Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Alunbrig ja milleks seda kasutatakse

Alunbrig sisaldab toimeainena brigatiniibi, mis on teatud vähivastane ravim, mis kuulub kinaasi inhibiitorite hulka. Alunbrigi kasutatakse kaugelearenenud kopsuvähi raviks, mida nimetatakse mitteväikerakk-kopsuvähiks. Seda manustatakse patsientidele, kelle kopsuvähk on seotud anaplastilise lümfoomi kinaasi (ALK) geeni ebanormaalse vormiga.

Kuidas Alunbrig toimib

Vigane geen loob kinaasiks nimetatavat valku, mis soodustab vähirakkude kasvu. Alunbrig tõkestab selle valgu toime ja aeglustab sellega vähi kasvu ja levikut.

2. Mida on vaja teada enne Alunbrigi võtmist

Alunbrig’i ei tohi kasutada

• kui olete brigatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Alunbrigi võtmist või ravi ajal pidage nõu oma arstiga, kui teil on:

• kopsu- või hingamishäired Kopsuhäireid, mis on mõnel juhul rasked, esineb sagedamini ravi esimesel 7 päeval. Haigusnähud võivad sarnaneda kopsuvähi tunnustele. Teatage oma arstile kõigist uutest või süvenevatest sümptomitest, sealhulgas ebamugavustundest hingamisel, õhupuudusest, valust rindkeres, köhast ja palavikust.

• kõrge vererõhk
• südame löögisageduse aeglustumine (bradükardia)
• nägemishäire Ükskõik millise nägemishäire (nagu nt valgussähvatuste nägemine, nägemise hägustumine või silmade valgustundlikkus) tekkimisel ravi ajal teatage sellest oma arstile.
• lihaste häired Teatage oma arstile ükskõik millisest seletamatust lihaste valust, valulikkusest või nõrkusest.
• pankrease häired Rääkige oma arstile kui teil esineb valu ülakõhus, kaasa arvatud valu, mis tugevneb seoses söömisega ja võib kiirguda selga, kehakaalu langus või iiveldus.
• maksahäired Rääkige oma arstile kui teil on valu kõhu piirkonnas paremal pool, kollakas nahk või silmavalged või tume uriin.
• veresuhkru kõrge tase
• tundlikkus päikesevalgusele Piirake oma päikese käes viibimise aega ravi ajal ja vähemalt 5 päeva jooksul pärast teie viimast annust. Päikese käes viibides kandke mütsi, kaitsvat riietust, kasutage tugeva päikesekaitsefaktoriga (SPF vähemalt 30 või rohkem) kreemi ja huulepalsamit ultraviolett-A (UVA) ja ultraviolett-B (UVB) kiirguse vastu. Need aitavad kaitsta võimaliku päikesepõletuse vastu.

Öelge oma arstile, kui teil on neeruhäireid või saate dialüüsi. Neeruprobleemide sümptomid võivad olla iiveldus, uriini koguse või urineerimise sageduse muutused, kõrvalekalded vereanalüüsides (vaata lõik 4).

Teie arst peab võib olla kohandama teie ravi või lõpetama ajutiselt või lõplikult Alunbrigi kasutamise. Vt ka lõigu 4 algust.

Lapsed ja noorukid

Alunbrigi kasutamist lastel või noorukitel ei ole uuritud. Alunbrigi kasutamine alla 18 aasta vanustel ei ole soovitatav.

Muud ravimid ja Alunbrig

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Järgmised ravimid võivad Alunbrigi mõjutada või Alunbrig võib neid mõjutada:

• ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool – seeninfektsioonide ravimid;
• indinaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir – HIV-infektsiooni ravimid;
• klaritromütsiin, telitromütsiin, troleandomütsiin – antibiootikumid bakteriaalsete infektsioonide raviks;
• nefasodoon – depressiooniravim;
• naistepuna – taimne depressiooniravim;
• karbamasepiin – epilepsia, eufooria/depressiooniepisoodide ja teatavate valuseisundite ravim;
• fenobarbitaal, fenütoiin – epilepsiaravimid;
• rifabutiin, rifampitsiin – tuberkuloosi või teatavate muude infektsioonide ravimid;
• digoksiin – südamehäirete ravim;
• dabigatraan – vere hüübimist pärssiv ravim;
• kolhitsiin – podagrahoogude ravim;
• pravastatiin, rosuvastatiin – kõrget kolesteroolitaset alandavad ravimid;
• metotreksaat – raske liigesepõletiku, vähi ja psoriaasi (nahahaigus) ravim;
• sulfasalasiin – raske sooltepõletiku ja reumaatilise liigesepõletiku ravim;
• efavirens, etraviriin – HIV-infektsiooni ravimid;
• modafiniil – narkolepsia ravim;

• bosentaan – pulmonaalse hüpertensiooni ravim;
• naftsilliin – bakteriaalsete infektsioonide ravim;
• alfentaniil, fentanüül – valuravimid;
• kinidiin – südame rütmihäirete ravim;
• tsüklosporiin, siroliimus, takroliimus – immuunsüsteemi pärssivad ravimid.

Alunbrig koos toidu ja joogiga

Ravi ajal tuleb vältida kõigi greipi sisaldavate toodete tarbimist, sest need võivad muuta brigatiniibi sisaldust teie kehas.

Rasedus

Alunbrigi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui sellest saadav kasu ületab sellega seotud riski lapsele. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage nõu oma arstiga raseduse ajal Alunbrigi võtmisega seotud riskide üle. Alunbrigiga ravitavad fertiilses eas naised peavad rasestumist vältima. Ravi ajal Alunbrigiga ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist tuleb kasutada efektiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid. Küsige oma arstilt rasestumisvastaste vahendite kohta, mis võivad teile sobida.

Imetamine

Ärge imetage last ravi ajal Alunbrigiga. Ei ole teada, kas brigatiniib eritub rinnapiima ja võib potentsiaalselt imikut kahjustada.

Fertiilsus

Alunbrigiga ravitavatel meestel on soovitatav mitte eostada last ravi ajal ning kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Alunbrig võib põhjustada nägemishäireid, pearinglust ja väsimust. Nende nähtude tekkimisel ärge juhtige autot ega kasutage masinaid.

Alunbrig sisaldab laktoosi

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Alunbrig sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Alunbrigi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Soovitatav annus on:

Esimesel 7 ravipäeval üks 90 mg tablett üks kord ööpäevas; seejärel üks 180 mg tablett üks kord ööpäevas.

Ärge muutke annust ilma arstiga nõu pidamata. Arst võib kohandada teie annust olenevalt teie vajadustest ja selleks võib olla vajalik kasutada uue soovitatava annuse saavutamiseks 30 mg tabletti. Ravi alustamise pakend

Ravi alustades Alunbrigiga võib teie arst määrata teile ravi alustamise pakendi. Et aidata teil ravi alustada, koosneb iga ravi alustamise pakend välispakendist ja kahest sisepakendist

• 7 Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletti
• 21 Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletti

Soovitatav annus on trükitud ravi alustamise pakendile.

Kasutamisviis

• Võtke Alunbrigi iga päev samal ajal.
• Neelake tabletid tervelt alla koos klaasitäie veega. Ärge tablette purustage ega lahustage.
• Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.
• Kui oksendate pärast Alunbrigi võtmist, ärge võtke rohkem tablette enne, kui on aeg võtta järgmine ettenähtud annus.

Ärge neelake alla pudelis olevat desikanti.

Kui te võtate Alunbrigi rohkem, kui ette nähtud

Kui olete võtnud soovitatust rohkem tablette, öelge seda kohe oma arstile või apteekrile.

Kui te unustate Alunbrigi võtta

Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Järgmine annus võtke tavalisel ajal.

Kui te lõpetate Alunbrigi võtmise

Ärge lõpetage Alunbrigi kasutamist ilma arstiga nõu pidamata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Öelge kohe oma arstile või apteekrile, kui märkate mõnda järgmist tõsist kõrvaltoimet:

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• kõrge vererõhk Öelge oma arstile, kui teil tekivad peavalud, pearinglus, nägemise hägustumine, valu rindkeres või õhupuudus.
• nägemishäired Öelge oma arstile, kui teil tekib mis tahes nägemishäireid, nagu nt valgussähvatuste nägemine, nägemise hägustumine või silmade valgustundlikkus. Teie arst võib ravi Alunbrigiga lõpetada ja suunata teid silmaarsti juurde.
• kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse tõus vereanalüüsides – võib näidata lihaste, nt südamelihase kahjustust. Öelge oma arstile, kui teil tekib seletamatu lihaste valu, valulikkus või nõrkus.
• amülaasi või lipaasi aktiivsuse tõus vereanalüüsides – võib näidata pankrease põletikku. Öelge oma arstile, kui teil tekib valu ülakõhus, sealhulgas söömisel tugevnev kõhuvalu, mis võib levida selja piirkonda, kehakaalu langus või iiveldus.

• maksaensüümide (aspartaadi aminotransferaas, alaniini aminotransferaas) aktiivsuse tõus vereanalüüsides – võib näidata maksarakkude kahjustust. Öelge oma arstile, kui teil tekib valu paremal pool kõhu piirkonnas, nahk või silmavalged muutuvad kollaseks või uriin tumedaks.
• veresuhkru kõrgenenud tase Öelge oma arstile, kui tekib suur janu, tavalisest suurem pissimisvajadus, suur näljatunne, iiveldus, nõrkus või väsimus või segasustunne.

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• kopsupõletik Öelge oma arstile, kui teil tekivad uued või süvenevad kopsu- või hingamishäired, sealhulgas valu rindkeres, köha ja palavik, eelkõige Alunbrigi võtmise esimesel nädalal, sest need võivad olla tõsiste kopsuhäirete nähud.
• südame löögisageduse aeglustumine Öelge oma arstile, kui teil tekivad valu või ebamugavustunne rindkeres, muutused südame löögisageduses, pearinglus, uimasus või minestamine.
• tundlikkus päikesevalguse suhtes Öelge oma arstile, kui teil tekib mingi nahareaktsioon. Vt ka lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• pankrease põletik, mis võib põhjustada tugevat ja püsivat kõhuvalu koos iivelduse ja oksendamisega või ilma (pankreatiit).

Muud võimalikud kõrvaltoimed Öelge oma arstile või apteekrile, kui te märkate mõnda järgmist kõrvaltoimet:

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• kopsupõletik (pneumoonia)
• külmetusetaolised haigusnähud (ülemiste hingamisteede infektsioon)
• vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia) vereanalüüsides;
• vere valgeliblede neutrofiilide ja lümfotsüütide arvu vähenemine vereanalüüsides;
• vere hüübimisaja pikenemine, mida näitab aktiveeritud osalist tromboplastiini aega mõõtev analüüs;
• vereanalüüsid võivad näidata vere: insuliinisisalduse suurenemist, kaltsiumisisalduse suurenemist;
• vereanalüüsid võivad näidata vere: fosforisisalduse vähenemist, magneesiumisisalduse vähenemist, naatriumisisalduse vähenemist, kaaliumisisalduse vähenemist;
• isu vähenemine;
• peavalu;
• sümptomid, nagu nt tuimus, surin, torkimistunne, nõrkus või valu kätes või jalgades (perifeerne neuropaatia);
• pearinglus;
• köha;
• õhupuudus;
• kõhulahtisus;
• iiveldus;
• oksendamine;
• kõhuvalu;

• kõhukinnisus;
• suu ja huulte põletik (stomatiit);

• ensüümi aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus vereanalüüsides – võib näidata elundite talitlushäireid või kahjustusi;
• lööve;
• nahasügelus;
• liigese- või lihasevalu (sh lihasspasmid);
• kreatiniinisisalduse tõus vereanalüüsides – võib näidata neerutalitluse vähenemist;
• väsimus;
• ülemäärasest vedelikust põhjustatud kudede turse;
• palavik.

