufunktsioon uuringus CV185325 osalemise jaoks ebapiisavaks. Iga läviväärtus määratleti kui eGFR < 30 % 1 standardhälbest (standard deviation, SD) alla ea- ja soopõhise GFR-i referentsvahemiku. Patsientidel vanuses < 2 aastat on vastav läviväärtus eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, mis tavapäraselt tähendab patsientidel vanuses > 2 aastat rasket neerupudulikkust.

Uuringus CV185325 ei osalenud lapsed, kellel oli glomerulaarfiltratsiooni kiirus ≤ 55 ml/min/1,73 m2, kuigi uuringus sobisid osalema kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30…< 60 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta) patsiendid. Täiskasvanutelt saadud andmete ja kõigilt apiksabaaniga ravitud lastelt saadud piiratud andmete kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Uuringus, kus võrreldi kaheksat kerge maksakahjustusega [Childi-Pugh’ A skoor 5 (n = 6) ja skoor 6 (n = 2)] ja kaheksat keskmise raskusega maksakahjustusega [Childi-Pugh’ B skoor 7 (n = 6) ja skoor 8 (n = 2)] isikut 16 terve kontrollisikuga, ei olnud maksakahjustusega isikutel 5 mg apiksabaani üksikannuse farmakokineetika ja farmakodünaamika muutunud. Faktor Xa vastase aktiivsuse ja INR-i muutused olid võrreldavad kerge kuni mõõduka maksakahjustusega isikutel ja tervel isikutel.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Naistel oli apiksabaani ekspositsioon ligikaudu 18 % suurem kui meestel.

Lastel ei ole farmakokineetiliste omaduste erinevusi soopõhiselt uuritud.

Etniline kuuluvus ja rass

I faasi uuringutest saadud andmed ei näidanud apiksabaani farmakokineetika tuvastatavat erinevust valge nahavärviga, Aasia päritolu ja mustanahaliste isikute vahel. Leiud populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist patsientidel, kes said apiksabaani, olid üldiselt kooskõlas I faasi tulemustega. Lastel ei ole etnilise kuuluvuse ja rassiga seotud farmakokineetiliste omaduste erinevusi uuritud.

Kehakaal

Võrreldes apiksabaani ekspositsiooniga 65...85 kg kaaluvatel isikutel, oli kehakaal > 120 kg seotud ligikaudu 30 % madalama ekspositsiooniga ning kehakaal < 50 kg ligikaudu 30 % kõrgema ekspositsiooniga.

Apiksabaani manustamisel lastele lähtutakse kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Täiskasvanutel on farmakokineetika/farmakodünaamika (FK/FD) suhet apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja mitmete FD tulemusnäitajate (faktor Xa vastane aktiivsus, INR, PT, aPTT) vahel on hinnatud pärast väga erinevate annuste (0,5...50 mg) manustamist. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja faktor Xa vastase aktiivsuse vahelist suhet kirjeldati kõige paremini lineaarse mudeli järgi. Patsientidel täheldatud FK/FD suhe oli kooskõlas tervetel isikutel kindlaks tehtuga.

Apiksabaani FK/FD hindamised lastel näitavad sarnast lineaarset seost apiksabaani kontsentratsiooni ja faktor Xa vastase aktiivsuse vahel. See on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse ja embrüo- loote arengu ning juveniilse toksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes olid kõige suuremad toimed need, mis olid seotud apiksabaani farmakodünaamilise toimega vere koagulatsiooninäitajatele. Toksilisuse uuringutes leiti kas vähene või ilma suurenemiseta toime verejooksudele. Arvestades mittekliinilises uuringus kasutatud liikide väiksemat tundlikkust võrrelduna inimesega tuleb nende tulemuste ekstrapoleerimisse inimesele suhtuda ettevaatusega.

Rottidel leiti kõrge ravimisisalduse suhe piimas / emaslooma plasmas (C ligikaudu 8, AUC ligikaudu 30), võimaliku aktiivse transpordi tõttu piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos Povidoon K30 Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate

Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Triatsetiin (E1518) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu-PVC/PVdC blistrid. Karbis on 10, 20, 60, 168 ja 200 õhukese polümeerikattega tabletti.

Alu-PVC/PVdC perforeeritud üheannuselised blistrid: 60 x 1 ja 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Umedica Netherlands B.V. Korte Lijnbaanssteeg 1, CB-4181, 1012SL Amsterdam, Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

1217725

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.07.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026