RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amvuttra 25 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab naatriumvutrisiraani koguses, mis vastab 25 mg vutrisiraanile 0,5 ml lahuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus

Selge, värvitu kuni kollane lahus (pH ligikaudu 7; osmolaalsus 210 kuni 390 mOsm/kg).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Amvuttra on näidustatud transtüretiini-vahendatud päriliku amüloidoosi raviks 1. või 2. staadiumi polüneuropaatiaga (hATTR-PN, hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy) täiskasvanud patsientidele.

Amvuttra on näidustatud metsikut tüüpi või transtüretiini-vahendatud päriliku amüloidoosi raviks kardiomüopaatiaga (ATTR-CM, transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy) täiskasvanud patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada amüloidoosi ravi tundva arsti järelevalve all. Ravi tuleb alustada haiguse võimalikult varajases järgus, et vältida puude süvenemist.

Annustamine Amvuttra soovitatav annus on 25 mg, mis manustatakse subkutaanse süstena üks kord iga 3 kuu järel.

Amvuttraga ravitavatel patsientidel soovitatakse ööpäevas lisaks võtta ligikaudu, aga mitte rohkem kui 2500…3000 RÜ A-vitamiini (vt lõik 4.4).

Otsuse jätkata ravi neil patsientidel, kelle haigus progresseerub 3. staadiumi polüneuropaatiaks, võtab vastu arst enda äranägemisel, põhinedes üldisele riskide ja kasu hinnangule.

Andmed vutrisiraani kasutamise kohta New Yorgi Südameliidu (NYHA) järgi IV klassiga patsientidel ning patsientidel, kellel on nii NYHA III klass kui ka Ühendkuningriigi Riikliku Amüloidoosikeskuse (National Amyloidosis Centre, NAC) klassifikatsiooni järgi III staadium, on piiratud. Kuid patsientidel, kelle haigus progresseerub vutrisiraani kasutamise ajal nende staadiumiteni, võib nende andmete põhjal ravi jätkata.

Vahelejäänud annus Kui annus on vahele jäänud, tuleb Amvuttrat manustada niipea kui võimalik. Annustamist peab jätkama iga 3 kuu järel, arvestades kõige viimasest manustatud annusest.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Patsientidel vanuses ≥ 65 aastat ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge (üldbilirubiin ≤ 1 x normi ülempiirist (upper limit of normal, ULN) ja aspartaataminotransferaas (ASAT) > 1 x ULN või üldbilirubiin > 1,0 kuni 1,5 x ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus) või mõõduka (üldbilirubiin > 1,5 kuni 3 × ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus) maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Vutrisiraani kasutamist raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud ja seda tohib nendel patsientidel kasutada ainult juhul, kui eeldatav kliiniline kasu ületab potentsiaalse riski (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] ≥ 30 kuni < 90 ml/min/1,73 m2) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Vutrisiraani kasutamist raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole uuritud ja seda tohib nendel patsientidel kasutada ainult juhul, kui eeldatav kliiniline kasu ületab potentsiaalse riski (vt lõik 5.2).

Lapsed Amvuttra ohutus ja efektiivsus lastel või alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Amvuttra on ette nähtud ainult subkutaanseks kasutamiseks.

Amvuttrat võib manustada tervishoiutöötaja, patsient või hooldaja.

Patsiendid või hooldajad võivad Amvuttrat süstida pärast tervishoiutöötajalt juhiste saamist õigete subkutaanse süstimise võtete omandamiseks.

See ravim on kasutusvalmis ja ainult ühekordseks kasutamiseks. Kontrollige lahust visuaalselt tahkete osakeste ja värvimuutuste suhtes. Ärge kasutage värvimuutuste või tahkete osakeste esinemise korral.

Kui seda on säilitatud külmas, peab süstlil laskma enne ravimi manustamist soojeneda, jättes karbi ligikaudu 30 minutiks toatemperatuurile.

• Subkutaanne süste tuleb teha ühte järgnevatest kohtadest: kõht, reied või õlavarred. Õlavarde süstimisel peab süsti tegema tervishoiutöötaja või hooldaja. Amvuttrat ei tohi süstida armkoesse ega aladesse, mis on punetavad, põletikulised või paistes.
• Kõhtu süstimise korral peab vältima naba ümbrust.

4.3 Vastunäidustused

Raske ülitundlikkus (nt anafülaksia) toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

A-vitamiini vaegus

Vähendades seerumi transtüretiini (TTR-valgu) sisaldust kutsub ravi Amvuttraga esile seerumi A-vitamiini (retinool) sisalduse vähenemise (vt lõik 5.1). Normist väiksemat A-vitamiini sisaldust seerumis tuleb korrigeerida ja enne Amvuttraga ravi alustamist peab patsienti hindama kõigi võimalike A-vitamiini vaegusest tingitud silmadega seotud sümptomite või -nähtude suhtes.

Potentsiaalse A-vitamiini vaegusest tingitud silmadega seotud sümptomite riski vähendamiseks peavad Amvuttrat saavad patsiendid suu kaudu võtma lisaks ligikaudu, aga mitte rohkem kui 2500…3000 RÜ A-vitamiini ööpäevas. Kui patsiendil tekivad silmades A-vitamiini vaegusele viitavad sümptomid, sealhulgas pimedas nägemise võime vähenemine või kanapimedus, püsiv silmade kuivus, silmapõletik, sarvkesta põletik või haavandumine, sarvkesta paksenemine või sarvkesta perforatsioon, on soovitatav suunata patsient oftalmoloogilisele hindamisele.

Raseduse esimese 60 päeva jooksul võib nii liiga suur kui ka liiga väike A-vitamiini sisaldus olla seotud loote väärarendite tekkeriski suurenemisega. Seega peab enne ravi alustamist Amvuttraga välistama raseduse ja fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb katkestada ravi Amvuttraga ja jälgida seerumi A-vitamiini sisaldust. Enne rasestuda proovimist peab A-vitamiini sisaldus olema normaliseerunud. Seerumi A-vitamiini sisaldus võib olla jätkuvalt väike enam kui 12 kuud pärast viimast Amvuttra annust.

Planeerimata rasestumise korral tuleb ravi Amvuttraga katkestada (vt lõik 4.6). Selle kohta, kas jätkata A-vitamiini täiendavat manustamist planeerimata raseduse esimese trimestri ajal või täiendav manustamine katkestada, ei ole võimalik soovitusi anda. Kui jätkatakse A-vitamiini täiendava manustamisega, ei tohi ööpäevane annus ületada 3000 RÜ, kuna suuremaid annuseid toetavad andmed puuduvad. Kui A-vitamiini sisaldus seerumis ei ole selleks ajaks normaliseerunud, tuleb teise ja kolmanda trimestri ajal jätkata A-vitamiini täiendavat manustamist 2500…3000 RÜ ööpäevas, sest kolmandal trimestril esineb suurem risk A-vitamiini vaeguse esinemiseks.

Ei ole teada, kas A-vitamiini täiendav manustamine raseduse ajal on piisav A-vitamiini vaeguse ärahoidmiseks, kui rase naine jätkab Amvuttra võtmist. Sellegipoolest ei korrigeeri rohkem kui 3000 RÜ A-vitamiini täiendav manustamine raseduse ajal Amvuttra toimemehhanismi tõttu retonoolisisaldust plasmas ja võib olla emale ja lootele kahjulik. Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Ei ole oodata, et vutrisiraan põhjustaks koostoimeid, et seda mõjutaksid tsütokroom P450 ensüümide inhibiitorid või indutseerijad või et see muudaks transporterite aktiivsust. Seetõttu ei ole vutrisiraanil eeldatavalt kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste ravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Ravi Amvuttraga vähendab A-vitamiini sisaldust seerumis. Nii liiga suurt kui ka liiga väikest A-vitamiini sisaldust on seostatud loote väärarendite tekkeriski suurenemisega. Seega peab enne ravi alustamist välistama raseduse ja rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb katkestada ravi Amvuttraga ja A-vitamiini täiendav manustamine ning jälgida seerumi A-vitamiini sisaldust. Enne rasestuda

proovimist peab A-vitamiini sisaldus olema normaliseerunud (vt lõik 4.4). Seerumi A-vitamiini sisaldus võib olla jätkuvalt väike enam kui 12 kuud pärast viimast raviannust.

Rasedus

Amvuttra kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei ole reproduktsioonitoksilisuse aspektist piisavad (vt lõik 5.3). Arvestades A-vitamiini tasakaalustamata sisaldusega seotud potentsiaalset teratogeensuse riski, ei tohi Amvuttrat raseduse ajal kasutada. Ettevaatusabinõuna peab raseduse varases staadiumis määrama A-vitamiini (vt lõik 4.4) ja kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse. Planeerimata raseduse korral peab loodet hoolikalt jälgima, eriti esimese trimestri jooksul.

Imetamine

Ei ole teada, kas vutrisiraan eritub rinnapiima. Andmed vutrisiraani eritumisest loomade piima on puudulikud (vt lõik 5.3).

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mittealustamine Amvuttraga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Amvuttra toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsetes mõju isas- ega emasloomade fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Amvuttra ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Amvuttra ohutusprofiili iseloomustati randomiseeritud, kontrollrühmaga III faasi kliinilistest uuringutest saadud andmete põhjal. Uuringute HELIOS-A ja HELIOS-B koondandmekogumis registreeritud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 1. Kõrvaltoimed on esitatud MedDRA eelisterminitena MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Kõrvaltoimete esinemissagedus on väljendatud järgmise rühmana: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Tabel 1. Amvuttra kasutamisel teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Üldised häired ja manustamiskoha Süstekoha reaktsioona Sage reaktsioonid

Uuringud Alaniini transaminaasi aktiivsuse Sage a Teatatud sümptomite hulka kuulusid verevalumid, erüteem, valu, kihelus ja soojustunne. Süstekoha reaktsioonid olid kergekujulised, mööduvad ega põhjustanud ravi katkestamist. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksafunktsiooni analüüsid Uuringus HELIOS-B tekkis Amvuttraga ravitud patsientidest 97-l (30%) ja platseeboga ravitud patsientidest 78-l (24%) alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse kerge suurenemine üle normi ülempiiri ja kuni 3 × normi ülempiirist. Kõik Amvuttraga ravitud patsiendid, kellel tekkis ALAT-i

aktiivsuse kerge suurenemine, olid asümptomaatilised, ning annustamise jätkamisel neist enamikul ALAT-i aktiivsused normaliseerusid.

Immunogeensus Uuringutes HELIOS-A ja HELIOS-B tekkisid vastavalt 4-l (3,3%) ja 1-l (0,3%) Amvuttraga ravitud patsiendil ravimivastased antikehad. Ravimivastaste antikehade tiitrid olid mõlemas uuringus madalad ja mööduvad ning puudusid tõendid vutrisiraani mõju kohta kliinilisele efektiivsusele, ohutusele või farmakokineetilistele või farmakodünaamilistele profiilidele.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral on soovitatav jälgida patsienti vastavalt meditsiinilistele näidustustele võimalike kõrvaltoimete tunnuste ja sümptomite suhtes ja vajaduse korral alustada asjakohast sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX18

Toimemehhanism

Amvuttra sisaldab vutrisiraani, mis on väike keemiliselt stabiliseeritud kaksikahelaline sekkuv ribonukleiinhape (siRNA), mis on spetsiifiliselt suunatud variantse ja/või metsikut tüüpi transtüretiini (TTR) informatsiooni-RNA-le (mRNA) ja on kovalentselt seotud ligandiga, mis sisaldab kolme N- atsetüülgalaktosamiini (Ga1NAc) jääki, et võimaldada siRNA kohaletoimetamist hepatotsüütideni.