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• vereanalüüside põhjal vereliistakute väike arv, mis võib suurendada verejooksu ja verevalumite tekkeriski;
• unehäired (unetus);
• mälu halvenemine;
• maitsetunde muutus;
• ebanormaalne südame elektriline aktiivsus (QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammil);
• südame löögisageduse kiirenemine (tahhükardia);
• südamepekslemine;
• suukuivus;
• seedehäire;
• kõhupuhitus;
• laktaadi dehüdrogenaasi sisalduse suurenemine vereanalüüsides – võib näidata kudede lagunemist;
• bilirubiinitaseme tõus vereanalüüsides;
• naha kuivus;
• lihaste ja luustiku valu rindkeres;
• käsivarre- ja säärevalu;
• lihaste ja liigeste jäikus;
• valu ja ebamugavustunne rindkeres;
• valu;
• kolesteroolsisalduse suurenemine vereanalüüsides;
• kaalulangus.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vt V lisas) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Alunbrigi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudeli sildil või blistril ja karbil pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Alunbrig sisaldab

• Toimeaine on brigatiniib. Üks 30 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg brigatiniibi. Üks 90 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg brigatiniibi. Üks 180 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 180 mg brigatiniibi.

• Teised koostisosad on laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi), hüdrofoobne kolloidne ränidioksiid, magneesiumstearaat, talk, makrogool, polüvinüülalkohol ja titaandioksiid. (vaata ka lõiku 2 „Alunbrig sisaldab laktoosi“ ja „Alunbrig sisaldab naatriumi“).

Kuidas Alunbrig välja näeb ja pakendi sisu

Alunbrigi õhukese polümeerikattega tabletid on valged kuni valkjad ovaalsed (90 mg ja 180 mg) või ümmargused (30 mg) tabletid. Need on kumera pealmise ja alumise küljega.

Alunbrig 30 mg:

• Üks 30 mg tablett sisaldab 30 mg brigatiniibi.
• Õhukese polümeerikattega tabletid on ligikaudu 7 mm läbimõõduga ja nende ühel küljel on tähis „U3“ ja teine külg on sile.

Alunbrig 90 mg:

• Üks 90 mg tablett sisaldab 90 mg brigatiniibi.
• Õhukese polümeerikattega tabletid on ligikaudu 15 mm pikkused ja nende ühel küljel on tähis „U7“ ja teine külg on sile.

Alunbrig 180 mg:

• Üks 180 mg tablett sisaldab 180 mg brigatiniibi.
• Õhukese polümeerikattega tabletid on ligikaudu 19 mm pikkused ja nende ühel küljel on tähis „U13“ ja teine külg on sile.

Alunbrig on saadaval plastist fooliumiga kaetud blistrites, mis on pakitud karpi ja milles on:

• Alunbrig 30 mg: 28, 56 või 112 õhukese polümeerikattega tabletti
• Alunbrig 90 mg: 7 või 28 õhukese polümeerikattega tabletti
• Alunbrig 180 mg: 28 õhukese polümeerikattega tabletti

Alunbrig on saadaval ka lastekindla keeratava korgiga plastpudelites. Pudelid on pakendatud karpi ja igas pudelis on üks desikant, ning:

• Alunbrig 30 mg: 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti
• Alunbrig 90 mg: 7 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti
• Alunbrig 180 mg: 30 õhukese polümeerikattega tabletti

Hoidke desikant pudelis.

Alunbrig on saadaval ravi alustamise pakendina. Iga pakend sisaldab välispakendis kaht sisepakendit, milles on:

• Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid 1 plastfooliumriba (blister), milles on 7 õhukese polümeerikattega tabletti
• Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid 3 plastfooliumriba (blister), milles on 21 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani Tootja

Takeda Austria GmbH St. Peter-Strasse 25 A 4020 Linz Austria

Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery Co. Wicklow A98 CD36 Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Takeda Belgium NV Takeda, UAB Tél/Tel: +32 2 464 06 11 Tel: +370 521 09 070 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg Такеда България ЕООД Takeda Belgium NV Тел.: +359 2 958 27 36 Tél/Tel: +32 2 464 06 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Takeda Pharma Kft. Tel: +420 234 722 722 Tel.: +36 1 270 7030 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Takeda Pharma A/S Drugsales Ltd Tlf: +45 46 77 10 10 Tel: +356 21419070 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Deutschland Nederland Takeda GmbH Takeda Nederland B.V. Tel: +49 (0)800 825 3325 Tel: +31 20 203 5492 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Takeda Pharma AS Takeda AS Tel: +372 6177 669 Tlf: +47 800 800 30 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tηλ: +30 210 6387800 Tel: +43 (0) 800-20 80 50 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. España Polska Takeda Farmacéutica España, S.A. Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel: +34 917 90 42 22 Tel.: +48223062447 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Takeda France SAS Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tél: + 33 1 40 67 33 00 Tel: + 351 21 120 1457 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +385 1 377 88 96 Tel: +40 21 335 03 91 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Takeda Products Ireland Ltd Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: 1800 937 970 Tel: + 386 (0) 59 082 480 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Vistor hf. Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 (2) 20 602 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Takeda Italia S.p.A. Takeda Oy Tel: +39 06 502601 Puh/Tel: 0800 774 051 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige A.POTAMITIS MEDICARE LTD Takeda Pharma AB Τηλ: +357 22583333 Tel: 020 795 079 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Latvija United Kingdom (Northern Ireland) Takeda Latvia SIA Takeda UK Ltd Tel: +371 67840082 Tel: +44 (0) 3333 000 181 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Alunbrig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg brigatiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 56 mg laktoosmonohüdraati.

Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg brigatiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 168 mg laktoosmonohüdraati.

Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 180 mg brigatiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 336 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Alunbrig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ümmargune valge kuni valkjas ligikaudu 7 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „U3“ ja teine külg on sile.

Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ovaalne valge kuni valkjas ligikaudu 15 mm pikkune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „U7“ ja teine külg on sile. Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ovaalne valge kuni valkjas ligikaudu 19 mm diameetriga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „U13“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Alunbrig monoteraapiana on näidustatud anaplastilise lümfoomi kinaasi suhtes positiivse (ALK-positiivse) kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi (non-small cell lung cancer, NSCLC) raviks eelnevalt ALK‑inhibiitoriga mitteravitud täiskasvanud patsientidel.

Alunbrig monoteraapiana on näidustatud eelnevalt krisotiniibiga ravitud ALK-positiivse NSCLC raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Alunbrigiga peab alustama ja juhendama kasvajavastaste ravimite kasutamises kogenud arst.

Enne ravi alustamist Alunbrigiga peab olema NSCLC ALK-positiivne staatus teada. ALK-positiivsete NSCLC patsientide valimiseks tuleb kasutada valideeritud ALK analüüsi (vt lõik 5.1). Hindamise NSCLC ALK-positiivsuse kohta peavad tegema laborid, millel on tõestatud pädevus konkreetse tehnoloogia kasutamiseks.

Annustamine

Alunbrigi soovitatav algannus on 90 mg üks kord ööpäevas esimese 7 päeva jooksul ja seejärel 180 mg üks kord ööpäevas.

Kui Alunbrigi kasutamine katkestatakse 14 päevaks või kauemaks muul põhjusel kui kõrvaltoimed, siis tuleb ravi alustada uuesti annusega 90 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul enne annuse suurendamist varem talutud annuseni.

Kui annus jääb vahele või patsient oksendab pärast annuse võtmist, siis ei tohi võtta lisaannust ning järgmine annus tuleb võtta kavandatud ajal.

Ravi tuleb jätkata, kuni sellest on kliinilist kasu.

Annuse kohandamine

Olenevalt individuaalsest ohutusest ja talutavusest võib olla vajalik annustamine katkestada ja/või annust vähendada.

Kokkuvõte Alunbrigi annuse vähendamise tasemetest on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Alunbrigi annuse vähendamise soovitatavad tasemed Annus Annuse vähendamise tasemed 90 mg üks kord vähendada 60 mg-ni lõpetada lõplikult ei ole kohaldatav ööpäevas (esimesed üks kord ööpäevas 7 päeva) 180 mg üks kord vähendada 120 mg-ni vähendada 90 mg-ni vähendada 60 mg-ni ööpäevas üks kord ööpäevas üks kord ööpäevas üks kord ööpäevas

Kui patsient ei talu annust 60 mg üks kord ööpäevas, tuleb ravi Alunbrigiga lõplikult lõpetada.

Soovitused Alunbrigi annuse muutmiseks kõrvaltoimete vähendamiseks on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 2. Tabel 2. Soovitused Alunbrigi annuse muutmiseks kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoime Raskusaste* Annuse muutmine Interstitsiaalne 1. aste • Kui näht tekib ravi esimese 7 päeva jooksul, tuleb kopsuhaigus / ravi Alunbrigiga katkestada kuni ravieelse taseme pneumoniit taastumiseni ning jätkata siis samal Hüpertensioon 3. astme • Ravi Alunbrigiga tuleb katkestada kuni

Kõrvaltoime Raskusaste* Annuse muutmine Bradükardia Sümptomaatiline • Ravi Alunbrigiga tuleb katkestada, kuni (südame bradükardia bradükardia muutub asümptomaatiliseks või löögisagedus alla südame löögisagedus puhkeolekus on 60 lööki 60 löögi minutis) minutis või kõrgem. Kreatiini CPK aktiivsuse 3. • Ravi Alunbrigiga tuleb katkestada kuni CPK fosfokinaasi või 4. astme tõus aktiivsuse taastumiseni ≤ 1. astmeni (≤ 2,5 × üle (Creatine (> 5,0 × üle normi normi ülempiiri) või ravieelse tasemeni ning Phosphokinase, ülempiiri) koos jätkata siis sama annusega. CPK) aktiivsuse ≥ 2. astme lihasevalu • CPK aktiivsuse 3. või 4. astme tõusu kordumisel tõus või -nõrkusega koos ≥ 2. astme lihasevalu või -nõrkusega tuleb

Kõrvaltoime Raskusaste* Annuse muutmine Lipaasi või Lipaasi või amülaasi • Ravi Alunbrigiga tuleb katkestada kuni aktiivsuse amülaasi aktiivsuse 3. astme taastumiseni ≤ 1. astmeni (≤ 1,5 × üle normi aktiivsuse tõus tõus (> 2,0 × üle ülempiiri) või ravieelse tasemeni ning jätkata siis Maksatoksilisus Alaniini • Ravi Alunbrigiga tuleb katkestada kuni aktiivsuse Hüperglükeemia 3. astme (üle • Kui optimaalse raviga ei ole võimalik Nägemishäired 2. või 3. aste • Ravi Alunbrigiga tuleb katkestada kuni

Kõrvaltoime Raskusaste* Annuse muutmine Muud 3. aste • Ravi Alunbrigiga tuleb katkestada kuni kõrvaltoimed taastumiseni ravieelse tasemeni ning jätkata siis * Esitatud USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumide järgi. Versioon 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0, NCI CTCAE v4). Erirühmad

Eakad Piiratud andmed Alunbrigi ohutuse ja efektiivsuse kohta 65 aastastel ja vanematel patsientidel näitavad, et eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.8). Üle 85 aasta vanuste patsientide kohta andmed puuduvad.

