Näidustus: Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanutel patsientidel, kellel esineb kodade mittevalvulaarne virvendusarütmia koos ühe või mitme riskiteguriga, milleks on eelnev ajuinfarkt või transitoorne isheemiline atakk, vanus >= 75 aastat, hüpertensioon, suhkurtõbi, sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass >= II). Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4). Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Apixaban Zentiva ja milleks seda kasutatakse

Apixaban Zentiva sisaldab toimeainet apiksabaan ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antikoagulantideks. Ravim aitab vältida verehüüvete teket, blokeerides Xa hüübimisfaktorit, mis on oluline komponent vere hüübimises.

Apixaban Zentivat kasutatakse täiskasvanutel:

• et ennetada verehüüvete (süvaveenide tromboos) teket pärast puusa või põlveliigese

asendusoperatsiooni. Pärast puusa- või põlveliigese operatsiooni võib teil olla suurem risk verehüüvete tekkeks jalaveenides. See võib põhjustada jalgade turset kas koos valuga või ilma. Kui verehüüve liigub jalgadest kopsudesse, võib see sulgeda verevoolu ja põhjustada õhupuudust kas koos valuga rinnus või ilma selleta. See seisund (kopsuarteri trombemboolia) võib olla eluohtlik ning nõuab viivitamatut meditsiinilist sekkumist.

• et ennetada verehüübe teket südames südame rütmihäiretega (kodade virvendusarütmiaga)

patsientidel, kellel esineb vähemalt üks lisariskitegur. Verehüübed võivad lahti tulla ja liikuda ajju ning põhjustada insulti või liikuda teistesse organitesse ja takistada nendes normaalset verevoolu (teatud ka kui süsteemne emboolia). Insult võib olla eluohtlik ja nõuda otsekohest meditsiinilist sekkumist.

• et ravida verehüübeid jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri

trombemboolia) ning ennetamaks verehüüvete taasteket jalgade ja/või kopsude veresoontes. Apixaban Zentivat kasutatakse lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat veenides või kopsuveresoontes trombide (verehüüvete) ravimiseks ja taastekke ennetamiseks. Kehakaalule vastav soovitatav annus vt lõik 3.

2. Mida on vaja teada enne Apixaban Zentiva võtmist

Apixaban Zentivat ei tohi võtta, kui

• olete apiksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline;

• teil esineb tugev veritsus;
• teie keha mõnes organis on haigus, mis suurendab tugeva veritsuse tekkeriski (nagu

olemasolev või hiljuti esinenud mao- või soolehaavand, hiljuti esinenud ajuverejooks);

• teil on maksahaigus, millega kaasneb suurenenud verejooksuoht (maksa koagulopaatia);

• te kasutate ravimeid vere hüübimise ennetamiseks (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraan

või hepariin), välja arvatud antikoagulantravi muutmisel, venoosse või arteriaalse kanüüli olemasolul ja teile manustatakse selle kanüüli kaudu hepariini, et seda avatuna hoida või kui teie veresoonde on südame rütmihäirete (arütmia) ravimiseks sisestatud sond (kateeterablatsioon). Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil esineb midagi järgnevast:

• suurenenud veritsusrisk järgmistel juhtudel:
• veritsushäired, sealhulgas trombotsüütide aktiivsuse vähenemisest põhjustatud

seisundid;

• väga kõrge vererõhk, mis ei allu ravile;
• vanus kõrgem kui 75 aastat;
• kehakaal 60 kg või väiksem;
• raske neeruhaigus või kui te saate dialüüsi;
• maksahaigus või varasemad maksaga seotud probleemid:
• maksatalitluse häire tunnustega patsientidel kasutatakse seda ravimit ettevaatusega;
• kui lülisambasse oli sisestatud kanüül (kateeter) või tehti lülisambakanalisse süst

(tuimestuseks või valu leevendamiseks), soovitab arst võtta seda ravimit mitte varem kui 5 tundi pärast kanüüli eemaldamist;

• kui teil on südameklapiprotees;
• kui teie arst on teinud kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne, või kui teie kopsudest

verehüübe eemaldamiseks on planeeritud mõni muu ravi või kirurgiline protseduur.

Ravimiga Apixaban Zentiva on vajalik eriline ettevaatus

• kui teate, et teil on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi haigus, mis suurendab trombide

tekkeriski). Teatage sellest oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta.

Kui te peate minema operatsioonile või protseduurile, mis võib põhjustada veritsust, võib teie arst paluda teil ajutiselt lühikest aega selle ravimi kasutamine katkestada. Kui te ei ole kindel, kas protseduur võib veritsust põhjustada, küsige seda oma arstilt.

Lapsed ja noorukid Apixaban Zentiva on mõeldud kasutamiseks lastel kehakaaluga 5 kg kuni 35 kg, verehüüvete raviks ja nende kordumise vältimiseks veenides. Teiste näidustuste korral ei ole piisavalt teavet selle kasutamise kohta lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Apixaban Zentiva Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Mõned ravimid võivad tugevdada ja mõned vähendada Apixaban Zentiva toimet. Arst otsustab, kas teid võib ravida Apixaban Zentivaga, kui te võtate neid ravimeid ja kui hoolikalt teid peab jälgima.

Järgmised ravimid võivad tugevdada Apixaban Zentiva toimet ning suurendada soovimatu verejooksu tekkevõimalust:

• mõned seennakkuste ravimid (nt ketokonasool jt);
• mõned viirusvastased ravimid HIV/AIDSi raviks (nt ritonaviir);
• teised ravimid, mida kasutatakse verehüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin jt);
• põletikuvastased ravimid või valuvaigistid (nt atsetüülsalitsüülhape või naprokseen). Eriti,

kui te olete vanem kui 75 aastat ning võtate atsetüülsalitsüülhapet, võib teil olla suurem verejooksuoht;

• kõrge vererõhu või südamehaiguste ravimid (nt diltiaseem);
• selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või serotoniini-norepinefriini

tagasihaarde inhibiitorid (teatud antidepressandid). Järgmised ravimid võivad vähendada Apixaban Zentiva verehüüvete teket ennetavat toimet:

• epilepsia- või krambivastased ravimid (nt fenütoiin jt);

• naistepunaürt (depressiooni korral kasutatav taimne preparaat);
• ravimid tuberkuloosi või teiste infektsioonide raviks (nt rifampitsiin).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Apiksabaani toime rasedusele ja veel sündimata lapsele ei ole teada. Raseduse ajal ei tohi seda ravimit kasutada. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Ei ole teada, kas apiksabaan eritub rinnapiima. Enne ravimi kasutamist rinnaga toitmise ajal pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Nad annavad nõu, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada selle ravimi võtmist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Apiksabaan ei mõjuta autojuhtimise ega masinatega käsitsemise võimet.

Apixaban Zentiva sisaldab naatriumbensoaati ja naatriummetabisulfitit Ravim sisaldab 0,65 mg naatriumbensoaati ühes milliliitris. Naatriumbensoaat võib suurendada vastsündinutel (kuni 4 nädala vanustel) kollasuse riski (naha ja silmavalgete kollasus). Ravim sisaldab 1,9 mg naatriummetabisulfitit ühes milliliitris. Naatriummetabisulfit võib harva põhjustada raskeid ülitundlikkusreaktsioone ja bronhospasmi. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes ml-s, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Apixaban Zentivat võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Annus Seda ravimit võib võtta koos toiduga või ilma. Ravimi võtmiseks võite juua klaasitäis vett, õunamahla, teed, koolat või kohvi.

Parima ravitulemuse saavutamiseks püüdke võtta annus iga päev samal ajal.

Manustamisviis Palun kasutage kaasasolevat suusüstalt oma konkreetse annuse manustamiseks – vt allpool toodud juhiseid. Süstalt saab kasutada annuse mõõtmiseks, tõmmates vedeliku süstlas õige jaotuseni.

Kuidas suusüstalt kasutada:

1. 2. 3. 4. 5. Raputage pudelit Eemaldage kork. Veenduge, et Võtke süstal ja Pöörake pudel korralikult Märkus: Hoidke plastist adapter on kontrollige, et koos süstlaga (vähemalt 10 kork käepärast, et pudeli kaelas. kolb on täielikult tagurpidi. tugevat raputust), pudelit pärast iga Märkus: Adapter alla surutud. veendudes, et kasutuskorda peab alati jääma Hoidke pudel pudel on tihedalt sulgeda. pudeli kaela püsti ja sisestage suletud. külge. suusüstal kindlalt

6. 7. 8. 9. 10. Tõmmake kolb Kontrollige Pöörake kogu Ravimiannuse Pärast kasutamist aeglaselt täielikult ettenähtud pudel koos saab nüüd otse sulgege pudel alla, et süstal annust. Seejärel süstlaga õigesse suusüstlast alla lapselukustusega täituks ravimiga. tõmmake kolbi asendisse ja neelata. korgiga, jättes Suruge kolb aeglaselt tagasi eemaldage süstal Veenduge, et adapteri pudelisse. seejärel täielikult kuni vajalikku pudelist. istute püstises üles, et eemaldada annuse mahuni. asendis, ja suruge kõik suured Kontrollige, ega kolbi aeglaselt, et õhumullid, mis süstlas ei ole võimaldada võivad olla õhumulle. Kui on, annuse rahulik süstlasse jäänud. tühjendage süstal allaneelamine. Puhastamine: pärast kasutamist võtke kolb süstlast välja ning loputage nii süstla korpus kui ka kolb kraaniveega. Seejärel kuivatage need puhta, kuiva salvrätiku või paberiga. Alternatiivselt võib Apixaban Zentivat lahjendada 60 ml veega või 5% glükoosilahusega (D5W) ja manustada nasogastraalsondi kaudu. Pärast manustamist tuleb süstalt loputada veega. Võtke Apixaban Zentivat järgmiste soovituste kohaselt:

Ennetamaks verehüüvete teket pärast puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni.

Soovitatav annus on 2 ml Apixaban Zentiva suukaudset suspensiooni (2,5 mg apiksabaani) kaks korda ööpäevas, näiteks üks kord hommikul ja üks kord õhtul. Esimene annus tuleb võtta 12...24 tundi pärast operatsiooni. Kui teile on tehtud ulatuslik puusaoperatsioon, võtate tavaliselt suukaudset suspensiooni 32...38 päeva. Kui teile on tehtud ulatuslik põlveoperatsioon, võtate tavaliselt suukaudset suspensiooni 10...14 päeva.

Ennetamaks verehüüvete teket südames südame rütmihäiretega patsientidel, kellel esineb vähemalt üks lisariskitegur. Soovitatav annus on 4 ml Apixaban Zentiva suukaudset suspensiooni (5 mg apiksabaani) kaks korda ööpäevas. Soovitatav annus on 2 ml Apixaban Zentiva suukaudset suspensiooni (2,5 mg apiksabaani) kaks korda ööpäevas,

• kui teie neerufunktsioon on väga tugevalt nõrgenenud;
• kui teie kohta kehtib vähemalt kaks alltoodud punkti:
• teie vereanalüüsid viitavad halvale neerufunktsioonile [seerumi kreatiniinisisaldus on

1,5 mg/dl (133 mikromooli/l) või kõrgem];

• te olete 80-aastane või vanem;
• teie kehakaal on 60 kg või vähem.

Soovitatav annus on 2 ml suukaudset suspensiooni kaks korda ööpäevas, näiteks üks kord hommikul ja üks kord õhtul. Teie arst otsustab, kui kaua te peate ravimit võtma.

Ravimaks verehüübeid jalaveenides ja kopsuveresoontes. Soovitatav annus esimese 7 päeva jooksul on 8 ml Apixaban Zentiva suukaudset suspensiooni (10 mg apiksabaani) kaks korda ööpäevas, näiteks 8 ml suukaudset suspensiooni hommikul ja 8 ml suukaudset suspensiooni õhtul. 7 päeva järel on soovitatav annus 4 ml Apixaban Zentiva suukaudset suspensiooni (5 mg apiksabaani) kaks korda ööpäevas, näiteks 4 ml suukaudset suspensiooni hommikul ja 4 ml suukaudset suspensiooni õhtul.

Ennetamaks verehüüvete taasteket pärast 6 kuu pikkuse ravi lõpetamist. Soovitatav annus on 2 ml Apixaban Zentiva suukaudset suspensiooni (2,5 mg apiksabaani) kaks korda ööpäevas, näiteks 2 ml suukaudset suspensiooni hommikul ja 2 ml suukaudset suspensiooni õhtul. Teie arst otsustab, kui kaua te peate ravimit võtma.

Kasutamine lastel ja noorukitel Verehüüvete raviks ja verehüüvete taastekke ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes. Võtke või andke seda ravimit alati täpselt nii, nagu teie või teie lapse arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma või lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega. Parima ravitulemuse saavutamiseks püüdke anda annus iga päev samal ajal. Apixaban Zentiva annus põhineb kehakaalul, on oluline käia arsti juures ettenähtud aegadel, sest kehakaalu muutumisel võib olla vaja annust kohandada. Nii tagatakse, et laps saab õige annuse Apixaban Zentivat. Arst võib vajaduse korral annust muuta. Allpool on toodud tabel, mida arst kasutab. Ärge kohandage annust ise.

Tabel 1. Apixaban Zentiva soovitatav annus lastel Kehakaal (kg) Annustamisskeem Maksimaalne Annustamisskeem Maksimaalne

4 kuni 5 0,6 mg* kaks 1,2 mg* 0,3 mg* kaks 0,6 mg* 5 kuni < 6 1 mg (0,8 ml 2 mg (1,6 ml 0,5 mg (0,4 ml 1 mg (0,8 ml

6 kuni < 9 2 mg (1,6 ml 4 mg (3,2 ml 1 mg (0,8 ml 2 mg (1,6 ml 9 kuni < 12 3 mg (2,4 ml 6 mg (4,8 ml 1,5 mg (1,2 ml 3 mg (2,4 ml 12 kuni < 18 4 mg (3,2 ml 8 mg (6,4 ml 2 mg (1,6 ml 4 mg (3,2 ml 18 kuni < 25 6 mg (4,8 ml 12 mg (9,6 ml 3 mg (2,4 ml 6 mg (4,8 ml 25 kuni < 35 8 mg (6,4 ml 16 mg (12,8 ml 4 mg (3,2 ml 8 mg (6,4 ml ≥ 35 10 mg (8 ml 20 mg (16 ml 5 mg (4 ml 10 mg (8 ml *Annus ei ole saavutatav; kasutada tuleks teisi turul saadaolevaid kehakaalu järgi sobivaid ravimvorme Teave lapsevanematele ja hooldajatele: jälgige last ja kontrollige, et annus saaks täielikult manustatud. Ravi jätkamise vajaduse üle otsustab arst. Kui laps sülitab annuse välja või oksendab:

• kuni 30 minuti jooksul pärast annuse manustamist, andke annus uuesti;
• rohkem kui 30 minuti möödumisel pärast annuse manustamist ärge andke annust uuesti.

Jätkake järgmise Apixaban Zentiva annuse andmist järgmisel ettenähtud ajal. Võtke arstiga ühendust, kui laps sülitab annuse korduvalt välja või oksendab pärast Apixaban Zentiva võtmist.

Teie arst võib teie antikoagulantravi muuta järgnevalt:

• Üleminek Apixaban Zentivalt antikoagulantidele

Lõpetage Apixaban Zentiva võtmine. Alustage ravi antikoagulandiga (nt hepariiniga) ajal, kui te pidite võtma järgmise annuse suukaudset suspensiooni.

• Üleminek antikoagulantidelt Apixaban Zentivale

Lõpetage antikoagulantide kasutamine. Alustage ravi Apixaban Zentivaga ajal, mil te peate saama järgmise antikoagulandi annuse, seejärel jätkake tavapäraselt.

• Üleminek K-vitamiini antagonisti sisaldavalt antikoagulandilt (nt varfariin) Apixaban

Zentivale Lõpetage K-vitamiini antagonisti sisaldava ravimi kasutamine. Teie arst peab tegema vereanalüüse ja andma teile juhiseid, millal hakkata Apixaban Zentivat võtma.

• Üleminek Apixaban Zentivalt K-vitamiini antagonisti sisaldavale antikoagulandile (nt

varfariin) Kui teie arst ütleb teile, et te peate hakkama kasutama K-vitamiini antagonisti sisaldavat ravimit, jätkake Apixaban Zentiva võtmist vähemalt 2 päeva pärast K-vitamiini antagonisti sisaldava ravimi

esimese annuse manustamist. Teie arst peab tegema vereanalüüse ja andma teile juhiseid, kui te lõpetate Apixaban Zentiva võtmise.

Kardioversioonile suunatud patsiendid Kui teie südame rütmihäire normaliseerimiseks on vaja teha protseduur, mida nimetatakse kardioversiooniks, võtke seda ravimit arsti poolt määratud aegadel; sellega takistate verehüüvete teket nii aju kui ka teiste kehapiirkondade veresoontes.

Kui te võtate Apixaban Zentivat rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud seda ravimit rohkem kui määratud, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Võtke ravimipakend endaga kaasa, isegi kui suukaudset suspensiooni ei ole enam järel.

Kui te võtate Apixaban Zentivat rohkem kui soovitatud, võib teil esineda suurem risk verejooksu tekkeks. Verejooksu tekkimisel võivad vajalikuks osutuda operatsioon, vereülekanded või ravi, mis aitab tühistada anti-faktor Xa aktiivsuse.

Kui te unustate Apixaban Zentivat võtta

• Kui hommikune annus jääb vahele, võtke see niipea, kui meelde tuleb ja selle võib võtta koos

õhtuse annusega.

• Õhtuse vahelejäänud annuse võib võtta ainult samal õhtul. Ärge võtke kahte annust järgmisel

hommikul, selle asemel jätkake ravimi kasutamist kaks korda ööpäevas tavapärase soovitatava manustamisskeemi järgi.

Kui te ei ole kindel, mida teha või kui võtmata on jäänud rohkem kui üks annus, küsige nõu oma arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt.

Kui te lõpetate Apixaban Zentiva võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist ilma kõigepealt arstiga nõu pidamata, sest kui te lõpetate ravi väga varakult, võib verehüübe tekkerisk olla suurem.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Apixaban Zentivat võib kasutada kolme erineva meditsiinilise seisundi korral. Teadaolevad kõrvaltoimed ja nende esinemissagedus nende meditsiiniliste seisundite korral võivad erineda ja on allpool eraldi välja toodud. Nende seisundite puhul on selle ravimi kõige sagedasem üldine kõrvaltoime veritsus, mis võib olla eluohtlik ning vajada otsekohest meditsiinilist sekkumist. Apixaban Zentiva kasutamisel verehüüvete tekke ennetamiseks pärast puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• veritsus, sealhulgas:
• verevalumid ja turse;
• iiveldus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• vereliistakute arvu vähenemine (mis võib mõjutada verehüübivust);
• verejooks:
• operatsioonijärgne verejooks, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku

immitsemine operatsioonihaavast/sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohal;

• mao- või sooleverejooks või heleda/punase vere esinemine väljaheites;

• veri uriinis;
• ninast;
• tupest;
• madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust;
• vereanalüüsides võivad ilmneda:
• kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates;
• mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine;
• bilirubiini (vere punaliblede laguprodukt) sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada

naha ja silmavalgete kollasust;

• sügelus.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

• allergilised reaktsioonid (ülitundlikkusreaktsioonid), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu,

keele ja/või kõri turset ning hingamisraskust. Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga;

• verejooks:
• lihasesse;
• silmades;
• igemetest ja veri teie süljes, kui te köhite;;
• pärasoolest;
• juuste väljalangemine.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• verejooks:
• pea- või seljaajus;
• kopsudes või kõris;
• suus;
• kõhukoopasse või selle taga asetsevasse ruumi;
• hemorroididest;
• analüüsitulemused, mis osutavad vere sisaldumisele väljaheites või uriinis;
• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja sarnaneda väikesele märklauale (keskel olev

tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem);

• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või

peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;

• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult

töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Apixaban Zentiva kasutamisel südames verehüüvete tekke ennetamiseks südame rütmihäiretega patsientidel, kellel esines vähemalt üks lisariskitegur, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• verejooks, sealhulgas:
• silmades;
• maos või soolestikus;
• pärasoolest;
• veri uriinis;
• ninast;
• igemetest;
• verevalumid ja turse;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust;
• iiveldus;
• vereanalüüsides võib ilmneda:
• gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemine.

Aeg ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• verejooks:
• pea- või seljaajus;
• suus või veri teie süljes, kui te köhite;
• kõhukoopasse või tupest;
• heleda/punase vere esinemine väljaheites;
• operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku

immitsemine operatsioonihaavast/sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohal;

• hemorroididest;
• analüüsitulemused, mis osutavad vere sisaldumisele väljaheites või uriinis;
• vereliistakute arvu vähenemine (mis võib mõjutada verehüübivust);
• vereanalüüsides võivad ilmneda:
• kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates;
• mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine;
• bilirubiini (vere punaliblede laguprodukt) sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada

naha ja silmavalgete kollasust;

• nahalööve;
• sügelus;
• juuste väljalangemine;
• allergilised reaktsioonid (ülitundlikkusreaktsioonid), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu,

keele ja/või kõri turset ning hingamisraskust. Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga. Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

• verejooks:
• kopsudes või kõris;
• kõhukoopa taga asetsevasse ruumi;
• lihasesse.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st)

• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja sarnaneda väikesele märklauale (keskel olev

tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või

peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;

• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult

töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Apixaban Zentiva kasutamisel jalaveenide ja kopsuveresoonte verehüüvete ravimiseks või nende taastekke ennetamiseks, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• verejooks, sealhulgas:
• ninast;
• igemetest;
• veri uriinis;
• verevalumid ja turse;
• maos, soolestikus, pärasoolest;
• suus;
• tupest;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• vereliistakute arvu vähenemine (mis võib mõjutada verehüübivust);
• iiveldus;
• nahalööve;

• vereanalüüsides võivad ilmneda:
• gammaglutamüültransferaasi või alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust;
• verejooks:
• silmades;
• suus või veri süljes, kui te köhite;
• heleda/punase vere esinemine väljaheites;
• analüüsitulemused, mis osutavad vere sisaldumisele väljaheites või uriinis;
• operatsioonijärgne verejooks, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku

immitsemine operatsioonihaavast/sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohal;

• hemorroididest;
• lihasesse;
• sügelus;
• juuste väljalangemine;
• allergilised reaktsioonid (ülitundlikkusreaktsioonid), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu,

keele ja/või kõri turset ning hingamisraskust. Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga;

• vereanalüüsides võivad ilmneda:
• kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates;
• mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine;
• bilirubiini (vere punaliblede laguprodukt) sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada

naha ja silmavalgete kollasust. Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

• verejooks:
• pea- või seljaajus;
• kopsudes.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• verejooks:
• kõhukoopasse või selle taga asetsevasse ruumi;
• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja sarnaneda väikesele märklauale (keskel olev

tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem);

• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või

peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;

• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult

töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel

Teatage kohe lapse arstile, kui te täheldate ükskõik millist neist sümptomitest.

• Allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või

neelu turset ja hingamisraskust. Need kõrvaltoimed esinevad sageli (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st).

Üldiselt sarnanesid Apixaban Zentivaga ravitud lastel ja noorukitel täheldatud kõrvaltoimed täiskasvanutel täheldatutega ja olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega. Kõrvaltoimetest esines lastel ja noorukitel sagedamini ninaverejooksu ja ebatavalist tupeverejooksu.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida enam kui ühel inimesel 10-st)

• verejooks, sealhulgas:
• tupest;
• ninast.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st)

• verejooks, sealhulgas:

• igemetest;
• veri uriinis;
• verevalumid ja turse;
• soolestikust või pärasoolest;
• hele/punane veri väljaheites;
• operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku

immitsemine operatsioonihaavast/lõikekohast (haavaeritis) või süstekohast;

• juuste väljalangemine;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• vereliistakute arvu vähenemine lapse veres (mis võib mõjutada hüübimist);
• iiveldus;
• nahalööve;
• sügelus;
• madal vererõhk, mis võib lapsel põhjustada minestustunnet või kiirenenud südametegevust;
• vereanalüüsides võivad ilmneda:
• kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates;
• mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine;
• alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• veritsus:

• kõhukoopasse või selle taga asetsevasse ruumi;
• maos;
• silmades;
• suus;
• hemorroididest;
• suus või köhimisel veri süljes;
• ajus või lülisambas;
• kopsudes;
• lihasesse;
• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja väikesed märklaualaadsed lööbeelemendid

(keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem);

• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või

peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;

• vereanalüüside tulemused võivad näidata:
• gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemist;
• verd väljaheites või uriinis;
• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa

korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia). Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Apixaban Zentivat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC. Pärast pudeli esmast avamist võib suspensiooni säilitada 40 päeva.

Lahjendatud suspensioon on stabiilne 48 tundi hoituna nii toatemperatuuril kui külmkapis.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Apixaban Zentiva sisaldab

• Toimeaine on apiksabaan. 2 ml suukaudset suspensiooni sisaldab 2,5 mg apiksabaani.
• Teised koostisosad on: sukraloos, naatriumtsitraat, veevaba sidrunhape, ksantaankummi,

naatriumsahhariin, naatriummetabisulfit (E223), piparmündi lõhna- ja maitseaine (maitseainete segu, maltodekstriin, maisitärklis), dinaatriumedetaat, naatriumbensoaat (E211), puhastatud vesi.

Kuidas Apixaban Zentiva välja näeb ja pakendi sisu Apixaban Zentiva on valge, piparmündi lõhna ja maitsega suukaudne suspensioon pruunis (III tüüpi) klaaspudelis ja suletud lapsekindla ning avamist näitava plastkorgiga. Apixaban Zentivat manustatakse CE 0124 märgistusega aplikaatori (meditsiiniseade, suusüstal) abil ning seda turustatakse pakendites: 1 × 75 ml pudel, 1 × 100 ml pudel või 1 × 150 ml pudel. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Patsiendikaart: kasutusjuhend Koos pakendi infolehega on Apixaban Zentiva karbis ka patsiendikaart või teie arst võib anda teile/teie lapsele sarnase kaardi.

Patsiendikaart sisaldab teavet, mis on kasulik teile ning hoiatab teisi arste, et te võtate Apixaban Zentivat. Teie/teie laps/hooldaja peavad kandma seda kaarti alati endaga kaasas. 1. Võtke kaart.

2. Täitke järgmine osa ise või paluge oma arstil seda teha

• Nimi:
• Sünniaeg:
• Näidustus:
• Kehakaal
• Annus: ......... mg (vastab … ml apiksabaani suukaudsele suspensioonile) kaks korda

ööpäevas

• Arsti nimi:
• Arsti telefoninumber:

3. Voltige kaart kokku ja kandke seda alati endaga kaasas.

Müügiloa hoidja Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

Tootja IASIS PHARMACEUTICALS HELLAS AB Arhimidious Street 19 400 Korapi Attikis Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Zentiva Group, a.s. Eesti Filiaal See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2026.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Apixaban Zentiva 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Apixaban Zentiva ja milleks seda kasutatakse

Apixaban Zentiva sisaldab toimeainet apiksabaan ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antikoagulantideks. Ravim aitab vältida verehüüvete teket, blokeerides Xa faktorit, mis on oluline komponent vere hüübimises.

Apixaban Zentivat kasutatakse täiskasvanutel:

• et ennetada verehüübe teket südames südame rütmihäiretega (kodade virvendusarütmiaga) patsientidel, kellel esineb vähemalt üks lisariskitegur. Verehüübed võivad lahti tulla ja liikuda ajju ning põhjustada insulti või liikuda teistesse organitesse ja takistada nendes normaalset verevoolu (teatud ka kui süsteemne emboolia). Insult võib olla eluohtlik ja nõuda otsekohest meditsiinilist sekkumist.
• et ravida verehüübeid jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning ennetamaks verehüüvete taasteket jalgade ja/või kopsude veresoontes.

Apixaban Zentivat kasutatakse lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat veenides või kopsuveresoontes trombide (verehüüvete) ravimiseks ja taastekke ennetamiseks.

Kehakaalule vastav soovitatav annus vt lõik 3.

2. Mida on vaja teada enne Apixaban Zentiva võtmist

Apixaban Zentivat ei tohi võtta

• kui olete apiksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil esineb tugev veritsus;
• kui teie keha mõnes organis on haigus, mis suurendab raske verejooksu riski (nagu olemasolev või hiljuti esinenud mao- või soolehaavand, hiljuti esinenud ajuverejooks);
• kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurenenud verejooksuoht (maksa koagulopaatia);
• kui te kasutate ravimeid vere hüübimise ennetamiseks (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraan või hepariin), välja arvatud antikoagulantravi muutmisel, venoosse või arteriaalse kanüüli olemasolul ja teile manustatakse selle kanüüli kaudu hepariini, et seda avatuna hoida või kui teie veresoonde on südame rütmihäirete (arütmia) ravimiseks sisestatud sond

(kateeterablatsioon).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil esineb midagi järgnevast.

• Suurenenud veritsusoht, nt järgmistel juhtudel: veritsushäired, sealhulgas trombotsüütide aktiivsuse vähenemisest põhjustatud seisundid; väga kõrge vererõhk, mis ei allu ravile; vanus kõrgem kui 75 aastat; kehakaal 60 kg või vähem.

• Raske neeruhaigus või kui te saate dialüüsi.
• Maksahaigus või varasemad maksaga seotud probleemid. Maksatalitluse häire tunnustega patsientidel kasutatakse seda ravimit ettevaatusega.
• Kui teie lülisambasse on sisestatud kanüül (kateeter) või tehti lülisambakanalisse süst (tuimestuseks või valu leevendamiseks), soovitab arst võtta seda ravimit mitte varem kui 5 tundi pärast kanüüli eemaldamist.
• Kui teil on südameklapiprotees.
• Kui teie arst on teinud kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne.
• Kui teie kopsudest verehüübe eemaldamiseks on planeeritud mõni muu ravi või kirurgiline protseduur.

Ravimiga Apixaban Zentiva on vajalik eriline ettevaatus,

• kui te teate, et teil on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi haigus, mis suurendab trombide tekkeriski). Teatage sellest oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta.

Kui te peate minema operatsioonile või protseduurile, mis võib põhjustada veritsust, võib teie arst paluda teil ajutiselt lühikest aega selle ravimi kasutamine katkestada. Kui te ei ole kindel, kas protseduur võib veritsust põhjustada, küsige seda oma arstilt.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 35 kg.

Muud ravimid ja Apixaban Zentiva Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Mõned ravimid võivad tugevdada ja mõned vähendada Apixaban Zentiva toimet. Teie arst otsustab, kas teid võib ravida Apixaban Zentivaga, kui te võtate neid ravimeid ja kui hoolikalt teid peab jälgima.

Järgmised ravimid võivad tugevdada Apixaban Zentiva toimet ning suurendada soovimatu verejooksu tekkevõimalust:

• mõned seennakkuste ravimid (nt ketokonasool jt);
• mõned viirusvastased ravimid HIV/AIDSi raviks (nt ritonaviir);
• teised ravimid, mida kasutatakse vere hüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin jt);
• põletikuvastased ravimid või valuvaigistid (nt atsetüülsalitsüülhape või naprokseen). Eriti, kui te olete vanem kui 75 aastat ning võtate atsetüülsalitsüülhapet, võib teil olla suurem verejooksuoht;
• kõrge vererõhu või südamehaiguste ravimid (nt diltiaseem);
• selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (teatud antidepressandid).

Järgmised ravimid võivad vähendada Apixaban Zentiva verehüüvete teket ennetavat toimet:

• epilepsia- või krambivastased ravimid (nt fenütoiin jt);
• naistepunaürt (depressiooni korral kasutatav taimne preparaat);
• ravimid tuberkuloosi või teiste infektsioonide raviks (nt rifampitsiin).

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Apiksabaani toime rasedusele ja veel sündimata lapsele on teadmata. Raseduse ajal ei tohi seda ravimit kasutada. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Ei ole teada, kas apiksabaan eritub rinnapiima. Enne ravimi kasutamist rinnaga toitmise ajal pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Nad annavad nõu, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada selle ravimi võtmist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Apiksabaan ei mõjuta autojuhtimise ega masinatega töötamise võimet.

Apixaban Zentiva sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Apixaban Zentivat võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Annus Neelake tablett alla koos veega. Apixaban Zentivat võib võtta koos söögiga või ilma. Püüdke parima ravitulemuse saavutamiseks võtta tablette iga päev samal ajal.

Kui teil on raske tabletti tervena alla neelata, pidage nõu arstiga Apixaban Zentiva muude manustamisviiside osas. Tableti võib purustada ja segada vahetult enne võtmist veega või 5% glükoosi vesilahusega või õunamahla või õunapüreega.

Juhised purustamiseks

• Purustage tabletid uhmri ja uhmrinuia abil.
• Kandke kogu pulber hoolikalt üle sobivasse nõusse ja segage siis pulber segu valmistamiseks vähese koguse, nt 30 ml (2 supilusikatäit) veega või mõne muu eespool mainitud vedelikuga.
• Neelake segu alla.
• Loputage tableti purustamiseks kasutatud uhmer ja uhmrinui ning nõu vähese veega või mõne muu vedelikuga (nt 30 ml) ja neelake loputusvesi alla.

Vajaduse korral võib teie arst manustada teile purustatud Apixaban Zentiva tableti segatuna 60 ml vee või 5% glükoosi vesilahusega nasogastraalsondi kaudu.

Võtke Apixaban Zentivat järgmiste soovituste kohaselt.

Ennetamaks verehüüvete teket südames südame rütmihäiretega patsientidel, kellel esineb vähemalt üks lisariskitegur. Soovitatav annus on üks Apixaban Zentiva 5 mg tablett kaks korda ööpäevas.

Soovitatav annus on üks Apixaban Zentiva 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas:

• kui teie neerufunktsioon on väga tugevalt nõrgenenud;
• kui teie kohta kehtib vähemalt kaks alltoodud punkti: teie vereanalüüsid viitavad halvale neerufunktsioonile [seerumi kreatiniinitase on 1,5 mg/dl (133 mikromooli/l) või kõrgem]; te olete 80-aastane või vanem; teie kehakaal on 60 kg või vähem.

Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul. Teie arst otsustab, kui kaua te peate ravimit võtma.

Ravimaks verehüübeid jalaveenides ja kopsuveresoontes. Soovitatav annus esimese 7 päeva jooksul on kaks Apixaban Zentiva 5 mg tabletti kaks korda ööpäevas, näiteks kaks tabletti hommikul ja kaks tabletti õhtul. 7 päeva järel on soovitatav annus üks Apixaban Zentiva 5 mg tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul.

Ennetamaks verehüüvete taasteket pärast 6 kuu pikkuse ravi lõpetamist. Soovitatav annus on üks Apixaban Zentiva 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul. Teie arst otsustab, kui kaua te peate ravimit võtma.

Kasutamine lastel ja noorukitel Verehüüvete raviks ja verehüüvete taastekke ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes.

Võtke või andke seda ravimit alati täpselt nii, nagu teie või teie lapse arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma või lapse arstiga, apteekri või meditsiiniõega.

Parima ravitulemuse saavutamiseks püüdke anda annus iga päev samal ajal.

Apixaban Zentiva annus oleneb kehakaalust ja selle arvutab välja arst. Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga vähemalt 35 kg on esimesel 7 päeval kaks tabletti 5 mg Apixaban Zentivat kaks korda ööpäevas, nt kaks hommikul ja kaks õhtul. Pärast 7. päeva on soovitatav annus üks tablett 5 mg Apixaban Zentivat kaks korda ööpäevas, nt üks hommikul ja üks õhtul.

Teave lapsevanematele ja hooldajatele: jälgige last ja kontrollige, et annus saaks täielikult manustatud.

Oluline on kinni pidada kokku lepitud arstivisiitidest, sest kehakaalu muutumisel võib olla vaja annust kohandada.

Teie arst võib teie antikoagulantravi muuta järgnevalt

• Üleminek Apixaban Zentivalt antikoagulantidele

Lõpetage Apixaban Zentiva võtmine. Alustage ravi antikoagulandiga (nt hepariiniga) ajal, mil te pidite võtma järgmise tableti.

• Üleminek antikoagulantidelt Apixaban Zentivale

Lõpetage antikoagulantide kasutamine. Alustage ravi Apixaban Zentivaga ajal, mil te peate saama järgmise antikoagulandi annuse, seejärel jätkake tavapäraselt.

• Üleminek K-vitamiini antagonisti sisaldavalt antikoagulandilt (nt varfariin) Apixaban Zentivale

Lõpetage K-vitamiini antagonisti sisaldava ravimi kasutamine. Teie arst peab tegema vereanalüüse ja andma teile juhiseid, millal hakata Apixaban Zentivat võtma.

• Üleminek Apixaban Zentivalt K-vitamiini antagonisti sisaldavale antikoagulandile (nt varfariin)

Kui teie arst ütleb teile, et te peate hakkama kasutama K-vitamiini antagonisti sisaldavat ravimit, jätkake Apixaban Zentiva võtmist vähemalt 2 päeva pärast K-vitamiini antagonisti sisaldava ravimi esimese annuse manustamist. Teie arst peab tegema vereanalüüse ja andma teile juhiseid, millal lõpetada Apixaban Zentiva võtmine.

Kardioversioonile suunatud patsiendid Kui teie südame rütmihäire normaliseerimiseks on vaja teha protseduur, mida nimetatakse kardioversiooniks, võtke seda ravimit arsti poolt määratud aegadel; sellega takistate verehüüvete teket

nii aju kui ka teiste kehapiirkondade veresoontes.

Kui te võtate Apixaban Zentivat rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud seda ravimit rohkem, kui määratud, teatage sellest otsekohe oma arstile. Võtke ravimipakend endaga kaasa, isegi kui tablette ei ole enam järel.

Kui te võtate Apixaban Zentivat rohkem, kui soovitatud, võib teil esineda suurem risk verejooksu tekkeks. Verejooksu tekkimisel võivad vajalikuks osutuda operatsioon, vereülekanded või ravi, mis aitab tühistada anti-faktor Xa aktiivsuse.

Kui te unustate Apixaban Zentivat võtta

• Kui hommikune annus jääb vahele, võtke see niipea, kui meelde tuleb ja selle võib võtta koos õhtuse annusega.
• Õhtuse vahelejäänud annuse võib võtta ainult samal õhtul. Ärge võtke kahte annust järgmisel hommikul, selle asemel jätkake ravimi kasutamist kaks korda ööpäevas tavapärase soovitatava manustamisskeemi järgi.

Kui te ei ole kindel, mida teha või kui võtmata on jäänud rohkem kui üks annus, küsige nõu oma arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt.

Kui te lõpetate Apixaban Zentiva võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist ilma kõigepealt oma arstiga nõu pidamata, sest kui te lõpetate ravi väga varakult, võib verehüübe tekkerisk olla suurem.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Selle ravimi kõige sagedasem üldine kõrvaltoime veritsus, mis võib olla eluohtlik ning vajada otsekohest meditsiinilist sekkumist.

Apixaban Zentiva kasutamisel südames verehüüvete tekke ennetamiseks südame rütmihäiretega patsientidel, kellel esines vähemalt üks lisariskitegur, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest. Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• verejooks, sealhulgas: silmades;

• maos või soolestikus; pärasoolest; veri uriinis; ninast; igemetest; verevalum ja turse;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust;
• iiveldus;
• vereanalüüsides võib ilmneda: gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemine.

Aeg ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• verejooks: pea- või seljaajus; suus või veri teie süljes, kui te köhite;

• kõhukoopasse või tupest; heleda/punase vere esinemine väljaheites; operatsioonijärgne verejooks, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast/sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohal; hemorroididest; analüüsitulemused, mis osutavad vere sisaldumisele väljaheites või uriinis;
• vereliistakute arvu vähenemine (mis võib mõjutada vere hüübivust);
• vereanalüüsides võivad ilmneda: kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; bilirubiini (vere punaliblede laguprodukt) sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust;
• nahalööve;
• sügelus;
• juuste väljalangemine;
• allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või kõri turset ning hingamisraskust. Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

• verejooks: kopsudes või kõris;

• kõhukoopa taga asetsevasse ruumi; lihasesse.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st)

• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja sarnaneda väikesele märklauale (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;
• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Apixaban Zentiva kasutamisel jalaveenide ja kopsuveresoonte verehüüvete ravimiseks või nende taastekke ennetamiseks, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• verejooks, sealhulgas: ninast; igemetest; veri uriinis; verevalum ja turse; maos, soolestikus, pärasoolest; suus; tupest;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• vereliistakute arvu vähenemine (mis võib mõjutada vere hüübivust);
• iiveldus;
• nahalööve;
• vereanalüüsides võivad ilmneda: gammaglutamüültransferaasi (GGT) või alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust;
• verejooks: silmades;

• suus või veri süljes, kui te köhite; heleda/punase vere esinemine väljaheites; analüüsitulemused, mis osutavad vere sisaldumisele väljaheites või uriinis; operatsioonijärgne verejooks, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast/sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohal; hemorroididest; lihasesse;
• sügelus;
• juuste väljalangemine;
• allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või kõri turset ning hingamisraskust. Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga;
• vereanalüüsides võivad ilmneda: kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; bilirubiini (vere punaliblede laguprodukt) sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

• verejooks:

• pea- või seljaajus; kopsudes.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• verejooks: kõhukoopasse või selle taga asetsevasse ruumi;
• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja sarnaneda väikesele märklauale (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem);
• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;
• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel

Teatage kohe lapse arstile, kui te täheldate ükskõik millist neist sümptomitest.

• Allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või kõri turset ja hingamisraskust. Need kõrvaltoimed esinevad sageli (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st).

Üldiselt sarnanesid Apixaban Zentivaga ravitud lastel ja noorukitel täheldatud kõrvaltoimed täiskasvanutel täheldatutega ning olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega. Kõrvaltoimetest esines lastel ja noorukitel sagedamini ninaverejooksu ja ebatavalist tupeverejooksu.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st)

• verejooks, sealhulgas: tupest; ninast.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• verejooks, sealhulgas:

• igemetest; veri uriinis; verevalumid ja turse; soolestikust või pärasoolest; hele/punane veri väljaheites; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast/lõikekohast (haavaeritis) või süstekohast;
• juuste väljalangemine;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• vereliistakute arvu vähenemine lapse veres (mis võib mõjutada vere hüübimist);
• iiveldus;
• nahalööve;
• sügelus;
• madal vererõhk, mis võib lapsel põhjustada minestustunnet või kiirenenud südametegevust;
• vereanalüüsides võivad ilmneda: kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine.

Teadmata (esinemissagedust saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• verejooks: kõhukoopasse või selle taga asetsevasse ruumi; maos; silmades; suus; hemorroididest; suus või köhimisel veri süljes; ajus või lülisambas; kopsudes; lihasesse;
• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja sarnaneda väikesele märklauale (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem);
• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;
• vereanalüüside tulemused võivad näidata: gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemist; verd väljaheites või uriinis;
• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Apixaban Zentivat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Purustatud tabletid Purustatud Apixaban Zentiva tabletid on vees, 5% glükoosi vesilahuses, õunamahlas ja õunapürees stabiilsed kuni 4 tundi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Apixaban Zentiva sisaldab

• Toimeaine on apiksabaan. Üks tablett sisaldab 5 mg apiksabaani.
• Teised koostisosad on tableti sisus - mikrokristalliline tselluloos (tüüp 101), laktoos, naatriumlaurüülsulfaat, naatriumkroskarmelloos (E468), magneesiumstearaat (E572); tableti kattes – hüpromelloos 2910 (E464), laktoosmonohüdraat, titaandioksiid (E171), triatsetiin (E1518), punane raudoksiid (E172).

Kuidas Apixaban Zentiva välja näeb ja pakendi sisu Roosad, piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 10,2 x 5,2 mm ± 0,2 mm.

Pakendi suurused: 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 100, 120, 168 või 200 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Patsiendkaart: kasutusjuhend Pakendile on lisatud patsiendikaart või teie arst võib anda teile sarnase kaardi. See patsiendikaart sisaldab teavet, mis on kasulik teile ning hoiatab teisi arste, et te võtate Apixaban Zentivat. Te peate kandma seda kaarti alati endaga kaasas.

1. Võtke see kaart. 2. Vajadusel eraldage soovitud keeleversioon (seda lihtsustavad perforeeritud servad).

3. Täitke järgmine osa ise või paluge oma arstil seda teha

• Nimi: Sünniaeg: Näidustus: Kehakaal: Annus: ......... mg kaks korda ööpäevas Arsti nimi: Arsti telefoninumber:

4. Voltige kaart kokku ja kandke seda alati endaga kaasas. Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

Tootja PHARMADOX Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 Malta

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Zentiva Group, a.s. Eesti Filiaal See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Apixaban Zentiva 1,25 mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suukaudset suspensiooni sisaldab 1,25 mg apiksabaani. INN: Apixabanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks ml suukaudset suspensiooni sisaldab 0,65 mg naatriumbensoaati ja 1,9 mg naatriummetabisulfitit.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon. Valge suukaudne suspensioon piparmündilõhnaga.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks.

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanutel patsientidel, kellel esineb kodade mittevalvulaarne virvendusarütmia koos ühe või mitme riskiteguriga, milleks on eelnev ajuinfarkt või transitoorne isheemiline atakk, vanus ≥ 75 aastat, hüpertensioon, suhkurtõbi, sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II). Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

Lapsed

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Venoosse trombemboolia ennetamine (venous thromboembolism prophylaxis, VTEp): plaaniline puusa- või põlveliigese asendamise operatsioon täiskasvanutel Apiksabaani soovitatav annus on 2,5 mg (2 ml suspensiooni), manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas. Algannus tuleb manustada 12...24 tundi pärast operatsiooni.

Selle ajavahemiku piires võib arst kaaluda antikoagulantravi varasema alguse võimalikku kasu VTE profülaktikaks võrreldes operatsioonijärgse verejooksuohuga.

Patsiendid, kellele tehakse operatsioon puusaliigese paigaldamiseks Soovitatav ravi kestus on 32...38 päeva.

Patsiendid, kellele tehakse operatsioon põlveliigese paigaldamiseks Soovitatav ravi kestus on 10...14 päeva.

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellel esineb kodade mittevalvulaarne virvendusarütmia (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) Apiksabaani soovitatav annus on 5 mg (4 ml suspensiooni), manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas.

Annuse vähendamine Apiksabaani soovitatav annus on 2,5 mg (2 ml suspensiooni), manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas patsientidele, kellel on kodade mittevalvulaarne virvendusarütmia (NVAF) ja vähemalt kaks järgnevatest tunnustest: vanus ≥ 80 aastat, kehakaal ≤ 60 kg või seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromool/l).

Ravi peab olema pikaaegne.

VT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) täiskasvanutel Apiksabaani soovitatav annus ägeda SVT ja KATE raviks on suukaudselt 10 mg (8 ml suspensiooni) kaks korda ööpäevas esimese seitsme päeva jooksul ning edaspidi suukaudselt 5 mg (4 ml suspensiooni) kaks korda ööpäevas. Kehtivate ravijuhendite kohaselt tuleb lühiajalise (vähemalt 3 kuud) ravi määramisel võtta arvesse ajutisi riskitegureid (nt hiljutine operatsioon, trauma, liikumisvõimetus).

Apiksabaani soovitatav annus SVT ja KATE taastekke ennetamiseks on suukaudselt 2,5 mg (2 ml suspensiooni) kaks korda ööpäevas. Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke ennetamine, tuleb annuse 2,5 mg (2 ml suspensiooni) kaks korda ööpäevas võtmist alustada pärast 6-kuulist ravi apiksabaani 5 mg (4 ml suspensiooni) annusega kaks korda ööpäevas või mõne teise antikoagulandiga, nagu on kirjeldatud allpool toodud tabelis 1 (vt ka lõik 5.1).

Tabel 1. Annustamissoovitused (VTEt) SVT või KATE ravi 10 mg ( 8 ml suspensiooni) kaks korda 20 mg SVT ja/või KATE taastekke 2,5 mg (2 ml suspensiooni) kaks korda 5 mg ennetamine pärast SVT või KATE ööpäevas (4 ml suspensiooni) 6-kuulise ravi lõpetamist

Ravi kogukestus tuleb määrata kindlaks individuaalselt pärast ravimi kasu ja verejooksu riski suhte põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4).

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat tuleb apiksabaaniga ravi alustada pärast vähemalt 5-päevast algset parenteraalset antikoagulantravi (vt lõik 5.1).

Lastel põhineb apiksabaaniga ravi kehakaaluvahemiku järgi määratud annustel. Apiksabaani soovitatav annus lastel kehakaaluga  35 kg on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Soovitatavad annused VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks lastel kehakaaluga ≥ 35 kg (pärast algset parenteraalset antikoagulantravi)

Kehakaal (kg) Annustamisskeem Maksimaalne Annustamisskeem Maksimaalne 4 kuni 5 0,6 mg* kaks 1,2 mg* 0,3 mg* kaks 0,6 mg* 5 kuni < 6 1 mg (0,8 ml 2 mg (1.6 ml 0.5 mg (0,4 ml 1 mg (0,8 ml 6 kuni < 9 2 mg (1,6 ml 4 mg (3,2 ml 1 mg (0,8 ml 2 mg (1,6 ml 9 kuni < 12 3 mg (2,4 ml 6 mg (4,8 ml 1,5 mg (1,2 ml 3 mg (2,4 ml 12 kuni < 18 4 mg (3,2 ml 8 mg (6,4 ml 2 mg (1,6 ml 4 mg (3,2 ml 18 kuni < 25 6 mg (4,8 ml 12 mg (9,6 ml 3 mg (2,4 ml 6 mg (4,8 ml 25 kuni < 35 8 mg (6,4 ml 16 mg (12,8 ml 4 mg (3,2 ml 8 mg (6,4 ml ≥ 35 10 mg (8 ml 20 mg (16 ml 5 mg (4 ml 10 mg (8 ml *Annus ei ole saavutatav; kasutada tuleb teisi turul saadaolevaid kehakaalu järgi sobivaid ravimvorme

Lastele kohaldatava VTE ravijuhendi kohaselt tuleb ravi kogukestus kindlaks määrata individuaalselt pärast ravimist saadava kasu ja veritsusriski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus täiskasvanutel ja lastel Vahelejäänud hommikune annus tuleb võtta kohe, kui meenub, ja selle võib võtta koos õhtuse annusega. Kui õhtune annus jääb manustamata, võib selle võtta ainult samal õhtul, patsient ei tohi võtta kahte annust järgmisel hommikul. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi tavapärase soovitatava annuse manustamist kaks korda ööpäevas.

Ravi muutmine Parenteraalsetelt antikoagulantidelt võib Apixaban Zentivale (ja vastupidi) üle minna järgmise annuse manustamiseks ettenähtud ajal (vt lõik 4.5). Mainitud ravimeid ei tohi samaaegselt manustada. Üleminek K-vitamiini antagonistide (vitamin K antagonist, VKA) kasutamiselt Apixaban Zentivale Kui patsient läheb K-vitamiini antagonisti (VKA) kasutamiselt üle Apixaban Zentivale, tuleb varfariini või muu VKA kasutamine lõpetada ja Apixaban Zentiva kasutamist alustada, kui rahvusvaheline standardsuhe (international normalised ratio, INR) on < 2.

Üleminek Apixaban Zentiva kasutamiselt K-vitamiini antagonistile (VKA) Kui patsient viiakse Apixaban Zentiva kasutamiselt üle ravile K-vitamiini antagonistiga, tuleb Apixaban Zentiva manustamist jätkata vähemalt 2 päeva pärast K-vitamiini antagonistiga ravi alustamist. Pärast kahepäevast Apixaban Zentiva manustamist koos K-vitamiini antagonistiga tuleb enne järgmise Apixaban Zentiva annuse manustamiseks ettenähtud aega määrata INR. Apixaban Zentiva manustamist koos K-vitamiini antagonistiga tuleb jätkata kuni INR on ≥ 2.

Andmed laste kohta puuduvad.

Eakad VTEp ja VTEt – annuse muutmine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

NVAF – annuse muutmine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise kriteeriumitele (vt lõik 4.2, „Annuse vähendamine“).

Neerukahjustus

Täiskasvanud patsiendid Kerge või mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused:

• venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral (VTEp), SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2);

• ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamiseks patsientidel, kellel on mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) tuleb annust vähendada 2,5 mg (2 ml suspensiooni) kaks korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 15 ml/min) täiskasvanud patsientidele või dialüüsi saavatele patsientidele ei ole apiksabaani kasutamine kliinilise kogemuse puudumise tõttu soovitatud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Täiskasvanutelt saadud andmete ja lastelt saadud piiratud andmete (vt lõik 5.2) kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Apixaban Zentiva on vastunäidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3). Ravimit ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või mõõduka maksakahjustuse korral (Childi-Pugh’ klass A või B). Kerge või mõõduka maksakahjustuse korral ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli kõrgenenud maksaensüümide alaniini aminotransferaasi (ALAT) / aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsus > 2 x kõrgem normivahemiku ülempiirist või üldbilirubiini tase  1,5 x kõrgem normivahemiku ülempiirist. Seetõttu peab Apixaban Zentiva nendel patsientidel kasutama ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne Apixaban Zentiva kasutamist tuleb teha maksafunktsiooni test.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Kehakaal

VTEp ja VTEt – Annuse muutmine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

NVAF – Annuse muutmine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise kriteeriumitele (vt lõik 4.2, „Annuse vähendamine“). Apiksabaani manustamisel lastele tuleb lähtuda kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest (vt lõik 4.2).

Sugu Annuse muutmine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kateeterablatsioonile suunatud patsiendid (NVAF) Patsiendid, kellele tehakse kateeterablatsioon, võivad jätkata ravi apiksabaaniga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Apiksabaaniga ravi võib alustada või jätkata kardioversiooni vajavatel NVAF-iga täiskasvanud patsientidel.

Patsientidel, kes ei ole varem antikoagulantravi saanud, tuleb kehtivate ravijuhendite kohaselt kaaluda enne kardioversiooni vasaku koja trombi välistamist piltuuringuga (nt transösofageaalne ehhokardiograafia (transesophageal echocardiography, TEE) või kompuutertomograafia (KT) uuring).

Apiksabaaniga ravi alustavate patsientide puhul tuleb enne kardioversiooni manustada piisava antikoagulatsiooni tagamiseks 5 mg (4 ml suspensiooni) kaks korda ööpäevas vähemalt 2,5 päeva (5 üksikannust) (vt lõik 5.1). Kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise tingimustele, tuleb annust vähendada ja manustada 2,5 mg (2 ml suspensiooni) apiksabaani kaks korda ööpäevas vähemalt 2,5 päeva (5 üksikannust) (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ eespool).

Kui kardioversioon tuleb teha enne 5 annuse apiksabaani manustamist, tuleb ravi alustada 1 mg (8 ml suspensiooni) küllastusannusega ning seejärel jätkata 5 mg (4 ml suspensiooni) annusega kaks korda ööpäevas. Kui patsient vastab annuse vähendamise tingimustele (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ eespool), tuleb küllastusannusena manustada 5 mg ( 4 ml suspensiooni) ravimit ning seejärel jätkata 2,5 mg (2 ml suspensiooni) annusega kaks korda ööpäevas (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ ülalpool). Küllastusannus tuleb manustada vähemalt 2 tundi enne kardioversiooni (vt lõik 5.1). Kõigil patsientidel, kellele tehakse kardioversioon, tuleb enne kardioversiooni alustamist veenduda, et patsient on võtnud apiksabaani vastavalt ettekirjutustele. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kohta kehtivate juhenditega.

NVAF-i ja ägeda koronaarsündroomiga (acute coronary syndrome, ACS) ja/või perkutaanse koronaarinterventsiooni läbinud (percutaneous coronary intervention, PCI) patsiendid Apiksabaani kasutamise kohta NVAF-iga patsientidele soovitatavas annuses on piiratud ravikogemus, kui apiksabaani kasutatakse kombinatsioonis antiagregantraviga ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ACS) ja/või PCI läbinud patsientidel hemostaasi saavutamise järel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed aApiksabaani ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat ei ole tõestatud teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine. Andmed vastsündinute ja teistel näidustustel kasutamise kohta puuduvad (vt ka lõik 5.1). Seetõttu ei ole apiksabaan kasutamine soovitatav vastsündinutel ja lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine.

Apixaban Zentiva ohutus ja efektiivsus trombemboolia ennetamise näidustusel lastel ja noorukitel

vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed trombemboolia ennetamise kohta on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis täiskasvanutel ja lastel

Suukaudne. Seda ravimit manustatakse suukaudselt manustamiseks ette valmistatud suukaudse suspensioonina, kasutades selleks gradueeritud suusüstalt. Ravimi võib manustada otse suhu ja alla neelata.

Apixaban Zentivat või manustada ilma või koos toiduga. Patsiendid võivad ravimiannuse alla neelata klaasitäie vee, õunamahla, tee, koola või kohviga. Alternatiivselt võib Apixaban Zentivat lahjendada 60 ml veega või 5% glükoosilahusega (D5W) ja manustada nasogastraalsondi kaudu (vt lõik 6.6). Lahjendatud suspensioon on stabiilne 48 tundi nii toatemperatuuril kui ka külmkapis.

Kuidas suusüstalt kasutada:

1. 2. 3. 4. 5. Raputada pudelit Eemaldada kork. Veenduda, et Võtta süstal ja Pöörata pudel korralikult plastist adapter on kontrollida, et koos süstlaga (vähemalt 10 Märkus: Hoida pudeli kaelas. kolb on täielikult tagurpidi. tugevat raputust), kork käepärast, et alla surutud. veendudes, et pudelit pärast iga Märkus: Adapter pudel on tihedalt kasutuskorda peab alati jääma Hoida pudel püsti suletud. sulgeda. pudeli kaela. ja sisestada

6. 7. 8. 9. 10. Tõmmata kolb Kontrollida Pöörata kogu Ravimiannuse Pärast kasutamist aeglaselt täielikult ettenähtud annust. pudel koos saab nüüd otse sulgeda pudel alla, et süstal Seejärel tõmmata süstlaga õigesse suusüstlast alla lapselukustusega täituks ravimiga. kolbi aeglaselt asendisse ja neelata. korgiga, jättes Suruda kolb tagasi kuni eemaldada süstal Veenduda, et

seejärel täielikult vajalikku annuse pudelist. istute püstises adapteri pudelisse. üles, et eemaldada mahuni. asendis, ja suruge kõik suured Kontrollida, ega kolbi aeglaselt, et õhumullid, mis süstlas ei ole võimaldada võivad olla õhumulle. Kui on, annuse rahulik süstlasse jäänud. tühjendada süstal allaneelamine. Puhastamine: pärast kasutamist võtta kolb süstlast välja ning loputada nii süstla korpus kui ka kolb kraaniveega. Seejärel kuivatada need puhta, kuiva salvrätiku või paberiga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Kliiniliselt oluline äge verejooks.
• Maksahaigus, millega on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt oluline verejooksuoht (vt lõik 5.2).
• Haiguskolle või seisund, mis võib olla tugeva veritsuse oluliseks riskifaktoriks. Siia kuuluvad olemasolev või hiljuti esinenud seedekulgla haavand, suure veritsusriskiga pahaloomuliste kasvajate olemasolu, hiljuti esinenud aju- või seljaajuvigastus, hiljutine aju-, seljaaju- või silmaoperatsioon, hiljuti esinenud intrakraniaalne verejooks, teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid, arteriovenoossed väärarendid, vaskulaarsed aneurüsmid või rasked intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed häired.
• Samaaegne ravi mõne teise antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariinid, madalmolekulaarsed hepariinid (nt enoksapariin, daltepariin jt), hepariini derivaadid (nt fondapariinuks jt), suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraaneteksilaat jt), välja arvatud erijuhul, kui muudetakse antikoagulantravi (vt lõik 4.2), kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooksuoht

Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb apiksabaaniga ravi saavaid patsiente hoolikalt jälgida verejooksunähtude suhtes. Ravimit on soovitatav ettevaatusega kasutada haigusseisundite korral, millega kaasneb suurenenud verejooksuoht. Tugeva verejooksu tekkimisel tuleb apiksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest anti-faktor Xa analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul (vt lõik 5.1).

Täiskasvanutele on saadaval apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistav spetsiifiline aine (alfaandeksaneet). Selle efektiivsus ja ohutus ei ole lastel siiski tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib värskelt külmutatud plasma ülekannet, protrombiinikompleksi kontsentraatide (prothrombin complex concentrates, PCC) või rekombinantse VIIa faktori manustamist. Siiski puuduvad kliinilised kogemused 4 faktoriga PCC kasutamisel veritsuse peatamisel apiksabaani saanud lastel ja täiskasvanutel. Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega

Suurenenud veritsusohu tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud (vt

lõik 4.3).

Apiksabaani samaaegne kasutamine trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimitega suurendab veritsusriski (vt lõik 4.5).

Ettevaatlik peab olema juhul, kui patsiendid saavad samal ajal ravi selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d) või mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d), sealhulgas atsetüülsalitsüülhappega.

Pärast operatsiooni ei ole teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite samaaegne kasutamine koos apiksabaaniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kellel esineb kodade virvendusarütmia ja kelle seisund nõuab ühe või kahe preparaadiga antiagregantravi, tuleb enne selle ravi kombineerimist apiksabaaniga võimalikke kasulikke toimeid ja riske hoolikalt hinnata.

Kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel tehtud kliinilises uuringus suurendas atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine apiksabaani kasutamisel täheldatud tugevate veritsuste riski 1,8%-lt aastas 3,4%-ni aastas ja varfariini kasutamisel 2,7%-lt aastas 4,6%-ni aastas. Selles kliinilises uuringus kasutati kahe preparaadiga antiagregantravi harva (2,1%) (vt lõik 5.1).

Kliinilises uuringus osalesid kodade virvendusarütmia ja ägeda koronaarsündroomiga patsiendid ja/või PCI läbinud patsiendid, keda plaaniti 6 kuu jooksul ravida P2Y12 inhibiitoriga kas koos atsetüülsalitsüülhappega või ilma ning suukaudse antikoagulandiga (apiksabaan või K-vitamiini antagonist). Atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine suurendas ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse riski apiksabaaniga ravitud uuritavate seas 16,4%-lt aastas 33,1%-ni aastas (vt lõik 5.1).

Kliinilises uuringus suure riskiga ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, kellel ei esinenud kodade virvendusarütmiat, kuid esinesid mitmed südamega seotud ja mitteseotud kaasuvad haigused ning kes said atsetüülsalitsüülhapet või atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli kombinatsiooni, teatati ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse riski olulisest suurenemisest apiksabaani samaaegsel kasutamisel (5,13% aastas) võrreldes platseeboga (2,04% aastas).

Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust. Trombolüütiliste ainete kasutamine ägeda isheemilise insuldi raviks Trombolüütiliste ainete kasutamises ägeda isheemilise insuldi raviks patsientidel, kes kasutavad apiksabaani, on väga vähe kogemusi (vt lõik 4.5).

Südameklapiproteesiga patsiendid Virvendusarütmiaga või ilma selleta südameklapiproteesiga patsientidel ei ole apiksabaani ohutust ja efektiivsust uuritud. Seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine sellel puhul soovitatav.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud südameklapiproteesiga lastel, seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas apiksabaan, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi taastekke juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Operatsioonid ja invasiivsed protseduurid Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 48 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivseid protseduure, millega kaasneb mõõdukas või suur veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul ei saa välistada kliiniliselt olulise veritsuse võimalust või mille puhul on veritsuse risk vastuvõetamatu.

Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 24 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivset protseduuri, millega kaasneb väike veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul peab igasugune tekkida võiv veritsus olema minimaalne, oma asukohas mittekriitiline või kergesti kontrollitav.

Kui operatsiooni või invasiivset protseduuri edasi lükata ei õnnestu, tuleb rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid, võttes arvesse suurenenud veritsusriski. Veritsusriski tuleb hinnata protseduuri hädavajalikkuse suhtes.

Apiksabaani kasutamist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist operatsiooni jätkata niipea kui võimalik, eeldusel et kliiniline situatsioon seda lubab ja piisav hemostaas on tagatud (kardioversiooni kohta vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellele tehakse kodade virvendusarütmia korral kateeterablatsioon, ei pea ravi apiksabaaniga katkestama (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Kasutamise ajutine katkestamine Kui antikoagulantide, sh apiksabaani kasutamine katkestatakse aktiivse veritsuse, plaanilise operatsiooni või invasiivse protseduuri tõttu, suureneb patsientidel tromboosioht. Ravis tuleb pause vältida ja kui antikoagulantravi apiksabaaniga on vaja mingil põhjusel ajutiselt katkestada, tuleb ravi uuesti alustada võimalikult kiiresti.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon Neuraksiaalanesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombemboolsete tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal-või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Seda riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Püsiepiduraal- või intratekaalkateeter tuleb eemaldada vähemalt 5 tundi enne apiksabaani esimese annuse manustamist. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete tunnuste ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus koos püsiintratekaal- või epiduraalkateetriga. Sellise vajaduse korral ning apiksabaani üldiste farmakokineetiliste andmete alusel peab apiksabaani viimase annuse ja kateetri eemaldamise vahele jääma vähemalt 20...30 tundi (st kahekordne ravimi poolväärtusaeg) ning enne kateetri eemaldamist peab vahele jätma vähemalt ühe annuse. Apiksabaani järgmise annuse võib manustada vähemalt 5 tundi pärast kateetri eemaldamist. Nagu kõikide uute antikoagulantravimite puhul, on neuraksiaalblokaadi kasutamise kogemus vähene ning seetõttu peab olema äärmiselt ettevaatlik apiksabaani manustamisel neuraksiaalblokaadi ajal.

Neuraksiaalkateetri paigaldamise või eemaldamise ajastuse kohta apiksabaaniga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellistel juhtudel tuleb ravi apiksabaaniga katkestada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi kasutamist.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat

Apiksabaani ei soovitata kasutada fraktsioneerimata hepariini alternatiivina kopsuembooliaga

patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või võivad vajada trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, kuna apiksabaani ohutus ja efektiivsus ei ole nende kliiniliste haigusseisundite korral tõestatud.

Aktiivse vähkkasvajaga patsiendid Aktiivse vähkkasvajaga patsientidel võib olla suur risk nii venoosse trombemboolia kui ka veritsuste tekkeks. Apiksabaani kaalumisel SVT või KATE raviks vähkkasvajaga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata kasu ja riske (vt ka lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Täiskasvanud patsiendid Piiratud kliinilised andmed näitavad, et apiksabaani plasmakontsentratsioonid on raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) patsientidel suurenenud, mis võib suurendada veritsusriski. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) tuleb apiksabaani kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral (VTEp), SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) ning patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromool/l), mis on seotud vanusega ≥ 80 aastat või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb kasutada apiksabaani madalamat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Kuna puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed Raske neerukahjustusega lastel ei ole uuringuid tehtud ja seetõttu ei tohi neile apiksabaani manustada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eakad patsiendid Vanuse tõustes võib suureneda veritsusrisk (vt lõik 5.2).

Samuti tuleb eakatel patsientidel kasutada ettevaatusega apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni, sest esineb suurem verejooksuoht.

Kehakaal Täiskasvanutel võib väike kehakaal (< 60 kg) suurendada veritsusriski (vt lõik 5.2). Maksakahjustusega patsiendid Apiksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või mõõduka maksakahjustuse korral (Childi-Pugh’ klass A või B) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli maksaensüümide ALAT/ASAT aktiivsus suurenenud > 2 x ULN või üldbilirubiin ≥ 1,5 x ULN. Seetõttu tuleb apiksabaani sellel populatsioonil kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2). Enne apiksabaani kasutamist tuleb osana standardsest kliinilisest hindamisest teha maksafunktsiooni test.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Koostoime tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega

Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir). Nende ravimite toimel võib apiksabaani ekspositsioon suureneda kaks korda (vt lõik 4.5), või ka rohkem apiksabaani ekspositsiooni suurendavate täiendavate faktorite (nt raske neerukahjustus) korral.

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Koostoime nii CYP3A4 kui ka P-gp indutseerijatega Apiksabaani kasutamine koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib vähendada apiksabaani ekspositsiooni ligikaudu 50% võrra. Kodade virvendusarütmiaga patsientide kliinilises uuringus täheldati vähenenud efektiivsust ja suuremat veritsuse riski, kui apiksabaani manustati koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega võrreldes apiksabaani kasutamisel eraldi.

Patsientidele, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega, kehtivad järgmised soovitused (vt lõik 4.5):

• apiksabaani tuleb kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks;

• SVT ja KATE raviks ei tohi apiksabaani kasutada, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud.

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Reieluukaelamurru operatsioon Kliinilistes uuringutes ei ole apiksabaani uuritud patsientidel, kellele tehakse reieluukaelamurru operatsioon, et hinnata ravimi efektiivsust ja ohutust nendel patsientidel. Seetõttu ei soovitata ravimit nendel patsientidel kasutada.

Laboratoorsed näitajad Apiksabaani toimemehhanismi põhjal on oodata muutusi hüübimistestides [nt protrombiiniaeg (PT), INR ja aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT)]. Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimistestides täheldatud muutused väikesed ning väga varieeruvad (vt lõik 5.1). Abiained See ravimpreparaat sisaldab 0,65 mg naatriumbensoaati ühes milliliitris. Naatriumbensoaat võib vastsündinutel (kuni 4 nädala vanused) suurendada kollasuse (naha ja silmade kollaseks muutumine) tekkeriski. Ravim sisaldab 1,9 mg naatriummetabisulfitit ühes milliliitris. Naatriummetabisulfit võib harva põhjustada raskeid ülitundlikkusreaktsioone ja bronhospasmi. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 1 ml kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Apiksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) suurendas apiksabaani keskmist AUC 2 korda ja keskmist maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ) 1,6 korda. Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii

tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir) (vt lõik 4.4).

Toimeained, mida ei peeta nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevateks inhibiitoriteks (nt amiodaroon, klaritromütsiin, diltiaseem, flukonasool, naprokseen, kinidiin, verapamiil), suurendavad apiksabaani plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt vähemal määral. Apiksabaani annust ei ole vaja muuta koosmanustamisel ravimitega, mis ei ole CYP3A4 ja P-gp tugevad inhibiitorid. Näiteks diltiaseemi (360 mg üks kord ööpäevas) toimel, mida loetakse mõõdukaks CYP3A4 ja nõrgaks P-gp inhibiitoriks, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,4 ja 1,3 korda. Naprokseeni (500 mg üksikannusena) toimel, mis on P-gp, kuid mitte CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) max toimel, mis on P-gp inhibiitor ja tugev CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,6 ja 1,3 korda. max CYP3A4 ja P-gp indutseerijad Apiksabaani samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp indutseerija rifampitsiiniga vähendas apiksabaani keskmist AUC ja C väärtust vastavalt ligikaudu 54% ja 42% võrra. Apiksabaani samaaegne kasutamine koos teiste tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib samuti vähendas apiksabaani plasmakontsentratsiooni. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel ei ole vaja apiksabaani annust muuta, kuid patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, tuleb apiksabaani kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada SVT ja KATE raviks patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud (vt lõik 4.4). Antikoagulandid, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, SSRI-d/SNRI-d ja MSPVA-d Suurenenud verejooksu ohu tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud, v.a antikoagulantravi muutmise erijuhtudel, kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks, või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.3). Pärast enoksapariini (40 mg üksikannusena) ja apiksabaani (5 mg üksikannusena) kombineeritud manustamist täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa aktiivsusele.

Apiksabaani manustamisel koos 325 mg atsetüülsalitsüülhappega üks kord ööpäevas ei ilmnenud farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid.

Apiksabaani manustamisel koos klopidogreeliga (75 mg üks kord ööpäevas) või 75 mg klopidogreeli ja 162 mg atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooniga üks kord ööpäevas või koos prasugreeliga (60 mg, seejärel 10 mg üks kord ööpäevas) I faasi uuringutes ei ilmnenud veritsusaja olulist suurenemist ega trombotsüütide agregatsiooni täiendavat inhibeerimist võrreldes trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite manustamisega ilma apiksabaanita. Hüübimistestide tulemuste (PT, INR ja aPTT) suurenemine oli kooskõlas apiksabaani monoteraapia puhul täheldatuga. P-gp inhibiitor naprokseen (500 mg) suurendas apiksabaani keskmist AUC ja C vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Apiksabaaniga seonduvalt täheldati vastavaid tõuse hüübimistestide tulemustes. Pärast apiksabaani ja naprokseeni samaaegset manustamist ei täheldatud muutusi naprokseeni toimes arahhidoonhappe poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile ega veritsusaja kliiniliselt olulist pikenemist.

Nendele leidudele vaatamata võib koos apiksabaaniga manustatavate trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite korral esineda individuaalselt rohkem väljendunud farmakodünaamiline vastus. Ettevaatlik peab olema apiksabaani manustamisel koos SSRI-de/SNRI-de, MSPVA-dega, atsetüülsalitsüülhappega ja/või P2Y12 inhibiitoritega, sest need ravimid suurendavad tüüpiliselt veritsusriski (vt lõik 4.4).

Samaaegse manustamise kohta teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega (nagu GPIIb/IIIa retseptori antagonistid, dipüridamool, dekstraan või sulfiinpürasoon) või trombolüütiliste ainetega on kogemus piiratud. Kuna need ravimid suurendavad verejooksu riski, siis nende ainete kasutamine koos apiksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust.

Muu samaaegne ravi Apiksabaani manustamisel koos atenolooli või famotidiiniga ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid täheldatud. 10 mg apiksabaani manustamisel koos 100 mg atenolooliga puudus kliiniliselt oluline toime apiksabaani farmakokineetikale. Pärast kahe ravimi koosmanustamist olid apiksabaani keskmised AUC ja C väärtused 15% ja 18% madalamad kui üksinda manustamisel. 10 mg apiksabaani ja 40 mg famotidiini koosmanustamisel puudus toime apiksabaani AUC ja C väärtustele. Apiksabaani toime teistele ravimitele Apiksabaani in vitro uuringud ei ole näidanud inhibeerivat toimet CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ega CYP3A4 aktiivsusele (IC50 > 45 M) ning on näidanud nõrka inhibeerivat toimet CYP2C19 aktiivsusele (IC50 > 20 M) kontsentratsioonide puhul, mis on oluliselt suuremad kui patsientidel täheldatavad maksimaalsed plasmakontsentratsioonid. Kontsentratsioonis kuni 20 M ei indutseerinud apiksabaan CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4/5. Seetõttu ei ole apiksabaani toimel oodata nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate samaaegselt manustatavate ravimite metaboolse kliirensi muutust. Apiksabaan ei ole märkimisväärne P-gp inhibiitor. Allpool kirjeldatud tervete isikutega läbi viidud uuringutes ei muutnud apiksabaan märkimisväärselt digoksiini, naprokseeni ega atenolooli farmakokineetikat.

Digoksiin Apiksabaani (20 mg üks kord ööpäevas) ja P-gp substraadi digoksiini (0,25 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamine ei muutnud digoksiini AUC või C väärtusi. Järelikult ei inhibeeri apiksabaan P-gp vahendatud substraadi transporti. Naprokseen Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava MSPVA naprokseeni (500 mg) ühekordsete annuste koosmanustamisel puudus toime naprokseeni AUC või C väärtustele. Atenolool Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava beetablokaatori atenolooli (100 mg) koosmanustamine ei muutnud atenolooli farmakokineetikat.

Aktiivsüsi Aktiivsöe manustamine vähendab apiksabaani ekspositsiooni (vt lõik 4.9).

Lapsed Koostoimete uuringuid ei ole lastel tehtud.

Eespool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt ja lõigus 4.4 antud hoiatusi tuleb ka laste puhul arvesse võtta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Apiksabaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida apiksabaani kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas apiksabaan või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et apiksabaan eritub piima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski imetatavatele lastele.

Imetamise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine apiksabaaniga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Uuringud apiksabaani saanud loomadel ei ole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Apixaban Zentiva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Täiskasvanutel on apiksabaani ohutust uuritud seitsmes III faasi kliinilises uuringus, kus osales enam kui 21 000 patsienti: enam kui 5000 patsienti osales venoosse trombemboolia ennetamise (VTEp) uuringutes, enam kui 11 000 patsienti osales mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringutes ning enam kui 4000 patsienti osales venoosse trombemboolia ravi (VTEt) uuringutes. Ravimi manustamise keskmine kestus oli vastavalt 20 päeva, 1,7 aastat ja 221 päeva (vt lõik 5.1).

Sagedased kõrvaltoimed olid verejooks, nahaalused verevalumid, ninaverejooks ja hematoom (kõrvaltoimete profiili ja näidustuste lõikes toodud esinemissageduste kohta vt tabel 3).

Venoosse trombemboolia ennetamise (VTEp) uuringutes esines kõrvaltoimeid kokku 11%-l patsientidest, kes said 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas. Apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus oli apiksabaani vs. enoksapariini uuringutes 10%. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. varfariini uuringus 24,3% ja apiksabaani vs. atsetüülsalitsüülhappe uuringus 9,6%. Apiksabaani vs. varfariini uuringus oli ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud seedetrakti tugevate veritsuste (sealhulgas seedetrakti ülaosa, seedetrakti alaosa ja päraku veritsuse) esinemissagedus 0,76% aastas. ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud tugevate silmasiseste veritsuste esinemissagedus oli 0,18% aastas.

Venoosse trombemboolia ravi (VTEt) uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. enoksapariini/varfariini uuringus 15,6% ja apiksabaani vs. platseebo uuringus 13,3% (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete loetelu Tabelis 3 on täiskasvanutel venoosse trombemboolia ennetamisel (VTEp), mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja venoosse trombemboolia ravimisel (VTEt) ning lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat VTE ravimisel ja VTE taastekke ennetamisel esinenud kõrvaltoimed toodud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 3 esitatud, lastel teatatud kõrvaltoimed põhinevad andmetel uuringust CV185325, kus lastele manustati apiksabaani VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks.

Tabel 3. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Organsüsteemi klass Venoosse Insuldi ja SVT ja KATE VTE ravi ja VTE Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Sage Sage Sage Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt ‡ allergiline ödeem ja anafülaksia Sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt* Sage Angioödeem Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata Närvisüsteemi häired Ajuverejooks† Teadmata Aeg-ajalt Harv Teadmata Silma kahjustused Silma verejooks (sh Harv Sage Aeg-ajalt Teadmata sidekesta verejooks) Vaskulaarsed häired Verejooks, hematoom Sage Sage Sage Sage

Hüpotensioon (sh Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Sage protseduuriga seotud hüpotensioon)

Intraabdominaalne Teadmata Aeg-ajalt Teadmata Teadmata verejooks Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Aeg-ajalt Sage Sage Väga sage Veriköha Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Hingamisteede Teadmata Harv Harv Teadmata verejooks Seedetrakti häired Iiveldus Sage Sage Sage Sage Seedetrakti verejooks Aeg-ajalt Sage Sage Teadmata

Hemorroidide veritsus Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata

Suu verejooks Teadmata Aeg-ajalt Sage Teadmata Hematotseesia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage

Pärasoolevere- Harv Sage Sage Sage jooks, igemete veritsemine

Organsüsteemi Venoosse Insuldi ja SVT ja KATE VTE ravi ja VTE klass trombemboolia süsteemse ravi ning SVT ja taastekke Retroperitoneaalne Teadmata Harv Teadmata Teadmata verejooks Maksa ja sapiteede häired Kõrvalekalded Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage maksafunktsiooni analüüsides, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine Gammaglutamüültr Aeg-ajalt Sage Sage Teadmata ansferaasi aktiivsuse suurenemine Alaniini Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Sage aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Nahalööve Teadmata Aeg-ajalt Sage Sage Alopeetsia Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Multiformne erüteem Teadmata Väga harv Teadmata Teadmata

Nahavaskuliit Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihashemorraagia Harv Harv Aeg-ajalt Teadmata Neerude ja kuseteede häired Hematuuria Aeg-ajalt Sage Sage Sage Antikoagulandi Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata kasutamisega seotud nefropaatia Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Ebaharilik Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage § vaginaalne verejooks, urogenitaalne verejooks

Organsüsteemi Venoosse Insuldi ja SVT ja KATE VTE ravi ja VTE klass trombemboolia süsteemse ravi ning SVT ja taastekke Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Verejooks Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata manustamiskohal Uuringud Peitvere testi Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata positiivne tulemus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Nahaalused Sage Sage Sage Sage verevalumid Protseduurijärgne Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage verejooks (sh protseduurijärgne hematoom, haavaverejooks, veresoone punktsioonikoha hematoom ja kateetri paigalduskoha verejooks), haavaeritis, sisselõikekoha verejooks (sh sisselõikekoha hematoom), operatsiooniga seotud verejooks Traumaatiline Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata verejooks * Uuringus CV185057 (VTE pikaajaline ennetamine) generaliseerunud sügeluse juhtumeid ei esinenud. † Termin „ajuverejooks“ hõlmab kõiki intrakraniaalseid või intraspinaalseid verejookse (s.t hemorraagiline insult või putaameni, väikeaju, intraventrikulaarsed või subduraalsed verejooksud). ‡ Hõlmab anafülaktilist reaktsiooni, ülitundlikkust ravimile ja ülitundlikkust. § Hõlmab vererohket menstruatsiooni, menstruatsioonidevahelist verejooksu ja vaginaalset hemorraagiat. Apiksabaani kasutamine võib olla seotud suurema riskiga varjatud või väljendunud verejooksu tekkeks ükskõik millisest koest või organist, mille tagajärjel võib tekkida posthemorraagiline aneemia. Selle nähud, sümptomid ja raskus varieeruvad sõltuvalt verejooksu lokalisatsioonist ning raskusest või ulatusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed

Apiksabaani ohutust on uuritud ühes I faasi ja kolmes II/III faasi kliinilises uuringus, milles osales 970 patsienti. Neist 568 patsienti said ühe või mitu annust apiksabaani; keskmine koguekspositsioon oli vastavalt 1, 24, 331 ja 80 päeva (vt lõik 5.1). Patsiendid said apiksabaani vanusekohast ravimvormi kehakaalu järgi kohandatud annuses.

Kokkuvõttes oli apiksabaani ohutusprofiil lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat sarnane täiskasvanutel täheldatuga ning oli laste erinevates vanuserühmades üldiselt ühetaoline. Lastel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ninaverejooks ja ebatavaline vaginaalne hemorraagia (kõrvaltoimete profiil ja esinemissagedused näidustuste järgi vt tabel 3).

Lastel teatati ninaverejooksust (väga sage), ebatavalisest vaginaalsest hemorraagiast (väga sage), ülitundlikkusest ja anafülaksiast (sage), sügelusest (sage), hüpotensioonist (sage), verest väljaheites (sage), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemisest (sage), alopeetsiast (sage) ja protseduurijärgsest hemorraagiast (sage) sagedamini kui apiksabaaniga ravitud täiskasvanutel, kuid samasuguse esinemissagedusega nagu standardravi rühmas osalenud lastel. Ainus erand oli ebatavaline vaginaalne hemorraagia, millest teatati standardravi rühmas sageli. Kõigil juhtudel, v.a üks, teatati maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisest lastel, kes said samaaegselt keemiaravi pahaloomulise kasvaja vastu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.8 Üleannustamine

Apiksabaani üleannustamise tagajärjel võib suureneda verejooksu oht. Hemorraagiliste komplikatsioonide korral tuleb ravi katkestada ja kindlaks teha verejooksu allikas. Kaaluda tuleb sobiva ravi alustamist, nt kirurgiline hemostaas, värske külmutatud plasma ülekanne või Xa faktori inhibiitorite toimet tühistava aine manustamine (vt lõik 4.4).

Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei kaasnenud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid apiksabaani suukaudse manustamisega tervetele täiskasvanutele annustes kuni 50 mg ööpäevas 3...7 päeva vältel (25 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul või 50 mg üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul).

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel vähendas aktiivsöe manustamine 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani 20 mg annuse suukaudset manustamist apiksabaani keskmist kontsentratsiooniaja kõvera alust pindala (AUC) vastavalt 50% ja 27% võrra ning ei mõjutanud üldse maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ). Apiksabaani keskmine poolväärtusaeg vähenes apiksabaani eraldi manustamisel 13,4 tunnilt vastavalt 5,3 ja 4,9 tunnini, kui aktiivsütt manustati 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani manustamist. Seega võib aktiivsöe manustamine olla kasulik apiksabaani üleannustamise või kogemata toimunud manustamise korral. Lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel vähendas hemodialüüs apiksabaani AUC-d 14% võrra, kui apiksabaani manustati ühekordse 5 mg suukaudse annusena. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne. Olukordadeks, kus eluohtliku või ravile allumatu verejooksu peatamiseks tuleb

antikoagulantide toime tühistada, on täiskasvanutele saadaval aine (alfaandeksaneet), mis tühistab Xa faktori inhibiitorite toime (vt lõik 4.4). Kaaluda võib ka protrombiinikompleksi kontsentraatide või rekombinantse VIIa faktori manustamist. Nagu trombiinitekke katses toimunud muutustega tõestati, toimus tervetel isikutel infusiooni lõpus apiksabaani farmakodünaamiliste toimete tühistamine ja ravieelsed väärtused saavutati 4 tunni jooksul pärast 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi 30-minutilise infusiooni algust. 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi kasutamise kohta verejooksu peatamiseks isikutel, kellele on manustatud apiksabaani, kliinilised kogemused siiski puuduvad. Praegu puudub rekombinantse VIIa faktori kasutamise kogemus apiksabaani saavatel isikutel. Rekombinantse VIIa faktori korduvat manustamist võib kaaluda ja tiitrida sõltuvalt verejooksu esinemisest. Apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistava spetsiifilise aine (alfaandeksaneet) efektiivsus ja ohutus ei ole lastel kindlaks tehtud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib ka värskelt külmutatud plasma ülekannet või PCC-de või rekombinantse VIIa faktori manustamist.

Tugeva veritsuse puhul tuleb vastavalt kohalikele võimalustele kaaluda konsulteerimist hüübimishäirete spetsialistiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC- kood: B01AF02

Toimemehhanism

Apiksabaan on tugevatoimeline, suukaudselt manustatav, pöörduva, otsese ja väga selektiivse toimega Xa faktori inhibiitor. Apiksabaan ei vaja tromboosivastaseks toimeks antitrombiin III. Apiksabaan inhibeerib vaba ja hüübega seondunud Xa faktori ja protrombinaasi aktiivsust. Apiksabaanil ei ole otsest toimet trombotsüütide agregatsioonile, kuid ta pärsib kaudselt trombiini poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni. Xa faktori inhibeerimise teel väldib apiksabaan trombiini teket ja trombi arengut. Apiksabaani prekliinilistes loomkatsetes on demonstreeritud antitrombootilist efektiivsust arteriaalse ja veenitromboosi vältimisel annustes, mille puhul säilis hemostaas.

Farmakodünaamilised toimed

Apiksabaani farmakodünaamilised toimed peegeldavad tema toimemehhanismi (Xa faktori inhibeerimine). Xa faktori inhibeerimise tulemusena pikendab apiksabaan hüübimistestides protrombiiniaega (PT), INR-i ja aktiveeritud partsiaalset tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel täiskasvanutel on nendes hüübimistestides täheldatavad muutused väikesed ning väga varieeruvad. Neid ei soovitata kasutada apiksabaani farmakodünaamiliste toimete hindamiseks. Trombiinitekke katses vähendas apiksabaan endogeense trombiini potentsiaali, millega mõõdetakse trombiini moodustumist inimese vereplasmas. Apiksabaanil on ka anti-faktor Xa aktiivsus (anti-factor Xa activity, AXA), mida näitab faktor Xa ensüümi aktiivsuse vähenemine erinevate kommertsiaalsete anti-faktor Xa kittidel, kusjuures tulemused erinesid kittide lõikes. Kliinilise uuringu andmed täiskasvanute kohta on olemas vaid Rotachrom® hepariini kromogeenses analüüsis. Anti- faktor Xa aktiivsusel on otsene lineaarne seos apiksabaani plasmakontsentratsiooniga,

saavutades maksimaalsed väärtused apiksabaani maksimaalse plasmakontsentratsiooni ajal. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vaheline seos on apiksabaani laia annusevahemiku lõikes enam-vähem lineaarne. Apiksabaaniga lastel tehtud uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui Xa faktori selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi. Allpool on tabelis 4 esitatud prognoositava tasakaalukontsentratsiooni plasmatase ja anti- faktor Xa aktiivsus täiskasvanute iga näidustuse korral. Patsientidel, kes pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni võtavad VTE ennetamise eesmärgil apiksabaani, näitavad tulemused maksimaalsete-minimaalsete sisalduste vähem kui 1,6-kordset kõikumist. Kodade mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes võtavad apiksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, näitavad tulemused maksimaalsete- minimaalsete sisalduste vähem kui 1,7-kordset kõikumist. Patsientidel, kes saavad apiksabaani SVT ja KATE raviks või SVT ja KATE taastekke ennetamiseks, näitavad tulemused maksimaalsete-minimaalsete sisalduste vähem kui 2,2- kordset kõikumist.

Tabel 4. Apiksabaani prognoositav tasakaalukontsentratsiooni plasmatase ja anti- faktor Xa aktiivsus Apiksabaan Apiksabaan Apiksabaani Apiksabaani C (ng/ml) C (ng/ml) anti-faktor Xa anti-faktor Xa VTE ennetamine: puusa- või põlveliigese plaaniline asendusoperatsioon 2,5 mg 2 korda 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] ööpäevas Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: NVAF 2,5 mg 2 korda 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] ööpäevas* 5 mg 2 korda 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] ööpäevas SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) 2,5 mg kaks 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46;, 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] korda ööpäevas 5 mg kaks korda 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] ööpäevas 10 mg kaks korda 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] ööpäevas * Kohandatud annusega populatsioon, mis põhineb ARISTOTLE uuringus 2-l annuse kohandamise kriteeriumil 3-st. Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest anti-faktor Xa analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul.

Lapsed Apiksabaani uuringutes lastel kasutati anti-faktor Xa aktiivsuse analüüsimise komplekti STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. Nende uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui Xa faktori selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi.

Uuringus CV185155 jäid kehakaaluvahemikus 9…≥ 35 kg anti-faktor Xa aktiivsuse (AXA) geomeetrilise keskmise (%CV, coefficient of variation, variatsioonikordaja) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 27,1 (22,2) ng/ml ja 71,9 (17,3) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C , steady state): 30,3 (22) ng/ml ja 80,8 (16,8) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 2,5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185362 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 67,1 (30,2) ng/ml ja 213 (41,7) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 71,3 (61,3) ng/ml ja 230 (39,5) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185325 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 47,1 (57,2) ng/ml ja 146 (40,2) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 50 (54,5) ng/ml ja 144 (36,9) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Lastel tehtud uuringutes viitavad eeldatav ekspositsioon tasakaalutingimustes ja anti-faktor Xa aktiivsus sellele, et üldpopulatsioonis kõiguvad apiksabaani maksimaalsed-minimaalsed kontsentratsioonid ja AXA aktiivsus tasakaalutingimustes ligikaudu 3-kordses vahemikus (min, max: 2,65...3,22). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Venoosse trombemboolia ennetamine (VTEp): plaaniline puusa- või põlveliigese asendamise operatsioonil Apiksabaani kliinilise uurimisprogrammi eesmärk oli demonstreerida apiksabaani efektiivsust ja ohutust VTE ennetamisel erinevatel täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveliigese asendusoperatsioon. Kahte kesksesse, topeltpimedasse, rahvusvahelisse uuringusse, kus võrreldi kaks korda ööpäevas suu kaudu manustatud 2,5 mg apiksabaani (4236 patsienti) üks kord ööpäevas manustatud 40 mg enoksapariiniga (4228 patsienti), randomiseeriti kokku 8464 patsienti. Nendest 1262 patsienti (618 apiksabaani grupis) olid 75-aastased või vanemad, 1004 patsienti (499 apiksabaani grupis) väikese kehakaaluga ( 60 kg), 1495 patsienti (743 apiksabaani grupis) kehamassiindeksiga  33 kg/m2 ja 415 patsienti (203 apiksabaani grupis) mõõduka neerukahjustusega.

Uuringus ADVANCE-3 osales 5407 patsienti, kellele tehti plaaniline puusaliigese asendusoperatsioon, ning uuringus ADVANCE-2 osales 3057 patsienti, kellele tehti plaaniline põlveliigese asendusoperatsioon. Uuritavad said kas 2,5 mg apiksabaani suukaudselt (p.o.) kaks korda ööpäevas või 40 mg enoksapariini subkutaanselt (s.c.) üks kord ööpäevas. Apiksabaani esimene annus manustati 12...24 tundi pärast operatsiooni, samal ajal kui enoksapariini manustamist alustati 9...15 tundi enne operatsiooni. Nii apiksabaani kui ka enoksapariini manustati 32...38 päeva uuringus ADVANCE-3 ja 10...14 päeva uuringus ADVANCE-2.

Patsientide haiguslugude põhjal esines uuringutes ADVANCE-3 ja ADVANCE-2 osalenutest (8464 patsienti) 46%-l hüpertensioon, 10%-l hüperlipideemia, 9%-l suhkurtõbi ja 8%-l koronaartõbi.

Apiksabaani puhul demonstreeriti esmase tulemusnäitaja, milleks oli kõikide VTE/kombineeritud üldsuremus, ning olulise VTE tulemusnäitaja, milleks oli proksimaalse süvaveenitromboosi (SVT), mitteletaalse kopsuemboolia ja VTE-ga seotud surmajuhtude kombineeritud näitaja, statistiliselt suuremat vähenemist võrreldes enoksapariiniga nii plaanilise puusa- kui ka põlveliigese asendusoperatsiooni puhul (vt tabel 5). Tabel 5. Efektiivsuse tulemused kesksetest III faasi uuringutest Uuring ADVANCE-3 (puus) ADVANCE-2 (põlv) Uuritav ravi Apiksabaan Enoksapariin p-väär- Apiksabaan Enoksapariin p-väär- Annus 2,5 mg p.o. 40 mg s.c. tus 2,5 mg p.o 40 mg s.c. tus Ravi kestus kaks korda üks kord kaks korda üks kord

Kõik VTE/erinevatel põhjustel surmajuhud Juhtude/uuritavate arv 27/1949 74/1917 147/976 243/997 Esinemissagedus 1,39% 3,86% < 0,0001 15,06% 24,37% <0,0001 Suhteline risk 0,36 0,62 95% usaldusintervall (0,22; 0,54) (0,51; 0,74) Oluline VTE Juhtude/uuritavate arv 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199 Esinemissagedus 0,45% 1,14% 1,09% 2,17% Suhteline risk 0,40 0,50 95% usaldusintervall (0,15; 0,80) (0,26; 0,97)

Ohutuse tulemusnäitajad – tugev veritsus (tugevate ja kliiniliselt oluliste mittetugevate veritsuste kombineeritud näitaja) ja kõik verejooksud – esinesid sarnase sagedusega 2,5 mg apiksabaaniga ja 40 mg enoksapariiniga ravitud patsientidel (vt tabel 6). Kõik verejooksu kriteeriumid hõlmasid operatsioonikoha verejooksu.

Tabel 6. Verejooksu tulemused kesksetest III faasi uuringutest* Kõik ravitud n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508 Raviperiood1 Tugev veritsus 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Surmaga 0 0 0 0 lõppenud Tugev + 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%) kliiniliselt oluline mittetugev Kõik 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) Operatsioonijärgne raviperiood2 Tugev veritsus 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%) Surmaga 0 0 0 0 lõppenud

Tugev + 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%) kliiniliselt oluline mittetugev Kõik 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%) * Kõik verejooksu kriteeriumid hõlmasid operatsioonikoha verejooksu 1 Hõlmab juhtusid, mis tekkisid pärast enoksapariini esimese annuse manustamist (enne operatsiooni) 2 Hõlmab juhtusid, mis tekkisid pärast apiksabaani esimese annuse manustamist (pärast operatsiooni) Kõrvaltoimetena esinenud veritsuste, aneemia ja transaminaaside aktiivsuse kõrvalekallete (nt ALAT aktiivsus) juhtude üldarv oli väiksem apiksabaani saanud patsientidel võrrelduna enoksapariini saanutega puusaliigese ja põlveliigese asendusoperatsioonil II ja III faasi uuringutes.

Põlveliigese asendusoperatsiooni uuringus diagnoositi ettenähtud raviperioodi jooksul apiksabaani grupis 4 KATE juhtu ja enoksapariini grupis mitte ühtegi juhtu. KATE suuremale arvule selgitus puudub.

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine patsientidel, kellel esineb kodade mittevalvulaarne virvendusarütmia (NVAF) Kokku randomiseeriti kliiniliste uuringute programmi (ARISTOTLE: apiksabaani vs. varfariini uuring, AVERROES: apiksabaani vs. atsetüülsalitsüülhappe uuring) 23 799 täiskasvanud patsienti, sealhulgas 11 927 patsienti, kes randomiseeriti saama apiksabaani. Selle programmiga sooviti näidata apiksabaani efektiivsust ja ohutust insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellel esineb üks või mitu lisariskitegurit, nagu:

• eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA);
• vanus ≥ 75 aastat;
• hüpertensioon;
• suhkurtõbi;
• sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II).

ARISTOTLE uuring ARISTOTLE uuringus randomiseeriti kokku 18 201 täiskasvanud patsienti saama topeltpimedal menetlusel ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas [või teatud patsientidel (4,7%)annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2] või varfariiniga (eesmärgiks seatud INR-i vahemik 2,0...3,0). Patsiendid said uuritavat toimeainet keskmiselt 20 kuu jooksul.

Patsientide keskmine vanus oli 69,1 aastat, keskmine CHADS (südame paispuudulikkuse, hüpertensiooni, vanuse > 75 aastat, diabeedi, varasema insuldi või transitoorse isheemilise ataki (TIA; congestive heart failure, hypertension, age > 75 years, diabetes, previous stroke or TIA) skoor oli 2,1 ja 18,9% patsientidest oli esinenud insult või transitoorne isheemiline atakk. Selles uuringus oli apiksabaan varfariinist esmase tulemusnäitaja poolest – (hemorraagilise või isheemilise) insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel – statistiliselt olulisel määral parem (vt tabel 7).

Tabel 7. Efektiivsuse näitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel ARISTOTLE uuringus

Insult või süsteemne emboolia 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Insult Isheemiline või täpsustamata 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemorraagiline 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Süsteemne emboolia 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli terapeutilise vahemiku aja (time in therapeutic range, TTR) (INR 2…3) keskmine osakaal 66%.

Näidati, et võrreldes varfariiniga vähendas apiksabaan insuldi ja süsteemse emboolia esinemist keskuse erinevate TTR-i tasemete arvestuses; keskuse TTR-i kõige kõrgemas kvartiilis oli apiksabaani riskitiheduste suhe varfariiniga võrreldes 0,73 (95% usaldusintervall; 0,38; 1,40). Põhilisi tugeva veritsuse ja üldise suremuse sekundaarseid tulemusnäitajaid testiti eelmääratud hierarhilise testimisstrateegia abil, et kontrollida uuringu üldist 1. tüüpi vea esinemist. Statistiliselt oluline paremus ilmnes ka põhiliste tugeva veritsuse ja üldise suremuse sekundaarsete tulemusnäitajate põhjal (vt tabel 8). INR-i jälgimise parandamisega osutusid ebaolulisteks apiksabaani puhul (võrreldes varfariiniga) täheldatud kasulikud toimed üldsuremuse vähendamisel.

Tabel 8. Sekundaarsed tulemusnäitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel ARISTOTLE uuringus

Veritsuse näitajad Tugev* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001 Surmaga lõppenud 10 (0,06) 37 (0,24)

Intrakraniaalne 52 (0,33) 122 (0,80) Tugev + kliiniliselt 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001 oluline, mittetugev Kõik 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001

Teised tulemusnäitajad Kõik surmaga lõppenud 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 juhud Müokardiinfarkt 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) * Tugev veritsus ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) kriteeriumite kohaselt ARISTOTLE uuringus oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr apiksabaani puhul 1,8% ja varfariini puhul 2,6%.

Tõhususe näitajad olid eelmääratud alarühmades, sealhulgas CHADS skoori, vanuse, kehakaalu, soo, neerufunktsiooni seisundi, eelneva insuldi või transitoorse isheemilise ataki ja diabeedi alusel jaotatuna, kooskõlas primaarsete efektiivsuse tulemustega uuringus

osalevas üldpopulatsioonis.

ISTH kriteeriumite kohaselt tugevaid seedetrakti veritsusi (sealhulgas seedekulgla üla- ja alaosa ning pärasoole verejookse) esines apiksabaani puhul 0,76% aastas ja varfariini puhul 0,86% aastas.

Tugevate veritsuste näitajad olid eelmääratud alarühmades, sealhulgas CHADS skoori, vanuse, kehakaalu, soo, neerufunktsiooni seisundi, eelneva insuldi või transitoorse isheemilise ataki ja diabeedi alusel jaotatuna, kooskõlas uuringus osalevas üldpopulatsioonis täheldatuga. AVERROESI uuring AVERROESi uuringus randomiseeriti kokku 5598 täiskasvanud patsienti, keda uurijad pidasid vitamiin K antagonistidel põhineva ravi jaoks sobimatuks, saama ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas [või teatud patsientidel (6,4%) annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2] või atsetüülsalitsüülhappega. Atsetüülsalitsüülhapet manustati uurija äranägemisel üks kord ööpäevas annuses 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) või 324 mg (6,6%). Patsiendid said uuritavat toimeainet keskmiselt 14 kuu jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 69,9 aastat, keskmine CHADS skoor oli 2,0 ja 13,6% patsientidest oli esinenud insult või transitoorne isheemiline atakk. AVERROESi uuringus liigitusid sagedasteks põhjusteks, miks patsiendid ei sobinud kasutama K-vitamiini antagoniste, järgmised olukorrad: võimetus/ebatõenäolisus määrata INR-i vajalike intervallide järel (42,6%), patsient keeldus ravist K-vitamiini antagonistiga (37,4%), CHADS skoor = 1 ja arst ei soovitanud K-vitamiini antagonisti (21,3%), patsiendi puhul ei saanud olla kindel, et ta järgib K-vitamiini antagonisti raviskeemi juhiseid (15,0%), ning raskused / eeldatavad raskused patsiendiga ühenduse võtmisel, kui annust on vaja kiiresti muuta (11,7%). AVERROES peatati sõltumatu andmejärelevalve komisjoni soovitusel plaanitust varem, sest ilmnesid selged tõendid insuldi ja süsteemse emboolia esinemissageduse vähenemise kohta koos sobiva ohutusprofiiliga. AVERROESi uuringus oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr apiksabaani puhul 1,5% ja atsetüülsalitsüülhappe puhul 1,3%.

Selles uuringus oli apiksabaan atsetüülsalitsüülhappest esmase tulemusnäitaja poolest

• (hemorraagilise, isheemilise või täpsustamata) insuldi või süsteemse emboolia

ennetamisel – statistiliselt olulisel määral parem (vt tabel 9).

Tabel 9. Põhilised efektiivsuse näitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel AVERROESi uuringus Insult või süsteemne emboolia* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) <0,0001 Insult Isheemiline või täpsustamata 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)

Hemorraagiline 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Süsteemne emboolia 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)

Insult, süsteemne emboolia, 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 müokardiinfarkt või vaskulaarne surm*† Müokardiinfarkt 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Vaskulaarne surm 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Kõik surmaga lõppenud juhud† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * Hinnatud järjestikuse testimise strateegiaga, et kontrollida uuringus üldist I tüüpi vea esinemist. † Sekundaarne tulemusnäitaja. Tugeva veritsuse esinemissageduses ei täheldatud apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe vahel statistiliselt olulisi erinevusi (vt tabel 10).

Tabel 10. Veritsusjuhtumid kodade virvendusarütmiaga patsientidel AVERROESi uuringus Tugev* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Surmaga 5 (0,16) 5 (0,16) lõppenud, n Intrakraniaalsed, n 11 (0,34) 11 (0,35) Tugev + kliiniliselt 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 oluline, mittetugev Kõik 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 * Tugev veritsus ISTH kriteeriumite kohaselt.

NVAF-i ja ägeda koronaarsündroomiga (ACS) ja/või perkutaanse koronaarinterventsiooni läbinud (PCI) patsiendid AUGUSTUSe avatud, randomiseeritud ja kontrolliga 2 × 2 faktoriaalse disainiga uuringus osalesid 4614 NVAF-iga täiskasvanud patsienti, kellel oli äge koronaarsündroom (43%) ja/või kes läbisid PCI protseduuri (56%). Kõik patsiendid said taustravi P2Y12 inhibiitoriga (klopidogreeli 90,3%), lähtudes kohalikest ravistandarditest.

Patsiendid randomiseeriti kuni 14 päeva jooksul pärast ägedasse koronaarsündroomi haigestumist ja/või PCI protseduuri kas apiksabaani (5 mg kaks korda ööpäevas [2,5 mg kaks korda ööpäevas juhul, kui kaks või rohkem annuse vähendamise kriteeriumit olid täidetud; 4,2%-le manustati ravimit väiksemas annuses]) või K-vitamiini antagonisti rühma ja kas atsetüülsalitsüülhappe (81 mg üks kord ööpäevas) või platseebo rühma. Uuritavate keskmine vanus oli 69,9 aastat, 94%-l randomiseeritud patsientidest oli CHA DS -VASc- skoor > 2 ja 47%-l patsientidest oli HAS-BLED-skoor > 3. K-vitamiini antagonisti saanud patsientide TTR-i (INR 2…3) osakaal oli 56%, alla TTR-i oldi 32% ajast ja üle TTR-i oldi 12% ajast. AUGUSTUSe uuringu põhiline eesmärk oli hinnata ohutust, mille esmane tulemusnäitaja oli ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse tekkimise risk. Apiksabaani ja K-vitamiini antagonisti võrdluse ohutuse esmane tulemusnäitaja – ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse esinemine 6. kuuks – esines apiksabaani rühmas 241-l (10,5%) uuritaval ja K-vitamiini antagonisti rühmas 332-l (14,7%) uuritaval (riskitiheduste suhe = 0,69; 95% usaldusvahemik: 0,58; 0,82; kahepoolne p < 0,0001 mittehalvemuse kohta ja p < 0,0001 paremuse kohta). K-vitamiini antagonisti saanud patsientide rühma kohta TTR-i alarühmade järgi tehtud lisaanalüüsid näitasid, et suurim verejooksurisk oli seotud TTR-i väikseima kvartiiliga. Apiksabaani ja TTR-i suurima kvartiili rühmades olid sarnased veritsusmäärad.

Atsetüülsalitsüülhappe rühma ja platseeborühma vahelisest võrdlusest nähtub, et ohutuse esmase tulemusnäitaja – ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse esinemine 6. kuuks – ilmnes atsetüülsalitsüülhappe rühmas 367 (16,1%) ja platseeborühmas 204 (9,0%) juhul (riskitiheduste suhe = 1,88; 95% usaldusvahemik: 1,58; 2,23; kahepoolne p < 0,0001). Täpsemalt tekkis atsetüülsalitsüülhappe rühmas 157-l (13,7%) ja platseeborühmas 84-l (7,4%) apiksabaaniga ravitud patsientidest tugev või kliiniliselt oluline mittetugev veritsus. K-vitamiini antagonistiga ravitud patsientidest tekkis tugev või kliiniliselt oluline mittetugev veritsus atsetüülsalitsüülhappe rühmas 208-l (18,5%) ja platseeborühmas 122-l (10,8%). Teisi raviefekte hinnati uuringu teiseste tulemusnäitajatena, kasutades liittulemusnäitajaid. Apiksabaani ja K-vitamiini antagonisti võrdlusest nähtus, et surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja ilmnes 541-l (23,5%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ja 632-l (27,4%) K-vitamiini antagonistiga ravitud patsiendil. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardi infarkt, stendi tromboos või erakorralise revaskularisatsiooni vajadus) liittulemusnäitaja ilmnes 170-l (7,4%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ja 182-l (7,9%) K-vitamiini antagonistiga ravitud patsiendil. Atsetüülsalitsüülhappe ja platseebo rühma võrdlusest nähtus, et surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja ilmnes 604-l (26,2%) atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsiendil ja 569-l (24,7%) platseebot saanud patsiendil. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardi infarkt, stendi tromboos või erakorralise revaskularisatsiooni vajadus) liittulemusnäitaja ilmnes 163-l (7,1%) atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsiendil ja 189-l (8,2%) platseebot saanud patsiendil.

Kardioversioonile suunatud patsiendid Avatud, mitmekeskuselises uuringus EMANATE osales 1500 täiskasvanud patsienti, kes ei olnud varem suukaudset antikoagulantravi saanud või kelle eelnev ravi oli kestnud vähem kui 48 tundi, ja kellel oli NVAF-i tõttu kavas plaaniline kardioversioon. Patsiendid randomiseeriti kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamiseks suhtes 1 : 1 apiksabaani- või hepariini- ja/või VKA-rühma. Elektriline ja/või farmakoloogiline kardioversioon tehti pärast vähemalt viie apiksabaani annuse 5 mg kaks korda ööpäevas (või valitud patsientidel 2,5 mg kaks korda ööpäevas [vt lõik 4.2]) manustamist või vähemalt kahe tunni möödumisel 10 mg küllastusannuse (või valitud patsientidel 5 mg [vt lõik 4.2]) manustamisest, juhul kui kardioversioon tuli teha varem. Apiksabaani rühmas said 342 patsienti küllastusannuse (331 patsienti said 10 mg annuse ja 11 patsienti 5 mg annuse).

Apiksabaani rühmas insulte ei esinenud (0%) (n = 753); hepariini- ja/või VKA-rühmas oli kuus insuldijuhtu (0,80%) (n = 747; suhteline risk 0,00; 95% usaldusintervall 0,00; 0,64). Apiksabaani rühmas registreeriti kaks mis tahes põhjusega surmajuhtumit (0,27%); hepariini- ja/või VKA-rühmas suri üks patsient (0,13%). Süsteemse emboolia juhtudest ei teatatud. Apiksabaani rühmas registreeriti 3 tugevat veritsust (0,41%) ja 11 kliiniliselt olulist, mittetugevat veritsust (1,50%); hepariini- ja/või VKA- rühmas olid need näitajad vastavalt kuus (0,83%) ja 13 (1,80%).

See eksploratiivne uuring näitas apiksabaani ning hepariini ja/või VKA ravirühmas võrreldavaid efektiivsuse ja ohutusalaseid tulemusi sõltumata rakendatud kardioversiooni strateegiast.

SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) Täiskasvanute kliiniline uurimisprogramm (AMPLIFY: apiksabaan vs. enoksapariin/varfariin, AMPLIFY-EXT: apiksabaan vs. platseebo) töötati välja eesmärgiga

tõendada apiksabaani efektiivsust ja ohutust SVT ja/või KATE ravis (AMPLIFY) ning pikaajalises ravis SVT ja/või KATE taastekke ennetamiseks pärast 6...12 kuu pikkust SVT ja/või KATE ravi antikoagulandiga (AMPLIFY-EXT). Mõlemad uuringud olid randomiseeritud, paralleelrühmadega, topeltpimedad ja rahvusvahelised ning neisse kaasati sümptomaatilise proksimaalse SVT-ga või sümptomaatilise KATE-ga patsiendid. Kõiki peamisi ohutuse ja efektiivsuse tulemusnäitajaid hindas sõltumatu komitee, mille liikmetele kohaldus pimemenetlus. AMPLIFY uuring AMPLIFY uuringus osales kokku 5395 täiskasvanud patsienti, kes randomiseeriti ravirühma, mis sai 10 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas seitsme päeva jooksul ja seejärel 5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas 6 kuu jooksul, või rühma, mis sai enoksapariini 1 mg/kg subkutaanselt kaks korda ööpäevas vähemalt 5 päeva jooksul (kuni INR oli ≥ 2) ja 6 kuu jooksul suukaudselt varfariini (eesmärgiks seatud INR-i vahemik 2,0...3,0).

Keskmine vanus oli 56,9 aastat ning randomiseeritud patsientidest 89,8%-l esines esilekutsumata venoosse trombemboolia sümptomeid.

Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli terapeutilise vahemiku aja (time in therapeutic range, TTR) (INR 2,0…3,0) keskmine osakaal 60,9. Apiksabaan vähendas korduvat sümptomaatilist venoosset trombembooliat või venoosse trombembooliaga seotud surmajuhte keskuse erinevate TTR-i tasemete arvestuses; keskuse TTR-i kõige kõrgemas kvartiilis oli apiksabaani suhteline risk enoksapariini/varfariiniga võrreldes 0,79 (95% usaldusintervall; 0,39; 1,61).

Uuringus ei olnud apiksabaan korduva sümptomaatilise venoosse trombemboolia (surmaga mittelõppenud SVT või surmaga mittelõppenud KATE) või venoosse trombembooliaga seotud surmajuhtude kombineeritud esmase tulemusnäitaja alusel enoksapariinist/varfariinist madalama efektiivsusega (vt tabel 11).

Tabel 11. Efektiivsuse näitajad AMPLIFY uuringus

VTE või VTE-ga 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* seotud surmajuhud SVT 20 (0,7) 33 (1,2) KATE 27 (1,0) 23 (0,9) VTE-ga seotud 12 (0,4) 15 (0,6) surmajuhud VTE või erinevate 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) põhjustega surmajuhud VTE või südame- 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) veresoonkonnaga seotud surmajuhud VTE, VTE-ga seotud 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) surmajuhud või tugev veritsus * Enoksapariini/varfariiniga võrreldes mittemadalama efektiivsusega (p-väärtus <0,0001) Apiksabaani efektiivsuse näitajad venoosse trombemboolia esmasel ravil olid sarnased

patsientidel, kes said ravi KATE tõttu [suhteline risk 0,9; 95% usaldusintervall (0,5; 1,6)] või SVT tõttu [suhteline risk 0,8; 95% usaldusintervall (0,5; 1,3)]. Efektiivsusnäitajad olid alarühmade (sh vanus, sugu, kehamassiindeks, neerufunktsioon, kopsuemboolia indeks, süvaveenitrombi asukoht ja parenteraalse hepariini varasem kasutamine) lõikes üldjuhul sarnased. Ohutuse esmane tulemusnäitaja oli tugev veritsus. Uuringus oli apiksabaan ohutuse esmase tulemusnäitaja osas enoksapariinist/varfariinist statistiliselt oluliselt parem [suhteline risk 0,31; 95% usaldusintervall (0,17; 0,55), p-väärtus < 0,0001] (vt tabel 12).

Tabel 12. Veritsuse tulemused AMPLIFY uuringus

Tugev 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Tugev + kliiniliselt 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) oluline, mittetugev Kerge 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Kõik 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

Hinnanguliselt oli mis tahes anatoomilises piirkonnas esinevate tugevate ja kliiniliselt oluliste mittetugevate veritsuste esinemissagedus apiksabaani rühmas enoksapariini/varfariini rühmaga võrreldes üldiselt madalam. ISTH kriteeriumitele vastavat seedetrakti tugevat veritsust esines kuuel (0,2%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ning 17 (0,6%) enoksapariini/varfariiniga ravitud patsiendil.

AMPLIFY-EXT uuring AMPLIFY-EXT uuringus osales kokku 2482 täiskasvanud patsienti, kes randomiseeriti ravirühma, mis sai 2,5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas, 5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas või platseebot 12 kuu jooksul pärast 6 kuni 12 kuud kestnud esmase antikoagulantravi lõpetamist. Neist patsientidest 836 (33,7%) osales enne AMPLIFY-EXT uuringuga liitumist AMPLIFY uuringus.

Keskmine vanus oli 56,7 aastat ning randomiseeritud patsientidest 91,7%-l esines esilekutsumata venoosse trombemboolia sümptomeid.

Uuringus olid apiksabaani mõlemad annused sümptomaatilise, korduva venoosse trombemboolia (surmaga mittelõppenud SVT või surmaga mittelõppenud KATE) või erinevate põhjustega surmajuhtude esmase tulemusnäitaja alusel platseebost statistiliselt oluliselt paremad (vt tabel 13).

Tabel 13. Efektiivsuse näitajad AMPLIFY-EXT uuringus 2,5 mg 5 mg Apiksabaan Apiksabaan (n = 840) (n = 813) (n = 829) 2,5 mg vs. 5 mg vs. platseebo Korduv VTE 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 või erinevate (0,15; 0,40)¥ (0,11; 0,33)¥ põhjustega surmajuhud SVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) KATE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

Kõik surmajuhud 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)

Korduv VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 või VTE-ga (0,11; 0,33) (0,11; 0,34) seotud surmajuhud Korduv VTE või 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 südame- (0,10; 0,32) (0,11; 0,33) veresoonkonna ga seotud surmajuhud Surmaga 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 mittelõppenud (0,05; 0,26) (0,07; 0,32) SVT† Surmaga 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 mittelõppenud (0,22; 1,21) (0,09; 0,80) KATE† VTE-ga seotud 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 surmajuhud (0,06; 1,37) (0,12; 1,71) ¥ p-väärtus < 0,0001 * Nende patsientide korral, kelle koondtulemusnäitaja hõlmas rohkem kui ühte juhtumit, teatati vaid esimesest juhtumist (nt kui uuringus osalejal tekkis näiteks nii SVT kui ka KATE, siis teatati vaid SVT-st) † Üksikutel patsientidel võis esineda rohkem kui üks seisund ja nad võivad olla esindatud mõlemas klassifikatsioonis Apiksabaani efektiivsus venoosse trombemboolia taastekke ennetamisel püsis alarühmade (sh vanus, sugu, kehamassiindeks ja neerufunktsioon) lõikes.

Ohutuse esmane tulemusnäitaja oli tugev veritsus raviperioodil. Uuringus ei olnud tugeva veritsuse esinemissagedus apiksabaani kummagi annuse rühmas platseebo rühmast statistiliselt erinev. Tugevate ja kliiniliselt oluliste mittetugevate veritsuste, kergete veritsuste ja kõigi veritsuste esinemissageduses ei olnud apiksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas ja platseebot saanud ravirühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi (vt tabel 14). Tabel 14. Verejooksu tulemused AMPLIFY-EXT uuringus Apiksabaan Apiksabaan Platseebo Suhteline risk (95% usaldusintervall) 2,5 mg 5 mg (n = 826) Apiksabaan Apiksabaan (n = 840) (n = 811) 2,5 mg 5 mg Tugev 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 Tugev + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 kliiniliselt (0,69; 2,10) (0,96; 2,73) oluline, mittetugev Kerge 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 Kõik 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65

ISTH kriteeriumitele vastav seedetrakti tugev veritsus esines ühel (0,1%) patsiendil, kes sai 5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, mitte ühelgi patsientidest, kes said 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, ja ühel (0,1%) platseeborühma kuulunud patsiendil.

Lapsed

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat Uuring CV185325 oli randomiseeritud, võrdlusravimiga, avatud mitmekeskuseline apiksabaani kasutamise kohta laste VTE raviks. Sellesse kirjeldavasse efektiivsuse ja ohutuse uuringusse registreeriti 217 last, kes vajasid VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks antikoagulantravi: 137 patsienti 1. vanuserühma (12...< 18 aastat), 44 patsienti 2. vanuserühma (2...< 12 aastat), 32 patsienti 3. vanuserühma (28 päeva kuni < 2 aastat) ja 4 patsienti 4. vanuserühma (alates sünnist kuni< 28 päeva). VTE indeksjuht kinnitati piltdiagnostika meetoditega ja selle anti sõltumatu standarditud tsentraalne hinnang. Enne randomiseerimist said patsiendid kuni 14 päeva jooksul standardset antikoagulantravi (standardravi keskmine (standardhälve) kestus enne uuringuravimi manustamise algust oli 4,8 (2,5) päeva ja 92,3% patsientidest alustati ravi ≤ 7 päeva jooksul). Patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama apiksabaani vanusekohast ravimvormi (annused kohandati kehakaalu järgi, nii et need vastasid täiskasvanute küllastusannusele 10 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel annusele 5 mg kaks korda ööpäevas) või standardravi. Patsientidel vanuses 2...< 18 aastat koosnes standardravi madalmolekulaarsetest hepariinidest (low molecular weight heparins, LMWH-d), fraktsioneerimata hepariinidest (unfractionated heparins, UFH-d) või vitamiin K antagonistidest (VKA-d). Patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 2 aastat piirdus standardravi hepariinidega (UFH-d või LMWH-d). Põhiravi faas kestis lastel vanuses < 2 aastat 42…84 päeva ja lastel vanuses > 2 aastat 84 päeva. Apiksabaani ravirühma randomiseeritud lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat oli võimalus jätkata ravi apiksabaaniga täiendavalt 6…12 nädala jooksul jätkufaasis. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki piltdiagnostikaga kinnitatud ja standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste VTE-de taasteket ning VTE-ga seotud surmajuhte. Kummaski ravirühmas ei esinenud ühelgi patsiendil VTE-ga seotud surma. Kokku esines 4 patsiendil (2,8%) apiksabaaniga ravi rühmas ja 2 patsiendil (2,8%) standardravi rühmas vähemalt üks standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiline või asümptomaatiline VTE taastekke juht.

Ekspositsiooni mediaankestus oli 143-l apiksabaaniga ravi rühma patsiendil 84,0 päeva. Ekspositsioon kestis kauem kui 84 päeva 67 (46,9%) patsiendil. Ohutuse esmast tulemusnäitajat – liittulemusnäitajat, mis hõlmas tugevaid veritsusi ning kliiniliselt olulisi mittetugevaid veritsusi – täheldati 2 patsiendil (1,4%) apiksabaaniga ravi rühmas vs. 1 patsiendil (1,4%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 0,99 (95% usaldusvahemik 0,1; 10,8). Kõik olid kliiniliselt olulised mittetugevate veritsuste juhud. Kergetest veritsusjuhtudest teatati 51 patsiendil (35,7%) apiksabaaniga ravi rühmas ja 21 patsiendil (29,6%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 1,19 (95% usaldusvahemik 0,8; 1,8).

Tugevaks veritsuseks määratleti veritsus, mis vastab ühele või mitmele järgmistest kriteeriumidest: (i) surmaga lõppev veritsus; (ii) kliiniliselt väljendunud veritsus, mis on seotud Hgb vähenemisega vähemalt 20 g/l (2 g/dl) 24-tunnise perioodi jooksul; (iii) veritsus, mis on retroperitoneaalne, pulmonaalne, intrakraniaalne või muul viisil kesknärvisüsteemi haarav; ja (iv) veritsus, mis nõuab kirurgilist sekkumist operatsioonikohas (sh interventsionaalne radioloogia). Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus määratleti kui veritsus, mis vastab ühele või mõlemale järgmistest kriteeriumitest: (i) väljendunud veritsus, mille puhul manustatakse verepreparaati ja mis ei ole otseselt seostatav patsiendi haigusseisundiga ja (ii) veritsus, mis nõuab meditsiinilist või kirurgilist sekkumist hemostaasi taastamiseks, v.a operatsioonikohas.

Kerget veritsust määratleti kui mis tahes väljendunud või tõendatavat makroskoopiline veritsust, mis ei vasta ülaltoodud tugeva või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse kriteeriumidele. Menstruaalveritsus klassifitseeriti pigem kergeks kui kliiniliselt oluliseks mittetugevaks veritsuseks. Jätkufaasi registreeritud 53-l apiksabaaniga ravitud patsiendil ei teatatud ühestki sümptomaatilise ega asümptomaatilise VTE taastekke või VTE-ga seotud surma juhust. Ühelgi jätkufaasis osalenud patsiendil ei esinenud ühtegi standarditud ja tsentraalselt hinnatud tugeva ega kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse juhtu. Kaheksal jätkufaasis osalenud patsiendil (8/53; 15,1%) esines kergeid veritsusjuhte.

Apiksabaaniga ravi rühmas teatati kolmest ja standardravi rühmas ühest surmast, mis uuringuarsti hinnangul ei olnud raviga seotud. Sõltumatu hindamis- ja standardimiskomitee hinnangul ei põhjustanud VTE ega veritsusjuht ühtegi neist surmadest.

Apiksabaani ohutusandmed laste kohta põhinevad uuringu CV185325 (VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine) andmetel, mida täiendavad andmed uuringust PREVAPIX-ALL ja uuringust SAXOPHONE (VTE esmane ennetamine) ning ühe annuse uuringust CV185118. Andmebaas hõlmab andmeid 970 lapse kohta, kellest 568 said apiksabaani.

Apiksabaanil puudub kinnitatud näidustus VTE esmaseks ennetamiseks lastel.

VTE ennetamine ägeda lümfoblastleukeemia või lümfoblastlümfoomiga lastel Uuringusse PREVAPIX-ALL randomiseeriti kokku 512 patsienti vanuses ≥ 1 kuni < 18 aastat, kellel oli esmaselt diagnoositud äge lümfoblastleukeemia (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) või lümfoblastlümfoom (LL) ja kellele tehti sissejuhatavat keemiaravi (sh asparaginaasiga püsiva tsentraalveenikateetri kaudu) suhtes 1 : 1 saama tromboosiprofülaktikaks avatud ravi apiksabaaniga või standardravi (ilma süsteemse antikoagulatsioonita). Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 15). Apiksabaan oli saadaval 2,5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaaniga ravi rühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 25 päeva.

Tabel 15. Apiksabaani annustamine uuringus PREVAPIX-ALL Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6…< 10,5 kg 0,5 mg kaks korda ööpäevas 10,5…< 18 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 18…< 25 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 25…< 35 kg 2 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 2,5 mg kaks korda ööpäevas

Efektiivsuse peamine tulemusnäitaja oli kombinatsioon kinnitatud sümptomaatilisest ja asümptomaatilisest mitteletaalsest süvaveenitromboosist, kopsuarteri trombembooliast, aju venoosse siinuse tromboosist ja venoosse trombembooliaga seotud surmast. Efektiivsuse peamise tulemusnäitaja esinemissagedus oli apiksabaaniga ravi rühmas 31 (12,1%) võrreldes 45-ga (17,6%) standardravi rühmas. Suhtelise riski vähenemine olulisuse piiri ei saavutanud.

Ohutuse tulemusnäitajad kinnitati ISTH kriteeriumite kohaselt. Ohutuse esmane tulemusnäitaja – tugev veritsus – esines mõlemas ravirühmas 0,8% patsientidest. Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus esines apiksabaaniga ravi rühmas 11 patsiendil (4,3%) ja standardravi rühmas 3 patsiendil (1,2%). Kõigi sagedamini esinenud ja ravierinevust põhjustanud kliiniliselt oluline mittetugev

veritsus oli kerge kuni mõõdukas ninaverejooks. Väikseid verejookse esines apiksabaaniga ravi rühmas 37 patsiendil (14,5%) ja standardravi rühmas 20 patsiendil (7,8%).

Trombemboolia (TE) ennetamine kaasasündinud või omandatud südamehaigusega lastel Uuring SAXOPHONE oli suhtes 2 : 1 randomiseeritud avatud mitmekeskuseline võrdlusuuring kaasasündinud või omandatud südamehaigusega patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat, kes vajasid antikoagulantravi. Patsiendid said kas apiksabaani või tromboosiprofülaktika standardravi K-vitamiini antagonisti või madalmolekulaarse hepariiniga. Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 16). Apiksabaan oli saadaval 5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaaniga ravi rühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 331 päeva. Tabel 16. Apiksabaani annustamine uuringus SAXOPHONE Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6…< 9 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 9…< 12 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 12…< 18 kg 2 mg kaks korda ööpäevas 18…< 25 kg 3 mg kaks korda ööpäevas 25…< 35 kg 4 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 5 mg kaks korda ööpäevas

Ohutuse peamine tulemusnäitaja – liittulemusnäitaja ISTH kriteeriumite kohaselt kinnitatud tugevatest ja kliiniliselt olulistest mittetugevatest veritsustest – esines apiksabaaniga ravi rühmas 1 patsiendil (0,8%) 126-st ja standardravi rühmas 3 patsiendil (4,8%) 62-st. Teisesed ohutuse tulemusnäitajad – kinnitatud tugevate, kliiniliselt oluliste mittetugevate ja kõigi veritsusjuhtude esinemissagedused – olid mõlemas ravirühmas sarnased. Teisesest ohutuse tulemusnäitajast – ravi katkestamine kõrvaltoime, talumatuse või veritsuse tagajärjel – teatati apiksabaaniga ravi rühmas 7 uuritaval (5,6%) ja standardravi rühmas 1 uuritaval (1,6%). Kummaski ravirühmas ühelgi patsiendil trombemboolia juhte ei esinenud. Surmasid ei esinenud kummaski ravirühmas.

Selle uuringu prospektiivne ülesehitus oli mõeldud kirjeldava efektiivsuse ja ohutuse väljaselgitamiseks, sest trombemboolia ja verejooksujuhtude esinemissagedus selles populatsioonis on väike. Trombemboolia väikese esinemissageduse tõttu selles uuringus ei saanud selget riski/kasu suhte hindamist teha.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada apiksabaani suukaudse suspensiooniga läbi viidud venoosse trombemboolia ravi uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Kuni 10 mg annuste puhul on apiksabaani absoluutne biosaadavus täiskasvanutel ligikaudu 50%. Apiksabaan imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 3...4 tundi pärast suukaudse suspensiooni manustamist. 10 mg annuse manustamine koos toiduga ei mõjuta apiksabaani AUC või C väärtusi. Apiksabaani võib võtta koos toiduga või ilma. Kuni 10 mg suukaudsete annuste puhul on apiksabaanil lineaarne farmakokineetika, ekspositsioon suureneb proportsionaalselt annusega. 25 mg ja suuremate annuste puhul väheneb apiksabaani aeglustunud lahustumise tõttu imendumine ja biosaadavus. Apiksabaani ekspositsiooni näitajad varieeruvad vähesel või keskmisel määral, mida näitab

individuaalne ja uuritavate vaheline varieeruvus vastavalt 20% CV ja 30% CV. Võttes arvesse apiksabaani prognoositavat, annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili, on selle biosaadavuse kohta läbiviidud uuringutest saadud tulemused kohaldatavad apiksabaani väiksemate annuste suhtes.

Lapsed Apiksabaan imendub kiiresti ja saavutab maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ligikaudu 2 tundi pärast üksikannuse manustamist. Jaotumine Täiskasvanutel on ravimi seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 87%. Jaotusruumala (V ) on ligikaudu 21 liitrit. Puuduvad spetsiifilised andmed apiksabaani ss plasmavalkudega seondumise kohta lastel. Biotransformatsioon ja eritumine Apiksabaanil on mitu eritumisteed. Täiskasvanutele manustatud apiksabaani annusest ligikaudu 25% eritub metaboliitidena, millest enamus eritub roojaga. Apiksabaani eritumine neerude kaudu moodustas täiskasvanutel ligikaudu 27% kogukliirensist. Kliinilistes ja mittekliinilistes uuringutes on täheldatud täiendavat eritumist vastavalt sapi kaudu ja otsest eritumist soolestikust. Apiksabaani kogukliirens täiskasvanutel on ligikaudu 3,3 l/t ja poolväärtusaeg ligikaudu 12 tundi. Lastel on apiksabaani näiv kogukliirens ligikaudu 3,0 l/h. Biotransformatsioon toimub põhiliselt O-demetüülimise ja 3-oksopiperidinüülrühma hüdroksüülimise teel. Apiksabaan metaboliseerub peamiselt CYP3A4/5 ning vähesel määral CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2J2 kaudu. Muutumatul kujul apiksabaan on põhiline toimeainega seotud komponent inimese plasmas, aktiivsed tsirkuleerivad metaboliidid puuduvad. Apiksabaan on transportvalkude, P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat.

Eakad Eakatel patsientidel (üle 65-aastased) olid plasmakontsentratsioonid kõrgemad kui noorematel patsientidel; keskmised AUC väärtused olid ligikaudu 32% kõrgemad, C oli sarnane. max Neerukahjustus Neerufunktsiooni häiretel puudus mõju apiksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile. Apiksabaani ekspositsiooni tõus oli korrelatsioonis neerufunktsiooni langusega, mida hinnati mõõdetud kreatiniini kliirensi järgi. Kerge (kreatiniini kliirens 51...80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) neerukahjustuse korral suurenes apiksabaani plasmakontsentratsioon (AUC) vastavalt 16, 29 ja 44% võrreldes isikutega, kellel oli normaalne kreatiniini kliirens. Neerukahjustusel puudus väljendunud toime apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahelisele seosele. Vahetult pärast hemodialüüsi manustatud ühekordse apiksabaani 5 mg annusega suurenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 36% võrra võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide näitudega. Kaks tundi pärast ühekordse 5 mg apiksabaani annuse manustamist alustatud hemodialüüsiga vähenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 14% võrra, mis vastab apiksabaani dialüüsi kliirensile 18 ml/min. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne.

Lastel vanuses ≥ 2 aastat määratletakse raske neerukahjustusena hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, eGFR) alla 30

ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta. Kokkuvõte alla 2-aastastel lastel tehtud uuringus CV185325 määratletud raske neerukahjustuse läviväärtustest soo ja sünnijärgse vanuse alusel on esitatud allpool tabelis 17; kõik need vastavad lastel vanuses ≥ 2 aastat eGFR-ile < 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta. Tabel 17. eGFR-i läviväärtused uuringus CV185325 osalemise sobivuse määramiseks Sünnijärgne vanus (sugu) referentsvahemik 1 nädal (poisid ja tüdrukud) 41 ±15 ≥ 8 2…8 nädalat (poisid ja tüdrukud) 66 ±25 ≥ 12 > 8 nädalat kuni < 2 aastat (poisid ja tüdrukud) 2…12 aastat (poisid ja tüdrukud) 133 ±27 ≥ 30 13…17 aastat (poisid) 140 ±30 ≥ 30 13…17 aastat (tüdrukud) 126 ±22 ≥ 30 * Uuringus CV185325 arvutati uuringus osalemise sobivuse määramiseks hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiiruse läviväärtus Schwartzi uuendatud valemiga (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Nimetatud uuringuplaanikohane läviväärtus vastas eGFR-i sellisele läviväärtusele, mille korral hinnati patsiendi neerufunktsioon uuringus CV185325 osalemise jaoks ebapiisavaks. Iga läviväärtus määratleti kui eGFR < 30% 1 standardhälbest (standard deviation, SD) alla ea- ja soopõhise GFR-i referentsvahemiku. Patsientidel vanuses < 2 aastat on vastav läviväärtus eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, mis tavapäraselt tähendab patsientidel vanuses > 2 aastat rasket neerupudulikkust. Uuringus CV185325 ei osalenud lapsed, kellel oli glomerulaarfiltratsiooni kiirus ≤ 55 ml/min/1,73 m2, kuigi uuringus sobisid osalema kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30…< 60 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta) patsiendid. Täiskasvanutelt saadud andmete ja kõigilt apiksabaaniga ravitud lastelt saadud piiratud andmete kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus Uuringus, kus võrreldi kaheksat kerge maksakahjustusega [Childi-Pugh’ A skoor 5 (n = 6) ja skoor 6 (n = 2)] ja 8 mõõduka maksakahjustusega [Childi-Pugh’ B skoor 7 (n = 6) ja skoor 8 (n = 2)] isikut 16 terve kontrollisikuga, ei olnud maksakahjustusega isikutel 5 mg apiksabaani üksikannuse farmakokineetika ja farmakodünaamika muutunud. Anti-faktor Xa aktiivsuse ja INR-i muutused olid võrreldavad kerge kuni mõõduka maksakahjustusega isikutel ja tervel isikutel. Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel. Sugu Naistel oli apiksabaani ekspositsioon ligikaudu 18% suurem kui meestel. Lastel ei ole farmakokineetiliste omaduste erinevusi soopõhiselt uuritud.

Etniline kuuluvus ja rass I faasi uuringutest saadud andmed ei näidanud apiksabaani farmakokineetika tuvastatavat erinevust valge nahavärviga, Aasia päritolu ja mustanahaliste isikute vahel. Leiud populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist patsientidel, kes said apiksabaani, olid üldiselt kooskõlas I faasi tulemustega.

Lastel ei ole etnilise kuuluvuse ja rassiga seotud farmakokineetiliste omaduste erinevusi uuritud.

Kehakaal Võrreldes apiksabaani ekspositsiooniga 65...85 kg kaaluvatel isikutel, oli kehakaal > 120 kg seotud ligikaudu 30% madalama ekspositsiooniga ning kehakaal < 50 kg ligikaudu 30% kõrgema ekspositsiooniga. Apiksabaani manustamisel lastele lähtutakse kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Täiskasvanutel on farmakokineetika/farmakodünaamika (PK/PD) suhet apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja mitmete PD tulemusnäitajate (anti-faktor Xa aktiivsus, INR, PT, aPTT) vahel on hinnatud pärast väga erinevate annuste (0,5...50 mg) manustamist. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahelist suhet kirjeldati kõige paremini lineaarse mudeli järgi. Patsientidel täheldatud PK/PD suhe oli kooskõlas tervetel isikutel kindlaks tehtuga.Apiksabaani PK/PD hindamised lastel näitavad sarnast lineaarset seost apiksabaani kontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahel. See on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse ja embrüo-loote arengu ning juveniilse toksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes olid kõige suuremad toimed need, mis olid seotud apiksabaani farmakodünaamilise toimega vere koagulatsiooninäitajatele. Toksilisuse uuringutes leiti kas vähene või ilma suurenemiseta toime verejooksudele. Arvestades mittekliinilises uuringus kasutatud liikide väiksemat tundlikkust võrrelduna inimesega tuleb nende tulemuste ekstrapoleerimisse inimesele suhtuda ettevaatusega.

Rottidel leiti kõrge ravimisisalduse suhe piimas / emaslooma plasmas (C ligikaudu 8, AUC ligikaudu 30), võimaliku aktiivse transpordi tõttu piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sukraloos Naatriumtsitraat Veevaba sidrunhape Ksantaankummi Naatriumsahhariin Naatriummetabisulfit (E 223) Piparmündi lõhna- ja maitseaine¹) Dinaatriumedetaat Naatriumbensoaat (E 211) Puhastatud vesi

¹) Piparmündi lõhna- ja maitseaine koosneb maitseainete segust, maltodekstriinist ja maisitärklisest.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

Pärast pudeli esmast avamist võib suspensiooni säilitada 40 päeva.

Lahjendatud suspensioon on stabiilne 48 tundi hoidmisel nii toatemperatuuril kui ka külmkapis.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pruunist (III tüüpi) klaasist pudel. Lapseluku ja avamist näitava plastkorgiga. 5 ml suukaudne süstal, CE-märgisega (CE 0124), jaotusega 0,1 ml. Pudelis kasutatav adapter, mis sobib suusüstlaga kasutamiseks.

Pakendi suurused: 1 × 75 ml, 1 × 100 ml, 1 × 150 ml.

Kõiki pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1247026

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.04.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026