Vutrisiraan kutsub loodusliku protsessi kaudu, mida nimetatakse RNA interferentsiks (RNAi), maksas esile TTR-i mRNA katalüütilise lagunemise, mille tulemusena väheneb variantse ja metsikut tüüpi amüloidogeense TTR-valgu sisaldus seerumis, mistõttu väheneb TTR-amüloidi ladestumine kudedesse. Farmakodünaamilised toimed

Uuringus HELIOS-A oli keskmine seerumi TTR kiiresti vähenenud juba 22. päeval, sealjuures oli keskmine TTR-i vähenemine 6. nädalaks peaaegu tasakaalukontsentratsioonil 73%. Korduva 25 mg annustamise korral iga 3 kuu järel oli seerumi TTR-i vähenemine pärast 9 ja 18 kuud kestnud ravi vastavalt 83% ja 88%. Sarnast TTR-i vähenemist täheldati olenemata genotüübist (V30M või mitte- V30M), eelnevast TTR-i stabilisaatori kasutusest, kehakaalust, soost, vanusest või rassist.

Uuringus HELIOS-B oli keskmine seerumi TTR-i vähenemise profiil kooskõlas uuringus HELIOS-A täheldatud profiiliga ning kõigis uuritud alarühmades (vanus, sugu, rass, kehakaal, ravimivastaste antikehade (anti-drug antibody, ADA) staatus, ATTR-haiguse tüüp (metsikut tüüpi või pärilik), klass NYHA järgi ja ravieelne tafamidise kasutamine) sarnane.

Seerumi TTR on kandja retinooliga seonduvale valgule 4, mis on A-vitamiini peamine kandeaine veres. Uuringus HELIOS-A vähendas Amvuttra seerumi A-vitamiini sisaldust, keskmine tasakaalukontsentratsioon vähenes maksimaalselt ja minimaalselt vastavalt 70% ja 63% (vt lõigud 4.4

ja 4.5). Uuringus HELIOS-B olid seerumi A-vitamiini sisalduse vähenemised kooskõlas uuringus HELIOS-A täheldatud vähenemistega.

Uuringus HELIOS-B oli südamepuudulikkusega seotud südame biomarkerite NT-proBNP ja troponiin I muutuse mediaan Amvuttraga ravitud patsientidel ravieelsest 30. kuuks üldpopulatsioonil suhteliselt stabiilne (NT-proBNP: 9% suurenemine; troponiin I: 10% vähenemine), kuid platseeborühma patsientidel täheldati nende halvenemist (NT-proBNP: 52% suurenemine; troponiin I: 22% suurenemine). Monoteraapia populatsioonis täheldatud suundumused olid sellega kooskõlas.

Uuringus HELIOS-B näitasid tsentraalselt hinnatud ehhokardiogrammid üldpopulatsioonis Amvuttra kasutamisel platseeboga võrreldes vasaku vatsakese seina paksuse paremat vähenemist (vähimruutude keskmiste vahe: −0,4 mm [95% usaldusvahemik: −0,8; −0,0]) ja pikideformatsiooni vähenemist (vähimruutude keskmiste vahe: −1,23% [95% usaldusvahemik; −1,73; −0,73]). Monoteraapia populatsioonis täheldatud tulemused olid sellega kooskõlas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

hATTR polüneuropaatiaga Amvuttra efektiivsust uuriti ülemaailmses randomiseeritud avatud kliinilises uuringus (HELIOS-A) hATTR-PN-iga täiskasvanud patsientidel. Patsiendid randomiseeriti suhtes 3 : 1, saamaks 25 mg Amvuttrat (N = 122) subkutaanselt üks kord iga 3 kuu järel või 0,3 mg/kg patisiraani (N = 42) intravenoosselt üks kord iga 3 nädala järel. Uuringu raviperiood kestis 18 kuud, mille kestel tehti kaks analüüsi, üks 9. kuul ja teine 18. kuul. Üheksakümmend seitse protsenti (97%) Amvuttraga ravitud patsientidest lõpetasid vähemalt 18 kuud ettenähtud raviperioodist (vutrisiraani või patisiraaniga). Efektiivsuse hindamised põhinesid uuringu vutrisiraani rühma võrdlusel välise platseeborühmaga (APOLLO 3. faasi uuringu platseeborühm), kus osales sarnane arv hATTR-PN-iga patsiente. Seerumi TTR-i vähenemise mittehalvemuse hindamine põhines vutrisiraani ravirühma võrdlusel uuringusse kuuluva patisiraani rühmaga.

Amvuttrat saanud patsientide vanuse mediaan ravi algul oli 60 (vahemikus 34 kuni 80) aastat, 38% patsientidest olid ≥ 65-aastased ja 65% olid meessoost. Esindatud oli 22 erinevat TTR-mutatsiooni: V30M (44%), T60A (13%), E89Q (8%), A97S (6%), S50R (4%), V122I (3%), L58H (3%) ja muud (18%). Kahekümnel protsendil (20%) patsientidest oli V30M-mutatsioon ja sümptomid algasid varakult (< 50-aastaselt). Ravi algul oli 69%-l patsientidest haiguse 1. staadium (liikumisvõime kahjustuseta; enamasti alajäsemete kerge sensoorne, motoorne ja autonoomne neuropaatia) ja 31%-l haiguse 2. staadium (vajas liikumisel abi; mõõdukas ala- ja ülajäsemete ja kehatüve kahjustus). 3. staadiumi haigusega patsiente ei olnud. Kuuskümmend üks protsenti (61%) patsientidest oli varem saanud ravi TTR-tetrameeri stabilisaatoritega. Üheksal protsendil (9%) ja 35%-l patsientidest oli New Yorgi Südameliidu (New York Heart Association, NYHA) südamepuudulikkuse klassifikatsioonile vastavalt I või II klassi südamepuudulikkus. Kolmkümmend kolm protsenti (33%) patsientidest vastas varem kindlaksmääratud kardiaalse kaasatuse kriteeriumitele (määratletud vasaku vatsakese seina ravieelse paksusena ≥ 13 mm ilma hüpertensiooni või aordiklapi rikke anamneesita). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli modifitseeritud neuropaatilise häire skoori +7 (modified Neuropathy Impairment Score +7, mNIS+7) muutus 18 kuuga ravieelsega võrreldes. See tulemusnäitaja on motoorse, sensoorse ja autonoomse neuropaatia liitskoor, mis hõlmab motoorse tugevuse ja reflekside hindamist, kvantitatiivseid sensoorseid teste, närvide juhteteede uuringuid ja posturaalse vererõhu mõõtmist ja mille tulemus on 0 kuni 304 punkti, kusjuures kahjustuse süvenemisel skoor suureneb.

Teisese tulemusnäitajana hinnati Norfolki elukvaliteedi diabeetilise neuropaatia (Quality of Life- Diabetic Neuropathy, QoL-DN) üldskoori muutust 18. kuul ravieelsega võrreldes. Norfolki küsimustik QoL-DN (patsiendi hinnangul) hõlmab väikeste ja suurte närvikiudude ja autonoomsete närvifunktsioonide, polüneuropaatia sümptomite ja igapäevaelu tegevustega seotud domeene ja selle tulemus on –4 kuni 136 punkti, kusjuures skoori suurenemine näitab elukvaliteedi halvenemist.

Muude teiseste tulemusnäitajate hulka kuulus käimiskiirus (10 meetri käimistest), toitumus (mKMI) ja patsiendi hinnang igapäevatoimingutega toimetulekule ja ühiskonnaelus osalemisele [Raschi üldine puudeskaala (Rasch-Built Overall Disability Scale (R-ODS)].

HELIOS-A uuringus näitas ravi Amvuttraga statistiliselt olulist paranemist kõikides tulemusnäitajates (tabel 2 ja joonis 1), mõõdetuna ravieelsest perioodist kuni 9. ja 18. kuuni, võrreldes uuringu APOLLO välise platseeborühmaga (kõigil p < 0,0001).

Aegkeskmine minimaalne TTR-protsendi vähenemine 18. kuuni oli vutrisiraani puhul 84,7% ja patisiraani puhul 80,6%. Kuni 18. kuuni oli TTR-i sisalduse protsentuaalne vähenemine seerumis vutrisiraani ravirühmas võrreldav uuringusse kuuluva patisiraani rühmaga (vastavalt eelmääratud kriteeriumitele); erinevuse mediaan oli 5,3% (95% usaldusvahemik 1,2%, 9,3%).

Tabel 2. Kliinilise efektiivsuse tulemuste kokkuvõte HELIOS-A uuringust

Tulemusnäitajaa (keskmise erinevus, p-väärtus Amvuttra Platseebob keskmine (95%

9. kuu

mNIS+7c 74,6 (37,0) –2,2 (1,4) 14,8 (2,0) p < 0,0001 Norfolk 47,1 –16,2 QoL-DNc (26,3) (–21,7, –10,8) 10 m käimistest 1,01 0,13 (m/s)d (0,39) (0,07, 0,19)

18. kuu

mNIS+7c 74,6 (37,0) –0,5 (1,6) 28,1 (2,3) p < 0,0001 Norfolk 47,1 –21,0 QoL-DNc (26,3) (–27,1, –14,9) 10 m käimistest 1,01 –0,02 0,24 (m/s)d (0,39) (0,03) (0,15, 0,33) mKMIe 25,0 (9,5) p < 0,0001 R-ODSf 29,8 (10,8) –1,5 (0,6) –9,9 (0,8) p < 0,0001 Lühendid: CI – usaldusvahemik (confidence interval); LS keskmine – vähimruutude keskmine (least squares mean); mKMI

• muudetud kehamassiindeks; mNIS – muudetud neuropaatia kahjustuse skoor; QoL-DN – elukvaliteet – diabeetiline

neuropaatia; SD – standardhälve (standard deviation); SEM – keskmise standardviga (standard error of the mean) a Kõik 9. kuu tulemusnäitajad analüüsiti, kasutades ühismuutujate analüüsi (analysis of covariance, ANCOVA) mitmekordse imputatsiooni (multiple imputation, MI) meetodit ning kõik 18. kuu tulemusnäitajad analüüsiti, kasutades segamõjuga korduvate meetmete (mixed-effects model for repeated measures, MMRM) mudelit b Väline platseeborühm APOLLO randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringust c Väiksem tulemus näitab väiksemat kahjustust / vähem sümptomeid d Suurem tulemus näitab väiksemat puuet/kahjustust. e mKMI: kehamassiindeks (KMI; kg/m2) korrutatuna seerumi albumiinisisaldusega (g/l); suurem tulemus näitab paremat toitumust. f Suurem tulemus näitab väiksemat puuet/kahjustust.

Joonis 1. mNIS+7 muutus võrreldes ravieelsega (9. kuu ja 18. kuu)

s 28,1 2,3 7- + Platseeboa S IN m s u tu u m 14,8 2,0 -28,5 )E S 95% Cl -34,0, -23,1 ( e p 6,5x10-20 s im k 17,0 s e k 95% Cl -21,8, -12,2 e p 3,5x10-12 d u tu u Amvuttra rm ih -0,5 1,6 ä -2,2 1,4 V Ravieelne 9. kuu 18. kuu N hinnatav Platseeboa Amvuttra mNIS+7 vähenemine tähistab paranemist  tähistab rühmadevahelist ravi erinevust, mis on AMVUTTRA – välise platseebo puhul näidatud vähimruutude keskmise erinevusena (95% usaldusvahemik) Kõik 9. kuu tulemusnäitajad analüüsiti, kasutades ühismuutujate analüüsi (ANCOVA) mitmekordse imputatsiooni (MI) meetodit ning kõik 18 kuu tulemusnäitajad analüüsiti, kasutades segamõjuga korduvate meetmete (MMRM) mudelit. a Väline platseeborühm APOLLO randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringust Amvuttrat saanud patsientidel saavutati 9. kuul ja 18. kuul mNIS+7 ja Norfolki QoL-DN skoori osas platseeboga võrreldes sarnane kasu kõigis alarühmades, kaasa arvatud vanus, sugu, rass, piirkond, NIS-skoor, V30M genotüübi staatus, varasem TTR-stabilisaatori kasutamine, haiguse staadium ja varem kindlaksmääratud südame haaratusega või ilma selleta patsiendid. N-terminaalne B-tüüpi prohormooni natriureetiline peptiid (NT-proBNT) on südametalitluse häire prognostiline biomarker. Amvuttrat saanud ja platseebot saanud patsientidel olid NT-proBNP ravieelsed väärtused (geomeetriline keskmine) vastavalt 273 ng/l ja 531 ng/l. Kaheksateistkümnendal (18) kuul oli NT-proBNT sisalduse geomeetriline keskmine Amvuttraga ravitud patsientidel vähenenud 6% ja platseeborühmas suurenenud 96%. Tsentraalselt hinnatud ehhokardiogrammid näitasid muutusi vasaku vatsakese seina paksuses (vähimruutude keskmine erinevus: –0,18 mm [95% usaldusvahemik –0,74; 0,38]) ja pikisuunalises koormuses (vähimruutude keskmine erinevus: –0,4% [95% usaldusvahemik –1,2; 0,4]) Amvuttraga ravi puhul võrreldes platseeboga. wtATTR või hATTR kardiomüopaatiaga Amvuttra efektiivsust tõestati ülemaailmses randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus (HELIOS-B) ATTR-CM-iga täiskasvanud patsientidel. Patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 rühmadesse, kellele manustati iga 3 kuu järel subkutaanselt 25 mg Amvuttrat või sellele vastavat platseebot. Ravieelselt sai 40% patsientidest ravi tafamidisega. Ravi määramiseks stratifitseeriti patsiendid ravieelse tafamidise kasutamise, ATTR-haiguse tüübi (wtATTR (wild-type transthyretin amyloidosis, metsikut tüüpi transtüretiini-vahendatud amüloidoos) või hATTR (hereditary transthyretin amyloidosis, transtüretiini-vahendatud pärilik amüloidoos)), ning haiguse

ravieelse raskuse ja vanuse järgi NYHA järgi I või II klass ja vanus < 75 aastat võrreldes kõigi

teistega).

Amvuttrat kasutanud patsientidel oli ravieelne patsiendi vanuse mediaan 77 aastat (vahemik 45 kuni 85 aastat) ning 92% olid mehed. 85% patsientidest olid valgenahalised, 7% mustanahalised või afroameeriklased, 6% asiaadid. 89%-l patsientidest oli wtATTR ja 11%-l hATTR. Südamepuudulikkuse (SP) NYHA klassifikatsiooni järgi oli 15%-l patsientidest I klassi, 77%-l II klassi ja 8%-l III klassi SP ning NAC järgi 1. või 2. staadiumi ATTR. Patsientide demograafilised andmed ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmadel sarnased. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli kuni 36-kuulise topeltpimeda raviperioodi üldsuremuse ja korduvate südame-veresoonkonna nähtude (hospitaliseerimised südame-veresoonkonna nähtude tõttu ja erakorralised visiidid südamepuudulikkuse tõttu) liittulemusnäitaja, mida hinnati üldpopulatsioonis ja monoteraapia populatsioonis (määratletud patsientidena, kes enne uuringuravi tafamidist ei kasutanud).

Amvuttra vähendas platseeboga võrreldes oluliselt üldsuremuse ja korduvate südame-veresoonkonna nähtude riski, üldpopulatsioonis ja monoteraapia populatsioonis vastavalt 28,2% ja 32,8% (tabel 3). Ligikaudu 77% kõigist surmadest uuringus HELIOS-B olid seotud südame-veresoonkonnaga. Amvuttraga ravitud patsientidel oli nii südame-veresoonkonnaga seotud surmade kui ka südame- veresoonkonnaga mitteseotud surmade sagedus platseeboga võrreldes väiksem. Südame- veresoonkonnaga seotud nähtude koguarvust olid 87,9% südame-veresoonkonnaga seotud hospitaliseerimised ja 12,1% olid erakorralised visiidid südamepuudulikkuse tõttu. Kaplani-Meieri diagramm, mis illustreerib aega esimese südame-veresoonkonnaga seotud nähuni või üldsuremuseni, on esitatud joonisel 2.

Esmase liittulemusnäitaja mõlemal komponendil oli üldpopulatsioonis ja monoteraapia populatsioonis ravitoimes omaette mõju (tabel 3).

Teisese tulemusnäitaja analüüsis üldsuremuse kohta, mis hõlmas andmeid kuni 42. kuuni, sealhulgas topeltpimeda perioodi kohta ja kuni 6 kuu elulemuse andmete kohta kõigil patsientidel, vähendas Amvuttra surmariski üldpopulatsioonis 35,5% platseeboga võrreldes (riskitiheduste suhe: 0,645; 95% usaldusvahemik: 0,463; 0,898; p = 0,0098) ja monoteraapia populatsioonis 34,5% (riskitiheduste suhe: 0,655; 95% usaldusvahemik: 0,440; 0,973; p = 0,0454).

Tabel 3. Esmane liittulemusnäitaja ja selle üksikkomponendid uuringus HELIOS-B

Tulemusnäitaja Üldpopulatsioon Monoteraapia populatsioon

Esmane Riskitiheduste suhe (95% liittulemusnäitajaa usaldusvahemik)b Üldsuremus Südame- veresoonkonna 0,733 (0,610; 0,882) 0,676 (0,533; 0,857) nähtude tõttu hospitaliseerimine ja Kordajate suhe (95% erakorralised usaldusvahemik)d visiidid südamepuudulikkuse tõttu Südamesiirdamist ja vasaku vatsakese abiseadme paigaldamist loetakse surmaks. Surmad pärast uuringu lõpetamist võetakse arvesse üldsuremuse komponendi analüüsis. a Esmane liittulemusnäitaja määratleti kui üldsuremuse ja korduvate südame-veresoonkonna nähtude liittulemusnäitaja. Esmane analüüs hõlmas kõigil patsientidel vähemalt 33-kuulist (ja kuni 36-kuulist) järelkontrolli. b Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) ja p-väärtus põhinevad muudetud Anderseni-Gilli mudelil. c Riskitiheduste suhe (95% usaldusvahemik) põhineb Coxi võrdeliste riskide mudelil. d Kordajate suhe (95% usaldusvahemik) põhineb Poissoni regressioonimudelil.

Joonis 2. Aeg esimese südame-veresoonkonnaga seotud nähuni või üldsuremuseni

(üldpopulatsioon)

Lühend: HR = riskitiheduste suhe. Südamesiirdamist ja vasaku vatsakese abiseadme paigaldamist loetakse surmaks. Kaplani-Meieri diagramme on kohandatud haiguse ravieelsete tunnuste suhtes, kasutades ravitõenäosuse pöördkaalumise meetodit. Riskitiheduste suhe ja 95% usaldusvahemik põhinevad Coxi võrdeliste riskide mudelil ja p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil. Esmase liittulemusnäitaja alarühmaanalüüsi tulemuste põhjal oli Amvuttra parem üldpopulatsiooni ja monoteraapia populatsiooni kõigis eelnevalt määratletud alarühmades. Tafamidist taustaravina saanud patsientide alarühmas vähendas Amvuttra üldsuremuse ja korduvate südame-veresoonkonnaga seotud nähtude riski arvuliselt platseeboga võrreldes 21,5% (riskitiheduste suhe: 0,785; 95% usaldusvahemik: 0,511; 1,207) (joonis 3).

) ( eer tilatroM ro stnevE o tilibaborP 1 0 0 R :0 .7 o . a t R 328 (0) 326 (0) 1 6 (0 .5 6 6 is k (C u m 317 (11) 306 (19) i õ) % v e d u t h ( s u s o ää nn AMVUTTRA a e õ nt n e o k n s i m Platseebo ou od su eu r ep v e e -s u mm a de r üu Ss HR: 0,716 (0,566; 0,905), p-väärtus: 0,0062 Riskiga patsientide arv (nähtude kumulatiivne arv) Platseebo AMVUTTRA

Joonis 3. Esmase liittulemusnäitaja alarühmaanalüüsid (üldpopulatsioon)

Lühendid: ATTR = transtüretiini-vahendatud amüloidoos; CI = usaldusvahemik; hATTR = transtüretiini-vahendatud pärilik amüloidoos; HR = riskitiheduste suhe; NT-proBNP = B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-fragment; NYHA = New Yorgi südameliit (New York Heart Association); wtATTR = metsikut tüüpi transtüretiini-vahendatud amüloidoos. Riskitiheduste suhe ja 95% usaldusvahemik põhinevad muudetud Anderseni-Gilli mudeli analüüsidel. Amvuttra ravitoimet funktsioneerimisvõimele, patsiendi teatatud terviseseisundile ja elukvaliteedile ning südamepuudulikkuse sümptomite raskusele hinnati vastavalt 6-minutilise käimistesti (6-MWT), Kansas City kardiomüopaatia küsimustiku üldkokkuvõtte (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS) skoori ja NYHA klassi muutuste põhjal ravieelselt tasemelt 30. kuuni. KCCQ-OS koosneb neljast domeenist, mis on üldised sümptomid (sümptomite esinemissagedus ja sümptomikoormus (Total Symptoms (Symptom Frequency and Symptom Burden)), füüsilised piirangud (Physical Limitation), elukvaliteet (Quality of Life) ja sotsiaalsed piirangud (Social Limitation). Üldkokkuvõtte skoor ja domeenide skoorid on vahemikus 0 kuni 100, kusjuures suuremad skoorid näitavad paremat terviseseisundit.

Amvuttra kasutamisel täheldati statistiliselt olulist paremat ravitoimet 6-minutilise käimistesti vahemaa pikkuse ja KCCQ-OS-i skoori osas ning Y A klass püsis stabiilsena või paranes nii üldpopulatsioonis kui ka monoteraapia populatsioonis (tabel 4); kõigis uuritud alarühmades olid sarnased tulemused. Ravitoime KCCQ-OS-i skoorile oli kõigi nelja domeeni skooride osas sarnane.

T A A N N v e r a ll (N = 6 ) a a m id is u s e a t b a o ( 3 9 5 ) Y es ( 2 5 9 ) g e a t b a s e lin e 7 5 ( 2 5 7 ) 7 5 ( 3 9 7 ) T T d is e a s e t p e h A R ( 7 6 ) tA R ( 5 7 8 ) A la s s a t b a s e ( 5 9 2 ) ( 6 2 ) T -p r o - N P a t b a s e 2 0 0 0 ( 3 4 2 ) 2 0 0 0 ( 3 1 2 ) Kokku (N = 654) 0,718 (0,555; 0,929) Ravieelne tafamidise kasutamine Ei (N = 395) 0,672 (0,487; 0,929) Jah (N = 259) 0,785 (0,511; 1,207) Ravieelne vanus < 75 (N = 257) 0,545 (0,348; 0,854) ≥ 75 (N = 397) 0,806 (0,584; 1,114) ATTR-haiguse tüüp hATTR (N = 76) wtATTR (N = 578) 0,674 (0,506; 0,898) Ravieelne NYHA klass I/II (N = 592) III (N = 62) 0,681 (0,330; 1,406) Ravieelne NT-pro BNP ≤ 2000 (N = 342) > 2000 (N = 312)

Tabel 4. 6-minutilise käimistesti vahemaa pikkuse, KCCQ-OS-i skoori ja NYHA klassi muutus

ravieelsega võrreldes 30. kuuks 6-minutiline käimistest (meetrites) Ravieelne keskmine (standardhälve) Muutus ravieelsest 30. kuuks, vähimruutude keskmine −45 (5) −72 (5) −60 (7) −92 (6) (standardviga)a Ravierinevus platseeboga võrreldes, vähimruutude keskmine (95% usaldusvahemik) p-väärtusa,b KCCQ-OS (punktides) Ravieelne keskmine (standardhälve) Muutus ravieelsest 30. kuuks, vähimruutude keskmine −10 (1) −15 (1) −11 (2) −19 (2) (standardviga)a Ravierinevus platseeboga võrreldes, vähimruutude keskmine (95% usaldusvahemik) p-väärtusa,b NYHA klass Stabiilse või parema NYHA klassiga patsientide % 30. kuuks Erinevus platseeboga võrreldes, 9 (1; 16) 13 (3; 22) (%) (95% usaldusvahemik)c p-väärtusc 0,0217 0,0121 Lühendid: KCCQ-OS = Kansas City kardiomüopaatia küsimustik, NYHA = New Yorgi südameliit a Kui hindamine puudus surma tõttu (sealhulgas südamesiirdamise ja vasaku vatsakese abiseadme paigaldamise tõttu) või ATTR- haiguse progresseerumise tõttu käimisvõime puudus (asjakohane ainult 6-minutilise käimistesti suhtes), imputeeriti andmed halvima 10% järgi täheldatud muutustest. b Hinnatud MMRM-mudeli (mixed-effect model repeated measures, korduvate mõõtmiste segamõjude mudel) põhjal. c Cochrani-Manteli-Haenszeli meetodi põhjal. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama vutrisiraaniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hATTR-amüloidoosi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Amvuttra farmakokineetiliste omaduste iseloomustamiseks mõõdeti vutrisiraani plasma- ja uriinikontsentratsioone. Imendumine Pärast subkutaanset manustamist imendub vutrisiraan kiiresti, aeg maksimaalse plasmakontsentratsioonini (t ) on 3,0 (vahemik: 2,0 kuni 6,5) tundi. Soovitatava annustamisskeemi puhul, mis on 25 mg subkutaanselt iga 3 kuu järel, olid keskmised (% variatsioonikordaja [%CV]) maksimaalsed tasakaalukontsentratsioonid (C ) ja kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala ajavahemikus 0 kuni 24 tundi (AUC ) vastavalt 0,12 μg ml (64,3%) ja 0,80 μg·h ml (35,0%). Pärast korduvat igas kvartalis toimunud annustamist ei esinenud vutrisiraani akumuleerumist plasmas.

Jaotumine

Inimestel annuse 25 mg subkutaanselt üks kord iga 3 kuu järel täheldatud kontsentratsioonivahemikus seondub vutrisiraan enam kui 80% ulatuses plasmavalkudega. Vutrisiraani seondumine plasmavalkudega olenes kontsentratsioonist ning vähenes vutrisiraani kontsentratsiooni suurenedes (78% 0,5 µg/ml juures kuni 19% 50 µg/ml juures). Inimestel oli vutrisiraani ilmne jaotusruumala tsentraalses vedelikuruumis (Vd/F) 10,2 l (suhtelise standardvea % [relative standard error, RSE] = 5,71%). Vutrisiraan jaotub pärast subkutaanset annustamist peamiselt maksa.

Biotransformatsioon

Endo- ja eksonukleaasid metaboliseerivad vutrisiraani maksas lühikesteks erinevas pikkuses nukleotiidifragmentideks. Inimeste vereringes põhimetaboliite ei tuvastatud. In vitro uuringud näitavad, et vutrisiraan ei metaboliseeru CYP450 ensüümide vahendusel.

Eritumine

Pärast ühekordset 25 mg subkutaanset annust oli näiva plasmakliirensi mediaan 21,4 (vahemik: 19,8…30,0) l/h. Vutrisiraani eritumise lõpliku poolväärtusaja mediaan (t ) oli 5,23 (vahemik: 2,24…6,36) tundi. Pärast vutrisiraani ühekordset subkutaanset manustamist annuses 5…300 mg oli muutumatul kujul uriiniga eritunud toimeaine keskmine fraktsioon vahemikus 15,4...25,4% ja keskmine renaalne kliirens 4,45...5,74 l/h. Lineaarsus/mittelineaarsus

Pärast ühekordsete subkutaansete annuste manustamist vahemikus 5…300 mg oli vutrisiraani C annusega proportsionaalne, samas kui manustamise hetkest lõpmatuseni ekstrapoleeritud kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC ) ja kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala alates annustamise hetkest kuni viimase mõõdetava kontsentratsioonini(AUC ) olid annusega veidi rohkem kui proportsionaalsed. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Tervetel uuritavate ja hATTR-amüloidoosiga patsientide (n = 202) populatsiooni farmakokineetika/farmakodünaamika analüüsid näitasid annusest sõltuvat seost prognoositud vutrisiraani maksakontsentratsioonide ja seerumi TTR-i vähenemise vahel. Mudeli abil prognoositud TTR-i keskmise tasakaalukontsentratsiooni maksimaalne, minimaalne ja keskmine vähenemine oli vastavalt 88%, 86% ja 87%, mis kinnitab minimaalset varieeruvust maksimumist miinimumini 3-kuulise annustamisintervalli jooksul. Ühismuutujate analüüs näitas sarnast TTR-i vähenemist kerge kuni mõõduka neerukahjustusega või kerge maksakahjustusega patsientidel, samuti soo, rassi, TTR-i stabilisaatorite eelneva kasutamise, genotüübi (V30M või mitte-V30M), vanuse ja kehakaalu järgi. Patsientide erirühmad Sugu ja rass Kliinilistes uuringutes ei leitud olulisi soost või rassist (mitteeuropiidne vs. europiidne) tulenevaid erinevusi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika parameetrites ega TTR-i sisalduse vähenemises.

Eakad patsiendid HELIOS-A uuringus olid 46 (38%) vutrisiraaniga ravitud patsienti ≥ 65-aastased ja neist 7 (5,7%) patsienti olid ≥ 75-aastased. Uuringus HELIOS-B olid 299 (91,7%) vutrisiraaniga ravitud patsienti ≥ 65-aastased, vanuse mediaan oli 77,0 aastat, ning neist 203 (62,3%) olid ≥ 75-aastased. Tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetilistes parameetrites ega TTR-i sisalduse vähenemises erinevusi ei leitud.

Maksakahjustus Kliinilised uuringud ei näidanud kerge (üldbilirubiin ≤ 1 x normi ülempiirist ja ASAT > 1 x normi ülempiirist või üldbilirubiin > 1,0 kuni 1,5 x normi ülempiirist ja mis tahes ASAT) ega mõõduka (üldbilirubiin > 1,5 kuni 3 × normi ülempiirist ja mis tahes ASAT) maksakahjustuse mõju vutrisiraani kontsentratsioonile või TTR-i sisalduse vähenemisele võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Vutrisiraani kasutamist raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Neerukahjustus Kliinilised uuringud ei näidanud kerge või mõõduka neerukahjustuse (eGFR ≥ 30 kuni < 90 ml/min/1,73 m2) mõju vutrisiraani kontsentratsioonile või TTR-i sisalduse vähenemisele võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Vutrisiraani kasutamist raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldine toksikoloogia

Ahvidel põhjustas vutrisiraani korduv subkutaanne manustamine üks kord kuus annuses ≥ 30 mg/kg tsirkuleeriva TTR-i (kuni 99%) ja A-vitamiini (kuni 89%) püsiva vähenemise ilma nähtavate toksikoloogiliste leidudeta.

Pärast korduvat manustamist üks kord kuus kuni 6 kuu ja 9 kuu jooksul (vastavalt rottidel ja ahvidel) ilmnesid kerged ja püsivad mittekahjulikud histoloogilised muutused maksas (hepatotsüüdid, Kupfferi rakud), neerudes (neerutuubulid), lümfisõlmedes ja süstekohtades (makrofaagid), mis kajastasid vutrisiraani peamist jaotumist ja kuhjumist. Sellegipoolest ei tuvastatud toksilisust enam kui 1000 ja 3000 korda suurema plasma AUC korral, kui see normaliseeriti kvartaalsete annuste järgi ja võrreldi eeldatava ekspositsiooniga inimestele soovitatava maksimaalse annuse [maximum recommended human dose, MRHD] korral.

Genotoksilisus/kartsinogeensus

Vutrisiraan ei omanud in vitro ega in vivo genotoksilist potentsiaali. Vutrisiraan ei olnud rottidele ega isastele hiirtele kartsinogeenne. Emastel hiirtel, kellele manustati üks kord kuus vutrisiraani annuses 3, 9 või 18 mg/kg, täheldati statistiliselt olulist annusest sõltuvat suundumust kombineeritud hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide tekkeks, mille olulisus inimestel ei ole teada. Kõiki toksilisuse andmeid arvesse võttes peetakse vutrisiraani kartsinogeensuse potentsiaali madalaks. Reproduktsioonitoksilisus

Kuna vutrisiraan ei ole rottidel ja küülikutel farmakoloogiliselt aktiivne, piirab see nende uuringute prognoositavust. Sellegipoolest ei mõjutanud rottidel tehtud kombineeritud uuringus vutrisiraani rotispetsiifilise ortoloogi ühekordne annus loomade fertiilsust ega varajast embrüonaalset arengut.

Normaliseeritud MRHD-st enam kui 300 korda suuremate annuste korral ei mõjutanud iganädalased vutrisiraani subkutaansed annustamised fertiilsust ega varajast embrüonaalset arengut. Embrüo- looteuuringus, kus tiinetele rottidele manustati igapäevaselt subkutaanselt vutrisiraani, täheldati kõrvaltoimeid emaslooma kehamassile, toidutarbimisele, enneaegse poegimise sagenemist ja embrüo implantatsioonijärgset hukku emasloomale kahjulikku toimet mitteavaldava annuse (no-observed- adverse-effect level, NOAEL) 10 mg/kg ööpäevas korral, mis oli enam kui 300 korda suurem kui normaliseeritud MRHD 0,005 mg/kg ööpäevas. Tuginedes loote kehakaalu vähenemisele ja skeleti variatiivsuse suurenemisele annuse ≥ 10 mg/kg päevas korral, oli vutrisiraani NOAEL lootele 3 mg/kg ööpäevas, mis on 97 korda suurem kui normaliseeritud MRHD.

Embrüo-loote arengu uuringus tiinetel küülikutel ei täheldatud vutrisiraani annuse ≤ 30 mg/kg ööpäevas korral (enam kui 1900 korda suurem kui normaliseeritud MRHD) kõrvaltoimeid embrüo- loote arengule.

Prenataalse/postnataalse arengu uuringus ei avaldanud igal 6. päeval subkutaanselt manustatud vutrisiraan toimet järglaste kasvule ega arengule NOAEL-i 20 mg/kg ööpäevas korral, mis oli enam kui 90 korda suurem kui normaliseeritud MRHD 0,005 mg/kg ööpäevas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Naatriumkloriid Süstevesi Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Fosforhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Roostevabast terasest 29 G nõela ja nõelakaitsmega süstel (I tüüpi klaasist).

Amvuttra on saadaval pakendites, milles on üks ühekordseks kasutamiseks mõeldud süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1681/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amvuttra 25 mg süstelahus süstlis vutrisiraan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab naatriumvutrisiraani koguses, mis vastab 25 mg vutrisiraanile 0,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid, fosforhape, süstevesi.

Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 25 mg/0,5 ml 1 süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1681/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEA E A LLE’ K JAS (PUNKTK JAS)

Amvuttra

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

SÜSTLI ALUSE KAAS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amvuttra 25 mg süstelahus süstlis vutrisiraan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Alnylam Netherlands B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Subkutaanne. 25 mg/0,5 ml Ainult ühekordseks kasutamiseks.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Amvuttra 25 mg süstelahus vutrisiraan s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

25 mg / 0,5 ml

6. MUU