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) patsientidel ei ole Alunbrigi annuse kohandamine vajalik. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel on soovitatav kasutada esimese 7 päeva jooksul vähendatud annust 60 mg üks kord ööpäevas ja seejärel 120 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) ≥ 30 ml/min) patsientidel ei ole Alunbrigi annuse kohandamine vajalik. Raske neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR < 30 ml/min) patsientidel on soovitatav kasutada esimese 7 päeva jooksul vähendatud algannust 60 mg üks kord ööpäevas ja seejärel 90 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida uute või süvenevate respiratoorsete sümptomite suhtes, mis võivad viidata interstitsiaalsele kopsuhaigusele / pneumoniidile (nt düspnoe, köha jm), eelkõige esimesel nädalal (vt lõik 4.4). Lapsed Alunbrigi ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel patsientidel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Alunbrig on suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb veega tervelt alla neelata. Alunbrigi võib võtta koos toiduga või ilma.

Greibi või greibimahla tarbimine võib suurendada brigatiniibi plasmakontsentratsioone ja seda tuleb vältida (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pulmonaalsed kõrvaltoimed Alunbrigiga ravitavatel patsientidel võib tekkida raskeid, eluohtlikke ja surmaga lõppevaid pulmonaalseid kõrvaltoimeid, sealhulgas interstitsiaalsele kopsuhaigusele / pneumoniidile vastavate tunnustega (vt lõik 4.8).

Enamikku pulmonaalsetest kõrvaltoimetest täheldati ravi esimese 7 päeva jooksul. 1. kuni 2. astme pulmonaalsed kõrvaltoimed kadusid ravi katkestamisel või annust muutes. Kõrgemat vanust ning krisotiniibi viimase annuse ja Alunbrigi esimese annuse vahelist lühemat intervalli (alla 7 päeva) seostati sõltumatult nende pulmonaalsete kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega. Ravi alustamisel Alunbrigiga tuleb neid tegureid arvesse võtta. Patsiendid, kellel oli esinenud interstitsiaalset kopsuhaigust või ravimist põhjustatud pneumoniiti, jäeti kesksetest uuringutest välja.

Mõnel patsiendil tekkis Alunbrigiga ravi ajal pneumoniit hiljem.

Patsiente tuleb jälgida uute või süvenevate respiratoorsete sümptomite suhtes (nt düspnoe, köha jm), eelkõige ravi esimesel nädalal. Pneumoniidi tunnuseid süvenevate respiratoorsete sümptomitega patsiendil tuleb kohe uurida. Pneumoniidi kahtluse korral tuleb Alunbrigi annus andmata jätta ja hinnata patsienti arvestades sümptomite võimalikke muid põhjuseid (nt kopsuarteri trombemboolia, kasvaja progresseerumine ja nakkuslik kopsupõletik). Annust tuleb vastavalt muuta (vt lõik 4.2).

Hüpertensioon

Alunbrigiga ravitud patsientidel on esinenud hüpertensiooni (vt lõik 4.8).

Ravi ajal Alunbrigiga tuleb vererõhku regulaarselt jälgida. Hüpertensiooni tuleb ravida vastavalt tavapärastele ravijuhistele. Patsientidel, kellel teadaolevalt bradükardiat põhjustava samaaegselt kasutatava ravimi kasutamist ei ole võimalik vältida, tuleb südame löögisagedust sagedamini jälgida. Raske hüpertensiooni (≥ 3. aste) korral tuleb ravi Alunbrigiga katkestada kuni hüpertensiooni taastumiseni 1. astmeni või ravieelse tasemeni. Annust tuleb vastavalt muuta (vt lõik 4.2).

Bradükardia

Alunbrigiga ravitud patsientidel on esinenud bradükardiat (vt lõik 4.8). Alunbrigi manustamisel kombinatsioonis teiste teadaolevalt bradükardiat põhjustavate ainetega tuleb olla ettevaatlik. Südame löögisagedust ja vererõhku tuleb regulaarselt jälgida. Sümptomaatilise bradükardia tekkimisel tuleb ravi Alunbrigiga katkestada ja hinnata samaaegseid ravimeid, mis teadaolevalt põhjustavad bradükardiat. Pärast taastumist tuleb annust vastavalt muuta (vt lõik 4.2). Kui eluohtliku bradükardia tekkimisel teisi seda põhjustavaid samaaegselt kasutatavaid ravimeid ei tuvastata või kui see kordub, tuleb ravi Alunbrigiga lõpetada (vt lõik 4.2).

Nägemishäired

Alunbrigiga ravitud patsientidel on esinenud kõrvaltoimetena nägemishäireid (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb soovitada nägemisega seotud sümptomitest teatada. Uute või süvenevate nägemisega seotud sümptomite korral tuleb kaaluda oftalmoloogilise hindamise tegemist ja annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse tõus

Alunbrigiga ravitud patsientidel on esinenud CPK aktiivsuse tõusu (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb soovitada teatada igast seletamatust lihasevalu, valulikkuse või nõrkuse tekkimisest. Ravi ajal Alunbrigiga tuleb CPK aktiivsuse tasemeid regulaarselt jälgida. Olenevalt CPK aktiivsuse tõusu

raskusastmest, ja juhul kui seda seostatakse lihasevalu või -nõrkusega, tuleb ravi Alunbrigiga katkestada ja annust vastavalt muuta (vt lõik 4.2). Pankrease ensüümide aktiivsuse tõus

Alunbrigiga ravitud patsientidel on esinenud amülaasi ja lipaasi aktiivsuse tõusu (vt lõik 4.8). Ravi ajal Alunbrigiga tuleb amülaasi ja lipaasi aktiivsust regulaarselt jälgida. Olenevalt laborianalüüside kõrvalekallete raskusastmest tuleb ravi Alunbrigiga katkestada ja annust vastavalt muuta (vt lõik 4.2).

Maksatoksilisus

Alunbrigiga ravitud patsientidel on esinenud maksaensüümide (ASAT, ALAT) ja bilirubiin aktiivsuse tõusu (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni, sealhulgas ASAT-i, ALAT-i ja üldbilirubiini taset tuleb hinnata enne ravi alustamist Alunbrigiga ja seejärel ravi esimesel 3 kuul iga 2 nädala järel. Seejärel tuleb neid jälgida perioodiliselt. Olenevalt laborianalüüside kõrvalekallete raskusastmest tuleb ravi Alunbrigiga katkestada ja annust vastavalt muuta (vt lõik 4.2).

Hüperglükeemia

Alunbrigiga ravitud patsientidel on esinenud seerumi glükoositaseme tõusu. Seerumi glükoositaset tühja kõhuga tuleb hinnata enne ravi alustamist Alunbrigiga ja seejärel perioodiliselt jälgida. Vajaduse korral tuleb alustada vere glükoosisisaldust vähendavate ravimite kasutamist või optimeerida nende annust. Kui optimaalse raviga ei ole võimalik piisavat hüperglükeemilist kontrolli saavutada, tuleb ravi Alunbrigiga katkestada kuni piisava hüperglükeemilise kontrolli saavutamiseni; selle taastumisel võib kaaluda annuse vähendamist, nagu kirjeldatud tabelis 1, või ravi lõplikku lõpetamist Alunbrigiga.

Ravimite koostoimed

Alunbrigi samaaegset kasutamist tugevate CYP3A inhibiitoritega tuleb vältida. Kui samaaegset kasutamist tugevate CYP3A inhibiitoritega ei saa vältida, tuleb Alunbrigi annus vähendada 180 mg-lt 90 mg-le või 90 mg-lt 60 mg-le. Pärast tugeva CYP3A inhibiitori kasutamise lõpetamist tuleb jätkata Alunbrigi kasutamist annuses, mida taluti enne tugeva CYP3A inhibiitori kasutamise alustamist.

Alunbrigi samaaegset kasutamist tugevate ja mõõdukate CYP3A-d indutseerivate ainetega tuleb vältida (vt lõik 4.5). Kui samaaegset kasutamist mõõdukate CYP3A-d indutseerivate ainetega ei saa vältida, tuleb pärast 7 päevast ravi Alunbrigi tavapärase talutava annusega suurendada Alunbrigi annust 30 mg kaupa kuni maksimaalselt kahekordse Alunbrigi annuseni, mida taluti enne mõõduka CYP3A indutseerija kasutamist. Pärast mõõduka CYP3A indutseeriva aine kasutamise lõpetamist tuleb jätkata Alunbrigi kasutamist annuses, mida taluti enne mõõduka CYP3A indutseeriva aine kasutamise alustamist. Valgustundlikkus ja valgusdermatoos

Alunbrigiga ravi saavatel patsientidel on esinenud valgustundlikkust päikesevalgusele (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb soovitada ravi ajal Alunbrigiga ja vähemalt 5 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist vältida pikaajalist päikese käes viibimist. Õues viibides tuleb patsientidel soovitada kanda mütsi ja kaitsvat riietust ning kasutada tugeva päikesekaitsefaktoriga kreemi ning huulepalsamit (SPF ≥ 30) ultraviolett-A (UVA) ja ultraviolett-B (UVB) kiirguse vastu, et aidata kaitsta võimaliku päikesepõletuse vastu. Raskete valgustundlikkuse reaktsioonide korral (≥ 3. aste), tuleb Alunbrigi kasutamine katkestada kuni ravieelse taastumiseni. Annust tuleb vastavalt kohandada (vt lõik 4.2).

Fertiilsus

Fertiilses eas naistel tuleb soovitada kasutada ravi ajal Alunbrigiga ja vähemalt 4 kuu jooksul pärast viimase annuse saamist efektiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid. Fertiilses eas naispartneritega meestel tuleb soovitada kasutada ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast Alunbrigi viimase annuse saamist efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Laktoos Alunbrig sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Brigatiniibi plasmakontsentratsioone suurendada võivad ained

CYP3A inhibiitorid

In vitro uuringute kohaselt on brigatiniib CYP3A4/5 substraat. Tervetel uuringus osalejatel suurenes brigatiniibi ühekordse 90 mg annuse samaaegsel manustamisel tugeva CYP3A inhibiitori itrakonasooli korduvate annustega (200 mg kaks korda ööpäevas) brigatiniibi C 21%, AUC 101% (2 korda) ja AUC 82% (< 2 korda) võrreldes ainult brigatiniibi 90 mg annuse manustamisega. Vältida tuleb 0–120 tugevate CYP3A inhibiitorite manustamist koos Alunbrigiga, kaasa arvatud teatavad viirusvastased ravimid (nt indinaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir), makroliidantibiootikumid (nt klaritromütsiin, telitromütsiin, troleandomütsiin), seenevastased ained (nt ketokonasool, vorikonasool) ja nefasodoon. Kui tugevate CYP3A inhibiitorite samaaegset kasutamist ei saa vältida, tuleb Alunbrigi annust ligikaudu 50% vähendada (st 180 mg-lt 90 mg-le või 90 mg-lt 60 mg-le). Pärast tugeva CYP3A inhibiitori kasutamise lõpetamist tuleb jätkata Alunbrigi kasutamist samas annuses, mida taluti enne tugeva CYP3A inhibiitori kasutamise alustamist. Füsioloogial põhineva farmakokineetilise mudeli simulatsioonide põhjal võivad mõõdukad CYP3A inhibiitorid (nt diltiaseem ja verapamiil) brigatiniibi AUC-i ligikaudu 40% suurendada. Alunbrigi kasutamisel kombinatsioonis mõõdukate CYP3A inhibiitoritega ei ole annuse kohandamine vajalik. Alunbrigi manustamisel koos mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Greibi või greibimahla tarbimine võib samuti suurendada brigatiniibi plasmakontsentratsioone ja seda tuleb vältida (vt lõik 4.2).

CYP2C8 inhibiitorid In vitro uuringute kohaselt on brigatiniib CYP2C8 substraat. Tervetel uuringus osalejatel vähenes brigatiniibi ühekordse 90 mg annuse samaaegsel manustamisel tugeva CYP2C8 inhibiitori gemfibrosiili korduvate annustega (600 mg kaks korda ööpäevas) brigatiniibi C 41%, AUC 12% ja AUC 15% võrreldes ainult brigatiniibi 90 mg annuse manustamisega. Gemfibrosiili toime 0–120 brigatiniibi farmakokineetikale ei ole kliiniliselt oluline ning brigatiniibi kontsentratsiooni vähenemise aluseks olev mehhanism on teadmata. Manustamisel koos tugevate CYP2C8 inhibiitoritega ei ole annuse kohandamine vajalik. P-glükoproteiini ja rinnavähi resistentsusvalgu inhibiitorid In vitro on brigatiniib P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) substraat. Brigatiniibi suurt lahustuvust ja suurt läbiminevust arvestades ei põhjusta P-gp ja BCRP eeldatavalt brigatiniibi süsteemses kontsentratsioonis kliiniliselt olulisi muutusi. Alunbrigi kasutamisel koos mõõdukate P-gp ja BCRP inhibiitoritega ei ole annuse kohandamine vajalik.

Brigatiniibi plasmakontsentratsioone vähendada võivad ained

CYP3A-d indutseerivad ained Tervetel uuringus osalejatel vähenes brigatiniibi ühekordse 180 mg annuse samaaegsel manustamisel tugeva CYP3A indutseerija rifampitsiini korduvate annustega (600 mg üks kord ööpäevas) brigatiniibi C 60%, AUC 80% (5 korda) ja AUC 80% (5 korda) võrreldes ainult brigatiniibi 180 mg max 0–INF 0–120 annuse manustamisega. Tugevate CYP3A-d indutseerivate ainete, nagu nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, rifabutiin, fenobarbitaal ja naistepuna, samaaegset kasutamist Alunbrigiga tuleb vältida. Füsioloogial põhineva farmakokineetilise mudeli simulatsioonide põhjal võivad mõõdukad CYP3A-d indutseerivad ained brigatiniibi AUC-i ligikaudu 50% vähendada. Mõõdukate CYP3A-d indutseerivate ainete, nagu nt efavirensi, modafiniili, bosentaani, etraviriini ja naftsilliini samaaegset kasutamist Alunbrigiga tuleb vältida. Kui samaaegset kasutamist mõõdukate CYP3A-d indutseerivate ainetega ei saa vältida, tuleb pärast 7 päevast ravi Alunbrigi tavapärase talutava annusega suurendada Alunbrigi annust 30 mg kaupa kuni maksimaalselt kahekordse Alunbrigi annuseni, mida taluti enne mõõduka CYP3A indutseerija kasutamist. Pärast mõõduka CYP3A indutseeriva aine kasutamise lõpetamist tuleb jätkata Alunbrigi kasutamist annuses, mida taluti enne mõõduka CYP3A indutseeriva aine kasutamise alustamist.

Ained, mille plasmakontsentratsioone võib brigatiniib muuta

CYP3A substraadid

In vitro uuringud hepatotsüütidega näitasid, et brigatiniib on CYP3A4 indutseerija. Vähiga patsientidel vähenes Alunbrigi korduval 180 mg ööpäevase annuse samaaegsel manustamisel tundliku CYP3A substraadi midasolaami 3 mg suukaudse üksikannusega midasolaami C 16% võrra, AUC 26% võrra ja AUC 30% võrra, võrreldes ainult midasolaami 3 mg annuse suukaudse manustamisega. 0-last Brigatiniib vähendab plasmakontsentratsioone samaaegselt manustatavatel ravimitel, mida metaboliseerib valdavalt CYP3A. Seetõttu tuleb Alunbrigi manustamist kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A substraatidega (nt alfentaniil, fentanüül, kinidiin, tsüklosporiin, siroliimus, takroliimus) vältida, sest nende efektiivsus võib väheneda. Alunbrig võib indutseerida ka teisi ensüüme ja transportereid (nt CYP2C, P-gp) samade mehhanismide kaudu, millega toimub CYP3A indutseerimine (nt pregnaani X-retseptori aktiveerimine). Transporteri substraadid

Brigatiniibi samaaegne manustamine P-gp (nt digoksiin, dabigatraan, kolhitsiin, pravastatiin), BCRP (nt metotreksaat, rosuvastatiin, sulfasalasiin), orgaanilise katioontransporter 1 (Organic Cation Transporter 1, OCT1), ravimeid ja toksiine väljutava valk 1 (multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1) ja 2K (MATE2K) substraatidega võib suurendada nende plasmakontsentratsioone. Alunbrigi manustamisel koos nende transporterite kitsa terapeutilise indeksiga substraatidega (nt digoksiin, dabigatraan, metotreksaat) tuleb patsiente hoolikalt jälgida.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Alunbrigiga ravitavatel fertiilses eas naistel tuleb soovitada rasestumisest hoiduda ning Alunbrigiga ravitavatel meestel on soovitatav mitte eostada last ravi ajal. Fertiilses eas naistel tuleb soovitada kasutada ravi ajal Alunbrigiga ja vähemalt 4 kuu jooksul pärast viimase annuse saamist efektiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid. Fertiilses eas naispartneritega meestel tuleb soovitada kasutada ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast Alunbrigi viimase annuse saamist efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Alunbrig võib rasedale manustamisel avaldada kahjulikku toimet lootele. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Alunbrigi kasutamise kohta rasedatel kliinilised andmed puuduvad. Alunbrigi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui ema kliiniline seisund vajab ravi. Kui Alunbrigi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi võtmise ajal, tuleb patsienti teavitada potentsiaalsest riskist lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas Alunbrig eritub rinnapiima. Kättesaadavate andmete põhjal ei saa võimalikku eritumist rinnapiima välistada. Ravi ajaks Alunbrigiga tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Andmed Alunbrigi mõju kohta inimeste fertiilsusele puuduvad. Isasloomade korduvtoksilisuse uuringu põhjal võib Alunbrig põhjustada isasloomadel fertiilsuse vähenemist (vt lõik 5.3). Nende leidude kliiniline asjakohasus inimese fertiilsuse suhtes ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Alunbrig mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Auto juhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb siiski olla ettevaatlik, sest Alunbrigi võtmisel võib patsientidel esineda nägemishäireid, pearinglust või väsimust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Alunbrigi kasutamisel soovitatava annustamisskeemiga olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 25%) ASAT-i aktiivsuse tõus, CPK aktiivsuse tõus, hüperglükeemia, lipaasi aktiivsuse tõus, hüperinsulineemia, kõhulahtisus, ALAT-i aktiivsuse tõus, amülaasi aktiivsuse tõus, aneemia, iiveldus, väsimus, hüpofosfateemia, lümfotsüütide arvu vähenemine, köha, aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus, lööve, aktiveeritud osalise tromboplastiini aja (Activated Partial Thromboplastin Time, APTT) pikenemine, müalgia, peavalu, hüpertensioon, vere valgeliblede arvu vähenemine, düspnoe ja oksendamine.

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed (≥ 2%) Alunbrigiga soovitatava annustamisskeemiga ravitud patsientidel peale kasvaja progresseerumisega seotud nähtude olid kopsupõletik, pneumoniit, düspnoe ja palavik. Kõrvaltoimete tabel

Allpool kirjeldatud andmed Alunbrigi ekspositsiooni kohta soovitatava annustamisskeemi puhul on pärit kolmest kliinilisest uuringust: III faasi uuring (ALTA 1L) ALK-positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga, eelnevalt ALK-inhibiitoriga mitteravitud patsientidel (N = 136), II faasi uuring (ALTA) ALK-positiivse NSCLC-ga patsientidel, kelle haigus oli eelnevalt krisotiniibi kasutamisel progresseerunud (N = 110), ja annuse suurendamise / kohordi suurendamise I/II faasi uuring kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega patsientidel (N = 28). Soovitatava annustamisskeemi järgi Alunbrigi saanud patsientidel oli ekspositsiooni mediaankestus kõigi uuringute peale kokku 21,8 kuud.

Esinenud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 3 ja loetletud organsüsteemi klassi, eelistatava termini ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse kategooriad on väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud esinemissageduse järjekorras.

Tabel 3. Alunbrigiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed (kõrvaltoimete ühtsete terminoloogiliste kriteeriumite, Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE versiooni 4.03 kohaselt) raviskeemi 180 mg (N = 274) korral

Organsüsteemi sageduse Kõrvaltoimed† Kõrvaltoimed klass kategooria kõik astmed 3.–4. aste Infektsioonid ja Väga sage Kopsupõletika, b infestatsioonid Ülemiste hingamisteede Sage Kopsupõletika Vere ja lümfi- Väga sage Aneemia Lümfotsüütide arvu vähenemine süsteemi häired Lümfotsüütide arvu Sage Trombotsüütide arvu APTT pikenemine Aeg-ajalt Neutrofiilide arvu vähenemine Ainevahetus- ja Väga sage Hüperglükeemia toitumishäired Hüperinsulineemiac Sage Hüpofosfateemia Psühhiaatrilised Sage Unetus häired Närvisüsteemi Väga sage Peavalud häired Perifeerne neuropaatiae Sage Mälu halvenemine Peavalud Aeg-ajalt Peapööritus Silma Väga sage Nägemishäiref kahjustused Sage Nägemishäiref Südame häired Sage Bradükardiag QT-intervalli pikenemine Aeg-ajalt Bradükardiag Vaskulaarsed Väga sage Hüpertensiooni Hüpertensiooni häired

Organsüsteemi sageduse Kõrvaltoimed† Kõrvaltoimed klass kategooria kõik astmed 3.–4. aste Respiratoorsed, Väga sage Köha rindkere ja Düspnoej mediastiinumi Sage Pneumoniitk Pneumoniitk häired Düspnoej Seedetrakti Väga sage Lipaasi aktiivsuse tõus Lipaasi aktiivsuse tõus häired Kõhulahtisus Sage Suukuivus Amülaasi aktiivsuse tõus Aeg-ajalt Pankreatiit Oksendamine Maksa ja sapi- Väga sage ASAT-i aktiivsuse tõus teede häired ALAT-i aktiivsuse tõus Sage Laktaadi dehüdrogenaasi ALAT-i aktiivsuse tõus Aeg-ajalt Hüperbilirubineemia Naha ja naha- Väga sage Lööven aluskoe Sügeluso kahjustused Sage Nahakuivus Lööven Aeg-ajalt Nahakuivus Lihaste, Väga sage CPK aktiivsuse tõus veres CPK aktiivsuse tõus veres luustiku ja Müalgiaq sidekoe Artralgia kahjustused Sage Lihaste ja luustiku valu rind- Aeg-ajalt Jäsemevalu

