ATC Kood: B01AF02

Toimeaine: apiksabaan

Tootja: Grindeks AS

Artikli sisukord

Näidustus: Täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanutel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk, vanus >= 75 aastat, hüpertensioon, suhkurtõbi, sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass >= II). Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel. Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Apixaban Grindeks ja milleks seda kasutatakse

Apixaban Grindeks sisaldab toimeainet apiksabaani ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antikoagulantideks. Ravim aitab vältida verehüüvete teket, blokeerides Xa hüübimisfaktorit, mis on oluline komponent vere hüübimises.

Apixaban Grindeksit kasutatakse täiskasvanutel:

südames verehüübe tekke vältimiseks südame rütmihäiretega (kodade virvendusarütmia ) patsientidel, kellel esineb vähemalt üks lisariskitegur. Verehüübed võivad irduda ja liikuda ajju ning põhjustada insulti või liikuda teistesse organitesse ja takistada nendes normaalset verevoolu (teatud ka kui süsteemne emboolia). Insult võib olla eluohtlik ja nõuda viivitamatut meditsiinilist sekkumist;
verehüüvete ravimiseks jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning verehüüvete taastekke ennetamiseks jalgade ja/või kopsude veresoontes.

Apixaban Grindeksit kasutatakse lastel alates 28. elupäevast kuni 18 aasta vanuseni verehüüvete raviks ja verehüüvete taastekke ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes.

Kehakaalule vastava soovitatava annuse kohta vt lõik 3.

2. Mida on vaja teada enne Apixaban Grindeksi võtmist

Apixaban Grindeksit ei tohi võtta − kui olete apiksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline; − kui teil esineb tugev veritsus; − kui teil on haigus mõnes elundis, mis suurendab suure verejooksu tekke riski (näiteks aktiivne või hiljuti esinenud mao- või soolehaavand, hiljutine ajuverejooks); − kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurenenud verejooksurisk (maksa koagulopaatia); − kui te kasutate ravimeid vere hüübimise ennetamiseks (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraan

või hepariin), välja arvatud antikoagulantravi muutmisel, venoosse või arteriaalse kanüüli olemasolul, ja teile manustatakse selle kanüüli kaudu hepariini selle avatuna hoidmiseks või kui teie veresoonde on südame rütmihäirete (arütmia) ravimiseks sisestatud sond (kateeterablatsioon).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil esineb mõni järgmistest seisunditest: − veritsuse suurenenud risk järgmistel juhtudel:

veritsushäired, sealhulgas trombotsüütide aktiivsuse vähenemisest põhjustatud seisundid; väga kõrge vererõhk, mis ei allu ravile; vanus üle 75 aasta; kehakaal 60 kg või alla selle;

− raske neeruhaigus või kui te saate dialüüsi; − maksahaigus või varasemad maksaga seotud probleemid.

Maksatalitluse häire tunnustega patsientidel kasutatakse seda ravimit ettevaatusega:

− kui lülisambasse sisestati kanüül (kateeter) või lülisambakanalisse tehti süst (tuimastuseks või valu leevendamiseks), soovitab arst võtta seda ravimit mitte varem kui 5 tundi pärast kanüüli eemaldamist; − kui teil on südameklapi protees; − kui arst teeb kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne, või kui trombi eemaldamiseks kopsust planeeritakse muud ravi või kirurgilist protseduuri.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Apixaban Grindeks − Kui te teate, et teil on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi häire, mis suurendab trombide tekke riski), öelge seda oma arstile, kes otsustab teie ravi muutmise üle.

Kui te peate minema operatsioonile või läbima protseduuri, mis võib põhjustada verejooksu, võib teie arst soovitada teil selle ravimi võtmise ajutiselt lühikeseks ajaks katkestada. Kui te ei ole kindel, kas protseduur võib verejooksu põhjustada, küsige seda oma arstilt.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 35 kg.

Muud ravimid ja Apixaban Grindeks Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Mõned ravimid võivad tugevdada ja mõned nõrgendada Apixaban Grindeksi toimet. Teie arst otsustab, kas teid võib ravida Apixaban Grindeksiga nende ravimite võtmise ajal ja kui tähelepanelikult teid peab jälgima.

Järgmised ravimid võivad tugevdada Apixaban Grindeksi toimet ja suurendada soovimatu verejooksu tekke võimalust: − mõned seennakkuste ravimid (nt ketokonasool jt); − mõned viirusevastased ravimid HIV/AIDSi raviks (nt ritonaviir); − teised ravimid, mida kasutatakse vere hüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin jt); − põletikuvastased ravimid või valuvaigistid (nt atsetüülsalitsüülhape või naprokseen). Eriti siis, kui te olete üle 75 aasta vana ja võtate atsetüülsalitsüülhapet, võib teil olla suurem veritsuse risk; − kõrge vererõhu või südamehaiguste ravimid (nt diltiaseem); − selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (antidepressandid). Järgmised ravimid võivad nõrgendada Apixaban Grindeksi verehüüvete teket ennetavat toimet: − epilepsia- või krambivastased ravimid (nt fenütoiin jt);

− naistepunaürt (depressiooni korral kasutatav taimne preparaat); − ravimid tuberkuloosi või teiste infektsioonide raviks (nt rifampitsiin). Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Apixaban Grindeksi toime rasedusele ja veel sündimata lapsele ei ole teada. Raseduse ajal ei tohi seda ravimit kasutada. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, võtke kohe ühendust oma arstiga.

Ei ole teada, kas Apixaban Grindeks eritub inimese rinnapiima. Enne ravimi kasutamist imetamise ajal pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Nad annavad teile nõu, kas lõpetada imetamine või lõpetada selle ravimi võtmine või sellega üldse mitte alustada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Apixaban Grindeks ei mõjuta autojuhtimise ega masinatega käsitsemise võimet.

Apixaban Grindeks sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Apixaban Grindeksit võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Annus Neelake tablett veega alla. Apixaban Grindeksit võib võtta koos toiduga või ilma. Parima raviefekti saavutamiseks proovige võtta tablette iga päev samal ajal.

Purustamisjuhised − Purustage tabletid uhmris uhmrinuiaga. − Valage kogu pulber ettevaatlikult sobivasse nõusse, seejärel segage pulber segu moodustamiseks vähese (nt 30 ml ehk kaks supilusikatäit) vee või mõne muu eespool mainitud vedelikuga. − Neelake segu alla. − Loputage tableti purustamiseks kasutatud uhmer ja uhmrinui ning nõu vähese vee või mõne muu vedelikuga (nt 30 ml) ja neelake loputusvedelik alla. Vajaduse korral võib teie arst manustada teile purustatud Apixaban Grindeksi tableti segatuna 60 ml vee või 50 mg/ml (5%) glükoosi vesilahusega nasogastraalsondi kaudu.

Võtke Apixaban Grindeksit järgmiste soovituste järgi.

Täiskasvanud Verehüüvete tekke ennetamine südames südame rütmihäiretega patsientidel, kellel esineb vähemalt üks lisariskitegur. Soovitatav annus on üks Apixaban Grindeksi 5 mg tablett kaks korda ööpäevas.

Soovitatav annus on üks Apixaban Grindeksi 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas, kui: − teie neerufunktsioon on väga tugevalt nõrgenenud; − teie kohta kehtib vähemalt kaks alltoodud punkti:

teie vereanalüüsid viitavad halvale neerufunktsioonile [seerumi kreatiniinisisaldus on 1,5 mg/dl (133 µmol/l) või suurem]; te olete 80-aastane või vanem; teie kehakaal on 60 kg alla selle.

Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul. Teie arst otsustab, kui kaua te peate ravimit võtma.

Verehüüvete ravimiseks jalaveenides ja kopsuveresoontes Soovitatav annus esimese seitsme päeva jooksul on kaks Apixaban Grindeksi 5 mg tabletti kaks korda ööpäevas, näiteks kaks tabletti hommikul ja kaks tabletti õhtul. Seitsme päeva järel on soovitatav annus üks Apixaban Grindeksi 5 mg tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul.

Verehüüvete taastekke ennetamine pärast kuue kuu pikkuse ravi lõpetamist Soovitatav annus on üks Apixaban Grindeksi 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul. Teie arst otsustab, kui kaua te peate ravimit võtma.

Kasutamine lastel ja noorukitel Trombide raviks ja trombide taastekke ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes.

Võtke või andke seda ravimit alati täpselt nii, nagu teie arst või teie lapse arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu enda või lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Parima ravitulemuse saavutamiseks püüdke annust võtta või manustada iga päev samal kellaajal.

Apixaban Grindeksi annus oleneb kehakaalust ja selle arvutab välja arst. Lastele ja noorukitele kehakaaluga vähemalt 35 kg on soovitatav annus kaks Apixaban Grindeksi 5 mg tabletti kaks korda ööpäevas esimesel seitsmel päeval, näiteks kaks hommikul ja kaks õhtul. Seitsme päeva järel on soovitatav annus üks Apixaban Grindeksi 5 mg tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul. Teave lapsevanematele ja hooldajatele: jälgige last ja veenduge, et annus saaks täielikult manustatud.

Tähtis on kinni pidada kokkulepitud arstivisiitidest, sest kehakaalu muutumisel võib olla vaja annust kohandada.

Teie arst võib muuta teie antikoagulantravi järgmiselt.

− Üleminek Apixaban Grindeksilt antikoagulantidele Lõpetage Apixaban Grindeksi võtmine. Alustage ravi antikoagulandiga (nt hepariiniga) ajal, kui te oleksite võtnud järgmise tableti.

− Üleminek antikoagulantidelt Apixaban Grindeksile Lõpetage antikoagulantide kasutamine. Alustage ravi Apixaban Grindeksiga ajal, kui te oleksite pidanud saama järgmise antikoagulandi annuse, seejärel jätkake tavapäraselt. − Üleminek ravilt K-vitamiini antagonisti (nt varfariini) sisaldava antikoagulandiga Apixaban Grindeksi kasutamisele Lõpetage K-vitamiini antagonisti sisaldava ravimi kasutamine. Teie arst peab tegema vereanalüüse ja andma teile juhiseid, kui te hakkate võtma Apixaban Grindeksit.

− Üleminek ravilt Apixaban Grindeksiga K-vitamiini antagonisti (nt varfariini) sisaldava antikoagulandi kasutamisele. Kui teie arst ütleb teile, et te peate hakkama kasutama K-vitamiini antagonisti sisaldavat ravimit, jätkake Apixaban Grindeksi võtmist vähemalt kaks päeva pärast K-vitamiin antagonisti sisaldava ravimi esimese annuse manustamist. Teie arst peab tegema vereanalüüse ja andma teile juhiseid, kui te lõpetate Apixaban Grindeksi võtmise.

Patsiendid, kellele tehakse kardioversioon Kui teie südame rütmihäire normaliseerimiseks on vaja teha protseduur, mida nimetatakse kardioversiooniks, võtke seda ravimit arsti määratud aegadel; sellega takistate verehüüvete teket nii aju- kui ka teiste kehapiirkondade veresoontes.

Kui te võtate Apixaban Grindeksit rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud seda ravimit rohkem, kui ette nähtud, teatage sellest kohe oma arstile. Võtke ravimipakend endaga kaasa, isegi kui tablette ei ole enam järel.

Kui te unustate Apixaban Grindexit võtta − Kui hommikune annus jääb vahele, võtke see niipea, kui meelde tuleb. Selle võib võtta koos õhtuse annusega. − Kui õhtune annus jääb vahele, võib selle võtta ainult samal õhtul. Ärge võtke kahekordset annust järgmisel hommikul. Selle asemel jätkake järgmisel päeval ravimi kasutamist kaks korda ööpäevas tavapärase soovitatava manustamisskeemi järgi.

Kui te ei ole kindel, mida teha, või kui võtmata on jäänud rohkem kui üks annus, küsige nõu oma arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Apixaban Grindeksi võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist kõigepealt arstiga nõu pidamata, sest verehüüvete tekke risk võib ravi liiga varasel lõpetamisel suureneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Selle ravimi kõige sagedam üldine kõrvaltoime on verejooks, mis võib olla eluohtlik ning vajada otsekohest meditsiinilist sekkumist.

Kui Apixaban Grindeksit kasutavad südames verehüüvete tekke ennetamiseks südame rütmihäiretega patsiendid, kellel esines vähemalt üks lisariskitegur, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) − Veritsus, sealhulgas:

silmadesse; maos või sooles; pärasoolest; veri uriinis; ninast; igemetest; verevalumid ja turse.

− Aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust. − Madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust. − Iiveldus. − Vereanalüüsid võivad näidata:

gammaglutamüültransferaasi (GGT) sisalduse suurenemist.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) − Veritsus:

pea- või seljaajus; suus või veri teie süljes köhimisel; kõhuõõnde või tupest; hele/punane veri väljaheites; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast / sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohast; hemorroidist; analüüsitulemused, mis näitavad verd väljaheites või uriinis.

− Vereliistakute arvu vähenemine veres (mis võib mõjutada hüübivust). − Vereanalüüsid võivad näidata:

maksatalitluse kõrvalekaldeid; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist; bilirubiinisisalduse (vere punaliblede laguprodukt) suurenemist, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust.

− Nahalööve. − Sügelus. − Juuste väljalangemine. − Allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või kõri turset ning hingamisraskusi. Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, võtke kohe ühendust oma arstiga.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st) − Veritsus:

kopsudes või kõris; kõhuõõne taga asetsevasse ruumi; lihasesse.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10 000-st) − Nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja väikesed märklaualaadsed lööbeelemendid (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

− Veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid. − Veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia). Kui te võtate Apixaban Grindeksit jalaveenide ja kopsuveresoonte verehüüvete ravimiseks või nende taastekke ennetamiseks, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) − Veritsus, sealhulgas:

ninast; igemetest; veri uriinis; verevalumid ja turse; maos, sooles, pärasoolest; suus; veri tupest.

− Aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust. − Vereliistakute arvu vähenemine veres (mis võib mõjutada hüübivust). − Iiveldus. − Nahalööve. − Vereanalüüsid võivad näidata:

gammaglutamüültransferaasi (GGT) või alaniini aminotransferaasi (ALAT) sisalduse suurenemist.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) − Madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust. − Veritsus:

silmadesse; suus või veri teie süljes köhimisel; hele/punane veri väljaheites; analüüsitulemused, mis näitavad verd väljaheites või uriinis; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast / sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohast; hemorroidist; lihasesse.

− Sügelus. − Juuste väljalangemine. − Allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või kõri turset ning hingamisraskusi. Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, võtke kohe ühendust oma arstiga. − Vereanalüüsid võivad näidata:

maksatalitluse kõrvalekaldeid; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist; bilirubiinisisalduse (vere punaliblede laguprodukt) suurenemist, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st) − Veritsus:

pea- või seljaajus; kopsus.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) − Veritsus:

kõhuõõnde või selle taga asetsevasse ruumi.

− Nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja väikesed märklaualaadsed lööbeelemendid (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem). − Veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid. − Verejooks neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia). Lisakõrvaltoimed lastel ja noorukitel

Teatage kohe lapse arstile, kui te täheldate ükskõik millist neist sümptomitest. − Allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või kõri turset ning hingamisraskusi. Need kõrvaltoimed esinevad sageli (võivad esineda kuni 1 inimesel 10- st).

Üldiselt olid apiksabaaniga ravitud lastel ja noorukitel täheldatud kõrvaltoimed oma tüübilt sarnased täiskasvanutel täheldatutega ning peamiselt kerged kuni mõõdukad. Kõrvaltoimetest esines lastel ja noorukitel sagedamini ninaverejooksu ja ebatavalist tupeverejooksu.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) − Veritsus, sealhulgas:

veri tupest; ninast.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) − Veritsus, sealhulgas:

igemetest; veri uriinis; verevalumid ja turse; soolest või pärakust; hele/punane veri väljaheites; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast / lõikekohast (haavaeritis) või süstekohast.

− Juuste väljalangemine. − Aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust. − Vereliistakute arvu vähenemine lapse veres (mis võib mõjutada hüübivust). − Iiveldus. − Nahalööve. − Sügelus. − Madal vererõhk, mis võib lapsel põhjustada minestustunnet või kiirenenud südametegevust. − Vereanalüüsid võivad näidata:

maksatalitluse kõrvalekaldeid; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist; alaniini aminotransferaasi (ALAT) sisalduse suurenemist.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) − Veritsus:

kõhuõõnde või selle taga asetsevasse ruumi;

maos; silmadesse; suus; hemorroidist; suus või veri süljes köhimisel; pea- või seljaajus; kopsus; lihasesse.

gammaglutamüültransferaasi (GGT) sisalduse suurenemist; analüüsitulemused, mis näitavad verd väljaheites või uriinis.

− Verejooks neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia). Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Apixaban Grindeksit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Apixaban Grindeks sisaldab − Toimeaine on apiksabaan. Üks tablett sisaldab 5 mg apiksabaani. − Teised koostisosad on: − Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos (E460), laktoos, naatriumkroskarmelloos, naatriumlaurüülsulfaat, magneesiumstearaat (E470b). − Õhuke polümeerikate

Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer Talk Titaandioksiid (E171) Glütseroolmonokaprülokapraat Polüvinüülalkohol Punane raudoksiid (E172)

Kuidas Apixaban Grindeks välja näeb ja pakendi sisu Apixaban Grindeks 5 mg on roosad kaksikkumerad piklikud (ligikaudu 10 × 5 mm) õhukese

polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on surutrükis „5“ ja teisel küljel „ “. Apixaban Grindeks 5 mg on blisterpakendites ja 20, 28, 30, 56, 60, 100, 168 või 200 õhukese polümeerikattega tableti kaupa karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Patsiendi kaart: kasutusjuhend Koos pakendi infolehega on Apixaban Grindeksi karbis ka patsiendi kaart või annab teie arst teile sarnase kaardi. See patsiendi kaart sisaldab teavet, mis on kasulik teile ja hoiatab teisi arste, et te võtate Apixaban Grindeksit. Kandke seda kaarti alati endaga kaasas.

1. Võtke kaart. 2. Vajaduse korral eraldage soovitud keeleversioon (seda lihtsustavad perforeeritud servad). 3. Täitke järgmine osa ise või paluge seda teha oma arstil.

Nimi: Sünniaeg: Näidustus: Kehakaal: Annus: ........ mg kaks korda ööpäevas Arsti nimi: Arsti telefoninumber:

4. Voltige kaart kokku ja kandke seda alati endaga kaasas.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja AS GRINDEKS Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Läti Tel: +371 6708 3205 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Tootja AS GRINDEKS Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Läti

Famar Health Care Services Madrid S.A.U. Avenida Leganes 62, Alcorcon, Madrid, 28923, Hispaania

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

AS GRINDEKS Eesti filiaal Tondi 33, 11316 Tallinn Tel.: +372 6 120 228

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Austria Apixaban Grindeks 2.5 mg, 5 mg Filmtabletten Belgia Apixaban Grindeks 2,5 mg comprimés Bulgaaria Apixaban Grindeks 2.5 mg, 5 mg филмирани таблетки Horvaatia Apixaban Grindeks 2.5 mg, 5 mg filmom obložene tablete Tšehhi Apixaban Grindeks Taani Apixaban Grindeks 2.5 mg, 5 mg filmovertrukne tabletter Eesti Apixaban Grindeks Soome Apixaban Grindeks 2.5 mg, 5 mg kalvopäällysteiset tabletit Prantsusmaa Apixaban Grindeks 2.5 mg, comprimé pelliculé Saksamaa Apixaban Grindeks 2.5 mg, 5 mg Filmtabletten Kreeka APIXABAN/GRINDEKS Ungari Apixaban Grindeks 2.5 mg, 5 mg filmtabletta Iirimaa Apixaban Grindeks 2.5 mg, 5 mg film coated tablets Itaalia Apixaban Grindeks Läti Apixaban Grindeks 2,5 mg, 5 mg apvalkotās tabletes Leedu Apixaban Grindeks 2.5 mg plėvele dengtos tabletės Holland Apixaban Grindeks 2,5 mg, 5 mg filmomhulde tabletten Norra Apixaban Grindeks Poola Apixaban Grindeks Portugal Apixaban Grindeks 2.5 mg, 5 mg comprimidos revestidos Rumeenia Apixaban Grindeks 2.5 mg, 5 mg comprimate filmate Slovakkia Apixaban Grindeks 2.5 mg, 5 mg filmom obalené tablety Sloveenia Apiksaban Grindeks 2,5 mg, 5 mg filmsko obložene tablete Hispaania Apixaban Grindeks 2.5 mg, 5 mg comprimidos recubiertos Rootsi Apixaban Grindeks

Infoleht on viimati uuendatud mais 2026.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Apixaban Grindeks 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Apixaban Grindeks ja milleks seda kasutatakse

Apixaban Grindeksit kasutatakse täiskasvanutel:

verehüüvete [süvaveenitromboos (SVT)] tekke ennetamiseks pärast puusa või põlveliigese asendusoperatsiooni. Pärast puusa- või põlveliigese operatsiooni võib teil olla suurem risk verehüüvete tekkeks jalaveenides. See võib põhjustada jalgade turset koos valuga või ilma. Kui verehüüve liigub jalgadest kopsudesse, võib see sulgeda verevoolu ja põhjustada õhupuudust koos valuga rinnus või ilma selleta. See seisund (kopsuemboolia) võib olla eluohtlik ja nõuab viivitamatut meditsiinilist sekkumist;

südames verehüübe tekke vältimiseks südame rütmihäiretega (kodade virvendusarütmia) patsientidel, kellel esineb vähemalt üks lisariskitegur. Verehüübed võivad irduda ja liikuda ajju ning põhjustada insulti või liikuda teistesse organitesse ja takistada nendes normaalset verevoolu (teatud ka kui süsteemne emboolia). Insult võib olla eluohtlik ja nõuda viivitamatut meditsiinilist sekkumist;
verehüüvete ravimiseks jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning verehüüvete taastekke ennetamiseks jalgade ja/või kopsude veresoontes.

Apixaban Grindeksit kasutatakse lastel alates 28. elupäevast kuni 18 aasta vanuseni verehüüvete raviks ja verehüüvete taastekke ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes.

Kehakaalule vastava soovitatava annuse kohta vt lõik 3.

2. Mida on vaja teada enne Apixaban Grindeksi võtmist

Apixaban Grindeksit ei tohi võtta − kui olete apiksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

− kui teil esineb tugev veritsus; − kui teil on haigus mõnes elundis, mis suurendab suure verejooksu tekke riski (näiteks aktiivne või hiljuti esinenud mao- või soolehaavand, hiljutine ajuverejooks); − kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurenenud verejooksurisk (maksa koagulopaatia); − kui te kasutate ravimeid vere hüübimise ennetamiseks (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraan või hepariin), välja arvatud antikoagulantravi muutmisel, venoosse või arteriaalse kanüüli olemasolul, ja teile manustatakse selle kanüüli kaudu hepariini selle avatuna hoidmiseks või kui teie veresoonde on südame rütmihäirete (arütmia) ravimiseks sisestatud sond (kateeterablatsioon). Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil esineb mõni järgmistest seisunditest: − veritsuse suurenenud risk järgmistel juhtudel:

veritsushäired, sealhulgas trombotsüütide aktiivsuse vähenemisest põhjustatud seisundid; väga kõrge vererõhk, mis ei allu ravile; vanus üle 75 aasta; kehakaal 60 kg või alla selle;

− raske neeruhaigus või kui te saate dialüüsi; − maksahaigus või varasemad maksaga seotud probleemid.

Maksatalitluse häire tunnustega patsientidel kasutatakse seda ravimit ettevaatusega:

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 35 kg.

Muud ravimid ja Apixaban Grindeks Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

− teised ravimid, mida kasutatakse vere hüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin jt); − põletikuvastased ravimid või valuvaigistid (nt atsetüülsalitsüülhape või naprokseen). Eriti siis, kui te olete üle 75 aasta vana ja võtate atsetüülsalitsüülhapet, võib teil olla suurem veritsuse risk; − kõrge vererõhu või südamehaiguste ravimid (nt diltiaseem); − selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (antidepressandid). Järgmised ravimid võivad nõrgendada Apixaban Grindeksi verehüüvete teket ennetavat toimet: − epilepsia- või krambivastased ravimid (nt fenütoiin jt); − naistepunaürt (depressiooni korral kasutatav taimne preparaat); − ravimid tuberkuloosi või teiste infektsioonide raviks (nt rifampitsiin).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Apixaban Grindeksi toime rasedusele ja veel sündimata lapsele ei ole teada. Raseduse ajal ei tohi seda ravimit kasutada. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, võtke kohe ühendust oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Apixaban Grindeks ei mõjuta autojuhtimise ega masinatega käsitsemise võimet.

3. Kuidas Apixaban Grindeksit võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Annus Neelake tablett veega alla. Apixaban Grindeksit võib võtta koos toiduga või ilma. Parima raviefekti saavutamiseks proovige võtta tablette iga päev samal ajal.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige arstilt Apixaban Grindeksi teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib purustada ja segada vahetult enne võtmist veega või 50 mg/ml (5%) glükoosi vesilahusega või õunamahla või õunapüreega. Purustamisjuhised − Purustage tabletid uhmris uhmrinuiaga. − Valage kogu pulber ettevaatlikult sobivasse nõusse, seejärel segage pulber segu moodustamiseks vähese (nt 30 ml ehk kaks supilusikatäit) vee või mõne muu eespool mainitud vedelikuga. − Neelake segu alla. − Loputage tableti purustamiseks kasutatud uhmer ja uhmrinui ning nõu vähese vee või mõne muu vedelikuga (nt 30 ml) ja neelake loputusvedelik alla.

Vajaduse korral võib teie arst manustada teile purustatud Apixaban Grindeksi tableti segatuna 60 ml vee

või 50 mg/ml (5%) glükoosi vesilahusega nasogastraalsondi kaudu.

Võtke Apixaban Grindeksit järgmiste soovituste järgi.

Täiskasvanud Verehüüvete tekke ennetamine pärast puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni. Soovitatav annus on üks Apixaban Grindeksi 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas. Näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul. Esimene tablett tuleb võtta 12…24 tundi pärast operatsiooni.

Kui teile on tehtud ulatuslik puusaoperatsioon, võtate tablette tavaliselt 32…38 päeva. Kui teile on tehtud ulatuslik põlveoperatsioon, võtate tablette tavaliselt 10…14 päeva.

Verehüüvete tekke ennetamine südames südame rütmihäiretega patsientidel, kellel esineb vähemalt üks lisariskitegur. Soovitatav annus on üks Apixaban Grindeksi 5 mg tablett kaks korda ööpäevas.

Soovitatav annus on üks Apixaban Grindeksi 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas, kui: − teie neerufunktsioon on väga tugevalt nõrgenenud; − teie kohta kehtib vähemalt kaks alltoodud punkti:

teie vereanalüüsid viitavad halvale neerufunktsioonile [seerumi kreatiniinisisaldus on 1,5 mg/dl (133 µmol/l) või suurem]; te olete 80-aastane või vanem; teie kehakaal on 60 kg alla selle.

Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul. Teie arst otsustab, kui kaua te peate ravimit võtma.

Kasutamine lastel ja noorukitel Trombide raviks ja trombide taastekke ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes. Võtke või andke seda ravimit alati täpselt nii, nagu teie arst või teie lapse arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu enda või lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Parima ravitulemuse saavutamiseks püüdke annust võtta või manustada iga päev samal kellaajal. Apixaban Grindeksi annus oleneb kehakaalust ja selle arvutab välja arst. Lastele ja noorukitele kehakaaluga vähemalt 35 kg on soovitatav annus neli 2,5 mg Apixaban Grindeksi tabletti kaks korda ööpäevas esimesel seitsmel päeval, näiteks neli hommikul ja neli õhtul. Seitsme päeva pärast on soovitatav annus kaks 2,5 mg Apixaban Grindeksi tabletti kaks korda ööpäevas, näiteks kaks hommikul ja kaks õhtul.

Teave lapsevanematele ja hooldajatele: jälgige last ja veenduge, et annus saaks täielikult manustatud.

Tähtis on kinni pidada kokkulepitud arstivisiitidest, sest kehakaalu muutumisel võib olla vaja annust kohandada.

Teie arst võib muuta teie antikoagulantravi järgmiselt.

− Üleminek Apixaban Grindeksilt antikoagulantidele Lõpetage Apixaban Grindeksi võtmine. Alustage ravi antikoagulandiga (nt hepariiniga) ajal, kui te oleksite võtnud järgmise tableti.

− Üleminek ravilt K-vitamiini antagonisti (nt varfariini) sisaldava antikoagulandiga Apixaban Grindeksi kasutamisele Lõpetage K-vitamiini antagonisti sisaldava ravimi kasutamine. Teie arst peab tegema vereanalüüse ja andma teile juhiseid, kui te hakkate võtma Apixaban Grindeksit.

− Üleminek ravilt Apixaban Grindeksiga K-vitamiini antagonisti (nt varfariini) sisaldava antikoagulandi kasutamisele. Kui teie arst ütleb teile, et te peate hakkama kasutama K-vitamiini antagonisti sisaldavat ravimit, jätkake Apixaban Grindeksi võtmist vähemalt kaks päeva pärast K-vitamiini antagonisti sisaldava ravimi esimese annuse manustamist. Teie arst peab tegema vereanalüüse ja andma teile juhiseid, kui te lõpetate Apixaban Grindeksi võtmise.

Kui te võtate Apixaban Grindeksit rohkem, kui ette nähtud, võib teil esineda suurem risk verejooksu tekkeks. Verejooksu tekkimisel võivad vajalikuks osutuda operatsioon, vereülekanded või ravi, mis aitab tühistada faktor Xa vastase aktiivsuse. Kui te unustate Apixaban Grindexit võtta − Kui hommikune annus jääb vahele, võtke see niipea, kui meelde tuleb. Selle võib võtta koos õhtuse annusega. − Kui õhtune annus jääb vahele, võib selle võtta ainult samal õhtul. Ärge võtke kahekordset annust järgmisel hommikul. Selle asemel jätkake järgmisel päeval ravimi kasutamist kaks korda ööpäevas tavapärase soovitatava manustamisskeemi järgi. Kui te ei ole kindel, mida teha, või kui võtmata on jäänud rohkem kui üks annus, küsige nõu oma arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Apixaban Grindeksi võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist kõigepealt arstiga nõu pidamata, sest verehüüvete tekke risk võib ravi liiga varasel lõpetamisel suureneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Apixaban Grindeksit võib kasutada kolme meditsiinilise seisundi korral. Teadaolevad kõrvaltoimed ja esinemissagedus nende meditsiiniliste seisundite korral võivad erineda ning on allpool välja toodud eraldi. Nende seisundite puhul on selle ravimi kõige sagedam üldine kõrvaltoime verejooks, mis võib olla eluohtlik ning vajada kohest meditsiinilist sekkumist.

Kui te kasutate Apixaban Grindeksit verehüüvete tekke ennetamiseks pärast puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni, on teada järgmised kõrvaltoimed.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) − Aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust. − Veritsus, sealhulgas:

verevalumid ja turse.

− Iiveldus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) − Vereliistakute arvu vähenemine veres (mis võib mõjutada hüübivust). − Veritsus:

operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast / sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohast; mao- või sooleverejooks või heleda/punase vere esinemine väljaheites; veri uriinis; veri ninast; veri tupest.

− Madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust. − Vereanalüüsid võivad näidata:

maksatalitluse kõrvalekaldeid; mõnede maksaensüümide sisalduse suurenemist; bilirubiinisisalduse (vere punaliblede laguprodukt) suurenemist, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust;

− sügelust.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st) − Allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või kõri turset ning hingamisraskusi. Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, võtke kohe ühendust oma arstiga. − Veritsus:

lihasesse; silmadesse; igemetest ja veresisaldus väljaköhitavas rögas; pärasoolest.

− Juuste väljalangemine. Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) − Veritsus:

pea- või seljaajus; kopsudes või kõris; suus; kõhuõõnes või selle taga asetsevas ruumis; hemorroidist;

analüüsitulemused, mis näitavad verd väljaheites või uriinis.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) − Veritsus, sealhulgas:

silmadesse; maos või sooles; pärasoolest. veri uriinis; veri ninast; igemetest; verevalumid ja turse.

gammaglutamüültransferaasi (GGT) sisalduse suurenemist.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) − Veritsus:

pea- või seljaajus; suus või veri teie süljes köhimisel; kõhuõõnde või tupest; hele/punane veri väljaheites; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast / sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohast; hemorroidist; analüüsitulemused, mis näitavad verd väljaheites või uriinis.

− Vereliistakute arvu vähenemine veres (mis võib mõjutada hüübivust). − Vereanalüüsid võivad näidata:

maksatalitluse kõrvalekaldeid; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist; bilirubiinisisalduse (vere punaliblede laguprodukt) suurenemist, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust.

− Veritsus:

kopsudes või kõris;

kõhuõõne taga asetsevasse ruumi; lihasesse.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) − Veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid. − Verejooks neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Kui te võtate Apixaban Grindeksit jalaveenide ja kopsuveresoonte verehüüvete ravimiseks või nende taastekke ennetamiseks, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) − Veritsus, sealhulgas:

veri ninast; igemetest; veri uriinis; verevalumid ja turse; maos, sooles, pärasoolest; suus; veri tupest.

gammaglutamüültransferaasi (GGT) või alaniini aminotransferaasi (ALAT) sisalduse suurenemist.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) − Madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust. − Veritsus:

silmadesse; suus või veri teie süljes köhimisel; hele/punane veri väljaheites; analüüsitulemused, mis näitavad verd väljaheites või uriinis. operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast / sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohast; hemorroidist; lihasesse.

maksatalitluse kõrvalekaldeid; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist;

bilirubiinisisalduse (vere punaliblede laguprodukt) suurenemist, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st) − Veritsus:

pea- või seljaajus; kopsus.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) − Veritsus:

kõhuõõnde või selle taga asetsevasse ruumi.

Lisakõrvaltoimed lastel ja noorukitel

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) − Veritsus, sealhulgas:

veri tupest; ninast.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) − Veritsus, sealhulgas:

igemetest; veri uriinis; verevalumid ja turse; soolest või pärakust; hele/punane veri väljaheites; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast / lõikekohast (haavaeritis) või süstekohast.

maksatalitluse kõrvalekaldeid;

mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist; alaniini aminotransferaasi (ALAT) sisalduse suurenemist.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) − Veritsus:

kõhuõõnde või selle taga asetsevasse ruumi; maos; silmadesse; suus; hemorroidist; suus või veri süljes köhimisel; pea- või seljaajus; kopsus; lihasesse.

gammaglutamüültransferaasi (GGT) sisalduse suurenemist; analüüsitulemused, mis näitavad verd väljaheites või uriinis.

− Verejooks neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Apixaban Grindeksit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Apixaban Grindeks sisaldab − Toimeaine on apiksabaan. Üks tablett sisaldab 2,5 mg apiksabaani. − Teised koostisosad on: − Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos (E460), laktoos, naatriumkroskarmelloos, naatriumlaurüülsulfaat, magneesiumstearaat (E470b). − Õhuke polümeerikate

Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer

Talk Titaandioksiid (E171) Glütseroolmonokaprülokapraat Polüvinüülalkohol Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

Kuidas Apixaban Grindeks välja näeb ja pakendi sisu Apixaban Grindeks 2,5 mg on kollased kaksikkumerad ümmargused (6 mm läbimõõduga) õhukese

polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on surutrükis „2,5“ ja teisel küljel „ “. Apixaban Grindeks 2,5 mg on blisterpakendites ning 10, 20, 60, 168 ja 200 õhukese polümeerikattega tableti kaupa karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

1. Võtke kaart. 2. Vajaduse korral eraldage soovitud keeleversioon (seda lihtsustavad perforeeritud servad). 3. Täitke järgmine osa ise või paluge seda teha oma arstil.

Nimi: Sünniaeg: Näidustus: Kehakaal: Annus: ........ mg kaks korda ööpäevas Arsti nimi: Arsti telefoninumber:

4. Voltige kaart kokku ja kandke seda alati endaga kaasas.

Tootja AS GRINDEKS Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Läti

Famar Health Care Services Madrid S.A.U. Avenida Leganes 62, Alcorcon, Madrid, 28923, Hispaania

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

AS GRINDEKS Eesti filiaal Tondi 33, 11316 Tallinn Tel.: +372 6 120 228

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Infoleht on viimati uuendatud oktoobris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Apixaban Grindeks, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg apiksabaani. INN. Apixabanum.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 102,9 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett) Roosa kaksikkumer piklik (ligikaudu 10 mm × 5 mm) õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on surutrükis „5“ ja teisel küljel „ “.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanutel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk, vanus ≥ 75 aastat, hüpertensioon, suhkurtõbi, sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II).

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (vt lõik 4.4 hemodünaamiliselt ebastabiilsete KATE-ga patsientide kohta).

Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga (non-valvular fibrillation, NVAF) täiskasvanud patsientidel Soovitatav apiksabaani annus on 5 mg kaks korda ööpäevas suu kaudu.

Annuse vähendamine Soovitatav annus on 2,5 mg apiksabaani manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas patsientidele, kellel on mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (NVAF) ja vähemalt kaks järgmistest tunnustest: vanus ≥ 80 aastat, kehakaal ≤ 60 kg või seerumi kreatiniini sisaldus ≥ 1,5 mg/dl (133 μmol/l).

Ravi tuleb jätkata pikka aega.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) täiskasvanutel Apiksabaani soovitatav annus ägeda SVT ja KATE raviks on 10 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas esimese seitsme päeva jooksul ning edaspidi 5 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas. Kehtivate ravijuhendite kohaselt tuleb lühiajalise (vähemalt 3-kuuline) ravi määramisel võtta arvesse ajutisi riskitegureid (nt hiljutine operatsioon, trauma, liikumisvõimetus).

Apiksabaani soovitatav annus SVT ja KATE taastekke ennetamiseks on 2,5 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas. Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke ennetamine, tuleb annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas võtmist alustada pärast 6-kuulist ravi apiksabaani 5 mg annusega kaks korda ööpäevas või mõne muu antikoagulandiga, nagu on näidatud alltoodud tabelis 1 (vt ka lõik 5.1).

Tabel 1. Soovitatavad annused (VTEt) SVT või KATE ravi 10 mg kaks korda ööpäevas 20 mg SVT ja/või KATE taastekke ennetamine 2,5 mg kaks korda ööpäevas 5 mg pärast SVT või KATE 6-kuulise ravi lõppu

Ravi kogukestus tuleb määrata kindlaks individuaalselt pärast ravimi kasulikkuse ja verejooksuriski suhte põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4).

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Lastel alates 28. elupäevast kuni 18. eluaastani tuleb ravi apiksabaaniga alustada pärast vähemalt viiepäevast esialgset parenteraalset antikoagulantravi (vt lõik 5.1).

Ravi apiksabaaniga põhineb lastel kehakaalu alusel annustamisel. Soovitatav apiksabaani annus lastel kehakaaluga ≥ 35 kg on toodud tabelis 2.

Tabel 2. Annustamissoovitused VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks lastel kehakaaluga ≥ 35 kg (pärast algset parenteraalset antikoagulatsiooni) Kehakaal (kg) Annustamisskeem Maksimaalne Annustamisskeem Maksimaalne ≥ 35 10 mg kaks korda 20 mg 5 mg kaks korda 10 mg

Alla 35 kg kehakaaluga laste jaoks vaadake apiksabaani ravimi omaduste kokkuvõtteid, mille ravimvorm on. graanulid avatavates kapslites või kaetud graanulite kotikestes.

Lastele kohaldatavate VTE ravijuhendite järgi tuleb ravi kogukestus määrata kindlaks individuaalselt pärast ravi kasulikkuse ja veritsusriski suhte põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus täiskasvanutel ja lastel Vahelejäänud hommikune annus tuleb võtta kohe, kui see meenub. Selle võib võtta koos õhtuse annusega. Kui õhtune annus jääb vahele, võib selle võtta ainult samal õhtul. Patsient ei tohi võtta kaht annust järgmisel hommikul. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi tavapärase annuse võtmist kaks korda ööpäevas soovituste kohaselt.

Ravi muutmine Parenteraalsetelt antikoagulantidelt võib apiksabaanile (ja vastupidi) üle minna järgmise annuse manustamiseks ettenähtud ajal (vt lõik 4.5). Neid ravimeid ei tohi manustada samal ajal.

Üleminek K-vitamiini antagonistide (VKA) kasutamiselt apiksabaanile Kui patsient läheb K-vitamiini antagonisti (VKA) kasutamiselt üle apiksabaanile, tuleb varfariini või muu VKA kasutamine lõpetada ja apiksabaani kasutamist alustada, kui rahvusvaheline normitud suhe (international normalised ratio, INR) on < 2.

Üleminek apiksabaani kasutamiselt K-vitamiini antagonistile (VKA) Kui patsient viiakse apiksabaanilt üle ravile K-vitamiini antagonistiga, tuleb apiksabaani manustamist jätkata vähemalt kaks päeva pärast K-vitamiini antagonistiga ravi alustamist. Pärast 2-päevast apiksabaani ja VKA koosmanustamist peab enne apiksabaani järgmise ettenähtud annuse võtmist tegema INR-i analüüsi. Apiksabaani manustamist koos K-vitamiini antagonistiga tuleb jätkata, kuni INR on ≥ 2.

Andmed laste kohta puuduvad.

Eakad VTEt − annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

NVAF − annuse kohandamine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui on täidetud annuse vähendamise kriteeriumid (vt lõik 4.2 „Annuse vähendamine“).

Neerukahjustus

Täiskasvanud patsiendid Kerge või mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused.

SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2);
insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga (non- valvular atrial fibrillation, NVAF) patsientidel seerumi kreatiniiniga ≥ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) seoses vanusega ≥ 80 aasta või kehakaaluga ≤ 60 kg tuleb annust vähendada (vt eespool alalõik „Annuse vähendamine“). Teiste annuse vähendamise kriteeriumide (vanus, kehakaal) puudumisel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) tuleb apiksabaani kasutada ettevaatlikult;

insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga (NVAF) patsientidel tuleb kasutada apiksabaani väiksemat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas.

Kuna puudub kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed

Täiskasvanutelt saadud andmete ja lastelt saadud piiratud andmete (vt lõik 5.2) kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei soovitata kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Apiksabaan on vastunäidustatud täiskasvanud patsientidel, kelle maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksu riskiga (vt lõik 4.3).

Kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatlikult kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh' A või B). Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli suurenenud maksaensüümide alaniini aminotransferaasi (ALAT) / aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) sisaldus > 2 × üle normivahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN) või üldbilirubiin ≥ 1,5 × ULN. Seetõttu peab apiksabaani selles populatsioonis kasutama ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne ravi alustamist apiksabaaniga tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid.

Maksakahjustusega lastel ei ole apiksabaani uuritud.

Kehakaal VTEt – annuse kohandamine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). NVAF – annuse kohandamine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui on täidetud annuse vähendamise kriteeriumid (vt lõik 4.2 „Annuse vähendamine“).

Apiksabaani manustamine lastele põhineb fikseeritud annusel olenevalt kehakaalust (vt lõik 4.2).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Patsiendid, kellele tehakse kateeterablatsioon (NVAF) Patsiendid, kellele tehakse kateeterablatsioon, võivad jätkata apiksabaani kasutamist (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Patsiendid, kellele tehakse kardioversioon Apiksabaaniga tohib ravi alustada või jätkata NVAF-iga täiskasvanud patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Patsientidel, kes ei ole varem saanud antikoagulantravi, tuleb kehtivate ravijuhendite kohaselt enne kardioversiooni kaaluda vasaku koja trombi välistamist piltuuringuga (nt transösofageaalne ehhokardiograafia (transesophogeal echocardiography, TEE) või kompuutertomograafia (KT) uuring). Apiksabaaniga ravi alustavate patsientide puhul tuleb enne kardioversiooni manustada piisava antikoagulatsiooni tagamiseks 5 mg kaks korda ööpäevas vähemalt kahe ja poole päeva jooksul (viis üksikannust) (vt lõik 5.1). Kui patsient vastab annuse vähendamise kriteeriumidele, tuleb annust vähendada 2,5 mg apiksabaanini kaks korda ööpäevas vähemalt kahe ja poole päeva jooksul (viis üksikannust) (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ eespool). Kui kardioversioon on vajalik enne viie annuse apiksabaani manustamist, tuleb manustada 10 mg küllastusannus, millele järgneb 5 mg kaks korda ööpäevas. Kui patsient vastab annuse vähendamise kriteeriumidele, tuleb küllastusannust vähendada 5 mg-ni, millele järgneb 2,5 mg kaks korda ööpäevas (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ ülalpool). Küllastusannus tuleb manustada vähemalt 2 tundi enne kardioversiooni (vt lõik 5.1).

Kõigil patsientidel, kellele tehakse kardioversioon, tuleb enne kardioversiooni veenduda, et patsient oleks võtnud apiksabaani ettekirjutuste kohaselt. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kehtivate antikoagulantravi juhiste soovitustega patsientidele, kellele tehakse kardioversioon.

NVAF-i ja ägeda koronaarsündroomiga (acute coronary syndrome, ACS) ja/või perkutaanse koronaarinterventsiooni (percutaneous coronary intervention, PCI) läbinud patsiendid Ravi puhul apiksabaaniga on piiratud kogemused selle kasutamise korral soovitatavates annustes NVAF- iga patsientidel kombinatsioonis antitrombotsütaarsete ravimitega, kui esineb äge koronaarsündroom ja/või tehakse PCI pärast hemostaasi saavutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Apiksabaani ohutus ja efektiivsus lastel alates 28. elupäevast kuni 18. eluaastani ei ole tõestatud muudel näidustustel peale VTE ravi ja VTE taastekke ennetamise. Andmed puuduvad vastsündinute ja teiste näidustuste kohta (vt ka lõik 5.1). Seetõttu ei soovitata apiksabaani kasutada vastsündinutel ja lastel alates 28. elupäevast kuni 18 aasta vanuseni teistel näidustustel peale VTE ravi ning VTE taastekke ennetamise.

Apiksabaani ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole trombemboolia ennetamise näidustusel tõestatud. Praegu teadaolevad andmed trombemboolia ennetamise kohta on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis täiskasvanutel ja lastel

Suukaudne. Apixaban Grindeks tuleb all neelata koos veega, kas koos toiduga või ilma.

Patsientide jaoks, kes ei ole võimelised tablette tervena alla neelama, võib Apixaban Grindeksi tabletid purustada ja suspendeerida vees või 50 mg/ml (5%) glükoosi vesilahuses või õunamahlas või segada õunapüreega ja manustada kohe suu kaudu (vt lõik 5.2). Alternatiivselt võib Apixaban Grindeksi tabletid purustada ja suspendeerida 60 ml vees või 5% glükoosi vesilahuses ja manustada kohe nasogastraalsondi kaudu (vt lõik 5.2). Purustatud Apixaban Grindeksi tabletid on vees, 5 % glükoosi vesilahuses, õunamahlas ja õunapürees stabiilsed kuni 4 tundi.

4.3 Vastunäidustused

− Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. − Aktiivne kliiniliselt oluline veritsus. − Koagulopaatia ja kliiniliselt olulise veritsuse riskiga seotud maksahaigus (vt lõik 5.2). − Kahjustus või seisund, mida peetakse suure verejooksu oluliseks riskiteguriks. Siia võivad kuuluda praegune või hiljutine seedetrakti haavand, suure veritsusriskiga pahaloomuline kasvaja, hiljutine peaaju- või lülisambavigastus, hiljutine peaaju-, lülisamba- või silmaoperatsioon, hiljutine intrakraniaalne hemorraagia, teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru veenilaiendid, arteriovenoossed väärarendid, veresoonte aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed anomaaliad. − Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nagu fraktsioneerimata hepariin , madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jne), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, rivaroksabaan, dabigatraaneteksilaat jne), välja arvatud antikoagulantravi muutmise erijuhtudel (vt lõik 4.2), kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud tsentraalveeni- või arterikateetri avatuna hoidmiseks, või kui UFH-d manustatakse kodade virvendusarütmia kateeterablatsiooni ajal (vt lõigud 4.4 ja 4.5). −

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooksurisk

Nagu teiste antikoagulantide puhul, tuleb ka apiksabaani võtvaid patsiente hoolikalt jälgida verejooksu nähtude suhtes. Seisundite korral, millega kaasneb suurenenud verejooksurisk, on soovitatav kasutada ravimit ettevaatusega. Tugeva verejooksu tekkimisel tuleb apiksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua rutiinset ekspositsiooni jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivne anti- faktor Xa analüüs olla kasulik eriolukordades, kui apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata kliiniliste otsuste tegemisel, näiteks üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõik 5.1).

Täiskasvanutele on olemas apiksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik spetsiifiline aine (alfaandeksaneet). Siiski ei ole selle efektiivsus ja ohutus lastel tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib värskelt külmutatud plasma ülekannet, protrombiinikompleksi kontsentraatide (prothrombin complex concentrates, PCC) või rekombinantse VIIa faktori manustamist. Siiski puuduvad kliinilised kogemused 4-faktorilise PCC kasutamise kohta verejooksu peatamiseks apiksabaani saanud lastel ja täiskasvanutel.

Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega

Suurenenud verejooksuriski tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Apiksabaani samaaegne kasutamine antitrombotsütaarsete ravimitega suurendab veritsusriski (vt lõik 4.5).

Ettevaatlik peab olema juhul, kui patsiendid saavad samal ajal ravi selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d) või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVR-id), sealhulgas atsetüülsalitsüülhappega.

Pärast operatsiooni ei ole teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite samaaegne kasutamine koos apiksabaaniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsientide puhul, kellel esineb kodade virvendusarütmia ja kelle seisund nõuab ühe või kahe preparaadiga antitrombotsütaarset ravi, tuleb enne selle ravi kombineerimist apiksabaaniga hoolikalt hinnata võimalikke kasulikke toimeid ja võimalikke riske. Kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel tehtud kliinilises uuringus suurendas atsetüülsalitsüülhappe (ASA) samaaegne kasutamine apiksabaaniga tugevate veritsuste riski 1,8%-lt aastas 3,4%-ni aastas ja varfariini kasutamisel 2,7%-lt aastas 4,6%-ni aastas. Selles kliinilises uuringus kasutati kahe preparaadiga antitrombotsütaarset ravi harva (2,1%) (vt lõik 5.1).

Kliinilises uuringus osalesid kodade virvendusarütmiaga ja ägeda koronaarsündroomiga patsiendid ja/või patsiendid, kes läbisid PKI, kellel oli planeeritud 6-kuuline ravi P2Y12 inhibiitoriga (koos ASA-ga või ilma) ning suukaudse antikoagulandiga (apiksabaan või VKA). Atsetüülsalitsüülhappe (ASA) samaaegne kasutamine suurendas ISTH (International Society on Thrombosis and Heamostasis) kriteeriumitele vastava suure verejooksu või kliiniliselt olulise mittesuure (Clinically Relevant Non-Major, CRNM) verejooksu riski apiksabaaniga ravitud osalejate seas 16,4%-lt aastas 33,1%-le aastas (vt lõik 5.1).

Kliinilises uuringus suure riskiga patsientidel pärast ägedat koronaarsündroomi ilma kodade virvendusarütmiata, kellel esines mitu südamega seotud ja mitteseotud kaasuvat haigust, kes said ASA-d või ASA ja klopidogreeli kombinatsiooni, teatati ISTH kriteeriumidele vastava suure verejooksu riski olulisest suurenemisest apiksabaani samaaegsel kasutamisel (5,13% aastas) võrreldes platseeboga (2,04%

aastas). Uuringus CV185325 ei teatatud samal ajal apiksabaaniga ja ≤ 165 mg ASA-ga ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest verejooksust.

Trombolüütiliste ainete kasutamine ägeda isheemilise insuldi raviks

On väga vähe kogemusi trombolüütiliste ainete kasutamise kohta ägeda isheemilise insuldi raviks patsientidel, kes kasutavad apiksabaani (vt lõik 4.5).

Südameklapiproteesiga patsiendid

Apiksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud südameklapiproteesiga patsientidel, kellel esineb kodade virvendusarütmia või ei esine. Seetõttu ei soovitata sellistel juhtudel apiksabaani kasutada.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud südameklapiproteesiga lastel, seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid

Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (direct acting oral anticoagulants, DOAC), sealhulgas apiksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kes on kolmikpositiivsed (luupusantikoagulandi, kardiolipiini vastaste antikehade ja beeta-2-glükoproteiin I vastaste antikehade suhtes), võib ravi DOAC- idega olla seotud korduvate trombootiliste sündmuste suurenenud esiemissagedusega võrreldes vitamiin K antagonistidega ravi saavate patsientidega.

Operatsioonid ja invasiivsed protseduurid

Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 48 tundi enne elektiivset operatsiooni või invasiivseid protseduure, millega kaasneb mõõdukas või suur verejooksurisk. See hõlmab sekkumisi, mille puhul ei saa välistada kliiniliselt olulise verejooksu võimalust või mille puhul on verejooksu tekkimise risk vastuvõetamatu.

Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 24 tundi enne elektiivset operatsiooni või invasiivseid protseduure, millega kaasneb väike verejooksurisk. See hõlmab sekkumisi, mille puhul on igasugune tekkida võiv verejooks eeldatavalt minimaalne, ei ole oma asukohas kriitiline või on kergesti kontrollitav. Kui operatsiooni või invasiivset protseduuri ei saa edasi lükata, tuleb võtta sobivad meetmed, võttes arvesse suurenenud verejooksuriski. Verejooksuriski tuleb hinnata võrreldes sekkumise hädavajalikkusega.

Apiksabaani kasutamist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist taasalustada niipea kui võimalik eeldusel et kliiniline olukord seda lubab ja piisav hemostaas on tagatud (kardioversiooni kohta vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellele tehakse kateeterablatsioon kodade virvendusarütmia tõttu, ei pea ravi apiksabaaniga katkestama (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Kasutamise ajutine katkestamine

Kui antikoagulantide, sh apiksabaani kasutamine katkestatakse aktiivse verejooksu, elektiivse operatsiooni või invasiivse protseduuri tõttu, suureneb patsientidel tromboosirisk. Ravis tuleb pause vältida ja kui antikoagulantravi apiksabaaniga on vaja mingil põhjusel ajutiselt katkestada, tuleb ravi uuesti alustada nii kiiresti kui võimalik.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon

Kui kasutatakse neuraksiaalset anesteesiat (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni, on patsientidel, kes saavad trombembooliliste tüsistuste ennetamiseks tromboosivastaseid ravimeid, risk epiduraal- või spinaalhematoomi tekkeks, mille tagajärjel võib tekkida pikaajaline või püsiv paralüüs. Nende tüsistuste riski võib suurendada operatsioonijärgsel perioodil püsiepiduraalkateetri kasutamine või samaaegne hemostaasi mõjutavate ravimite kasutamine. Püsiepiduraal- või -intratekaalkateetrid tuleb eemaldada vähemalt 5 tundi enne apiksabaani esimest annust. Riski võib suurendada ka traumaatiline või korduv epiduraal- või spinaalpunktsioon. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete nähtude ja sümptomite suhtes (nt tuimus või nõrkus jalgades, soole- või põietalitluse häire). Kui märgatakse neuroloogilist häiret, tuleb see kiiresti diagnoosida ja alustada ravi. Antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosi profülaktikaks antikoagulante kasutama, peab arst enne neuraksiaalset sekkumist kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet.

Puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus koos püsiintratekaal- või -epiduraalkateetriga. Sellise vajaduse korral ning apiksabaani farmakokineetiliste omaduste alusel peab apiksabaani viimase annuse ja kateetri eemaldamise vahele jääma vähemalt 20…30 tundi (st kahekordne ravimi poolväärtusaeg) ning enne kateetri eemaldamist peab vahele jätma vähemalt ühe annuse. Apiksabaani järgmise annuse võib manustada vähemalt 5 tundi pärast kateetri eemaldamist. Nagu kõikide uute antikoagulantravimite puhul, on ka neuraksiaalblokaadi puhul kogemus piiratud ning seetõttu soovitatakse apiksabaani kasutamisel neuraksiaalblokaadi ajal olla äärmiselt ettevaatlik.

Neuraksiaalse kateetri paigaldamise/eemaldamise ajastuse kohta apiksabaaniga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellisel juhul tuleb apiksabaani manustamine lõpetada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi kasutamist.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat

Apiksabaan ei ole soovitatav fraktsioneerimata hepariini alternatiiv kopsuembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kellele võidakse teha trombolüüs või kopsu embolektoomia, sest apiksabaani ohutus ja efektiivsus sellistes kliinilistes olukordades ei ole tõestatud. Aktiivse vähiga patsiendid

Aktiivse vähiga patsientidel võib esineda suur risk nii venoosse trombemboolia kui ka verejooksu tekkeks. Kui vähipatsientidel kaalutakse SVT või KATE raviks apiksabaani, tuleb hoolikalt hinnata kasulikkust ja riske (vt ka lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Täiskasvanud patsiendid Piiratud kliinilised andmed näitavad, et apiksabaani kontsentratsioon on raske neerukahjustusega (kreatiniini kiirens 15…29 ml/min) patsientidel suurenenud, mis võib viia suurenenud verejooksuriskini. SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) tuleb apiksabaani kasutada ettevaatlikult raske neerukahjustusega (kreatiniini kiirens 15…29 ml/min) patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks NVAF-iga patsientidel, raske neerukahjustusega (kreatiniini kiirens 15…29 ml/min) patsientidel ja patsientidel seerumi kreatiniiniga ≥ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) seoses vanusega ≥ 80 aasta või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb apiksabaani annust vähendada 2,5 mg-ni kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Kuna puudub kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliire ns on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed Raske neerukahjustusega lastel ei ole uuringuid tehtud ja seetõttu ei tohi neile apiksabaani manustada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eakad

Kõrgem iga võib verejooksuriski suurendada (vt lõik 5.2). Samuti tuleb apiksabaani ja ASA samaaegset manustamist eakatel patsientidel kasutada ettevaatlikult potentsiaalselt suurema verejooksuriski tõttu.

Kehakaal

Täiskasvanutel võib väiksem kehakaal (< 60 kg) verejooksuriski suurendada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Apiksabaan on vastunäidustatud patsientidel, kelle maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise veritsusriskiga (vt lõik 4.3).

Kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatlikult kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh' A või B) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli suurenenud maksaensüümide ALAT/ASAT sisaldus > 2 x ULN või üldbilirubiin ≥ 1,5 x ULN. Seetõttu peab apiksabaani selles populatsioonis kasutama ettevaatlikult (vt lõik 5.2). Enne ravi alustamist apiksabaaniga tuleb teha maksafunktsiooni testid.

Maksakahjustusega lastel ei ole apiksabaani uuritud.

Koostoime tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega

Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp inhibiitoritega, nagu asooli tüüpi seenevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir). Nende ravimite toimel võib apiksabaani ekspositsioon suureneda kaks korda (vt lõik 4.5) või rohkem, kui esinevad apiksabaani ekspositsiooni suurendavad lisategurid (nt raske neerukahjustus). Kliinilised andmed puuduvad laste kohta, kes saavad samaaegset süsteemset ravi ravimitega, mis on samal ajal nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.5). Koostoime CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega

Apiksabaani kasutamine koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib viia apiksabaani ekspositsiooni vähenemiseni umbes 50%. Kodade virvendusarütmiaga patsientide kliinilises uuringus täheldati vähenenud efektiivsust ja suuremat verejooksuriski, kui apiksabaani manustati koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega võrreldes ainult apiksabaani kasutamisega. Patsientidele, kes saavad samal ajal süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, kehtivad järgmised soovitused (vt lõik 4.5):

apiksabaani tuleb kasutada ettevaatlikult insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks NVAF-iga

patsientidel ning SVT ja KATE ennetamiseks;

SVT ja KATE raviks ei tohi apiksabaani kasutada, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud.

Kliinilised andmed puuduvad laste kohta, kes saavad samaaegset süsteemset ravi ravimitega, mis on samal ajal nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad indutseerijad (vt lõik 4.5).

Laboratoorsed näitajad

Apiksabaani toimemehhanismi tõttu on oodata muutusi hüübimistestides [nt protrombiini aeg (PT), INR ja aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (aPTT)]. Eeldatava terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimistestides täheldatud muutused väikesed ja väga varieeruvad (vt lõik 5.1).

Teave abiainete kohta

Apixaban Grindeks sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid

Apiksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) põhjustas apiksabaani keskmise AUC 2-kordset ja apiksabaani keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) 1,6-kordset suurenemist. Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp inhibiitoritega, nagu asooli tüüpi seenevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir) (vt lõik 4.4).

Toimeained, mida ei peeta nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevateks inhibiitoriteks (nt amiodaroon, klaritromütsiin, diltiaseem, flukonasool, naprokseen, kinidiin, verapamiil), suurendavad apiksabaani plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt vähemal määral. Apiksabaani annust ei ole vaja kohandada koosmanustamisel ravimitega, mis ei ole CYP3A4 ja P-gp tugevad inhibiitorid. Näiteks diltiaseemi (360 mg üks kord ööpäevas) toimel, mida loetakse mõõdukaks CYP3A4 ning nõrgaks P-gp inhibiitoriks, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,4 ja 1,3 korda. Naprokseeni (500 mg üksikannus) toimel, mis on P-gp, kuid mitte CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) toimel, mis on P-gp inhibiitor ja tugev CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ning C vastavalt 1,6 ja 1,3 korda. CYP3A4 ja P-gp indutseerijad Apiksabaani samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp indutseerija rifampitsiiniga põhjustas apiksabaani keskmise AUC ning C -i vähenemist vastavalt ligikaudu 54% ja 42%. Apiksabaani samaaegne kasutamine koos teiste tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib samuti põhjustada apiksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel ei ole vaja apiksabaani annust kohandada, kuid patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, tuleb apiksabaani kasutada ettevaatlikult insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks NVAF-iga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks.

Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada SVT ja KATE raviks patsientidel, kes saavad samal ajal süs teemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, SSRI-d/SNRI-d ja MSPVR-id

Suurenenud verejooksuriski tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud, v.a antikoagulantravi muutmise erijuhtudel, kui UFH-d manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks, või kui UFH-d manustatakse kodade virvendusarütmia tõttu tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.3).

Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) ja apiksabaani (5 mg üksikannus) kombineeritud manustamist täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa aktiivsusele.

Apiksabaani manustamisel koos 325 mg ASA-ga üks kord ööpäevas ei ilmnenud farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid.

Apiksabaani manustamisel koos klopidogreeliga (75 mg üks kord ööpäevas) või 75 mg klopidogreeli ja 162 mg ASA kombinatsiooniga üks kord ööpäevas või koos prasugreeliga (60 mg, seejärel 10 mg üks kord ööpäevas) I faasi uuringutes ei ilmnenud veritsusaja märkimisväärset pikenemist ega trombotsüütide agregatsiooni täiendavat inhibeerimist võrreldes antitrombotsütaarsete ravimite manustamisega ilma apiksabaanita. Hüübimistestide tulemuste (PT, INR ja aPTT) suurenemine oli kooskõlas ainult apiksabaani toimetega.

Naprokseeni (500 mg) toimel, mis on P-gp inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Apiksabaani puhul täheldati vastavaid hüübimistestide näitajate suurenemisi. Pärast apiksabaani ja naprokseeni samaaegset manustamist ei täheldatud muutusi naprokseeni toimes arahhidoonhappe poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile ega veritsusaja kliiniliselt olulist pikenemist. Nendele leidudele vaatamata võib koos apiksabaaniga manustatavate antitrombotsütaarsete ravimite korral esineda individuaalselt rohkem väljendunud farmakodünaamiline vastus. Ettevaatlik peab olema apiksabaani manustamisel koos SSRI-de/SNRI-de, MSPVR-ide, ASA ja/või P2Y12 inhibiitoritega, sest need ravimid pikendavad tüüpiliselt veritsusaega (vt lõik 4.4).

Samaaegse manustamise kohta teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega (nagu GPIIb/IIIa retseptori antagonistid, dipüridamool, dekstraan või sulfiinpürasoon) või trombolüütiliste ainetega on kogemused piiratud. Kuna need ravimid suurendavad verejooksuriski, ei ole nende ainete manustamine koos apiksabaaniga soovitatav (vt lõik 4.4). Uuringus CV185325 ei teatatud ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust 12 lapsel, kes said samaaegset ravi apiksabaaniga ja ≤ 165 mg ASA-ga ööpäevas.

Muu samaaegne ravi

Apiksabaani manustamisel koos atenolooli või famotidiiniga ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. 10 mg apiksabaani manustamisel koos 100 mg atenolooliga puudus kliiniliselt oluline toime apiksabaani farmakokineetikale. Pärast kahe ravimi koosmanustamist olid apiksabaani keskmised AUC ja C -i väärtused 15% ning 18% väiksemad kui üksinda manustamisel. 10 mg apiksabaani ja 40 mg famotidiini koosmanustamisel puudus toime apiksabaani AUC ja C -i väärtustele. Apiksabaani toime teistele ravimitele

Apiksabaani in vitro uuringud ei ole näidanud inhibeerivat toimet CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 või CYP3A4 aktiivsusele (IC > 45 μM) ning on näidanud nõrka inhibeerivat toimet CYP2C19 aktiivsusele (IC > 20 μM) kontsentratsioonide puhul, mis on märksa suuremad kui patsientidel täheldatud maksimaalsed plasmakontsentratsioonid. Apiksabaan ei indutseerinud CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 kontsentratsioonis kuni 20 μM. Seetõttu ei oodata, et apiksabaan muudaks nende ensüümide poolt metaboliseeritavate samal ajal manustatavate ravimite metaboolset kliirensit. Apiksabaan ei ole oluline P-gp inhibiitor. Allpool kirjeldatud tervete isikutega läbi viidud uuringutes ei muutnud apiksabaan märkimisväärselt digoksiini, naprokseeni ega atenolooli farmakokineetikat. Digoksiin Apiksabaani (20 mg üks kord ööpäevas) ja P-gp substraadi digoksiini (0,25 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamine ei muutnud digoksiini AUC või C -i väärtusi. Järelikult ei inhibeeri apiksabaan P-gp vahendatud substraadi transporti. Naprokseen Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava MSPVR-i naprokseeni (500 mg) üksikannuste koosmanustamisel puudus toime naprokseeni AUC või C väärtustele. Atenolool Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava beetablokaatori atenolooli (100 mg) koosmanustamine ei muutnud atenolooli farmakokineetikat.

Aktiivsüsi

Aktiivsöe manustamine vähendab apiksabaani ekspositsiooni (vt lõik 4.9).

Lapsed Koostoimete uuringuid ei ole lastel läbi viidud.

Eespool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt, laste puhul tuleb arvestada lõigus 4.4 esitatud hoiatusi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Apiksabaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on apiksabaani kasutamist raseduse ajal parem vältida.

Imetamine

Ei ole teada, kas apiksabaan või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et apiksabaan eritub piima (vt lõik 5.3). Riski imikutele ei saa välistada.

Imetamise katkestamine või ravi katkestamine/lõpetamine apiksabaaniga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Uuringud apiksabaani saanud loomadel ei ole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Apiksabaan ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiskasvanutel on apiksabaani ohutust uuritud seitsmes III faasi kliinilises uuringus, kus osales enam kui 21 000 patsienti: üle 5000 patsiendi osales VTEp uuringutes, üle 11 000 patsiendi osales NVAF-i uuringutes ning üle 4000 patsiendi osales VTE ravi (VTEt) uuringutes. Ravimi manustamise keskmine kestus oli vastavalt 20 päeva, 1,7 aastat ja 221 päeva (vt lõik 5.1).

Sagedad kõrvaltoimed olid verejooks, kontusioon, ninaverejooks ja hematoom (kõrvaltoimete profiili ja sagedusi näidustuste kaupa vt tabel 3). NVAF-i uuringutes oli apiksabaani kasutamisel verejooksuga seotud kõrvaltoimete üldine sagedus apiksabaani vs. varfariini uuringus 24,3% ja apiksabaani vs. atsetüülsalitsüülhappe uuringus 9,6%. Apiksabaani vs. varfariini uuringus oli apiksabaaniga ISTH raskete seedetrakti verejooksude (sealhulgas seedetrakti üla- ja alaosa ning pärasoole verejooksude) esinemissagedus 0,76% aastas. ISTH määratluse kohaselt oli raskete silmasiseste verejooksude esinemissagedus apiksabaaniga 0,18% aastas.

VTEt uuringutes oli apiksabaani kasutamisel verejooksuga seotud kõrvaltoimete üldine sagedus apiksabaani vs. enoksapariini/varfariini uuringus 15,6% ja apiksabaani vs. platseebo uuringus 13,3% (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete loend tabelina

Tabelis 3 on täiskasvanutel venoosse trombemboolia ennetamisel (VTEp), mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia või venoosse trombemboolia ravimisel (VTEt) ning lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat VTE ravimisel ja VTE taastekke ennetamisel esinenud kõrvaltoimed toodud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabelis 3 esitatud lastel teatatud kõrvaltoimed põhinevad uuringu CV185325 andmetel, kus lastele manustati apiksabaani VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks.

Tabel 3. Kõrvaltoimete loend tabelina Organsüsteemi klass Insuldi ja süsteemse SVT ja KATE ravi VTE ravi ja VTE Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Sage Sage Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Sage Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, allergiline Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage‡ turse ja anafülaksia Sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt* Sage Angioödeem Teadmata Teadmata Teadmata

Organsüsteemi klass Insuldi ja süsteemse SVT ja KATE ravi VTE ravi ja VTE Närvisüsteemi häired Ajuverejooks† Aeg-ajalt Harv Teadmata Silma kahjustused Silma hemorraagia Sage Aeg-ajalt Teadmata (sealhulgas konjunktiivi hemorraagia) Vaskulaarsed häired

Hemorraagia, hematoom Sage Sage Sage Hüpotensioon (sealhulgas Sage Aeg-ajalt Sage protseduuriline hüpotensioon) Intraabdominaalne verejooks Aeg-ajalt Teadmata Teadmata Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Sage Sage Väga sage Veriköha Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Hingamisteede verejooks Harv Harv Teadmata Seedetrakti häired

Iiveldus Sage Sage Sage Seedetrakti verejooks Sage Sage Teadmata Hemorroidi verejooks Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Suu verejooks Aeg-ajalt Sage Teadmata Veriroe Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Pärasoole verejooks, igemete Sage Sage Sage verejooks Retroperitoneaalne verejooks Harv Teadmata Teadmata Maksa ja sapiteede häired Maksafunktsiooni analüüside Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage kõrvalekalded, aspartaadi aminotransferaasi sisalduse suurenemine, vere aluselise fosfataasi sisalduse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine Gammaglutamüültransferaasi Sage Sage Teadmata sisalduse suurenemine Alaniini aminotransferaasi Aeg-ajalt Sage Sage sisalduse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Nahalööve Aeg-ajalt Sage Sage Alopeetsia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Multiformne erüteem Väga harv Teadmata Teadmata

Organsüsteemi klass Insuldi ja süsteemse SVT ja KATE ravi VTE ravi ja VTE Kutaanne vaskuliit Teadmata Teadmata Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihase verejooks Harv Aeg-ajalt Teadmata Neerude ja kuseteede häired Hematuuria Sage Sage Sage Antikoagulandiga seotud Teadmata Teadmata Teadmata nefropaatia Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Ebatavaline vaginaalne Aeg-ajalt Sage Väga sage§ verejooks, urogenitaalne verejooks Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Manustamiskoha verejooks Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Uuringud

Peitvere testi positiivne Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata tulemus Vigastused, mürgistused ja protseduuriga seotud tüsistused Kontusioon Sage Sage Sage

Protseduurijärgne verejooks Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage (sealhulgas protseduurijärgne hematoom, haavaverejooks, veresoone punktsioonikoha hematoom ja kateetri paigalduskoha verejooks), haavaeritis, sisselõikekoha verejooks (sealhulgas sisselõikekoha hematoom), operatsiooniga seotud verejooks Traumaatiline verejooks Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata *Uuringus CV185057 (VTE pikaajaline ennetamine) generaliseerunud sügeluse juhtumeid ei esinenud. † Termin „ajuverejooks“ hõlmab kõiki intrakraniaalseid või intraspinaalseid verejookse (st hemorraagiline insult või putaameni, väikeaju, intraventrikulaarsed või subduraalsed verejooksud). ‡Hõlmab anafülaktilist reaktsiooni, ülitundlikkust ravimi suhtes ja ülitundlikkust. §Hõlmab vererohket menstruatsiooni, menstruatsioonide vahelist verejooksu ja vaginaalset hemorraagiat. Apiksabaani kasutamine võib olla seotud suurema riskiga varjatud või väljendunud verejooksu tekkeks ükskõik millisest koest või organist, mille tagajärjel võib tekkida posthemorraagiline aneemia. Selle nähud, sümptomid ja raskus varieeruvad sõltuvalt verejooksu lokalisatsioonist ning raskusest või ulatusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed

Apiksabaani ohutust on uuritud ühes I faasi ja kolmes II/III faasi kliinilises uuringus, milles osales 970

patsienti. Neist 568 patsienti said ühe või mitu annust apiksabaani keskmise koguekspositsiooniga vastavalt 1, 24, 331 ja 80 päeva (vt lõik 5.1). Patsiendid said apiksabaani vanusele sobivat ravimvormi kehakaalu järgi kohandatud annuses.

Üldiselt oli apiksabaani ohutusprofiil lastel 28. elupäevast kuni < 18. eluaastani sarnane täiskasvanutel täheldatuga ning oli laste erinevates vanuserühmades üldiselt ühetaoline.

Lastel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ninaverejooks ja ebatavaline vaginaalne hemorraagia (kõrvaltoimete profiil ja esinemissagedused näidustuste järgi vt tabel 3).

Lastel teatati ninaverejooksust (väga sage), ebatavalisest vaginaalsest hemorraagiast (väga sage), ülitundlikkusest ja anafülaksiast (sage), sügelusest (sage), hüpotensioonist (sage), verest väljaheites (sage), aspartaadi aminotransferaasi sisalduse suurenemisest (sage), alopeetsiast (sage) ja protseduurijärgsest hemorraagiast (sage) sagedamini kui apiksabaaniga ravitud täiskasvanutel, kuid samasuguse esinemissagedusega nagu standardravi rühmas osalenud lastel. Ainus erand oli ebatavaline vaginaalne hemorraagia, millest teatati standardravi rühmas sageli. Kõigil juhtudel, v.a üks, teatati maksa aminotransferaaside sisalduse suurenemisest lastel, kes said samal ajal keemiaravi pahaloomulise kasvaja vastu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimpreparaadi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Apiksabaani üleannustamise tagajärjel võib suureneda verejooksurisk. Hemorraagiliste tüsistuste korral tuleb ravi katkestada ja kindlaks teha verejooksu allikas. Kaaluda tuleb sobiva ravi alustamist, nt kirurgiline hemostaas, värske külmutatud plasma ülekanne või faktor Xa inhibiitorite toimet tühistava aine manustamine (vt lõik 4.4).

Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei esinenud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid apiksabaani suukaudsel manustamisel tervetele täiskasvanutele annustes kuni 50 mg ööpäevas 3…7 päeva vältel (25 mg kaks korda ööpäevas seitsme päeva jooksul või 50 mg üks kord ööpäevas kolme päeva jooksul).

Tervetel täiskasvanutel vähendas aktiivsöe manustamine 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani 20 mg annuse suukaudset manustamist apiksabaani keskmist AUC-d vastavalt 50% ja 27% ega mõjutanud üldse C -i. Apiksabaani keskmine poolväärtusaeg vähenes apiksabaani eraldi manustamisel 13,4 tunnilt vastavalt 5,3 ja 4,9 tunnini, kui aktiivsütt manustati 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani manustamist. Seega võib aktiivsöe manustamine olla kasulik apiksabaani üleannustamise või kogemata manustamise korral. Lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel vähendas hemodialüüs apiksabaani AUC-d 14%, kui apiksabaani manustati 5 mg suukaudse üksikannusena. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne. Olukordadeks, kus antikoagulatsiooni tühistamine on vajalik eluohtliku või kontrollimatu verejooksu tõttu, on täiskasvanutele kättesaadav faktor Xa inhibiitorite antidoot (alfaandeksaneet) (vt lõik 4.4). Kaaluda võib ka protrombiinikompleksi kontsentraatide (prothrombin complex concentrates, PCC) või rekombinantse VIIa faktori manustamist. Nagu tõestasid muutused trombiini tekke analüüsis, pöördusid apiksabaani farmakodünaamilised toimed infusiooni lõpus ja algväärtused saavutati 4 tunni jooksul pärast 4-faktorilise PCC 30-minutilise infusiooni algust tervetel isikutel. Siiski puuduvad kliinilised kogemused 4-faktorilise PCC kasutamise kohta verejooksu peatamiseks isikutel, kellele on manustatud apiksabaani. Praegu puudub

rekombinantse faktor VIIa kasutamise kogemus apiksabaani saavatel isikutel. Rekombinantse faktor VIIa korduvat manustamist võib kaaluda ja tiitrida sõltuvalt verejooksu paranemisest.

Apiksabaani farmakodünaamilisele toimele antagonistlik spetsiifiline aine (alfaandeksaneet) ei ole lastel tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib värskelt külmutatud plasma ülekannet või PCC või rekombinantse VIIa faktori manustamist.

Tugeva veritsuse puhul tuleb võimaluse korral kaaluda konsulteerimist hüübimishäirete spetsialistiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC kood: B01AF02

Toimemehhanism

Apiksabaan on tugevatoimeline, suukaudselt manustatav, pöörduva, otsese ja väga selektiivse toimega faktori Xa aktiivse saidi inhibiitor. See ei vaja antitrombootilise toime jaoks antitrombiin III-t. Apiksabaan inhibeerib vaba ning trombiga seondunud faktorit Xa ja protrombinaasi aktiivsust. Apiksabaanil ei ole otsest toimet trombotsüütide agregatsioonile, kuid see inhibeerib kaudselt trombiini poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni. Faktor Xa inhibeerimise teel väldib apiksabaan trombiini teket ja trombi arengut. Apiksabaani prekliinilistes uuringutes loommudelitel on näidatud antitrombootilist efektiivsust arteriaalse ja venoosse tromboosi vältimisel annustes, mille puhul säilis hemostaas.

Farmakodünaamilised toimed

Apiksabaani farmakodünaamilised toimed peegeldavad tema toimemehhanismi (FXa inhibeerimine). FXa inhibeerimise tulemusena pikendab apiksabaan hüübimistestides protrombiiniaega (PT), INR-i ja aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel täiskasvanutel on nendes hüübimistestides täheldatavad muutused väikesed ja väga varieeruvad. Neid ei soovitata kasutada apiksabaani farmakodünaamiliste toimete hindamiseks. Trombiini tekke katses vähendas apiksabaan endogeense trombiini potentsiaali, millega mõõdetakse trombiini moodustumist inimese plasmas.

Apiksabaanil on ka faktor Xa vastane aktiivsus (AXA), mida näitab faktor Xa ensüümi aktiivsuse vähenemine erinevates müügilolevates anti-faktor Xa komplektides, kuid tulemused erinesid komplektide vahel. Kliiniliste uuringute andmed täiskasvanutel on olemas vaid Rotachrom®-i hepariini kromogeense analüüsi jaoks. Faktor Xa vastasel aktiivsusel on otsene lineaarne seos apiksabaani plasmakontsentratsiooniga, saavutades maksimaalsed väärtused apiksabaani maksimaalse plasmakontsentratsiooni ajal. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja faktor Xa vastase aktiivsuse vaheline seos on apiksabaani laias annusevahemikus enam-vähem lineaarne. Apiksabaani pediaatriliste uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja faktor Xa vastase aktiivsuse vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui faktor Xa selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi. Allpool on tabelis 4 esitatud prognoositava tasakaaluseisundi ekspositsioon ja faktor Xa vastane aktiivsus täiskasvanute iga näidustuse korral. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes võtavad insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks apiksabaani, näitavad tulemused maksimaalse-minimaalse sisalduse vähem kui 1,7-kordset kõikumist. Patsientidel, kes võtavad apiksabaani SVT ja KATE raviks või SVT ja KATE taastekke ennetamiseks, näitavad tulemused maksimaalse-minimaalse sisalduse vähem kui 2,2-kordset kõikumist.

Tabel 4. Apiksabaani prognoositav tasakaaluseisundi ekspositsioon ja faktor Xa vastane aktiivsus Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: NVAF

2,5 mg kaks korda 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] ööpäevas* 5 mg kaks korda 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] ööpäevas SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) 2,5 mg kaks korda 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] ööpäevas 5 mg kaks korda 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] ööpäevas 10 mg kaks korda 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] ööpäevas *Kohandatud annusega populatsioon, mis põhineb ARISTOTLE uuringus kahel annuse kohandamise kriteeriumil kolmest.

Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivne anti- faktor Xa analüüs olla kasulik erandjuhtudel, kui apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata kliiniliste otsuste tegemisel, näiteks üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul.

Lapsed

Apiksabaani uuringutes lastel kasutati apiksabaani analüüsi STA® Liquid Anti-Xa. Apiksabaani pediaatriliste uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja faktor Xa vastase aktiivsuse (anti-Factor Xa activity, AXA) vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui faktor Xa selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi.

Uuringus CV185155 jäid kehakaaluvahemikus 9…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV, coefficient of variation, variatsioonikordaja) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 27,1 (22,2) ng/ml ja 71,9 (17,3) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 30,3 (22) ng/ml ja 80,8 (16,8) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 2,5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185362 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 67,1 (30,2) ng/ml ja 213 (41,7) ng/ml, mis vastavad minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ) 71,3 (61,3) ng/ml ja 230 (39,5) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud minss maxss ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185325 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 47,1 (57,2) ng/ml ja 146 (40,2) ng/ml, mis vastavad minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ) 50 (54,5) ng/ml ja 144 (36,9) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud minss maxss

ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega.

Lastel tehtud uuringutes viitavad eeldatav ekspositsioon tasakaalutingimustes ja faktor Xa vastane aktiivsus sellele, et üldpopulatsioonis kõigub apiksabaani maksimaalne-minimaalne kontsentratsioon ja AXA sisaldus tasakaalutingimustes ligikaudu kolm korda (min, max: 2,65…3,22).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga (NVAF) patsientidel Kokku randomiseeriti kliiniliste uuringute programmis (ARISTOTLE: apiksabaani vs. varfariini uuring, AVERROES: apiksabaani vs. ASA uuring) 23 799 täiskasvanud patsienti, sealhulgas 11 927 patsienti, kes randomiseeriti saama apiksabaani. Selle programmiga sooviti näidata apiksabaani efektiivsust ja ohutust insuldi ning süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga (NVAF) patsientidel, kellel esineb üks või mitu lisariskitegurit, nagu:

eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA);
vanus ≥ 75 aastat;
hüpertensioon;
suhkurtõbi;
sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II).

Uuring ARISTOTLE Uuringus ARISTOTLE randomiseeriti kokku 18 201 täiskasvanud patsienti saama topeltpimedalt ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas (või valitud patsientidel [4,7%] annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2) või varfariiniga (eesmärgiks seatud INR-i vahemik 2,0…3,0). Patsiendid said uuritavat toimeainet keskmiselt 20 kuu jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 69,1 aastat, keskmine CHADS [südame paispuudulikkuse, hüpertensiooni, vanuse > 75 aastat, diabeedi, varasema insuldi või transitoorse isheemilise ataki (TIA); congestive heart failure, hypertension, age > 75 years, diabetes, previous stroke or TIA] skoor oli 2,1 ja 18,9%-l patsientidest oli varem esinenud insult või TIA. Selles uuringus oli apiksabaan varfariinist esmase tulemusnäitaja poolest – (hemorraagilise või isheemilise) insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel – statistiliselt olulisel määral parem (vt tabel 5).

Tabel 5. Efektiivsuse tulemused kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus ARISTOTLE Insult või süsteemne emboolia 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Insult Isheemiline või täpsustamata 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemorraagiline 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Süsteemne emboolia 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli terapeutilise vahemiku aja (time in therapeutic range, TTR) (INR 2…3) mediaan 66%. Näidati, et võrreldes varfariiniga vähendas apiksabaan insuldi ja süsteemse emboolia esinemist keskuse erinevate TTR-i tasemete korral; keskuse TTR-i kõige kõrgemas kvartiilis oli apiksabaani riskisuhe varfariiniga võrreldes 0,73 (95% CI; 0,38; 1,40). Põhilisi suure verejooksu ja kõigil põhjustel surma teiseseid tulemusnäitajaid hinnati eelmääratud hierarhilise testimisstrateegia abil, et kontrollida uuringu üldist 1. tüüpi vea esinemist. Statistiliselt oluline paremus saavutati ka suure verejooksu ja kõigil põhjustel surma põhilistes teisestes tulemusnäitajates (vt

tabel 6). INR-i jälgimise paranemisega vähenes apiksabaani täheldatud kasulikkus võrreldes varfariiniga seoses kõigil põhjustel surmaga.

Tabel 6. Teisesed tulemusnäitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus ARISTOTLE Verejooksu tulemused Suur* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001 Fataalne 10 (0,06) 37 (0,24) Intrakraniaalne 52 (0,33) 122 (0,80) Suur + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001

Kõik 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001 Muud tulemusnäitajad Kõigil põhjustel 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 surm Müokardiinfarkt 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

*Suur verejooks ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) kriteeriumide kohaselt. †Kliiniliselt oluline väiksem verejooks (Clinically Relevant Non-Major). Uuringus ARISTOTLE oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise sagedus apiksabaani puhul 1,8% ja varfariini puhul 2,6%.

Efektiivsuse tulemused olid eelmääratud alarühmades, sealhulgas CHADS skoori, vanuse, kehakaalu, soo, neerufunktsiooni seisundi, eelneva insuldi või TIA ja diabeedi alusel kooskõlas esmaste efektiivsuse tulemustega uuringus osalevas üldpopulatsioonis. ISTH kriteeriumite kohaselt suuri seedetrakti verejookse (sealhulgas seedetrakti üla- ja alaosa ning pärasoole verejookse) esines apiksabaani puhul 0,76% aastas ja varfariini puhul 0,86% aastas.

Tugevate verejooksude tulemused olid eelmääratud alarühmades, sealhulgas CHADS skoori, vanuse, kehakaalu, soo, neerufunktsiooni seisundi, eelneva insuldi või TIA ja diabeedi alusel kooskõlas uuringus osaleva üldpopulatsiooni tulemustega. Uuring AVERROES Uuringus AVERROES randomiseeriti kokku 5598 täiskasvanud patsienti, keda uurijad pidasid sobimatuks K-vitamiini antagonistidel põhineva ravi jaoks, saama ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas (või valitud patsientidel [6,4%] annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2) või ASA-ga. ASA-t manustati uurija äranägemisel üks kord ööpäevas annuses 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) või 324 mg (6,6%). Patsiendid said uuringuravimit keskmiselt 14 kuu jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 69,9 aastat, keskmine CHADS skoor oli 2,0 ja 13,6%-l patsientidest oli varem esinenud insult või TIA. Uuringus AVERROES olid VKA-ga ravi mittesobivuse sagedad põhjused järgmised olukorrad: võimetus/ebatõenäolisus määrata INR-i soovitud intervallide järel (42,6%), patsient keeldus ravist VKA-ga (37,4%), CHADS skoor = 1 ja arst ei soovitanud VKA-d (21,3%), patsiendi puhul ei saanud olla kindel, et ta järgib VKA raviskeemi juhiseid (15,0%), raskused / eeldatavad raskused patsiendiga ühenduse võtmisel, kui annust on vaja kiiresti muuta (11,7%). Uuring AVERROES peatati sõltumatu andmejärelevalve komisjoni soovitusel plaanitust varem, sest ilmnesid selged tõendid insuldi ja süsteemse emboolia esinemissageduse vähenemise kohta koos vastuvõetava ohutusprofiiliga.

Uuringus AVERROES oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise sagedus apiksabaani puhul 1,5% ja ASA puhul 1,3%.

Selles uuringus oli apiksabaan ASA-st esmase tulemusnäitaja poolest – (hemorraagilise, isheemilise või täpsustamata) insuldi või süsteemse emboolia ennetamisel – statistiliselt olulisel määral parem (vt tabel 7).

Tabel 7. Põhilised efektiivsuse tulemused kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus AVERROES Insult või süsteemne emboolia* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001

Insult Isheemiline või 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) täpsustamata Hemorraagiline 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Süsteemne emboolia 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)

Insult, süsteemne emboolia, 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 müokardiinfarkt või vaskulaarne surm*† Müokardiinfarkt 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Vaskulaarne surm 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Kõigil põhjustel surm† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068

*Hinnatud järjestikuse testimisstrateegiaga, et kontrollida uuringus üldist I tüüpi vea esinemist. †Teisene tulemusnäitaja.

Tugeva veritsuse esinemissageduses ei täheldatud apiksabaani ja ASA vahel statistiliselt olulisi erinevusi (vt tabel 8). Tabel 8. Veritsusjuhud kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus AVERROES Tugev* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Fataalne, n 5 (0,16) 5 (0,16) Intrakraniaalne, n 11 (0,34) 11 (0,35)

Tugev + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 Kõik 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 * Suur verejooks ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) kriteeriumide kohaselt. †Kliiniliselt oluline mittetugev verejooks (Clinically Relevant Non-Major).

NVAF-i ja ägeda koronaarsündroomiga (acute coronary syndrome, ACS) ja/või perkutaanset koronaarinterventsiooni (percutaneous coronary intervention, PCI) läbivad patsiendid Avatud randomiseeritud kontrolliga 2 × 2 faktoriaalse ülesehitusega uuringusse AUGUSTUS kaasati 4614 NVAF-iga täiskasvanud patsienti, kellel oli äge koronaarsündroom (43%) ja/või kes läbisid PCI protseduuri (56%). Kõik patsiendid said foonravi P2Y12 inhibiitoriga (klopidogreel 90,3%), lähtudes kohalikest ravistandarditest. Patsiendid randomiseeriti kuni 14 päeva jooksul pärast ACS-i ja/või PCI-d saama apiksabaani 5 mg kaks korda ööpäevas (2,5 mg kaks korda ööpäevas juhul, kui kaks või rohkem annuse vähendamise kriteeriumit olid täidetud; 4,2% said väiksemat annust) või VKA-d ja ASA-d (81 mg üks kord ööpäevas) või platseebot.

Keskmine vanus oli 69,9 aastat, 94%-l randomiseeritud patsientidest oli CHA DS -VASc skoor > 2 ja 47%- l patsientidest oli HAS-BLED skoor > 3. Patsientidel, kes randomiseeriti saama VKA-d, oli terapeutilise vahemiku aja (TTR) (INR 2…3) osakaal 56%, 32% ajast allpool TTR-i ja 12% ülalpool TTR-i. Uuringu AUGUSTUS põhieesmärk oli hinnata ohutust, esmane tulemusnäitaja oli ISTH suur verejooks või CRNM-i verejooks. Apiksabaani võrdluses VKA-ga esines esmane ohutuse tulemusnäitaja (ISTH suur verejooks või CRNM-i verejooks) 6. kuul 241 (10,5%) ja 332 (14,7%) patsiendil vastavalt apiksabaani rühmas ja VKA rühmas (HR = 0,69, 95% CI: 0,58; 0,82; kahepoolne p < 0,0001 mittehalvemuse jaoks ja p < 0,0001 paremuse jaoks). VKA puhul näitasid TTR-i alarühmi kasutavad lisaanalüüsid, et suurim verejooksu sagedus oli seotud TTR-i väikseima kvartiiliga. Verejooksu sagedus oli sarnane apiksabaani ja TTR-i suurima kvartiili puhul. ASA võrdluses platseeboga esines esmane ohutuse tulemusnäitaja (ISTH suur verejooks või CRNM-i verejooks) 6. kuul 367 (16,1%) ja 204 (9,0%) patsiendil vastavalt ASA rühmas ja platseebo rühmas (HR = 1,88, 95% CI: 1,58; 2,23; kahepoolne p < 0,0001).

Konkreetselt esines apiksabaaniga ravitud patsientidel suur või CRNM-i verejooks 157 (13,7%) ja 84 (7,4%) patsiendil vastavalt ASA rühmas ja platseebo rühmas. VKA-ga ravitud patsientidel esines suur või CRNM-i verejooks 208-l (18,5%) ja 122-l (10,8%) patsiendil vastavalt ASA rühmas ja platseebo rühmas.

Teisi ravitoimeid hinnati uuringu teiseste tulemusnäitajatena, kasutades liittulemusnäitajaid.

Apiksabaani võrdluses VKA-ga esines surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja 541-l (23,5%) ja 632-l (27,4%) patsiendil vastavalt apiksabaani rühmas ja VKA rühmas. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardiinfarkt, stendi tromboos või erakorraline revaskularisatsioon) liittulemusnäitaja esines 170-l (7,4%) ja 182-l (7,9%) patsiendil vastavalt apiksabaani rühmas ja VKA rühmas.

ASA võrdluses platseeboga esines surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja 604-l (26,2%) ja 569- l (24,7%) patsiendil vastavalt ASA rühmas ja platseebo rühmas. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardiinfarkt, stendi tromboos või erakorraline revaskularisatsioon) liittulemusnäitaja esines 163-l (7,1%) ja 189-l (8,2%) patsiendil vastavalt ASA rühmas ja platseebo rühmas.

Patsiendid, kellele tehakse kardioversioon Avatud mitmekeskuselises uuringus EMANATE osales 1500 täiskasvanud patsienti, kes ei olnud varem suukaudset antikoagulantravi saanud või kelle eelnev ravi oli kestnud vähem kui 48 tundi ja kellel plaaniti NVAF-i tõttu kardioversiooni. Patsiendid randomiseeriti kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamiseks suhtes 1 : 1 saama apiksabaani või hepariini ja/või VKA-d. Elektriline ja/või farmakoloogiline kardioversioon tehti pärast vähemalt viie apiksabaani annuse 5 mg kaks korda ööpäevas (või valitud patsientidel 2,5 mg kaks korda ööpäevas [vt lõik 4.2]) manustamist või vähemalt 2 tunni möödumisel 10 mg küllastusannuse (või valitud patsientidel 5 mg [vt lõik 4.2]) manustamisest, juhul kui kardioversioon tuli teha varem. Apiksabaani rühmas said 342 patsienti küllastusannuse (331 patsienti said 10 mg annuse ja 11 patsienti 5 mg annuse). Apiksabaani rühmas insulti ei esinenud (0%) (n = 753); hepariini ja/või VKA rühmas oli kuus insuldijuhtu (0,80%) (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,64). Apiksabaani rühmas esines kaks mis tahes põhjusel surmajuhtu (0,27%); hepariini ja/või VKA rühmas suri üks patsient (0,13%). Süsteemse emboolia juhtudest ei teatatud.

Suur verejooks ja CRNM-i verejooks esines vastavalt kolmel (0,41%) ja 11-l (1,50%) patsiendil apiksabaani rühmas võrreldes kuue (0,83%) ja 13 (1,80%) patsiendiga hepariini ja/või VKA rühmas. See eksploratiivne uuring näitas apiksabaani ja hepariini ja/või VKA ravirühmas võrreldavaid efektiivsuse ja ohutuse tulemusi kardioversiooni tingimustes.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt)

Kliiniline täiskasvanute uurimisprogramm (AMPLIFY: apiksabaan versus enoksapariin/varfariin, AMPLIFY-EXT: apiksabaan versus platseebo) töötati välja eesmärgiga näidata apiksabaani efektiivsust ja ohutust SVT ja/või KATE ravis (AMPLIFY) ning pikaajalises ravis SVT ja/või KATE taastekke ennetamiseks pärast 6…12 kuu pikkust DVT ja/või KATE antikoagulantravi (AMPLIFY-EXT). Mõlemad uuringud olid juhuslikustatud, paralleelrühmadega, topeltpimedad ja rahvusvahelised uuringud sümptomaatilise proksimaalse süvaveenitromboosi (SVT) või sümptomaatilise kopsuembooliaga KATE) patsientidel. Kõiki peamisi ohutuse ja efektiivsuse tulemusnäitajaid hindas sõltumatu pimendatud komitee.

Uuring AMPLIFY Uuringus AMPLIFY randomiseeriti kokku 5395 täiskasvanud patsienti saama ravi 10 mg apiksabaaniga kaks korda ööpäevas suu kaudu 7 päeva jooksul ja seejärel 5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas suu kaudu 6 kuu jooksul, või enoksapariini 1 mg/kg kaks korda ööpäevas subkutaanselt vähemalt 5 päeva jooksul (kuni INR oli ≥ 2) ja varfariini (INR-i sihtvahemik 2,0…3,0) suu kaudu 6 kuu jooksul.

Keskmine vanus oli 56,9 aastat ja 89,8%-l randomiseeritud patsientidest esinesid provotseerimata VTE sündmused. Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli terapeutilise vahemiku aja (INR 2,0…3,0) keskmine protsent 60,9%. Apiksabaan vähendas korduvat sümptomaatilist VTE-d või VTE-ga seotud surmajuhte keskuse TTR-i (terapeutiline vahemik) erinevate tasemete korral; keskuse TTR-i kõige suuremas kvartiilis oli apiksabaani suhteline risk enoksapariini/varfariiniga võrreldes 0,79 (95% CI; 0,39; 1,61).

Uuringus näidati apiksabaani mittehalvemust võrreldes enoksapariini/varfariiniga korduva sümptomaatilise VTE (mittefataalse SVT või mittefataalse KATE) või VTE-ga seotud surma kombineeritud esmase tulemusnäitaja osas (vt tabel 9).

Tabel 9. Efektiivsuse tulemused uuringus AMPLIFY VTE või VTE-ga seotud 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* surm SVT 20 (0,7) 33 (1,2) KATE 27 (1,0) 23 (0,9)

VTE-ga seotud surm 12 (0,4) 15 (0,6)

VTE või kõigil 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) põhjustel surm VTE või CV-ga seotud 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) surm

VTE, VTE-ga seotud 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) surm või tugev veritsus *Mittehalvem võrreldes enoksapariini/varfariiniga (p-väärtus < 0,0001).

Apiksabaani efektiivsus VTE esmases ravis oli sarnane patsientidel, kes said ravi KATE tõttu [suhteline risk 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] või SVT tõttu [suhteline risk 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efektiivsus oli alarühmades (sh vanus, sugu, kehamassiindeks, neerufunktsioon, KATE indeks, SVT trombi asukoht ja parenteraalse hepariini varasem kasutamine) üldjuhul sarnane.

Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli suur verejooks. Uuringus oli apiksabaan esmase ohutuse tulemusnäitaja

osas enoksapariinist/varfariinist statistiliselt oluliselt parem [suhteline risk 0,31; 95% CI (0,17; 0,55), P- väärtus < 0,0001] (vt tabel 10). Tabel 10. Veritsuse tulemused uuringus AMPLIFY

Tugev 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Tugev + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Kerge 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)

Kõik 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

Hinnanguliselt oli mis tahes anatoomilises piirkonnas esinevate suurte verejooksude ja CRNM-i verejooksude esinemissagedus apiksabaani rühmas enoksapariini/varfariini rühmaga võrreldes üldiselt väiksem. Hinnanguline ISTH määratluste kohane suur seedetrakti verejooks esines kuuel (0,2%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ning 17-l (0,6%) enoksapariini/varfariiniga ravitud patsiendil.

Uuring AMPLIFY-EXT Uuringus AMPLIFY-EXT randomiseeriti kokku 2482 täiskasvanud patsienti saama ravi 2,5 mg apiksabaaniga suu kaudu kaks korda ööpäevas, 5 mg apiksabaaniga suu kaudu kaks korda ööpäevas või platseeboga 12 kuu jooksul pärast 6 kuni 12 kuud kestnud esmase antikoagulantravi lõpetamist. Nendest 836 patsienti (33,7%) osales uuringus AMPLIFY enne kaasamist uuringusse AMPLIFY-EXT. Keskmine vanus oli 56,7 aastat ja 91,7%-l randomiseeritud patsientidest esinesid provotseerimata VTE sündmused.

Uuringus olid mõlemad apiksabaani annused platseebost paremad korduva sümptomaatilise VTE (mittefataalse SVT või mittefataalse KATE) või VTE-ga seotud kõigil põhjustel surma esmase tulemusnäitaja osas (vt tabel 11).

Tabel 11. Efektiivsuse tulemused uuringus AMPLIFY-EXT Korduv 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19

VTE või kõigil (0,15; 0,40)¥ (0,11; 0,33)¥ põhjustel surm SVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) KATE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Kõigil põhjustel 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) surm Korduv 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20

VTE või VTE-ga (0,11; 0,33) (0,11; 0,34) seotud surm Korduv 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 VTE või CV-ga (0,10; 0,32) (0,11; 0,33) seotud surm

Mittefataalne 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 SVT† (0,05; 0,26) (0,07; 0,32) Mittefataalne 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 KATE†

VTE-ga seotud 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 surm (0,06; 1,37) (0,12; 1,71) ¥p-väärtus < 0,0001. *Nende patsientide korral, kelle kombineeritud tulemusnäitaja hõlmas rohkem kui üht sündmust, teatati vaid esimesest sündmusest (nt kui uuringus osalejal tekkis näiteks nii SVT kui ka KATE, siis teatati vaid SVT- st). †Üksikutel osalejatel võis esineda rohkem kui üks sündmus ja nad võivad olla esindatud mõlemas klassifikatsioonis.

Apiksabaani efektiivsus korduva VTE ennetamisel püsis alarühmade (sh vanus, sugu, kehamassiindeks ja neerufunktsioon) lõikes.

Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli suur verejooks raviperioodil. Uuringus ei olnud suure verejooksu esinemissagedus apiksabaani mõlemas annuse rühmas platseebo rühmast statistiliselt erinev. Suurte + CRNM-i, väikeste ja kõigi verejooksude esinemissageduses ei olnud apiksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas ja platseebo ravirühmade vahel statistiliselt olulist erinevust (vt tabel 12).

Tabel 12. Veritsuse tulemused uuringus AMPLIFY-EXT Apiksabaan Apiksabaan Platseebo Suhteline risk (95% CI) 2,5 mg 5,0 mg Apiksabaan Apiksabaan (N = 840) (N = 811) (N = 826) 2,5 mg 5,0 mg Tugev 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25

Tugev + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73) Kerge 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70

Kõik 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65

Hinnanguline ISTH määratluste kohane suur seedetrakti verejooks esines ühel (0,1%) patsiendil, kes sai 5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, mitte ühelgi patsientidest, kes said 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, ja ühel (0,1%) platseeboga ravitud patsiendil.

Lapsed

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja korduva VTE ennetamine lastel alates 28. elupäevast kuni

18. eluaastani. Uuring CV185325 oli juhuslikustatud aktiivse kontrolliga avatud mitmekeskuseline apiksabaani uuring VTE ravis lastel. Kirjeldav efektiivsus- ja ohutusuuring hõlmas 217 last, kes vajasid VTE raviks ja korduva VTE ennetamiseks antikoagulantravi; 137 patsienti 1. vanuserühmas (12…< 18 aastat), 44 patsienti 2. vanuserühmas (2…< 12 aastat), 32 patsienti 3. vanuserühmas (28 päeva…< 2 aastat) ja 4 patsienti 4. vanuserühmas (alates sünnist kuni < 28 päeva). VTE indeksjuht kinnitati piltuuringuga ja selle anti sõltumatu hinnang. Enne randomiseerimist raviti patsiente kuni 14 päeva jooksul standardse antikoagulantraviga (keskmine (SD) ravi kestus standardse antikoagulantraviga enne uuringuravimi manustamise algust oli 4,8 (2,5) päeva ja 92,3% patsientidest alustas ravi ≤ 7 päeva jooksul). Patsiendid randomiseeriti suhtes 2:1 saama apiksabaani eakohast ravimvormi (annused kohandati kehakaalu järgi, nii et need vastasid täiskasvanute küllastusannusele 10 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel annusele 5 mg kaks korda ööpäevas) või standardravi. Patsientidel vanuses 2…< 18 aastat koosnes standardravi madalmolekulaarsetest hepariinidest (low molecular weight heparins, LMWH-d), fraktsioneerimata hepariinidest (unfractionated heparins, UFH-d) või vitamiin K antagonistidest (VKA-d). Patsientidel vanuses 28 päeva…< 2 aastat on standardravi piiratud hepariinidega (UFH-d või LMWH-d). Peamine ravifaas kestis lastel vanuses < 2 aastat 42…84 päeva ja lastel vanuses > 2 aastat 84 päeva. Apiksabaani ravirühma randomiseeritud osalejatel vanuses 28 päeva…< 18 aastat oli võimalus jätkata ravi apiksabaaniga täiendavalt 6…12 nädala jooksul uuringu pikendusfaasis.

Esmane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki piltuuringuga kinnitatud ja hinnatud sümptomaatiliste ning asümptomaatiliste korduvate VTE-de ja VTE-ga seotud surmade juhte. Kummaski ravirühmas ei esinenud ühelgi patsiendil VTE-ga seotud surmajuhtu. Kokku esines neljal patsiendil (2,8%) apiksabaani rühmas ja kahel patsiendil (2,8%) standardravi rühmas vähemalt üks hinnatud sümptomaatiline või asümptomaatiline korduva VTE juht.

Ekspositsiooni mediaankestus oli 143-l apiksabaani rühma patsiendil 84,0 päeva. Ekspositsioon ületas 84 päeva 67 (46,9%) patsiendil. Ohutuse esmast tulemusnäitajat – liittulemusnäitajat, mis hõlmas suurt verejookse ja CRNM-i verejookse – täheldati 2 patsiendil (1,4%) apiksabaani rühmas vs. 1 patsiendil (1,4%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). Kõigil juhtudel oli tegemist CRNM-i verejooksuga. Kergetest verejooksudest teatati 51 patsiendil (35,7%) apiksabaani rühmas ja 21 patsiendil (29,6%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).

Suur verejooks määratleti kui verejooks, mis vastab ühele või mitmele järgmistest kriteeriumidest: (i) fataalne verejooks; (ii) kliiniliselt väljendunud verejooks, mis on seotud Hgb vähenemisega vähemalt 20 g/l (2 g/dl) 24-tunnise perioodi jooksul; (iii) verejooks, mis on retroperitoneaalne, pulmonaalne, intrakraniaalne või muul viisil kesknärvisüsteemi haarav; ja (iv) verejooks, mis nõuab kirurgilist sekkumist operatsioonisaalis (sh interventsionaalne radioloogia). CRNM-i verejooks (kliiniliselt oluline väiksem verejooks) määratleti kui verejooks, mis vastab ühele või mõlemale järgmistest kriteeriumitest: (i) väljendunud verejooks, mille puhul manustatakse verepreparaati ja mis ei ole otseselt seostatav patsiendi haigusseisundiga; ning (ii) verejooks, mis nõuab meditsiinilist või kirurgilist sekkumist hemostaasi taastamiseks, v.a operatsioonisaalis.

Väike verejooks määratleti kui mis tahes väljendunud või makroskoopiline verejooks, mis ei täida ülaltoodud suure või kliiniliselt olulise väiksema verejooksu kriteeriume. Menstruaalverejooks klassifitseeriti pigem kergeks kui kliiniliselt oluliseks väiksemaks verejooksuks.

Pikendusfaasis osalenud 53-l apiksabaaniga ravitud patsiendil ei teatatud ühestki sümptomaatilise ega asümptomaatilise korduva VTE juhust ega VTE-ga seotud surmajuhust. Ühelgi pikendusfaasis osalenud patsiendil ei esinenud ühtegi hinnatud suure ega CRNM-i verejooksu sündmust. Kaheksal pikendusfaasis osalenud patsiendil (8/53; 15,1%) esines väiksemaid verejookse.

Apiksabaani ravirühmas teatati kolmest ja standardravi rühmas ühest surmajuhust, mis uuringuarsti hinnangul ei olnud raviga seotud. Sõltumatu sündmuste hindamiskomitee hinnangul ei põhjustanud VTE ega verejooksusündmus ühtegi neist surmajuhtudest.

Apiksabaani ohutusandmebaas laste kohta põhineb uuringul CV185325 (VTE ravi ja korduva VTE ennetamine), mida täiendavad uuring PREVAPIX-ALL ja uuring SAXOPHONE (VTE esmane ennetamine) ning üksikannuse uuring CV185118. See hõlmab 970 last, kellest 568 said apiksabaani.

Apiksabaanil puudub kinnitatud näidustus VTE esmaseks ennetamiseks lastel.

VTE ennetamine ägeda lümfoblastleukeemia või lümfoblastlümfoomiga lastel Uuringusse PREVAPIX-ALL randomiseeriti kokku 512 patsienti vanuses ≥ 1…< 18 aastat, kellel oli esmaselt diagnoositud äge lümfoblastleukeemia (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) või lümfoblastlümfoom (LL) ja kellele tehti sissejuhatavat keemiaravi (sh asparaginaasiga püsiva tsentraalveenikateetri kaudu). Patsiendid jagati suhtes 1 : 1 saama avatud meetodil tromboosi profülaktikat apiksabaaniga või standardraviga (ilma süsteemse antikoagulatsioonita). Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 13). Apiksabaani anti 2,5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Ekspositsiooni mediaankestus oli apiksabaani rühmas 25 päeva.

Tabel 13. Apiksabaani annustamine uuringus PREVAPIX-ALL Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6…< 10,5 kg 0,5 mg kaks korda ööpäevas

10,5…< 18 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 18…< 25 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 25…< 35 kg 2 mg kaks korda ööpäevas

≥ 35 kg 2,5 mg kaks korda ööpäevas

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli kombinatsioon kinnitatud sümptomaatilisest ja asümptomaatilisest mittefataalsest süvaveenitromboosist, kopsuembooliast, aju venoosse siinuse tromboosist ja venoosse trombembooliaga seotud surmast. Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja esinemissagedus oli apiksabaani rühmas 31 (12,1%) võrreldes 45-ga (17,6%) standardravi rühmas. Suhtelise riski vähenemine ei saavutanud statistilist olulisust.

Ohutuse tulemusnäitajaid hinnati ISTH kriteeriumide järgi. Esmane ohutuse tulemusnäitaja, suur verejooks, esines igas ravirühmas 0,8%-l patsientidest. CRNM-i verejooks esines 11 patsiendil (4,3%) apiksabaani rühmas ja kolmel patsiendil (1,2%) standardravi rühmas. Kõigi sagedamini esinenud ja ravierinevust põhjustanud CRNM-i verejooksujuht oli kerge kuni mõõduka intensiivsusega ninaverejooks. Väikseid verejooksujuhte esines 37 patsiendil (14,5%) apiksabaani rühmas ja 20 patsiendil (7,8%) standardravi rühmas.

Trombemboolia (TE) ennetamine kaasasündinud või omandatud südamehaigusega lastel Uuring SAXOPHONE oli (2 : 1) juhuslikustatud avatud mitmekeskuseline võrdlusuuring kaasasündinud või omandatud südamehaigusega patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat, kes vajasid antikoagulantravi. Patsiendid said apiksabaani või tromboosiprofülaktika standardravi vitamiin K antagonisti või madalmolekulaarse hepariiniga. Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 14). Apiksabaani anti 5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Ekspositsiooni keskmine kestus oli apiksabaani rühmas 331 päeva.

Tabel 14. Apiksabaani annustamine uuringus SAXOPHONE Kehakaalu vahemik Annustamisskeem

6…< 9 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 9…< 12 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 12…< 18 kg 2 mg kaks korda ööpäevas 18…< 25 kg 3 mg kaks korda ööpäevas

25…< 35 kg 4 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 5 mg kaks korda ööpäevas

Esmane ohutuse tulemusnäitaja – hinnatud ISTH määratletud suurte ja CRNM-i verejooksude liittulemusnäitaja – esines apiksabaani rühmas ühel patsiendil (0,8%) 126-st ja standardravi rühmas kolmel patsiendil (4,8%) 62-st. Teisesed ohutuse tulemusnäitajad – hinnatud suured, CRNM-i ja kõik verejooksujuhud – olid mõlemas ravirühmas sarnase esinemissagedusega. Teisesest ohutuse tulemusnäitajast – ravi katkestamine kõrvaltoime, talumatuse või verejooksu tagajärjel – teatati apiksabaani rühmas seitsmel osalejal (5,6%) ja standardravi rühmas ühel osalejal (1,6%). Kummaski ravirühmas ei esinenud ühelgi patsiendil trombemboolilist sündmust. Kummaski ravirühmas ei olnud surmajuhte.

Selle uuringu prospektiivne ülesehitus oli mõeldud kirjeldava efektiivsuse ja ohutuse väljaselgitamiseks, sest TE ja verejooksujuhtude esinemissagedus selles populatsioonis on väike. TE väikese esinemissageduse tõttu selles uuringus ei saanud selget riski/kasu suhet hinnata.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada apiksabaani sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta venoosse trombemboolia ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Täiskasvanutel on kuni 10 mg annuste puhul apiksabaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 50%. Apiksabaan imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 3…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. 10 mg annuse manustamine koos toiduga ei mõjuta apiksabaani AUC või C -i väärtusi. Apiksabaani võib võtta koos toiduga või ilma. Kuni 10 mg suukaudsete annuste puhul on apiksabaanil lineaarne farmakokineetika, ekspositsioon suureneb proportsionaalselt annusega. Annuste juures ≥ 25 mg väheneb apiksabaani aeglustunud lahustumise tõttu imendumine ja biosaadavus. Apiksabaani ekspositsiooni näitajad varieeruvad vähesel või keskmisel määral, mida näitab individuaalne ja osalejate vaheline varieeruvus vastavalt ~20% CV ja ~30% CV. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist kahe purustatud 5 mg tabletina, mis olid suspendeeritud 30 ml vees, oli saavutatud ekspositsioon võrreldav ekspositsiooniga pärast kahe terve 5 mg tableti manustamist. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist kahe purustatud 5 mg tabletina 30 g õunapüreega olid saavutatud C ning AUC vastavalt 21% ja 16% väiksemad kui kahe terve 5 mg tableti manustamisel. Seda max ekspositsiooni vähenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Pärast purustatud 5 mg apiksabaani tableti manustamist, mis oli suspendeeritud 60 ml-s 50 mg/ml (5%) glükoosi vesilahuses (G5W) ja manustatud läbi nasogastraalsondi, oli ekspositsioon sarnane ekspositsiooniga, mida täheldati teistes kliinilistes uuringutes tervetel isikutel, kellele manustati ühekordse suukaudse annusena 5 mg apiksabaani tableti.

Võttes arvesse apiksabaani prognoositavat ja annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili, on selle biosaadavuse kohta läbi viidud uuringutest saadud tulemused kohaldatavad apiksabaani väiksemate annuste puhul.

Lapsed

Apiksabaan imendub kiiresti ja saavutab maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ligikaudu 2 tundi pärast üksikannuse manustamist. Jaotumine

Seondumine plasmavalkudega on täiskasvanutel ligikaudu 87%. Jaotusruumala (V ) on ligikaudu 21 liitrit. Puuduvad spetsiifilised andmed apiksabaani plasmavalkudega seondumise kohta lastel.

Biotransformatsioon ja eritumine

Apiksabaanil on mitu eritumisteed. Täiskasvanutele manustatud apiksabaani annusest ligikaudu 25% eritub metaboliitidena, millest suurem osa eritub roojaga. Apiksabaani eritumine neerude kaudu moodustab täiskasvanutel ligikaudu 27% kogukliirensist. Kliinilistes ja mittekliinilistes uuringutes on täheldatud täiendavat eritumist vastavalt sapi kaudu ning otsest eritumist soolestikust.

Täiskasvanutel on apiksabaani kogukliirens ligikaudu 3,3 l/h ja poolväärtusaeg ligikaudu 12 tundi. Lastel on apiksabaani näiv kogukliirens ligikaudu 3,0 l/h.

Biotransformatsioon toimub põhiliselt O-demetüülimise ja 3-oksopiperidinüülrühma hüdroksüülimise teel. Apiksabaan metaboliseerub peamiselt CYP3A4/5 ning vähesel määral CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2J2 kaudu. Muutumatul kujul apiksabaan on põhiline toimeainega seotud komponent inimese plasmas, aktiivsed tsirkuleerivad metaboliidid puuduvad. Apiksabaan on transportvalkude, P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat.

Eakad

Eakatel patsientidel (üle 65-aastased) oli plasmakontsentratsioon suurem kui noorematel patsientidel; keskmine AUC väärtus oli ligikaudu 32% suurem, C oli sarnane. Neerukahjustus Neerufunktsiooni häiretel puudus mõju apiksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile. Neerufunktsiooni halvenedes, mida hinnatakse kreatiniini kliirensi mõõtmise teel, suureneb organismis apiksabaani sisaldus. Kerge (kreatiniini kliirens 51…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustuse korral suurenes apiksabaani plasmakontsentratsioon (AUC) vastavalt 16%, 29% ja 44% võrreldes isikutega, kellel oli normaalne kreatiniini kliirens. Neerukahjustusel puudus väljendunud toime apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja faktor Xa vastase aktiivsuse vahelisele seosele.

Vahetult pärast hemodialüüsi manustatud apiksabaani 5 mg üksikannusega suurenes lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsientidel apiksabaani AUC 36% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide näitudega. Kaks tundi pärast 5 mg apiksabaani üksikannuse manustamist alustatud hemodialüüsiga vähenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 14%, mis vastab apiksabaani dialüüsi kliirensile 18 ml/min. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne.

Lastel vanuses ≥ 2 aastat määratletakse raske neerukahjustusena hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated glomerular filtration rate, eGFR) alla 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta. Kokkuvõte alla 2-aastastel lastel tehtud uuringus CV185325 määratletud raske neerukahjustuse läviväärtustest soo ja postnataalse vanuse alusel on esitatud allpool tabelis 15; kõik need vastavad lastel vanuses ≥ 2 aastat eGFR- ile < 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta.

Tabel 15. eGFR-i läviväärtused uuringus CV185325 osalemise sobivuse määramiseks Postnataalne vanus (sugu) GFR-i viitevahemik eGFR-i* läviväärtus uuringus 1 nädal (mees- ja naissoost) 41 ±15 ≥ 8 2…8 nädalat (mees- ja naissoost) 66 ±25 ≥ 12 8 nädalat…< 2 aasta (mees- ja 96 ±22 ≥ 22 naissoost) 2…12 aastat (mees- ja naissoost) 133 ±27 ≥ 30 13…17 aastat (meessoost) 140 ±30 ≥ 30 13…17 aastat (naissoost) 126 ±22 ≥ 30 *Uuringus CV185325 arvutati uuringus osalemise sobivuse määramiseks hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiiruse läviväärtus Schwartzi uuendatud valemiga (Schwartz, G. J. et al., CJASN 2009). Nimetatud uuringuplaani kohane läviväärtus vastas eGFR-i sellisele läviväärtusele, mille korral hinnati patsiendi neerufunktsioon uuringus CV185325 osalemise jaoks ebapiisavaks. Iga läviväärtus defineeriti kui eGFR < 30% ühe standardhälbe (standard deviation, SD) võrra alla vanuse ja soo GFR-i referentsvahemiku. Alla 2-aastaste patsientide läviväärtused vastavad hinnangulisele glomerulaarfiltratsiooni kiirusele (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2. See on näitaja, mis tavapäraselt tähendab üle 2- aastastel patsientidel rasket neerupuudulikkust.

Uuringus CV185325 ei osalenud lapsed, kellel oli glomerulaarfiltratsiooni kiirus ≤ 55 ml/min/1,73 m2, kuigi uuringus sobisid osalema kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30…< 60 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta) patsiendid. Täiskasvanutelt saadud andmete ja kõigilt apiksabaaniga ravitud lastelt saadud piiratud andmete kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei soovitata kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus

Uuringus, milles võrreldi kaheksat kerge maksakahjustusega [Childi-Pugh' A skoor 5 (n = 6) ja skoor 6 (n = 2)] ja kaheksat mõõduka maksakahjustusega [Childi-Pugh' B skoor 7 (n = 6) ja skoor 8 (n = 2)] osalejat 16 terve kontrollosalejaga, ei olnud maksakahjustusega osalejatel 5 mg apiksabaani üksikannuse farmakokineetika ega farmakodünaamika muutunud. Faktor Xa vastase aktiivsuse ja INR-i muutused olid võrreldavad kerge kuni mõõduka maksakahjustusega osalejatel ning tervetel osalejatel.

Maksakahjustusega lastel ei ole apiksabaani uuritud.

Naistel oli apiksabaani ekspositsioon ligikaudu 18% suurem kui meestel.

Lastel ei ole farmakokineetiliste omaduste erinevusi soopõhiselt uuritud.

Etniline päritolu ja rass

I faasi uuringutest saadud andmed ei näidanud apiksabaani farmakokineetika tuvastatavat erinevust valge nahavärviga, Aasia päritolu ja mustanahaliste isikute vahel. Leiud populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist apiksabaani saanud patsientidel olid üldiselt kooskõlas I faasi tulemustega.

Lastel ei ole etnilise kuuluvuse ja rassiga seotud farmakokineetiliste omaduste erinevusi uuritud.

Kehakaal

Võrreldes apiksabaani ekspositsiooniga 65…85 kg kaaluvatel isikutel, oli kehakaal > 120 kg seotud ligikaudu 30% väiksema ekspositsiooniga ning kehakaal < 50 kg ligikaudu 30% suurema ekspositsiooniga.

Apiksabaani manustamisel lastele lähtutakse kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest.

Farmakokineetika/farmakodünaamika seos

Täiskasvanutel on farmakokineetika/farmakodünaamika (FK/FD) suhet apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja PD mitme tulemusnäitaja [faktor Xa vastane aktiivsus (AXA), INR, PA, oTPA] vahel hinnatud pärast väga erinevate annuste (0,5…50 mg) manustamist. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja faktor Xa vastase aktiivsuse vahelist suhet kirjeldas kõige paremini lineaarne mudel. Patsientidel täheldatud farmakokineetika/farmakodünaamika suhe oli kooskõlas tervetel vabatahtlikel täheldatuga.

Apiksabaani farmakokineetika/farmakodünaamika hindamine lastel näitab sarnast lineaarset seost apiksabaani kontsentratsiooni ja faktor Xa vastase aktiivsuse vahel. See on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse ja embrüofetaalse arengu ning juveniilse toksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes olid peamised täheldatud toimed need, mis olid seotud apiksabaani farmakodünaamilise toimega vere koagulatsiooninäitajatele. Toksilisuse uuringutes oli mõju verejooksusoodumusele vähene või puudus. Arvestades mittekliinilises uuringus kasutatud liikide väiksemat tundlikkust võrreldes inimesega, tuleb nende tulemuste ekstrapoleerimisse inimesele suhtuda ettevaatusega.

Rottidel leiti suure ravimisisalduse suhe piimas / emaslooma plasmas (C ligikaudu 8, AUC ligikaudu 30) võimaliku aktiivse transpordi tõttu piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Laktoos Naatriumkroskarmelloos Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat (E470b)

Õhuke polümeerikate: Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer Talk Titaandioksiid (E171) Glütseroolmonokaprülokapraat

Polü(vinüülalkohol) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVdC-Alu blistrid, mis sisaldavad 20, 28, 30, 56, 60, 100, 168 või 200 õhukese polümeerikattega tabletti. Blistrid on pakendatud kartongkarpi.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AS GRINDEKS Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Läti Tel: +371 6708 3205 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1220425

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.10.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026

Apixaban grindeks

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on Apixaban Grindeks ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Apixaban Grindeksi võtmist

3. Kuidas Apixaban Grindeksit võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Apixaban Grindeksit säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on Apixaban Grindeks ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Apixaban Grindeksi võtmist

3. Kuidas Apixaban Grindeksit võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Apixaban Grindeksit säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV