Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ALPROLIX 250 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti
ALPROLIX 500 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti
ALPROLIX 1000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti
ALPROLIX 2000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti ALPROLIX 3000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
ALPROLIX 250 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalselt 250 RÜ inimese IX hüübimisfaktorit (rDNA) alfaeftrenonakogi (eftrenonacogum alfa). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab ALPROLIX ligikaudu 250 RÜ (50 RÜ/ml) inimese IX hüübimisfaktorit (rDNA) alfaeftrenonakogi.
ALPROLIX 500 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalselt 500 RÜ inimese IX hüübimisfaktorit (rDNA) alfaeftrenonakogi (eftrenonacogum alfa). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab ALPROLIX ligikaudu 500 RÜ (100 RÜ/ml) inimese IX hüübimisfaktorit (rDNA) alfaeftrenonakogi.
ALPROLIX 1000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalselt 1000 RÜ inimese IX hüübimisfaktorit (rDNA) alfaeftrenonakogi (eftrenonacogum alfa). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab ALPROLIX ligikaudu 1000 RÜ (200 RÜ/ml) inimese IX hüübimisfaktorit (rDNA) alfaeftrenonakogi.
ALPROLIX 2000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalselt 2000 RÜ inimese IX hüübimisfaktorit (rDNA) alfaeftrenonakogi (eftrenonacogum alfa). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab ALPROLIX ligikaudu 2000 RÜ (400 RÜ/ml) inimese IX hüübimisfaktorit (rDNA) alfaeftrenonakogi.
ALPROLIX 3000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalselt 3000 RÜ inimese IX hüübimisfaktorit (rDNA) alfaeftrenonakogi (eftrenonacogum alfa). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab ALPROLIX ligikaudu 3000 RÜ (600 RÜ/ml) inimese IX hüübimisfaktorit (rDNA) alfaeftrenonakogi.
Potentsus (RÜ) määratakse Euroopa farmakopöa üheastmelise koagulatsioonitestiga. ALPROLIX’i spetsiifiline aktiivsus on 55…84 RÜ/mg valgu kohta.
Alfaeftrenonakog [rekombinantne inimese IX hüübimisfaktor, Fc fusioonvalk (rFIXFc)] koosneb 867 aminohappest. See on kõrge puhtusastmega preparaat, mida toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil inimese embrüonaalse neeru (HEK) rakuliinis ilma mistahes lisa eksogeense inim- või loompäritolu valguta rakkude kultiveerimisel, puhastamisel ega lõplikus ravimvormis.
Teadaolevat toimet omav abiaine 0,3 mmol (6,4 mg) naatriumi viaali kohta. 0,5 mg polüsorbaat 20 viaali kohta. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahuse pulber ja lahusti. Pulber: lüofiliseeritud, valge kuni valkjas pulber või kämp. Lahusti: läbipaistev kuni värvitu lahus.
pH: 6,5…7,5 Osmolaalsus: 255…345 mOsm/kg
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Veritsuse ravi ja profülaktika B-hemofiiliaga (IX hüübimisfaktori kaasasündinud puudulikkus) patsientidel.
ALPROLIX sobib kasutamiseks kõigis vanuserühmades.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi tohib teostada ainult hemofiilia ravis kogenenud arsti järelevalve all.
Raviseire Ravi jooksul on soovitatav jooksvalt hinnata IX faktori tasemeid, kuna see aitab määrata kordussüstide annuseid ja manustamissagedust. Erinevate patsientide ravivastus IX faktorile võib olla erinev (erinevad poolväärtusajad ja taastumised). Ala- või ülekaalulistel patsientidel võib osutuda vajalikuks kehakaalul põhinevate annuste kohandamine. Mahukate kirurgiliste operatsioonide puhul on eriti oluline asendusravi täpne seire, koagulatsioonianalüüs (IX faktori aktiivsus vereplasmas) on sel puhul asendamatu.
Patsientide vereproovides IX faktori aktiivsuse määramiseks in vitro tromboplastiiniajal (aPTT) põhineva üheastmelise koagulatsioonitesti kasutamisel võib IX faktori aktiivsust vereplasmas oluliselt mõjutada nii aPTT reagendi tüüp kui ka analüüsimisel kasutatud referentsstandard. See on eriti oluline laboratooriumi ja/või analüüsis kasutatavate reagentide vahetamisel. Kaoliinipõhist aPTT reagenti kasutavate üheastmeliste koagulatsioonitestide mõõtmistulemustes on aktiivsustase tõenäoliselt alahinnatud.
Annustamine Asendusravi annus ja kestus sõltuvad IX faktori puudulikkuse raskusastmest, veritsuse asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.
Rekombinantse IX faktori manustatud ühikute arvu väljendatakse rahvusvahelistes ühikutes (RÜ), mis lähtub ajakohasest MTO poolt IX faktorit sisaldavatele ravimitele kehtivast standardist. IX faktori plasmaaktiivsust väljendatakse protsendina (normaalse inimplasma suhtes) või rahvusvahelistes ühikutes (IX faktori plasmasisalduse rahvusvahelise standardi suhtes). Rekombinantse faktor IX Fc aktiivsuse üks rahvusvaheline ühik (RÜ) võrdub sama IX faktori kogusega ühes ml normaalses inimplasmas.
Vajaduspõhine ravi Faktor IX Fc vajaliku annuse arvutamine põhineb empiirilisel leiul, et 1 RÜ IX faktorit kg kehakaalu kohta tõstab IX faktori aktiivsust vereplasmas võrreldes normaalse aktiivsusega 1% (RÜ/dl) võrra. Vajaliku annuse määramisel kasutatakse järgmist valemit.
Vajalike ühikute arv = kehakaal (kg) × soovitav IX faktori tõus (%) (RÜ/dl) × {täheldatud taastumise pöördväärtus) (RÜ/kg RÜ/dl kohta)}.
Manustatava koguse ja manustamissageduse määramisel peab alati lähtuma iga individuaalse juhtumi kliinilisest efektiivsusest. Kui veritsuse peatamiseks tuleb manustada korduvannus, peab arvestama ALPROLIX’i pikenenud poolväärtusajaga (vt lõik 5.2). Maksimaalse toime edasilükkumist ei ole oodata.
Järgnevate veritsusepisoodide puhul ei tohi IX faktori aktiivsus vastava perioodi jooksul langeda allapoole toodud plasmaaktiivsuse taset (protsentides normaalväärtusest või RÜ/dl). Tabelit 1 võib kasutada annustamisjuhisena eri veritsusepisoodide ja operatsioonide puhul.
Tabel 1. ALPROLIX’i annustamisjuhis veritsusepisoodidel ja operatsioonidel Verejooksu raskusaste/ kirurgilise protseduuri tüüp Hemorraagia Varane hemartroos, 20...40 Süsti tuleb korrata iga 48 tunni järel, kuni lihasveritsus või suuõõne verejooksuepisood on kaasneva valu järgi veritsus otsustades möödunud või on saavutatud Ulatuslikum hemartroos, 30...60 Süsti tuleb korrata iga 24...48 tunni järel, kuni lihasveritsus või hematoom valu ja äge häire on taandunud. Eluohtlikud verejooksud 60...100 Süsti tuleb korrata iga 8...24 tunni järel, kuni
Kirurgiline operatsioon Väiksem operatsioon, sh 30...60 Vajadusel tuleb süsti korrata 24 tunni hamba väljatõmbamine möödumisel, kuni paranemiseni 1.
Suurem operatsioon 80...100 Süsti korrata iga 8...24 tunni järel, kuni haava
1 Mõnel patsiendil ja mõnes olukorras võib annustamisintervalli pikendada kuni 48 tunnini (farmakokineetilised andmed vt lõik 5.2).
Profülaktika Veritsemisvastase pikaajalise profülaktika soovitatav algskeem on kas
- 50 RÜ/kg üks kord nädalas, annust tuleb kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele või
- 100 RÜ/kg üks kord iga 10 päeva järel, intervalli tuleb kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele. Mõned patsiendid, kes alluvad hästi ravile raviskeemiga üks kord iga 10 päeva järel, võivad saada ravi 14-päevase või pikema intervalliga.
Suurim soovitatav profülaktiline annus on 100 RÜ/kg. Eakad Kogemused patsientidega vanuses ≥ 65 aastat on piiratud.
Lapsed Lastel vanuses 12 aastat ja nooremad võib osutuda vajalikuks suuremad annused või sagedasem manustamine ning soovitatav algannus on 50…60 RÜ/kg kohta iga 7 päeva järel. Noorukitel vanuses 12 aastat ja vanemad kehtivad samad annustamissoovitused mis täiskasvanutel. Vt lõigud 5.1 ja 5.2. Suurim soovitatav profülaktiline annus on 100 RÜ/kg.
Manustamisviis Intravenoosne.
Asjakohane väljaõpe on vajalik endale manustamisel või kui manustaja on hooldaja.
ALPROLIX’it tuleb süstida intravenoosselt mitme minuti jooksul. Manustamiskiirus peab olema patsiendile mugav ja ei tohi ületada 10 ml/min.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.
Ülitundlikkus ALPROLIX’i kasutamisel on teatatud allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonidest. Patsiente tuleb nõustada, et ülitundlikkussümptomite tekkimisel tuleb ravimi kasutamine viivitamatult katkestada ning arsti poole pöörduda. Patsiente tuleb teatada ülitundlikkusreaktsiooni varajaste nähtude, sh nõgestõve, generaliseerunud urtikaaria, pitsitustunde rindkeres, vilistava hingamise, hüpotensiooni ja anafülaksia osas.
Anafülaktilise šoki korral tuleb rakendada standarditele vastavaid šoki meditsiinilisi ravivõtteid.
Inhibiitorid Pärast korduvat ravi inimese IX hüübimisfaktori preparaatidega tuleb patsiente jälgida neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) suhtes, mille koguse määramiseks Bethesda ühikutes (BÜ) tuleb kasutada asjakohaseid bioloogilisi analüüse.
Kirjanduses on teateid, mis viitavad seosele IX faktori inhibiitorite esinemise ja allergiliste reaktsioonide vahel. Seetõttu tuleb patsiente, kellel tekivad allergilised reaktsioonid, hinnata inhibiitorite olemasolu suhtes. Tuleb märkida, et IX faktori järgmisel kasutuskorral võib IX faktori inhibiitoritega patsientidel olla anafülaksia tekkerisk tõusnud.
IX faktori preparaatide kasutamisega kaasnevate allergiliste reaktsioonide tekkeriski tõttu tuleb IX faktori esmakordne manustamine vastavalt raviarsti otsusele viia läbi meditsiinilise järelevalve all, kus on võimalik osutada asjakohast meditsiinilist abi võimalike allergiliste reaktsioonide korral.
Trombemboolia IX faktori preparaatidega kaasneda võivate trombootiliste tüsistuste tõttu tuleb ravimi manustamisel maksahaigusi põdevatele patsientidele, operatsioonijärgsetele patsientidele, vastsündinutele või trombootiliste tüsistuste või dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) tekkeriskiga patsientidele alustada trombootilise ja kulutuskoagulopaatia varajaste nähtude tuvastamiseks kliinilist järelevalvet koos asjakohaste bioloogiliste analüüsidega. Neil juhtudel tuleb kaaluda ALPROLIX’iga ravi kasu võrreldes nimetatud tüsistuste riskiga. Kardiovaskulaarne toime Olemasolevate kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsientidel võib asendusravi IX faktorit sisaldavate ravimitega suurendada kardiovaskulaarset riski.
Kateetriga seotud tüsistused Tsentraalveeni kateetri (central venous access device, CVAD) kasutamise vajadusel tuleb arvestada CVAD-iga seotud tüsistuste, sh lokaalse infektsiooni, baktereemia ja kateetrikoha tromboosi tekkeriskiga.
Lapsed Loetletud hoiatused ja ettevaatusabinõud rakenduvad nii täiskasvanutele kui lastele.
Abiainetega seotud asjaolud Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba". Kui raviks kasutatakse rohkem kui ühte viaali, tuleb arvestada kogu naatriumisisaldusega. Polüsorbaat Ravim sisaldab 0,5 mg polüsorbaat 20 igas viaalis. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
ALPROLIX’i koostoimetest teiste ravimitega ei ole teatatud. Koostoimeid ei ole uuritud.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus ja imetamine Loomadel ei ole reproduktsiooniuuringuid ALPROLIX’iga läbi viidud. Hiirtel viidi läbi platsentabarjääri läbimise uuring (vt lõik 5.3). Kuna naistel esineb B-hemofiiliat harva, puuduvad kogemused IX faktori kasutamisega raseduse ja imetamise ajal. Seetõttu võib IX faktorit kasutada raseduse ja imetamise ajal vaid kindla näidustuse korral.
Fertiilsus Fertiilsuse kohta andmed puuduvad. Loomadel ei ole fertiilsusuuringuid ALPROLIX’iga läbi viidud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
ALPROLIX ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Harva on täheldatud ülitundlikkus- või allergilisi reaktsioone (nt angioödeem, põletus- ja torkimistunne infusioonikohal, külmavärinad, õhetus, generaliseerunud urtikaaria, peavalu, nahalööve, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pitsitustunne rindkeres, torkimistunne, oksendamine, vilistav hingamine), mis võivad mõnel juhul progresseeruda raskekujuliseks anafülaksiaks (sh šokk). Mõnel juhul on need reaktsioonid, progresseerunud raskekujuliseks anafülaksiaks ja esinenud ajaliselt lähedases seoses IX faktori inhibiitorite tekkega (vt ka lõik 4.4). B-hemofiiliaga patsientidel, kellel on IX faktori inhibiitorid ning anamneesis allergilised reaktsioonid, on immuuntolerantsuse indutseerimise järgselt teatatud nefrootilisest sündroomist. B-hemofiiliaga patsientidel võivad välja kujuneda IX faktori vastased antikehad (inhibiitorid). Inhibitsiooni korral avaldub seisund ebapiisava kliinilise ravivastusena. Sellistel juhtudel on soovitatav pöörduda spetsiaalse hemofiiliakeskuse poole.
IX faktori preparaatide manustamise järgselt esineb trombemboolsete tüsistuste tekkerisk, risk on suurem väiksema puhtusastmega ravimite korral. Väikse puhtusastmega IX faktori preparaatide kasutamist on seostatud müokardi infarkti, dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni, venoosse tromboosi ja kopsuemboolia juhtudega. Kõrge puhtusastmega IX faktori kasutamist on harva seostatud trombemboolsete tüsistustega.
Kõrvaltoimete loetelu tabelis Eelnevalt ravitud patsiendid: III faasi kliinilistes uuringutes ja jätku-uuringus vaadeldi kokku 153 raske B-hemofiiliaga patsienti. Kõrvaltoimeid jälgiti kokku 561 osaleja-aastat. Kokkupuutepäevi oli kokku 26 106; mediaan 165 (vahemikus 1...528) osaleja kohta. Eelnevalt ravimata patsiendid: ühes kliinilises uuringus vaadeldi kokku 33 raske B-hemofiiliaga patsienti. Kõrvaltoimeid jälgiti kokku 57,51 osaleja-aastat. Kokkupuutepäevi oli kokku 2233; mediaan 76 (vahemikus 1...137) osaleja kohta.
Allolev tabel 2 vastab MedDRA organsüsteemi klassifikatsioonile (organsüsteemi klassi ja eelistatava termini alusel).
Kõrvaltoimed on järjestatud järgmise süsteemi kohaselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabelis on loetletud kliinilistes uuringutes teatatud ja turustamisjärgselt tuvastatud kõrvaltoimed.
Tabel 2. ALPROLIX’i manustamisel teatatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Sagedus Vere ja lümfisüsteemi häired IX faktori inhibeerimine Sage1 Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Sage1 Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu vähenemine Aeg-ajalt
Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Südame häired Palpitatsioonid Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Aeg-ajalt Seedetrakti häired Suu paresteesia Sage Neerude ja kuseteede häired Obstruktiivne uropaatia Sage Üldised häired ja manustamiskoha Erüteem süstekohas Sage reaktsioonid Väsimus Aeg-ajalt 1 Esinemissagedused põhinevad eelnevalt ravimata patsientidega tehtud uuringu andmeil. Mõlemad IX faktori inhibeerimise juhud ilmnesid ühel eelnevalt ravimata patsiendil uuringus IV. Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kogu kliiniliste uuringute programmis tekkis ühel uuringus IV osalenud patsiendil (eelnevalt ravimata) IX faktori väike tiiter, mida seostati ülitundlikkusega (vt lõik 5.1). Turuletulekujärgsel kasutamisel on täheldatud IX faktori inhibiitorite tekkimist ja ülitundlikkust (sh anafülaksiat).
Lapsed Lastel esinevate kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste on tõenäoliselt sarnane täiskasvanute omaga. Laste ohutuse andmebaasi andmeid kestuse ja ealise kirjelduse kohta vt lõik 5.1. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
ALPROLIX'i toime soovitatust suuremate annuste korral ei ole teada.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, IX hüübimisfaktor; ATC-kood: B02BD04
Toimemehhanism IX faktor on üheahelaline glükovalk, mille molekulmass on ligikaudu 55 000 daltonit. See on K-vitamiinist sõltuv hüübimisfaktor. IX faktor aktiveerub XIa faktori vahendusel hüübimissüsteemi sisemisel rajal ning VII faktori/koefaktori kompleksi vahendusel hüübimissüsteemi välimisel rajal. Aktiveeritud IX faktor kombinatsioonis aktiveeritud VIII faktoriga aktiveerib X faktori. Aktiveeritud X faktor konverteerib protrombiini trombiiniks. Seejärel konverteerib trombiin fibrinogeeni fibriiniks ja moodustub hüüve. B-hemofiilia on suguliiteline pärilik verehüübesüsteemi haigus, mida põhjustab IX faktori madal tase ning mille tagajärjel tekivad verejooksud liigestes, lihastes või siseorganites, kas spontaanselt või traumade/operatsioonide tagajärjel. Asendusraviga tõstetakse IX faktori sisaldust plasmas, misläbi korrigeeritakse ajutiselt faktori puudulikkus ning veritsuskalduvused.
ALPROLIX (alfaeftrenonakog) on pikatoimeline, täielikult rekombinantne fusioonvalk, mis sisaldab inimese IX hüübimisfaktorit, mis on kovalentselt seotud inimese immuunglobuliin G1 Fc domeeniga ning toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogia abil.
Inimese immuunglobuliini G1 Fc regioon seondub neonataalse Fc retseptoriga. Seda retseptorit ekspresseeritakse kogu elu osana loomulikult toimivast protsessist, mis kaitseb immuunglobuliine lüsosomaalse degradeerumise eest, suunates neid valke tagasi vereringesse. Selle tagajärjel on nende poolväärtusaeg plasmas pikk.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus ALPROLIX’i ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat on hinnatud 2 paljurahvuselises avatud keskses uuringus eelnevalt ravitud patsientidel: III faasi uuring täiskasvanutel ja noorukitel, edaspidi uuring I, ja III faasi uuring lastel, edaspidi uuring II (vt „Lapsed“). ALPROLIX’i ohutust ja efektiivsust hinnati ka raske B-hemofiiliaga, eelnevalt ravimata patsientidel (uuring IV), vt „Lapsed“.
Uuringus I võrreldi 2 profülaktilist raviskeemi (mõlemat eraldi, 50 RÜ/kg manustamine fikseeritud nädalase intervalliga ja 100 RÜ/kg manustamine individualiseeritud intervalliga, alustades igal 10. päeval) vajaduspõhise raviga. Uuringusse kaasati kokku 123 raske B-hemofiiliaga (≤ 2% endogeenne FIX aktiivsus) eelnevalt ravitud meessoost patsienti (vanuses 12...71 aastat). Kõik patsiendid said ALPROLIX’iga ravi ning nende järelkontroll kestis kuni 77 nädalat.
Uuringu I lõpetanud 123 uuritavast kaasati 93 uuringusse III (jätku-uuring), mille järelkontrolli mediaanne aeg oli 6,5 aastat. Märkus: aastane veritsusmäär (AVM) ei ole võrreldav faktorite eri kontsentratsioonide ning erinevate kliiniliste uuringute vahel.
Profülaktika fikseeritud nädalase intervalli ja individualiseeritud intervallidega Uuringus I oli fikseeritud nädalase intervalliga ravirühmas osalejatel mediaanne nädalaannus 45,17 RÜ/kg (interkvartiilne vahemik 38,1...53,7). Efektiivsushindamistes osalenud patsientidel oli vastav AVM-i mediaan 2,95 (interkvartiilne vahemik 1,01…4,35) ja see jäi sarnaseks kogu uuringu III vältel (1,85 (interkvartiilne vahemik 0,76…4,0)). Uuringus III oli uuritavatel spontaansete liigeseverejooksude mediaanne arv 0,38 (interkvartiilne vahemik 0,00…1,43).
Uuringus I oli individualiseeritud intervalliga ravirühma uuringus osalejatel manustamisintervalli mediaan 12,53 päeva (interkvartiilne vahemik 10,4...13,4). AVM-i vastav mediaan oli 1,38 (interkvartiilne vahemik 0,00…3,43) ja see jäi sarnaseks kogu uuringu III vältel (1,85 (interkvartiilne vahemik 0,76…4,00)).
Manustamisintervallid ja faktori tarbimine püsisid uuringus III (jätku-uuring) mõlema profülaktilise raviskeemi korral sarnased uuringuga I.
Veritsusepisoode ei esinenud 42% osalejatest individualiseeritud profülaktika rühmas ja 23,0% osalejatest iganädalase profülaktika rühmas. Nende patsientide osakaal, kellel oli ravi alustamisel kahjustatud üks liiges või rohkem, oli individualiseeritud intervalliga profülaktilist ravi saavate patsientide hulgas väiksem kui fikseeritud iganädalase intervalliga profülaktilist ravi saavate hulgas (vastavalt 27,6% ja 57,1%).
Veritsuse ravi Uuringus I täheldatud 636 veritsusepisoodist 90,4% allus ravile 1 süstiga ning üldse allus ravile 2 või vähema süstiga 97,3%. Keskmise annuse mediaan veritsusepisoodi raviks tehtava süsti kohta oli 46,07 (interkvartiilne vahemik 32,86…57,03) RÜ/kg. Veritsusepisoodi raviks kasutatav üldine mediaanne annus oli iganädalase profülaktika rühmas 51,47 RÜ/kg (interkvartiilne vahemik 35,21…61,73); individualiseeritud profülaktika rühmas 49,62 RÜ/kg (interkvartiilne vahemik 35,71…94,82) ja vajaduspõhise ravi rühmas 46,58 RÜ/kg (interkvartiilne vahemik 33,33…59,41).
Perioperatiivne ravi (kirurgiline profülaktika) Uuringus I ja uuringus III teostati ja hinnati 22 uuringus osalejal (21 täiskasvanut ja noorukit ning üks < 12-aastane laps) 35 ulatuslikku kirurgilist operatsiooni. 35 ulatuslikust operatsioonist 28 puhul (80,0%) tuli manustada ühekordne preoperatiivne annus hemostaasi säilitamiseks kirurgilise operatsiooni ajal. Keskmise annuse mediaan hemostaasi säilitamiseks kirurgilise operatsiooni ajal oli 94,7 RÜ/kg (vahemik 49...152 RÜ/kg). Operatsioonipäeval manustatud koguannus jäi vahemikku 49...341 RÜ/kg ning 14-päevasel perioperatiivsel perioodil manustatud koguannus jäi vahemikku 60…1947 RÜ/kg. Hemostaatiline vastus loeti suurepäraseks või heaks 100% ulatuslike operatsioonide korral.
Lapsed
Uuringusse II kaasati kokku 30 raske B-hemofiiliaga eelnevalt ravitud poissi (≤ 2% endogeenne FIX aktiivsus). Patsiendid olid alla 12-aastased (15 olid < 6-aastased ja 15 vanusevahemikus 6...< 12 aastat). Kõik patsiendid said ALPROLIX’iga ravi ning nende järelkontroll kestis kuni 52 nädalat.
Kõik 30 patsienti said ALPROLIX’iga ravi profülaktilise manustamise raviskeemiga, algannus oli 50...60 RÜ/kg iga 7 päeva järel. Annust kohandati maksimaalselt kuni 100 RÜ/kg ning annustamisintervalli vahemikus minimaalselt üks kord nädalas kuni maksimaalselt kaks korda nädalas. Uuringu II lõpetanud 30 patsiendist osalesid 27 uuringus III (jätku-uuring). Uuringutes II + III osalemise mediaanaeg oli 2,88 aastat ja kokkupuutepäevade mediaanne arv oli 166. Uuringusse IV kaasati 33 raske B-hemofiiliaga (≤ 2% endogeense FIX aktiivsus), eelnevalt ravimata patsienti. Uuringusse kaasamise ajal oli mediaanne vanus 0,6 aastat (vahemikus 0,08…2 aastat); 78,8% uuringus osalejatest olid alla 1 aastased. ALPROLIX’iga ravi mediaanne kestus oli 83,01 nädalat (vahemikus 6,7…226,7 nädalat) ja kokkupuutepäevade üldine mediaanne arv oli 76 päeva (vahemikus 1…137 päeva).
Profülaktika individualiseeritud raviskeemiga Uuringus II oli ALPROLIX’i keskmise iganädalase annuse mediaan < 6-aastastel osalejatel 59,40 RÜ/kg (interkvartiilne vahemik 52,95...64,78 RÜ/kg) ning 6...< 6...12-aastastel osalejatel 57,78 RÜ/kg (interkvartiilne vahemik 51,67...65,01 RÜ/kg). Üldise annustamisintervalli mediaan oli 6,99 päeva (interkvartiilne vahemik 6,94...7,03), kusjuures vanuserühmade lõikes annustamisintervalli mediaanis erinevusi ei täheldatud. Välja arvatud üks patsient, kelle viimane määratud annus oli 100 RÜ/kg iga 5 ööpäeva järel, olid ülejäänud 29 patsiendile viimati määratud annused kuni 70 RÜ/kg iga 7 ööpäeva järel. 33% lastest veritsusepisoode ei esinenud. Manustamisintervallid ja hüübimisfaktori tarbimine püsisid uuringus III sarnased uuringuga II.
Uuringus II efektiivsushinnangutes osalenud patsientidel vanuses < 12 aastat oli aastase veritsusmäära mediaan 1,97 (interkvartiilne vahemik 0,00…3,13) ja see jäi sarnaseks kogu uuringu III (jätku-uuring) vältel.
ALPROLIX’i nädala keskmise annuse mediaan oli eelnevalt ravimata patsientidel (uuring IV) 57,96 RÜ/kg (interkvartiilne vahemik 52,45…65,06 RÜ/kg) ja keskmise manustamisintervalli mediaan oli 7 päeva (interkvartiilne vahemik 6,95…7,12 päeva). Manustamisintervallid ja hüübimisfaktori tarbimine püsisid uuringu IV ning uuringute II ja III võrdluses sarnased. Profülaktilist ravi saanud, eelnevalt ravimata uuringus osalejatest 8-l (28,6%) ei esinenud ühtegi veritsusepisoodi. Üldise AVM-i mediaan oli profülaktilist ravi saanud, eelnevalt ravimata uuringus osalejatel 1,24 (interkvartiilne vahemik 0,0…2,49).
Veritsusepisoodide ravi Uuringu II jooksul täheldatud 60 veritsusepisoodist 75% allus ravile 1 süstiga ning üldse allus ravile 2 või vähema süstiga 91,7% veritsusepisoodidest. Keskmise annuse mediaan veritsusepisoodi raviks tehtava süsti kohta oli 63,51 RÜ/kg (interkvartiilne vahemik 48,92...99,44). Üldise annuse mediaan veritsusepisoodi raviks oli 68,22 RÜ/kg (interkvartiilne vahemik 50,89...126,19).
Uuringu IV jooksul täheldatud 58 veritsusepisoodist profülaktilist ravi saanud, eelnevalt ravimata patsientidel allus 87,9% ravile 1 süstiga ja üldse allus ravile 2 või vähema süstiga 96,6% veritsusepisoodidest. Keskmise annuse mediaan veritsusepisoodi raviks tehtava süsti kohta oli 71,92 RÜ/kg (interkvartiilne vahemik 52,45…100,81 RÜ/kg). Üldannuse mediaan veritsusepisoodi raviks oli 78,74 RÜ/kg (interkvartiilne vahemik 53,57…104,90 RÜ/kg).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Kõik ALPROLIX’i farmakokineetika uuringud viidi läbi eelnevalt ravitud raske B-hemofiiliaga patsientidel. Käesolevas lõigus toodud andmed koguti IX faktori plasmastandardite järgi kalibreeritud ränipõhise aPTT reagendiga tehtud üheastmelistest koagulatsioonitestidest.
Farmakokineetilisi omadusi hinnati 22 ALPROLIX’i (rFIXFc) saaval osalejal (≥ 19-aastased). Osalejatele manustati pärast vähemalt 120-tunnist (5 päeva) elimineerimisperioodi ühekordne 50 RÜ/kg annus. Farmakokineetilised proovid võeti enne manustamist ning seejärel pärast manustamist 11 ajapunktis kuni 240 tunni (10 päeva) möödumiseni. Mittekompartmentanalüüsi farmakokineetilised parameetrid pärast ALPROLIX’i 50 RÜ/kg annuse manustamist on toodud tabelis 3. Tabel 3. ALPROLIX’i (annuses 50 RÜ/kg) farmakokineetilised parameetrid
Farmakokineetilised parameetrid1 (95% CI) Astmeline taastumine (RÜ/dl RÜ/kg kohta) AUC/annus 31,58 (RÜ*h/dl RÜ/kg kohta) (28,46…35,05) C (RÜ/dl) max (38,56…55,11) CL (ml/h/kg) t (h)2 t (h)2 MRT (h) V (ml/kg) ss (275,1…334,6) Aeg 1%-ni (päeva)2 1 Farmakokineetilised parameetrid on toodud geomeetrilise keskmisena (95% CI) 2 Need farmakokineetilised parameetrid saadi kompartmentanalüüsimisel Lühendid: CI = usaldusvahemik; Cmax= maksimaalne aktiivsus; AUC = IX faktori aktiivsuse kõveraalune pindala, t½= poolväärtusaeg; t½α = jaotumise poolväärtusaeg; t½β = eritumise poolväärtusaeg; CL = kliirens; Vss = jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes; MRT = keskmine organismis viibimise aeg. Eritumise poolväärtusaega (82 h) mõjutab Fc piirkond, mida loomkatsete andmeil vahendavad neonataalse Fc retseptori ainevahetuse rajad. Populatsiooni farmakokineetilise mudeli väljatöötamisel lähtuti FIX aktiivsuse andmetest, mis pärinesid kõigilt kolmes kliinilises uuringus osalenud 161 osalejalt (12 osalejat 1/2a faasi uuringus, 123 osalejat uuringus I ja 26 osalejat uuringus II) kõigis vanuserühmades (2...76-aastased), kehakaaluga vahemikus 12,5...186,7 kg. Hinnanguline kliirens tüüpilisel 70 kg kaaluval täiskasvanul on 2,30 dl/h ning jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on 194,8 dl. Täheldatud keskmine (SD) toimeaja profiil pärast ALPROLIX’i ühekordset annust raske B-hemofiiliaga patsientidel on toodud allpool (vt tabel 4).
Tabel 4. Täheldatud keskmine (SD) FIX aktiivsus (RÜ/dl) pärast ALPROLIX’i1 (rFIXFc) ühekordset annust ≥ 12-aastastel patsientidel Annus 10 min 1 h 3 h 6 h 24 h 48 h 96 h 144 h 168 h 192 h 240 h 288 h (RÜ/kg) 52,9 34,5 28,7 25,1 15,1 9,7 5,0 50 3,4(1,1) 3,2(1,9) 2,6(1,0) 2,1(0,9) NA (30,6) (7,3) (6,7) (5,1) (3,9) (3,0) (1,6) 112 77,1 36,7 21,8 10,1 4,81 2,86 2,30 100 NA NA NA NA (24) (12,8) (8,0) (4,8) (2,6) (1,67) (0,98) (0,94) 1 Vt lõik 4.2; NA: ei ole kättesaadav Lapsed ALPROLIX’i farmakokineetilised parameetrid määrati noorukitel uuringus I [farmakokineetilised proovid võeti enne manustamist ning seejärel pärast manustamist mitmes ajapunktis kuni 336 tunni (14 päeva) möödumiseni] ning lastel uuringus II [farmakokineetilised proovid võeti enne manustamist ning seejärel pärast manustamist 7 ajapunktis kuni 168 tunni (7 päeva) möödumiseni]. Tabelis 5 toodud farmakokineetiliste parameetrite arvutamisel lähtuti 35-lt alla 18-aastaselt osalejalt kogutud andmetest. Tabel 5. ALPROLIX'i (rFIXFc) farmakokineetiliste (FK) parameetrite võrdlus vanusekategooriate lõikes FK parameetrid1 IR 0,5989 0,7170 0,8470 (RÜ/dl RÜ/kg kohta) (0,5152; 0,6752) (0,6115; 0,8407) (0,6767; 1,0600) AUC/annus 22,71 28,53 29,50 (RÜ*h/dl RÜ/kg kohta) (20,32; 25,38) (24,47; 33,27) (25,13; 34,63) t (h) ½ (55,86; 79,14) (60,95; 81,17) (72,30; 93,50) MRT (h) CL (ml/h/kg) VSS (ml/kg) 1 Mittekompartmentanalüüsi tulemustest saadud FK parameetrid on esitatud geomeetrilise keskmisena (95% CI) Lühendid: CI = usaldusvahemik; IR = astmeline taastumine; AUC = FIX aktiivsuse kõveraalune pindala; t½ = poolväärtusaeg; MRT = keskmine organismis viibimise aeg; CL = kliirens; VSS = jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Küülikutel läbi viidud trombogeensuse uuringud (Wessleri staasimudel) ja rottidel ning ahvidel läbi viidud korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud (mis hõlmasid lokaalse toksilisuse, isasloomade suguelundite ja elektrokardiograafiliste parameetrite hindamist) ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja embrüofetaalse arengutoksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud. Platsentabarjääri läbimise uuringus selgus, et hiirtel ületab alfaeftrenonakog (rFIXFc) väikestes annustes platsentabarjääri.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Pulber Sahharoos Histidiin Mannitool Polüsorbaat 20 Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Lahusti Naatriumkloriid Süstevesi
6.2. Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
Kasutada tohib ainult kaasapandud infusioonikomplekti, kuna hüübimisfaktor IX võib adsorbeeruda mõne süstevahendi sisepinnale, mis võib lõppeda ravi ebaõnnestumisega.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaal 4 aastat.
Kõlblikkusaja jooksul võib ravimit säilitada toatemperatuuril (kuni 30°C) ühe, kuni 6-kuulise ajaperioodi jooksul. Kuupäev, mil ravim külmkapist välja võetakse, tuleb märkida karbile. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi ravimit uuesti külmkappi panna. Ravimit ei tohi kasutada pärast viaalile trükitud kõlblikkusaega või kuue kuu möödumisel pärast karbi külmkapist väljavõtmist, olenevalt sellest, kumb on varasem.
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist Ravimi kasutusaegne keemilis- ja füüsikaline stabiilsus on tõendatud 6 tunni jooksul temperatuuril kuni 30°C. Kui ravimit ei kasutata 6 tunni möödumisel, tuleb see ära visata. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe pärast manustamiskõlblikuks muutmist ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutuselvastutab selle säilitamisaja ja - tingimuste eest kasutaja. Hoida otsese päikesevalguse eest.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu ja kasutamise või manustamise erivahendid
Üks pakend sisaldab:
- pulber viaalis (I tüüpi klaasist) klorobutüülkummist punnkorgiga;
- 5 ml lahustit süstlis (I tüüpi klaasist) bromobutüülkummist kolbkorgiga;
- üks kolvivarras;
- üks steriilne viaaliadapter manustamiskõlblikuks muutmiseks;
- üks steriilne infusioonikomplekt;
- alkoholis niisutatud vatitups(ud);
- plaaster (plaastrid);
- marlilapp (marlilapid).
Pakendi suurus: 1.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Iga süstelahuse pulbrit sisaldava viaali sisu tuleb muuta manustamiskõlblikuks selleks kaasapandud süstlis oleva lahustiga (naatriumkloriidi lahus), kasutades steriilset viaaliadapterit.
Viaali tuleb õrnalt keerutada kuni pulbri lahustumiseni.
Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab olema läbipaistev või kergelt küütlev ja värvitu. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimit tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste ja värvimuutuse osas. Hägusaid või nähtavaid osakesi sisaldavaid lahuseid ei tohi kasutada.
See preparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
Juhised ettevalmistamiseks ja manustamiseks
Järgmised protseduurid kirjeldavad ALPROLIX’i ettevalmistamist ja manustamist.
ALPROLIX’it manustatakse intravenoosse (i.v.) süstena pärast süstelahuse pulbri lahustamist süstlis tarnitud lahustiga. ALPROLIX’i pakend sisaldab:
ALPROLIX’it ei tohi segada teiste süstelahuste ega infusioonilahustega.
Enne pakendi avamist peske käed.
Ettevalmistamine:
1. Kontrollige pakendile märgitud nime ja tugevust veendumaks, et see sisaldab õiget ravimit. Kontrollige ALPROLIX’i karbile märgitud kõlblikkusaega. Ärge kasutage, kui ravimi kõlblikkusaeg on möödas.
2. Juhul kui ALPROLIX’it on hoitud külmkapis, tuleb ALPROLIX’i viaalil (A) ja süstlal lahusega (B) lasta enne kasutamist toatemperatuurini soojeneda. Ärge kasutage välist soojusallikat.
3. Asetage viaal puhtale lamedale pinnale. Eemaldage viaali eemaldatav plastkate.
4. Puhastage viaali korki, kasutades selleks ühte
pakis olevatest alkoholis niisutatud vatitupsudest (F) ja laske õhu käes kuivada. Pärast puhastamist ärge puutuge enam viaali korki ega laske sellel millegi vastu puutuda.
5. Eemaldage läbipaistvalt plastist viaaliadapterilt (D) seda kaitsev paberkate. Ärge eemaldage adapterit selle kaitsekorgilt. Ärge puutuge viaaliadapteri pakendi sisekülge.
6. Asetage viaal tasasele pinnale. Hoidke
viaaliadapterit selle kaitsekorgis ja asetage see täpselt viaali otsa. Suruge kuni adapter klõpsab oma kohale viaali otsas nii, et adapteri teravik läbistab viaali punnkorgi.
7. Kinnitage kolvivarras (C) lahustisüstlale, sisestades kolvivarda tipu süstla kolvi avasse. Pöörake kolvivarrast tugevalt päripäeva, kuni see on kindlalt süstla kolvile kinnitatud.
8. Murdke lahustisüstlalt valge plastist turvakork, painutades perforatsioonikohast, kuni see lahti murdub. Pange kork kõrvale, lamedale pinnale, ülaosa allpool. Ärge puutuge korgi sisepinda ega süstla otsa.
9. Eemaldage adapterilt kaitsekork ja visake ära.
10. Kinnitage lahustisüstal viaaliadapterile, sisestades süstla otsa adapteri avasse. Suruge tugevasti süstlale ja pöörake seda päripäeva, kuni see on kindlalt kinnitatud.
11. Vajutage aeglaselt kolvivarrele ja süstige kogu
lahusti ALPROLIX’i viaali.
12. Hoides süstalt ikka veel adapterile kinnitatuna
ning kolvivart allasurutud asendis, keerutage õrnalt viaali, kuni pulber on lahustunud. Ärge raputage.
13. Enne manustamist tuleb valmislahust visuaalselt kontrollida. Lahus peab olema läbipaistev või kergelt küütlev (pärlmutterjas) ja värvitu. Ärge kasutage lahust, kui see on hägune või sisaldab nähtavaid osakesi.
14. Veendudes, et süstla kolvivarras on ikka veel
allasurutud asendis, pöörake viaal ümber. Tõmmake aeglaselt kolvivarrast allapoole ning tõmmake kogu lahus läbi viaaliadaptri süstlasse.
Märkus. Juhul kui kasutate süste kohta rohkem kui ühte ALPROLIX’i viaali, tuleb iga viaal eraldi ette valmistada, järgides ülaltoodud samme (1 kuni 13). Lahustisüstel tuleb eemaldada ning viaaliadapter oma kohale jätta. Iga individuaalse viaali ettevalmistatud sisu süstlasse tõmbamiseks võib kasutada ühte suurt luer-lock süstalt.
15. Eemaldage süstal viaaliadapterist, tõmmates seda
õrnalt ning pöörates süstlit vastupäeva.
16. Visake viaal ja adapter ära.
Märkus. Juhul kui lahust ei kasutata kohe, tuleb süstlakork ettevaatlikult süstla otsa tagasi panna. Ärge puutuge süstla otsa ega korgi sisepinda. Pärast ette valmistamist võib ALPROLIX’it enne manustamist hoida kuni 6 tundi toatemperatuuril. Pärast seda tuleb ettevalmistatud ALPROLIX ära visata. Hoidke otsese päikesevalguse eest kaitstult.
Manustamine (intravenoosne süste):
ALPROLIX’i manustamiseks tuleb kasutada pakendisse kaasa pandud infusioonikomplekti (E).
1. Avage infusioonikomplekti pakend ja eemaldage voolikusüsteemi
otsas olev kork. Kinnitage ette valmistatud ALPROLIX’i lahust sisaldav süstal infusioonikomplekti voolikusüsteemi otsa, pöörates seda päripäeva.
2. Vajadusel kasutage žgutti ja valmistage süstekoht ette, puhastades nahka hoolikalt teise pakendis oleva alkoholis niisutatud vatitupsuga.
3. Eemaldage kogu infusioonikomplektis olev õhk, vajutades selleks kolvivardale, kuni vedelik jõuab infusioonikomplekti nõelani. Ärge suruge lahust läbi nõela. Eemaldage nõelalt läbipaistev plastist kaitsekate. 4. Sisestage infusioonikomplekti nõel veeni vastavalt arsti või meditsiiniõe juhistele ja eemaldage žgutt. Soovi korral võite kasutada ühte pakendis olevatest plaastritest (G) ja hoida selle abil nõela tiibu süstekohas paigal. Ettevalmistatud ravimit tuleb süstida intravenoosselt mitme minuti jooksul. Arst võib soovituslikku manustamiskiirust muuta, et see teile mugavam oleks.
5. Pärast süstimise lõpetamist ja nõela väljavõtmist peate
nõelakaitsme lahti painutama ja nõelale kinnitama.
6. Palun visake kasutatud nõel, kogu ülejäänud lahus, süstal ja tühi viaal ohutult selleks ettenähtud meditsiiniliste jäätmete mahutisse. Need materjalid võivad olla teistele kahjulikud, kui neid korralikult ei hävitata. Ärge kasutage komplekti korduvalt.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Rootsi
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/16/1098/001 EU/1/16/1098/002 EU/1/16/1098/003 EU/1/16/1098/004 EU/1/16/1098/005
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. mai 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. veebruar 2021
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
30/04/2025
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Bioloogilise toimeaine tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)
Biogen MA Inc 5000 Davis Drive Morrisville, NC 27560 Ameerika Ühendriigid Lonza Biologics Inc. 101 International Drive Portsmouth New Hampshire 03801 Ameerika Ühendriigid
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93, 113 64 Stockholm Rootsi
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ALPROLIX 250 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti
eftrenonacogum alfa (rekombinantne IX hüübimisfaktor, Fc fusioonvalk)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Pulber: 250 RÜ alfaeftrenonakogi (ligikaudu 50 RÜ/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist),
3. ABIAINED
Pulber: sahharoos, histidiin, mannitool, polüsorbaat 20, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape
Lahusti: Naatriumkloriid, süstevesi
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahuse pulber ja lahusti
Sisu: 1 pulbriviaal, 5 ml lahustit süstlis, 1 kolvivarras, 1 viaaliadapter, 1 infusioonikomplekt, 2 alkoholis niisutatud vatitupsu, 2 plaastrit, 1 marli
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Intravenoosne, pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
ALPROLIX’i ettevalmistamise ja manustamise juhendvideoga tutvumiseks skaneerige QR-kood oma nutitelefoniga või vaadake videot veebisaidil
Lisatakse QR-kood + http://www.alprolix-instructions.com
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kasutada 6 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult. Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib säilitada toatemperatuuril (kuni 30°C) ühe, 6 kuulise ajaperioodi jooksul. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi uuesti külmkappi panna. Külmkapist väljavõtmise kuupäev:
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Rootsi
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/16/1098/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
ALPROLIX 250
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
ALPROLIX 250 RÜ süstelahuse pulber
eftrenonacogum alfa rekombinantne IX hüübimisfaktor i.v.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
250 RÜ
6. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ALPROLIX 500 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti
eftrenonacogum alfa (rekombinantne IX hüübimisfaktor, Fc fusioonvalk)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Pulber: 500 RÜ alfaeftrenonakogi (ligikaudu 100 RÜ/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist),
3. ABIAINED
Pulber: sahharoos, histidiin, mannitool, polüsorbaat 20, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape
Lahusti: Naatriumkloriid, süstevesi
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahuse pulber ja lahusti
Sisu: 1 pulbriviaal, 5 ml lahustit süstlis, 1 kolvivarras, 1 viaaliadapter, 1 infusioonikomplekt, 2 alkoholis niisutatud vatitupsu, 2 plaastrit, 1 marli
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Intravenoosne, pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
ALPROLIX’i ettevalmistamise ja manustamise juhendvideoga tutvumiseks skaneerige QR-kood oma nutitelefoniga või vaadake videot veebisaidil
Lisatakse QR-kood + http://www.alprolix-instructions.com
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kasutada 6 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult. Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib säilitada toatemperatuuril (kuni 30°C) ühe, 6 kuulise ajaperioodi jooksul. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi uuesti külmkappi panna. Külmkapist väljavõtmise kuupäev:
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Rootsi
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/16/1098/002
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
ALPROLIX 500
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
ALPROLIX 500 RÜ süstelahuse pulber
eftrenonacogum alfa rekombinantne IX hüübimisfaktor i.v.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
500 RÜ
6. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ALPROLIX 1000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti
eftrenonacogum alfa (rekombinantne IX hüübimisfaktor, Fc fusioonvalk)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Pulber: 1000 RÜ alfaeftrenonakogi (ligikaudu 200 RÜ/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist),
3. ABIAINED
Pulber: sahharoos, histidiin, mannitool, polüsorbaat 20, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape
Lahusti: Naatriumkloriid, süstevesi
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahuse pulber ja lahusti
Sisu: 1 pulbriviaal, 5 ml lahustit süstlis, 1 kolvivarras, 1 viaaliadapter, 1 infusioonikomplekt, 2 alkoholis niisutatud vatitupsu, 2 plaastrit, 1 marli
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Intravenoosne, pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
ALPROLIX’i ettevalmistamise ja manustamise juhendvideoga tutvumiseks skaneerige QR-kood oma nutitelefoniga või vaadake videot veebisaidil
Lisatakse QR-kood + http://www.alprolix-instructions.com
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kasutada 6 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult. Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib säilitada toatemperatuuril (kuni 30°C) ühe, 6 kuulise ajaperioodi jooksul. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi uuesti külmkappi panna. Külmkapist väljavõtmise kuupäev:
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Rootsi
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/16/1098/003
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
ALPROLIX 1000
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
ALPROLIX 1000 RÜ süstelahuse pulber
eftrenonacogum alfa rekombinantne IX hüübimisfaktor i.v.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
1000 RÜ
6. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ALPROLIX 2000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti
eftrenonacogum alfa (rekombinantne IX hüübimisfaktor, Fc fusioonvalk)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Pulber: 2000 RÜ alfaeftrenonakogi (ligikaudu 400 RÜ/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist),
3. ABIAINED
Pulber: sahharoos, histidiin, mannitool, polüsorbaat 20, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape
Lahusti: Naatriumkloriid, süstevesi
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahuse pulber ja lahusti
Sisu: 1 pulbriviaal, 5 ml lahustit süstlis, 1 kolvivarras, 1 viaaliadapter, 1 infusioonikomplekt, 2 alkoholis niisutatud vatitupsu, 2 plaastrit, 1 marli
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Intravenoosne, pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
ALPROLIX’i ettevalmistamise ja manustamise juhendvideoga tutvumiseks skaneerige QR-kood oma nutitelefoniga või vaadake videot veebisaidil
Lisatakse QR-kood + http://www.alprolix-instructions.com
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kasutada 6 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult. Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib säilitada toatemperatuuril (kuni 30°C) ühe, 6 kuulise ajaperioodi jooksul. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi uuesti külmkappi panna. Külmkapist väljavõtmise kuupäev:
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Rootsi
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/16/1098/004
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
ALPROLIX 2000
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
ALPROLIX 2000 RÜ süstelahuse pulber
eftrenonacogum alfa rekombinantne IX hüübimisfaktor i.v.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
2000 RÜ
6. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ALPROLIX 3000 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti
eftrenonacogum alfa (rekombinantne IX hüübimisfaktor, Fc fusioonvalk)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Pulber: 3000 RÜ alfaeftrenonakogi (ligikaudu 600 RÜ/ml pärast manustamiskõlblikuks muutmist),
3. ABIAINED
Pulber: sahharoos, histidiin, mannitool, polüsorbaat 20, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape
Lahusti: Naatriumkloriid, süstevesi
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahuse pulber ja lahusti
Sisu: 1 pulbriviaal, 5 ml lahustit süstlis, 1 kolvivarras, 1 viaaliadapter, 1 infusioonikomplekt, 2 alkoholis niisutatud vatitupsu, 2 plaastrit, 1 marli
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Intravenoosne, pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
ALPROLIX’i ettevalmistamise ja manustamise juhendvideoga tutvumiseks skaneerige QR-kood oma nutitelefoniga või vaadake videot veebisaidil
Lisatakse QR-kood + http://www.alprolix-instructions.com
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kasutada 6 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult. Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Võib säilitada toatemperatuuril (kuni 30°C) ühe, 6 kuulise ajaperioodi jooksul. Pärast toatemperatuuril hoidmist ei tohi uuesti külmkappi panna. Külmkapist väljavõtmise kuupäev:
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Rootsi
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/16/1098/005
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
ALPROLIX 3000
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAALI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
ALPROLIX 3000 RÜ süstelahuse pulber
eftrenonacogum alfa rekombinantne IX hüübimisfaktor i.v.
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
3000 RÜ
6. MUU
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
SÜSTLI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
ALPROLIX lahusti naatriumkloriid süstevesi