Organsüsteemi sageduse Kõrvaltoimed† Kõrvaltoimed klass kategooria kõik astmed 3.–4. aste Neerude ja Väga sage Kreatiniini sisalduse tõus kuseteede veres häired Üldised häired Väga sage Väsimusr ja manustamis- Turses koha reaktsi- Püreksia oonid Sage Mittekardiaalne valu rind- Väsimusr Aeg-ajalt Püreksia Uuringud Sage Vere kolesteroolisisalduse Aeg-ajalt Kehakaalu vähenemine † Nende kõrvaltoimete esinemissagedus, mida seostati keemiliste ja hematoloogiliste muutustega laborianalüüsides, määrati lähtudes laborianalüüside ebanormaalsete kõrvalekallete ravieelsest esinemissagedusest. a Hõlmab atüüpilist kopsupõletikku, kopsupõletikku, aspiratsioonist põhjustatud kopsupõletikku, Cryptococcus- kopsupõletikku, alumiste hingamisteede infektsiooni, alumiste hingamisteede viirusinfektsiooni, kopsuinfektsiooni b Hõlmab 5. astme episoode c Aste ei ole kohaldatav d Hõlmab peavalu, siinuse peavalu, ebamugavustunnet peas, migreeni, pingepeavalu e Hõlmab paresteesiat, perifeerset sensoorset neuropaatiat, düsesteesiat, hüperesteesiat, hüpesteesiat, neuralgiat, perifeerset neuropaatiat, neurotoksilisust, perifeerset motoorset neuropaatiat, polüneuropaatiat, põletustunnet, postherpeetilist neuralgiat f Hõlmab visuaalse sügavuse taju muutust, kaed, omandatud värvipimedust, diploopiat, glaukoomi, silma siserõhu tõusu, maakuli turset, fotofoobiat, fotopsiat, reetina turset, nägemise hägustumist, nägemisteravuse vähenemist, nägemisvälja defekti, nägemise halvenemist, klaaskeha irdumist, klaaskeha hõljumeid, mööduvaid pimesuse episoode g Hõlmab bradükardiat, siinusbradükardiat h Hõlmab siinustahhükardiat, tahhükardiat, kodade tahhükardiat, südame löögisageduse suurenemist i Hõlmab vererõhu tõusu, diastoolset hüpertensiooni, hüpertensiooni, süstoolset hüpertensiooni j Hõlmab düspnoed, pingutusdüspnoed k Hõlmab interstitsiaalset kopsuhaigust, pneumoniiti l Hõlmab ebamugavustunnet kõhupiirkonnas, kõhu paisumist, kõhuvalu, valu alakõhus, valu ülakõhus, epigastrilist ebamugavustunnet m Hõlmab aftoosset stomatiiti, stomatiiti, aftoosset haavandit, suu haavandit, suu limaskesta ville n Hõlmab aknetaolist dermatiiti, erüteemi, eksfoliatiivset löövet, löövet, punetavat löövet, laigulist löövet, laigulispapuloosset löövet, papuloosset löövet, sügelevat löövet, pustuloosset löövet, dermatiiti, allergilist dermatiiti, kontaktdermatiiti, generaliseerunud erüteemi, follikulaarset löövet, nõgestõbe, ravimlöövet, toksilist nahalöövet o Hõlmab kihelust, allergilist kihelust, generaliseerunud kihelust, genitaalset kihelust, vulvovaginaalset kihelust p Hõlmab valgustundlikkuse reaktsiooni, polümorfset valguslöövet, valgusdermatiiti q Hõlmab lihas-skeleti valu, müalgiat, lihasspasme, lihaspingeid, lihastõmblusi, lihas-skeleti ebamugavustunnet r Hõlmab asteeniat, väsimust s Hõlmab lauturset, näoturset, perifeerset turset, periorbitaalset turset, näopaistetust, generaliseerunud turset, perifeerset paistetust, angioödeemi, huulte paistetust, periorbitaalset paistetust, naha paistetust, silmalau paistetust t Hõlmab vere kolesteroolisisalduse suurenemist, hüperkolesteroleemiat Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Pulmonaalsed kõrvaltoimed Uuringus ALTA 1L esines 2,9% patsientidest ravi alustamisel varakult (8 päeva jooksul) kõigi raskusastmetega interstitsiaalset kopsuhaigust / pneumoniiti; 2,2% patsientidest oli 3. kuni 4. astme interstitsiaalne kopsuhaigus / pneumoniit. Surmaga lõppenud interstitsiaalset kopsuhaigust / pneumoniiti ei esinenud. Lisaks esines 3,7% patsientidest pneumoniit hiljem ravi ajal.

Uuringus ALTA tekkis 6,4%-l patsientidest ükskõik millise astmega pulmonaalseid kõrvaltoimeid, sealhulgas interstitsiaalset kopsuhaigust / pneumoniiti, kopsupõletikku ja düspnoed, ravi alustamisel varakult (9 päeva jooksul, mediaanne aeg tekkimiseni: 2 päeva); 2,7%-l patsientidest tekkis 3. kuni 4. astme pulmonaalseid kõrvaltoimeid ja ühel patsiendil (0,5%) tekkis surmaga lõppenud kopsupõletik. Pärast 1. kuni 2. astme pulmonaalsete kõrvaltoimete tekkimist ravi Alunbrigiga katkestati ja seejärel alustati seda uuesti või vähendati annust. Ka annuse eskaleerimise uuringus (uuring 101) tekkis patsientidel (N = 137) varakult pulmonaalseid kõrvaltoimeid, sealhulgas kolm surmaga lõppenud juhtu (hüpoksia, ägeda respiratoorse distressi sündroom ja kopsupõletik). Peale selle tekkis uuringus ALTA 2,3%-l patsientidest ravi hilisemal perioodil pneumoniit ning neist 2 patsiendil tekkis 3. astme pneumoniit (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Eakad

Varakult tekkinud pulmonaalsest kõrvaltoimest teatati 10,1%-l patsientidest vanuses ≥ 65 aastat võrreldes 3,1%-ga patsientidest vanuses < 65 aastat.

Hüpertensioon

Hüpertensioonist teatati 30%-l Alunbrigiga ravitud patsientidest, kellel kasutati 180 mg raviskeemi, ja neist 11%-l tekkis 3. astme hüpertensioon. Annust vähendati hüpertensiooni tõttu 1,5%-l patsientidest, kellel kasutati 180 mg raviskeemi. Kõigil patsientidel tõusis aja jooksul keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Bradükardia

Bradükardiast teatati 8,4%-l Alunbrigiga ravitud patsientidest, kellel kasutati 180 mg raviskeemi.

8,4%-l patsientidest, kellel kasutati 180 mg raviskeemi, esines südame löögisagedust alla 50 löögi minutis (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Nägemishäired

Kõrvaltoimetena teatati nägemishäiretest 14%-l Alunbrigiga ravitud patsientidest, kellel kasutati 180 mg raviskeemi. Neist kolm olid 3. astme kõrvaltoimed (1,1%), sealhulgas maakuli turse ja kae.

Annust vähendati nägemishäirete tõttu kahel patsiendil (0,7%), kellel kasutati 180 mg raviskeemi (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Perifeerne neuropaatia Kõrvaltoimetena teatati perifeersest neuropaatiast 20%-l Alunbrigiga ravitud patsientidest, kellel kasutati 180 mg raviskeemi. Kolmekümne kolmel protsendil patsientidest kadusid kõik perifeerse neuropaatiaga seotud kõrvaltoimed. Perifeerse neuropaatiaga seotud kõrvaltoimete mediaanne kestus oli 6,6 kuud ja maksimaalne kestus 28,9 kuud.

Kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse tõus

Uuringutes ALTA 1L ja ALTA tekkis CPK aktiivsuse tõusu 64%-l Alunbrigiga ravitud patsientidest, kellel kasutati 180 mg raviskeemi. CPK aktiivsuse 3. kuni 4. astme tõusu esines 18%-l. Mediaanne aeg CPK aktiivsuse tõusu tekkimiseni oli 28 päeva.

Annust vähendati CPK aktiivsuse tõusu tõttu 10%-l patsientidest, kellel kasutati 180 mg raviskeemi (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Pankrease ensüümide aktiivsuse tõus

Amülaasi ja lipaasi aktiivsuse tõusust teatati vastavalt 47%-l ja 54%-l Alunbrigiga ravitud patsientidest, kellel kasutati 180 mg raviskeemi. 3. ja 4. astme tõuse esines amülaasi ja lipaasi puhul vastavalt 7,7% ja 15%. Mediaanne aeg amülaasi ja lipaasi aktiivsuse tõusuni oli vastavalt 16 päeva ja 29 päeva. Annust vähendati lipaasi ja amülaasi aktiivsuse tõusu tõttu vastavalt 4,7%-l ja 2,9%-l patsientidest, kellel kasutati 180 mg raviskeemi (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse tõusust teatati vastavalt 49%-l ja 68%-l Alunbrigiga ravitud patsientidest, kellel kasutati 180 mg raviskeemi. ALAT-i ja ASAT-i 3. ja 4. astme tõuse esines vastavalt 4,7% ja 3,6%.

Raviskeemi 180 mg korral esines ALAT‑i ja ASAT‑i aktiivsuse tõusu tõttu annuse vähendamist vastavalt 0,7% ja 1,1% patsientidest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Hüperglükeemia

Hüperglükeemiast teatati 61%-l patsientidest. 3. astme hüperglükeemiat esines 6,6%-l patsientidest.

Ühelgi patsiendil hüperglükeemia tõttu annust ei vähendatud.

Valgustundlikkus ja valgusdermatoos

Seitsme kliinilise uuringu käigus saadud andmete ühendanalüüs 804-lt patsiendilt, kes said ravi erinevate Alunbrigi annustamisskeemidega, näitas, et valgustundlikkuse ja valgusdermatoosi tekkest teatati 5,8%-l patsientidest ning 3. kuni 4. aste esines 0,7%-l patsientidest. Annuse vähendamist esines 0,4%-l patsientidest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisas) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Spetsiaalne antidoot Alunbrigi üleannustamise puhuks puudub. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.8) ja anda toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01ED04

Toimemehhanism

Brigatiniib on türosiini kinaasi inhibiitor, mis on suunatud ALK-ile, c-ros onkogeen 1-le (ROS1) ja insuliinisarnase kasvufaktor 1 retseptorile (IGF-1R). Brigatiniib inhibeeris ALK-i autofosforülatsiooni ja allavoolu signaalvalgu STAT3 ALK-i vahendatud fosforülatsiooni in vitro ja in vivo analüüsides.

Brigatiniib inhibeeris hiirtel in vitro EML4-ALK-i ja NPM-ALK-i fusioonvalke ekspresseerivate rakuliinide proliferatsiooni ja näitas annusest sõltuvat EML4-ALK-positiivse NSCLC ksenografti kasvu inhibeerimist. Brigatiniib inhibeeris ALK inhibiitorite vastase resistentsusega seotud EML4-ALK muteerunud vorme ekspresseerivate rakkude, sealhulgas G1202R ja L1196M, in vitro ja in vivo elujõulisust. Südame elektrofüsioloogia

Uuringus 101 hinnati Alunbrigi potentsiaalset QT-intervalli pikendavat toimet 123 patsiendil, kellel oli kaugelearenenud pahaloomuline kasvaja, pärast brigatiniibi annuste 30 mg kuni 240 mg kasutamist üks kord ööpäevas. Maksimaalne keskmine QTcF (Fridericia meetodil korrigeeritud QT) muutus ravieelse tasemega võrreldes oli vähem kui 10 msek. Kontsentratsiooni – QT analüüs ei näidanud QTc-intervalli pikenemise sõltuvust kontsentratsioonist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

ALTA 1L

Alunbrigi ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud (1 : 1) avatud mitmekeskuselises uuringus (ALTA 1L) 275 täiskasvanud patsiendil, kellel oli kaugelearenenud ALK-positiivne NSCLC ja kes ei olnud varem saanud ALK-ile suunatud ravi. Sobivuskriteeriumite kohaselt oli lubatud kaasata patsiente, kellel oli dokumenteeritud ALK mutatsioon kohalikel ravijuhistel põhineva analüüsi alusel ja ECOG-i (Eastern Cooperative Oncology Group, USA Idaranniku onkoloogiaalane koostöörühm) sooritusvõime skoor 0...2. Patsiendid võisid olla varem saanud kuni ühe keemiaravikuuri paikselt levinud või metastaatilise kasvaja näidustusel. Uuringusse sobisid neuroloogiliselt stabiilsed patsiendid, kellel olid varem ravitud või mitteravitud kesknärvisüsteemi (KNS) metastaasid, sh leptomeningeaalsed metastaasid. Patsiendid, kellel oli anamneesis interstitsiaalne kopsuhaigus, ravimitekkeline pneumoniit või kiirguspneumoniit, jäeti välja. Patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama 7-päevasel sissejuhataval perioodil 90 mg Alunbrigi üks kord ööpäevas ja seejärel 180 mg üks kord ööpäevas (N = 137) või krisotiniibi 250 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas (N = 138). Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid aju metastaaside järgi (olemas, puudusid) ja paikselt levinud või metastaatilise kasvaja vastase keemiaravi varasema kasutamise järgi (jah, ei).

Krisotiniibi ravirühmas olevatele patsientidele, kellel haigus progresseerus, pakuti võimalust saada ravi Alunbrigiga. 121 patsiendi hulgast, kes randomiseeriti krisotiniibi ravirühma ja kes katkestasid ravi uuringuravimiga viimase analüüsi ajaks, said 99 (82%) patsienti samaaegselt ALK türosiini kinaasi inhibiitoreid (TKI-sid). Kaheksakümmend (66%) patsienti, kes randomiseeriti krisotiniibi ravirühma, said samaaegselt ravi Alunbrigiga, sealhulgas 65 (54%) patsienti, kes läksid sellele üle uuringu käigus. Peamine tulemusnäitaja oli progresseerumisvaba elulemus (progressionfree survival, PFS) soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite järgi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1) pimementlust kasutanud sõltumatu hindamiskomitee (Blinded Independent Review Committee, BIRC) hinnangul. BIRCi hinnatud lisatulemusnäitajad olid muu hulgas kinnitatud objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), ravivastuse kestus (duration of response, DOR), aeg ravivastuse tekkimiseni, haiguse ravile allumise määr (disease control rate, DCR), intrakraniaalne ORR, intrakraniaalne PFS ja intrakraniaalne DOR. Uuringuarsti hinnatud tulemusnäitajad olid muu hulgas PFS ja üldine elulemus.

Uuringus ALTA 1L olid ravieelsed demograafilised ja haigust iseloomustavad näitajad järgmised: mediaanvanus oli 59 aastat (vahemik 27...89; 32% olid 65-aastased ja vanemad), 59% olid valgenahalised ja 39% Aasia päritolu, 55% olid naissoost, 39%-l oli ECOGi sooritusvõime skoor 0 ja 56%-l ECOGi sooritusvõime skoor 1, 58% ei olnud kunagi suitsetanud, 93%-l oli haiguse IV staadium, 96%-l oli histoloogilise uuringuga kinnitatud adenokartsinoom, 30%-l olid ravieelselt KNS-i metastaasid, 14% olid saanud varem aju kiiritusravi ja 27% olid saanud varem keemiaravi. Rindkereväliste metastaaside paikmed olid muu hulgas ajus (30% patsientidestoli ), luudes (31%

patsientidest) ja maksas (20% patsientidest). Annuse suhtelise intensiivsuse mediaan oli Alunbrigi puhul 97% ja krisotiniibi puhul 99%. Esmase analüüsi kohaselt, mis tehti Alunbrigi ravirühmas pärast järelkontrolliperioodi mediaankestusega 11 kuud, täitis uuring ALTA 1L esmase tulemusnäitaja kriteeriumid, näidates BIRCi hinnangul PFSi statistiliselt olulist paranemist. Uuringuplaanis määratletud vaheanalüüs, mille lõpukuupäev oli 28. juuni 2019, teostati Alunbrigi ravirühmas pärast järelkontrolliperioodi mediaankestusega 24,9 kuud. PFS-i mediaan BIRC-i hinnangul oli ravikavatsuslikus populatsioonis 24 kuud Alunbrigi ravirühmas ja 11 kuud krisotiniibi ravirühmas (HR = 0,49 [95% CI (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

Uuringuplaanis määratletud lõppanalüüsi tulemused, mille puhul viimase patsiendi viimase kontakti kuupäev oli 29. jaanuar 2021 ja mis teostati Alunbrigi ravirühmas pärast järelkontrolliperioodi mediaankestusega 40,4 kuud, on esitatud allpool.

Tabel 4. Efektiivsuse tulemused uuringus ALTA IL (ravikavatsuslik populatsioon)

Efektiivsuse parameetrid Alunbrig Krisotiniib Järelkontrolli mediaankestus (kuudes)a 40,4 15,2 Esmased efektiivsuse parameetrid PFS (BIRC-i hinnangul) Haigussündmusega patsientide arv, n (%) 73 (53,3%) 93 (67,4%) Progresseeruv haigus, n (%) 66 (48,2%)b 88 (63,8%)c Surm, n (%) 7 (5,1%) 5 (3,6%) Mediaan (kuudes) (95% CI) 24,0 (18,5; 43,2) 11,1 (9,1; 13,0) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,48 (0,35; 0,66) Astaktesti p-väärtusd < 0,0001 Teisesed efektiivsuse parameetrid Kinnitatud objektiivse ravivastuse määr (BIRC-i hinnangul) Ravivastuse saavutanud, n (%) 102 (74,5%) 86 (62,3%) (95% CI) (66,3; 81,5) (53,7; 70,4) p-väärtusd,e 0,0330 Täielik ravivastus, % 24,1% 13,0% Osaline ravivastus, % 50,4% 49,3% Kinnitatud ravivastuse kestus (BIRC-i hinnangul) Mediaan (kuudes) (95% CI) 33,2 (22,1; NE) 13,8 (10,4; 22,1) Üldine elulemusf Haigussündmuste arv, n (%) 41 (29,9%) 51 (37,0%)

Mediaan (kuudes) (95% CI) NE (NE; NE) NE (NE; NE) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,81 (0,53; 1,22) Logaritmilise astaktesti p-väärtusd 0,3311 Üldine elulemus 36. kuul 70,7% 67,5% BIRC = pimemenetlust kasutanud sõltumatu hindamiskomitee; NE = ei saanud hinnata (not estimable); CI = usaldusvahemik (confidence interval) Selles tabelis toodud tulemused põhinevad lõplikul efektiiivsuse analüüsil, mille puhul viimase patsiendi viimase kontakti kuupäev oli 29. jaanuar 2021. a Järelkontrolli kestus kogu uuringus b Hõlmab 3 patsienti, kes said aju palliatiivset kiiritusravi c Hõlmab 9 patsienti, kes said aju palliatiivset kiiritusravi d Stratifitseeriti järgmiste kriteeriumite järgi: KNS-i isoleeritud metastaaside olemasolu ravieelselt ja varasem keemiaravi paikselt levinud või metastaatilise kasvaja korral, vastavalt logaritmilise astaktesti ja Cochrani-Manteli-Haenszeli testi jaoks e Cochrani-Manteli-Haenszeli testist f Krisotiniibi ravirühmas olevatele patsientidele, kellel haigus progresseerus, pakuti võimalust saada ravi Alunbrigiga.

Joonis 1. BIRC-i hinnangul põhinev progresseerumisvaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver uuringus ALTA 1L

Sellel joonisel olevad tulemused põhinevad lõplikul efektiivsuse analüüsil, mille viimase patsiendi viimase kontakti kuupäev oli 29. jaanuar 2021.

Tabelis 5 on esitatud kokkuvõte BIRC-i hinnangust intrakraniaalse efektiivsuse kohta RECIST v1.1 järgi ravieelselt kõigi ajumetastaasidega patsientidel ja mõõdetavate ajumetastaasidega patsientidel (suurim läbimõõt ≥ 10 mm).

Tabel 5. Intrakraniaalne efektiivsus patsientidel uuringus ALTA 1L BIRC-i hinnangu kohaselt

Efektiivsuse parameetrid Alunbrig Krisotiniib Kinnitatud intrakraniaalse objektiivse ravivastuse määr Ravivastuse saavutanud, n (%) 14 (77,8%) 6 (26,1%) (95% CI) (52,4; 93,6) (10,2; 48,4) p-väärtusa, b 0,0014 Täielik ravivastus, % 27,8% 0,0% Osaline ravivastus, % 50,0% 26,1% Kinnitatud intrakraniaalse ravivastuse kestusc Mediaan (kuudes) (95% CI) 27,9 (5,7; NE) 9,2 (3,9; NE) Kinnitatud intrakraniaalse objektiivse ravivastuse määr Ravivastuse saavutanud, n (%) 31 (66,0%) 7 (14,3%) (95% CI) (50,7; 79,1) (5,9; 27,2) p-väärtusa, b < 0,0001 Täielik ravivastus (%) 44,7% 2,0% Osaline ravivastus (%) 21,3% 12,2% Kinnitatud intrakraniaalse ravivastuse kestusc Mediaan (kuudes) (95% CI) 27,1 (16,9; 42,8) 9,2 (3,9; NE) Intrakraniaalne PFSd Patsiendid, kellel esines episoode, n (%) 27 (57,4%) 35 (71,4%) Progresseeruv haigus, n (%) 27 (57,4%)e 32 (65,3%)f Surm, n (%) 0 (0,0%) 3 (6,1%) Mediaan (kuudes) (95% CI) 24,0 (12,9; 30,8) 5,5 (3,7; 7,5) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,29 (0,17; 0,51) Logaritmilise astaktesti p-väärtusa < 0,0001 CI = usaldusvahemik; NE = ei saanud hinnata Selles tabelis toodud tulemused põhinevad lõplikul efektiiivsuse analüüsil, mille puhul viimase patsiendi viimase kontakti kuupäev oli 29. jaanuar 2021. a Stratifitseeriti järgmiste kriteeriumite järgi: varasem keemiaravi paikselt levinud või metastaatilise kasvaja korral, vastavalt logaritmilise astaktesti ja Cochrani-Manteli-Haenszeli testi jaoks b Cochrani-Manteli-Haenszeli testist c Mõõdetuna alates esimese kinnitatud intrakraniaalse ravivastuse kuupäevast kuni intrakraniaalse haiguse progresseerumise kuupäevani (uued intrakraniaalsed lesioonid, intrakraniaalse sihtlesiooni läbimõõdu suurenemine ≥ 20% võrreldes väikseima läbimõõduga või intrakraniaalsete mittesihtlesioonide vaieldamatu progresseerumine) või surm või tsenseerimine d Mõõdetuna alates esimese randomiseerimise kuupäevast kuni intrakraniaalse haiguse progresseerumise kuupäevani (uued intrakraniaalsed lesioonid, intrakraniaalse sihtlesiooni läbimõõdu suurenemine ≥ 20% võrreldes väikseima läbimõõduga või intrakraniaalsete mittesihtlesioonide vaieldamatu progresseerumine) või surm või tsenseerimine e Hõlmab 1 patsienti, kes sai aju palliatiivset kiiritusravi f Hõlmab 3 patsienti, kes said aju palliatiivset kiiritusravi ALTA Alunbrigi ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud (1 : 1) avatud mitmekeskuselises uuringus (ALTA) 222 täiskasvanud patsiendil, kellel oli paikselt kaugelearenenud või metastaatiline ALK-positiivne NSCLC, mis oli krisotiniibraviga progresseerunud. Sobivuskriteeriumite kohaselt oli lubatud kaasata patsiente, kellel oli dokumenteeritud ALK ümberkorraldus valideeritud testiga, ECOG-i (Eastern Cooperative Oncology Group, USA Idaranniku onkoloogiaalane koostöörühm) skaalal sooritusvõime 0...2 ja varasem keemiaravi. Peale selle kaasati kesknärvisüsteemi metastaasidega patsiente, kes olid neuroloogiliselt stabiilsed ega vajanud suurenevat kortikosteroidide

annust. Patsiendid, kellel oli esinenud interstitsiaalset kopsuhaigust või ravimitekkest pneumoniiti, jäeti välja. Patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 rühmadesse, kellele manustati Alunbrigi kas 90 mg üks kord ööpäevas (90 mg raviskeem, N = 112) või 7-päevasel sissejuhataval perioodil 90 mg üks kord ööpäevas ja sealt edasi 180 mg üks kord ööpäevas (180 mg raviskeem, N = 110). Järelkontrolli mediaanne kestus oli 22,9 kuud. Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid aju metastaaside järgi (olemas, puudusid) ja parima ravivastuse järgi krisotiniibravile (täielik või osaline ravivastus või muu ravivastus / teadmata).

Peamine tulemusnäitaja mõõt oli kinnitatud objektiivse ravivastuse määr (Objective Response Rate, ORR) soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumite järgi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1) uurija hinnangul. Täiendavateks tulemusnäitaja mõõtudeks olid kinnitatud ORR sõltumatu kooskõlastuskomitee (Independent Review Committee, IRC) hinnangul, aeg ravivastuse tekkimiseni, progresseerumisvaba elulemus (Progression Free Survival, PFS), ravivastuse kestus, üldine elulemus ja intrakraniaalne ORR ja intrakraniaalse ravivastuse kestus IRC hinnangul.

Uuringus ALTA olid ravieelsed demograafilised ja haiguse iseärasused järgmised: vanuse mediaan 54 aastat (vahemikus 18 kuni 82; 23% 65-aastased ja vanemad), 67% europiidsest rassist ja 31% asiaadid, 57% naised, 36%-l ECOG-i skaalal sooritusvõime 0 ja 57%-l ECOG-i skaalal sooritusvõime 1 ja 7%-l ECOG-i skaalal sooritusvõime 2, 60% ei ole kunagi suitsetanud, 35% endiseid suitsetajaid, 5% suitsetab praegu, 98%-l IV staadium, 97%-l adenokartsinoom ja 74% on saanud varem keemiaravi. Kõige sagedamad rindkerevälise metastaasi paikmed olid 69%-l aju (neist 62% oli saanud varem aju kiiritusravi), 39%-l luud ja 26%-l maks.

Uuringu ALTA analüüsi efektiivsusega seotud tulemused on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 6 ning uurija hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver on esitatud joonisel 2.

Tabel 6. Uuringu ALTA efektiivsusega seotud tulemused (ravikavatsuslik populatsioon)

Efektiivsuse Uurija hinnang IRC hinnang parameeter 90 mg 180 mg 90 mg 180 mg Objektiivse ravivastuse määr (%) 46% 56% 51% 56% Usaldusvahemik‡ (35; 57) (45; 67) (41; 61) (47; 66) Aeg ravivastuse tekkimiseni Mediaan (kuud) 1,8 1,9 1,8 1,9 Ravivastuse kestus Mediaan (kuud) 12,0 13,8 16,4 15,7 95% usaldusvahemik (9,2; 17,7) (10,2; 19,3) (7,4; 24,9) (12,8; 21,8) Progresseerumisvaba elulemus Mediaan (kuud) 9,2 15,6 9,2 16,7 95% usaldusvahemik (7,4; 11,1) (11,1; 21) (7,4; 12,8) (11,6; 21,4) Üldine elulemus Mediaan (kuud) 29,5 34,1 Pole kohaldatav Pole kohaldatav 95% usaldusvahemik (18,2; (27,7; Pole kohaldatav Pole kohaldatav 12-kuulise elulemuse 70,3% 80,1% Pole kohaldatav Pole kohaldatav tõenäosus (%) * 90 mg üks kord ööpäevas kasutamisega raviskeem † 180 mg üks kord ööpäevas 7-päevase sissejuhatava perioodiga 90 mg üks kord ööpäevas ‡ Usaldusvahemik on uurija hinnatud objektiivsel ravivastuse määral 97,5% ja IRC hinnatud objektiivsel ravivastuse määral 95%

Joonis 2. Uurija hinnatud progresseerumisvaba elulemus ravikavatsuslikus populatsioonis ravirühmade järgi (ALTA)

Märkus: progresseerumisvaba elulemust määratleti ajana ravi algusest kuni haiguse progresseerumise avastamiseni või surmani, kui see saabus varem. * 90 mg üks kord ööpäevas kasutamisega raviskeem † 180 mg üks kord ööpäevas 7-päevase sissejuhatava perioodiga 90 mg üks kord ööpäevas Intrakraniaalsed objektiivsed ravivastuse määrad ja intrakraniaalse ravivastuse kestused IRC hinnangul uuringus ALTA ravieelsete mõõdetavate aju metastaasidega (pikim diameeter ≥ 10 mm) patsientidel on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 7.

Tabel 7. Intrakraniaalne efektiivsus ravieelsete mõõdetavate aju metastaasidega patsientidel uuringus ALTA

IRC hinnatud efektiivsuse parameeter Intrakraniaalse objektiivse ravivastuse määr (%) 50% 67% 95% usaldusvahemik (30; 70) (41; 87) Intrakraniaalse haiguse üle kontrolli saavutamise määr (%) 85% 83% 95% usaldusvahemik (65; 96) (59; 96) Intrakraniaalse ravivastuse kestus‡ Mediaan (kuud) 9,4 16,6 95% usaldusvahemik (3,7; 24,9) (3,7; mittehinnatav) * 90 mg üks kord ööpäevas kasutamisega raviskeem † 180 mg üks kord ööpäevas 7-päevase sissejuhatava perioodiga 90 mg üks kord ööpäevas ‡ Nähtudeks on intrakraniaalse haiguse progresseerumine (uued paikmed, intrakraniaalse sihtpaikme diameetri suurenemine ≥ 20% madalaimast tasemest või intrakraniaalsete mittesihtpaikmete selge progresseerumine) või surm

Patsientidel, kellel ei olnud ravieelseid aju metastaase, oli intrakraniaalse haiguse üle kontrolli saavutamise määr 90 mg rühmas (N = 81) 77,8% (95% usaldusvahemik: 67,2; 86,3) ja 180 mg rühmas (N = 74) 85,1% (95% usaldusvahemik: 75; 92,3).

Uuring 101

Eraldi annuse kindlaksmääramise uuringus manustati 25 patsiendile, kelle ALK-positiivne NSCLC oli krisotiniibraviga progresseerunud, Alunbrigi annuses 180 mg üks kord ööpäevas pärast 7-päevast sissejuhatavat perioodi, mil kasutati raviskeemi 90 mg üks kord ööpäevas. Neist 19 patsiendil oli

uurija hinnatud kinnitatud objektiivne ravivastus (76%; 95% usaldusvahemik: 55; 91) ja Kaplani-Meieri kõveralt hinnanguline mediaane ravivastuse kestus 19 ravivastusega patsiendil oli 26,1 kuud (95% usaldusvahemik: 7,9; 26,1). Kaplani-Meieri kõveralt mediaanne PFS oli 16,3 kuud (95% usaldusvahemik: 9,2; mittehinnatav) ja 12-kuulise üldise elulemuse tõenäosus 84,0% (95% usaldusvahemik: 62,8; 93,7). Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Alunbrigiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta (väikerakk ja mitteväikerakk) kopsuvähi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Uuringus 101 oli pärast brigatiniibi ühekordse suukaudse annuse (30...240 mg) manustamist mediaanne aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni (T ) 1...4 tundi pärast annust. Pärast ühekordset annust ja tasakaalukontsentratsioonil oli süsteemne kontsentratsioon annusega proportsionaalne annusevahemikus 60...240 mg üks kord ööpäevas. Korduval annustamisel täheldati tagasihoidlikku ravimi kumuleerumist (kumulatsiooni suhte geomeetriline keskmine: 1,9 kuni 2,4). Brigatiniibi tasakaalukontsentratsiooni C -i geomeetriline keskmine annuste 90 mg ja 180 mg kasutamisel üks kord ööpäevas oli vastavalt 552 ja 1452 ng/ml ja vastav AUC oli vastavalt 8165 ja 20 276 h∙ng/ml. Brigatiniib on transportervalkude P-gp ja BCRP substraat. Tervetel uuringus osalejatel vähendas suure rasvasisaldusega toidukord võrreldes hommikuse tühja kõhuga olekuga brigatiniibi C -i 13%, kuid AUC-i ei mõjutanud. Brigatiniibi võib manustada nii koos toiduga kui ka ilma. Jaotumine Brigatiniib seondus mõõdukalt (91%) inimese plasmavalkudega ning see seondumine ei sõltunud kontsentratsioonist. Kontsentratsioonide suhe veres ja plasmas on 0,69. Patsientidel, kellele manustati brigatiniibi 180 mg üks kord ööpäevas, oli brigatiniibi näiva jaotusruumala (V F) geomeetriline keskmine tasakaalukontsentratsioonil 307 l, mis näitab mõõdukat jaotumist kudedesse. Biotransformatsioon In vitro uuringute kohaselt metaboliseerivad brigatiniibi eelkõige CYP2C8 ja CYP3A4 ja palju vähemal määral CYP3A5.

Pärast [14C]brigatiniibi ühekordse 180 mg annuse suukaudset manustamist tervetele uuringus osalejatele olid kaks põhilist metaboolse kliirensi teed N-demetülatsioon ja tsüsteiini konjugatsioon. Uriini ja väljaheitega kokku eritus 48%, 27% ja 9,1% radioaktiivsest annusest vastavalt brigatiniibina muutumatul kujul, N-desmetüülbrigatiniibina (AP26123) ja brigatiniibi tsüsteiini konjugaadina. Brigatiniib muutumatul kujul oli põhiline radioaktiivne komponent (92%) vereringes koos AP26123-ga (3,5%), mida täheldati esmase metaboliidina ka in vitro. Patsientidel moodustas tasakaalukontsentratsioonil AP26123 plasma AUC < 10% brigatiniibi kontsentratsioonist. In vitro kinaasi ja rakkude analüüsides inhibeeris metaboliit AP26123 ALK-i ligikaudu 3 korda nõrgemalt kui brigatiniib. Eritumine

Patsientide, kellele manustati brigatiniibi 180 mg üks kord ööpäevas, oli brigatiniibi näiva suukaudse kliirensi (CL/F) geomeetriline keskmine tasakaalukontsentratsioonil 8,9 l/h ja plasmast elimineerumise poolväärtusaja mediaan 24 tundi.

Brigatiniibi põhiline eritumistee on väljaheitega. Kuuel tervel meessoost uuringus osalejal, kellele manustati [14C]brigatiniibi 180 mg suukaudne annus, eritus 65% manustatud annusest väljaheitega ja 25% manustatud annusest uriiniga. Brigatiniib muutumatul kujul moodustas vastavalt 41% ja 86% kogu väljaheites ja uriinis sisaldunud radioaktiivsusest ning ülejäänud osa moodustasid metaboliidid. Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Brigatiniibi farmakokineetikat iseloomustati normaalse maksafunktsiooniga tervetel uuringus osalejatel (N = 9) ja kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A, N = 6), mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B, N = 6) või raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C, N = 6) patsientidel. Brigatiniibi farmakokineetika oli normaalse maksafunktsiooniga tervetel uuringus osalejatel ja kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel sarnane. Seondumata AUC oli raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel 37% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga tervetel uuringus osalenutel (vt lõik 4.2). Neerufunktsiooni kahjustus

Brigatiniibi farmakokineetika normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ja kerge või mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30 ml/min) patsientidel on sarnane, lähtudes populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemustest. Farmakokineetika uuringus oli seondumata AUC raske neerukahjustusega (eGFR < 30 ml/min, N = 6) patsientidel 94% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8) patsientidel (vt lõik 4.2). Rass ja sugu

Populatsiooni farmakokineetika analüüside kohaselt rass ja sugu brigatiniibi farmakokineetikat ei mõjutanud.

Vanus, kehakaal ja albumiini kontsentratsioon

Populatsiooni farmakokineetika analüüside kohaselt kehakaal, vanus ja albumiini kontsentratsioon ei mõjutanud brigatiniibi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Brigatiniibi farmakoloogilise ohutuse uuringud näitasid potentsiaalseid toimeid kopsudele (hingamissageduse muutus; 1...2-kordse inimese C -i korral), toimeid südame veresoonkonnale (südame löögisageduse ja vererõhu muutus; 0,5-kordse inimese C -i korral) ja toimeid neerudele (neerufunktsiooni vähenemine; 1...2,5-kordse inimese C -i korral), kuid ei näidanud potentsiaalseid toimeid QT-intervalli pikenemisele või neurofunktsionaalseid toimeid. Loomadel kliiniliste kontsentratsioonitasemetega sarnastel kontsentratsioonitasemetel täheldatud kõrvaltoimed, mis võivad olla olulised ka kliinilisel kasutamisel, olid seotud järgmiste organitega: seedetrakt, luuüdi, silmad, munandid, maks, neerud, luud ja süda. Need toimed olid annustamiseta taastumisperioodil üldjuhul pöörduvad; kuid toimed silmadele ja munanditele olid selles suhtes erandid, kuna ei paranenud. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati ahvidel muutusi kopsudes (vahtjad alveolaarsed makrofaagid) ≥ 0,2-kordse inimese AUC-i korral; kuid need olid minimaalsed ja sarnased ravimata ahvidel täheldatud taustleidudele ning neil ahvidel respiratoorse distressi kohta kliinilised tõendid puudusid. Kantserogeensuse uuringuid ei ole brigatiniibiga läbi viidud. Brigatiniib ei olnud mutageenne in vitro bakterite pöördmutatsiooni (Amesi) testis ega imetajarakkude kromosoomiaberratsioonide analüüsis, kuid suurendas rottide luuüdi mikrotuumade testis veidi mikrotuumade arvu. Mikrotuumade indutseerimise mehhanismiks oli ebanormaalne kromosoomide

segregatsioon (aneugeensus) ja mitte klastogeenne toime kromosoomidele. Seda toimet täheldati ligikaudu viis korda suuremal kontsentratsioonil, kui inimesele 180 mg üks kord ööpäevas manustamisel saavutatav kontsentratsioon. Brigatiniib võib kahjustada isasloomadel fertiilsust. Loomade korduvtoksilisuse uuringus täheldati toksilisust munanditele. Rottidel olid leidudeks munandite, seemnepõiekeste ja eesnäärme väiksem kaal ning munandituubulite degeneratsioon; need toimed taastumisperioodil ei pöördunud. Ahvidel olid leidudeks munandite suuruse vähenemine koos hüpospermatogeneesi mikroskoopiliste tõenditega; need toimed olid taastumisperioodil pöörduvad. Neid toimeid rottide ja ahvide isasloomade reproduktiivorganitele esines kontsentratsioonidel, mis olid ≥ 0,2 korda suuremad AUC-ist, mida täheldati patsientidel annuse 180 mg üks kord ööpäevas kasutamisel. Rottide ja ahvide üldise toksikoloogia uuringutes kõrvaltoimeid emasloomade reproduktiivorganitele ei näinud olevat.

Embrüo-loote arengu uuringus, milles manustati tiinetele rottidele organogeneesi ajal iga päev brigatiniibi annuseid, täheldati annusega seotud skeleti anomaaliaid annuste puhul, mille kasutamisel saavutati AUC-i põhjal vaid ligikaudu 0,7-kordne inimestel esinev kontsentratsioon annuse 180 mg kasutamisel üks kord ööpäevas. Leidudeks olid embrüote suremus, loote kasvu aeglustumine ja skeleti kõrvalekalded.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu laktoosmonohüdraat mikrokristalliline tselluloos naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi) hüdrofoobne kolloidne ränidioksiid magneesiumstearaat

Tableti kate talk makrogool polüvinüülalkohol titaandioksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alunbrig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ümmargused laia suuga suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, mis on induktsiooni abil suletud fooliumkattega ja polüpropüleenist kaheosalise lastekindla keeratava korgiga. Pudelid sisaldavad 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti ja ühte HDPE mahutit, milles on molekulaarsõelana toimiv desikant.

Läbipaistvast kuumtöödeldavast polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE) blister, mis on kuumuse abil suletud paberiga tugevdatud fooliumkattega; pakendatud karpi, milles on 28, 56 või 112 õhukese polümeerikattega tabletti. Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ümmargused laia suuga suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, mis on induktsiooni abil suletud fooliumkattega ja polüpropüleenist kaheosalise lastekindla keeratava korgiga. Pudelid sisaldavad 7 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti ja ühte HDPE mahutit, milles on molekulaarsõelana toimiv desikant.

Läbipaistvast kuumtöödeldavast polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE) blister, mis on kuumuse abil suletud paberiga tugevdatud fooliumkattega; pakendatud karpi, milles on 7 või 28 õhukese polümeerikattega tabletti.

Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ümmargused laia suuga suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, mis on induktsiooni abil suletud fooliumkattega ja polüpropüleenist kaheosalise lastekindla keeratava korgiga. Pudelid sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti ja ühte HDPE mahutit, milles on molekulaarsõelana toimiv desikant.

Läbipaistvast kuumtöödeldavast polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE) blister, mis on kuumuse abil suletud paberiga tugevdatud fooliumkattega; pakendatud karpi, milles on 28 õhukese polümeerikattega tabletti.

Ravi alustamise pakend Alunbrig 90 mg ja 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga pakend sisaldab välispakendis kaht sisepakendit, milles on:

• Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid 1 läbipaistvast kuumtöödeldavast polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE) blister, mis on kuumuse abil suletud paberiga tugevdatud fooliumkattega; pakendatud karpi, milles on 7 õhukese polümeerikattega tabletti.
• Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid 3 läbipaistvast kuumtöödeldavast polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE) blister, mis on kuumuse abil suletud paberiga tugevdatud fooliumkattega; pakendatud karpi, milles on 21 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Patsientidele tuleb soovitada hoida desikant pudelis ja seda mitte alla neelata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Alunbrig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/18/1264/001 60 tabletti pudelis EU/1/18/1264/002 120 tabletti pudelis EU/1/18/1264/011 28 tabletti karbis EU/1/18/1264/003 56 tabletti karbis EU/1/18/1264/004 112 tabletti karbis

Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/18/1264/005 7 tabletti pudelis EU/1/18/1264/006 30 tabletti pudelis EU/1/18/1264/007 7 tabletti karbis EU/1/18/1264/008 28 tabletti karbis

Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/18/1264/009 30 tabletti pudelis EU/1/18/1264/010 28 tabletti karbis

Alunbrig ravi alustamise pakend

EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tabletti karbis

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. november 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. juuli 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Takeda Austria GmbH St. Peter-Strasse 25 4020 Linz Austria

Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery Co. Wicklow A98 CD36 Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP JA PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg brigatiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 60 õhukese polümeerikattega tabletid 120 õhukese polümeerikattega tabletid

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Väliskarp: Pudelis olevat desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1264/001 60 tabletti EU/1/18/1264/002 120 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Väliskarp: Alunbrig 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Väliskarp: PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 30 mg brigatiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 28 õhukese polümeerikattega tabletid 56 õhukese polümeerikattega tabletid 112 õhukese polümeerikattega tabletid

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1264/011 28 tabletti EU/1/18/1264/003 56 tabletti EU/1/18/1264/004 112 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Alunbrig 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda Pharma A/S (Takeda logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP JA PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg brigatiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 7 õhukese polümeerikattega tabletid 30 õhukese polümeerikattega tabletid

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Väliskarp: Pudelis olevat desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1264/005 7 tabletti EU/1/18/1264/006 30 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Väliskarp: Alunbrig 90 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Välispakend PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg brigatiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 7 õhukese polümeerikattega tabletid 28 õhukese polümeerikattega tabletid

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1264/007 7 tabletti EU/1/18/1264/008 28 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Alunbrig 90 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda Pharma A/S (Takeda logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

RAVI ALUSTAMISE PAKENDI VÄLISPAKEND (SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 90 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg brigatiniibi. Üks 180 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 180 mg brigatiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid Ravi alustamise pakend Iga pakend sisaldab kaht karpi välispakendis. Alunbrig 90 mg 7 õhukese polümeerikattega tabletti Alunbrig 180 mg 21 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Võtke ainult üks tablett ööpäevas.

Alunbrigi 90 mg üks kord ööpäevas esimese 7 päeva jooksul ja seejärel 180 mg üks kord ööpäevas.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Alunbrig 90 mg, 180 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

RAVI ALUSTAMISE PAKENDI SISEPAKEND – 7 TABLETTI, 90 MG – 7-PÄEVANE RAVI (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg brigatiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid Ravi alustamise pakend Iga pakend sisaldab Alunbrig 90 mg 7 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Võtke ainult üks tablett ööpäevas.

1. kuni 7. päev

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Alunbrig 90 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER – RAVI ALUSTAMISE PAKEND – 90 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda Pharma A/S (Takeda logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

RAVI ALUSTAMISE PAKENDI SISEPAKEND – 21 TABLETTI, 180 MG – 21-PÄEVANE RAVI (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 180 mg brigatiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid Ravi alustamise pakend Iga pakend sisaldab Alunbrig 180 mg 21 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Võtke ainult üks tablett ööpäevas.

8. kuni 28. päev

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Alunbrig 180 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER – RAVI ALUSTAMISE PAKEND – 180 MG

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda Pharma A/S (Takeda logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP JA PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 180 mg brigatiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 30 õhukese polümeerikattega tabletid

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Väliskarp: Pudelis olevat desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1264/009 30 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Väliskarp: Alunbrig 180 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Väliskarp: PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 180 mg brigatiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid 28 õhukese polümeerikattega tabletid

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1264/010 28 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Alunbrig 180 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alunbrig 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid brigatiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda Pharma A/S (Takeda logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU