RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Agilus 120 mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 120 mg naatriumdantroleenhemiheptahüdraati.

Pärast lahustamist 20 ml süsteveega sisaldab üks milliliiter lahust 5,3 mg naatriumdantroleenhemiheptahüdraati.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga viaal sisaldab 3530 mg hüdroksüpropüülbetadeksi ja 6,9 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Kollakasoranž lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Koos piisavate tugimeetmetega on Agilus näidustatud maliigse hüpertermia raviks täiskasvanutel ja igas vanuses lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Agilusega tuleb alustada kohe, kui kahtlustatakse maliigse hüpertermia kriisi, mille väljendumisele on iseloomulikud lihasjäikus, metaboolne atsidoos ja/või kiire kehatemperatuuri tõus. Annustamine

Agilust tuleb manustada kiiresti intravenoosse süstena algannuses 2,5 mg/kg kehakaalu kohta nii täiskasvanutele kui ka lastele.

Niikaua kui esinevad tahhükardia, hüpoventilatsiooni, püsiva hüperhappesuse (vajalik on pH ja süsinikdioksiidi (pCO ) partsiaalrõhu jälgimine) ja hüpertermia peamised kliinilised sümptomid, tuleb boolussüsti 2,5 mg/kg korrata iga 10 minuti järel kuni füsioloogiliste ja ainevahetushäirete paranemiseni (vt lõik 5.1). Kui kaalutakse kumulatiivset 10 mg/kg või suuremat annust, tuleb maliigse hüpertermia diagnoos uuesti läbi vaadata. Järgmises tabelis on toodud näited annustamise kohta, mis põhineb algannuse 2,5 mg/kg kiireks süstimiseks vajalikul viaalide arvul.

Tabel 1. Annustamisnäited

Annustamisnäited kehakaalu järgi küllastusannuse 2,5 mg/kg saavutamiseks nii täiskasvanutel kui ka lastel

Ettevalmistatavate viaalide arva Kehakaal 1 Kuni 48 kg 12 kg 30 mg 5,6 ml 2 49 kg kuni 96 kg 3 Alates 97 kg a Ühe viaali lahustatud sisu kogumaht on 22,6 ml. b Ühegi kehakaalu puhul ei tohi algannus ega ükski korduv annus ületada 300 mg, mis vastab 2,5 viaalile. Retsidiivide (taastekke) ravi Tuleb meeles pidada, et maliigse hüpertermia hüpermetaboolsed tunnused võivad taastekkida esimese 24 tunni jooksul pärast esialgset taandumist. Retsidiivi ilmnemisel tuleb Agilust uuesti manustada annuses 2,5 mg/kg iga 10 minuti järel, kuni maliigse hüpertermia nähud on taas taandunud. Algse episoodi kaalutlused metaboolsete kõrvalekallete jälgimisel ja annuste tiitrimisel kehtivad ka retsidiivide ravis. Lapsed Annuse kohandamine ei ole vajalik. Manustamisviis

Intravenoosseks kasutamiseks.

Iga viaali sisu ettevalmistamiseks tuleb lisada 20 ml süstevett ja viaali loksutada, kuni ravim on lahustunud. Manustamiskõlblik Agilus on kollakasoranž lahus, mille lõppmaht on 22,6 ml.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Agiluse kasutamine maliigse hüpertermia kriisi ravimiseks ei asenda teisi toetavaid meetmeid. Nende kasutamist tuleb erinevates vormides individuaalselt jätkata.

Hüperkaleemia sümptomite (lihashalvatus, muutused elektrokardiogrammis, bradükardilised arütmiad) ilmnemisel või olemasoleva hüperkaleemia esinemisel (neerupuudulikkus, digitaalise mürgistus jne) tuleb olla ettevaatlik, kuna loomkatsetes on dantroleeni ja verapamiili koosmanustamisel ilmnenud seerumi kaaliumisisalduse suurenemine. Agiluse ja kaltsiumikanali blokaatorite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Agilus on ette nähtud ainult intravenoosseks kasutamiseks. Lahuse kõrge pH-väärtuse (pH 9,5) tõttu tuleb vältida ekstravaskulaarset süstimist, kuna see võib põhjustada kudede nekroosi. Vaskulaarse oklusiooni ohu tõttu tuleb vältida intraarteriaalset süstimist.

Lahuse sattumist nahale tuleb vältida. Kui lahus satub nahale, tuleb see eemaldada rohke veega (vt lõik 6.6).

Dantroleeniravi ajal võib tekkida maksakahjustus. Seda on täheldatud pikaajalisel suukaudsel manustamisel ja see võib lõppeda surmaga.

Abiained

Hüdroksüpropüülbetadeks

Agilus sisaldab igas viaalis 3530 mg hüdroksüpropüülbetadeksi (tsüklodekstriin), mis vastab 156,2 mg/ml valmislahuses. Hüdroksüpropüülbetadeks suurendab dantroleeni lahustuvust ja seega vähendab ettevalmistusaega ning vedeliku mahtu.

Hüdroksüpropüülbetadeksi on loomkatsetes seostatud ototoksilisusega (vt lõik 5.3) ja teistes kliinilistes tingimustes tehtud uuringutes on täheldatud kuulmiskahjustuse teket. Kuulmiskahjustuse juhtumeid on täheldatud hüdroksüpropüülbetadeksi kokkupuutetasemetel, mis on võrreldavad Agiluse soovituslike suuremate annustega . Enamasti on kuulmiskahjustus olnud mööduv ja vähese kuni kerge raskusastmega. Patsientidel, kes vajavad suuri Agiluse annuseid (üle 10 mg/kg), tuleks diagnoos üle vaadata (vt jaotis 4.2).

Võimalik kuulmiskahjustuse tekkerisk võib olla eriti murettekitav suurenenud kuulmislanguse tekkeriskiga patsientidel, nt korduvate/krooniliste kõrvapõletikega patsiendid.

Neerukahjustusega patsientidel on ekspositsioon Agilusest pärinevale hüdroksüpropüülbetadeksile eeldatavasti suurem. Hüdroksüpropüülbetadeksiga seotud võimalikud riskid võivad neil patsientidel olla suuremad.

Naatrium

Ravim sisaldab 6,9 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 0,345%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g naatriumi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Üksikud juhtumiaruanded ja loomkatsed viitavad dantroleeni ning kaltsiumikanali blokaatorite, nagu verapamiil ja diltiaseem, koostoimele südamepuudulikkuse kujunemisel. Agiluse ja kaltsiumikanali blokaatorite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Agiluse manustamine koos mittedepolariseerivate lihasrelaksantidega, nagu vekuroonium, võib nende toimet tugevdada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dantroleeni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on neid piiratud hulgal. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pärast intravenoosset dantroleeni manustamist on teatatud sünnitusjärgsest emaka atooniast. Lisaks on kirjeldatud hüpotoonilise lapse sündroomi riski vastsündinutel, kui emale manustati keisrilõike ajal intravenoosselt dantroleeni. Dantroleen läbib platsentat ja seda tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu kaalub üles võimaliku riski emale ning lapsele.

Imetamine

Andmed dantroleeni kasutamise kohta imetamise ajal puuduvad. Ohutusprofiili kohaselt ei saa välistada riski rinnaga toidetavale imikule, sest dantroleen eritub rinnapiima. Seetõttu tuleb rinnaga toitmine lõpetada Agiluse manustamise ajaks. Arvestades dantroleeni poolväärtusaega, võib imetamist uuesti alustada 60 tundi pärast viimase annuse saamist.

Fertiilsus

Andmed dantroleeni mõju kohta inimeste fertiilsusele puuduvad. Loomkatsetes kahjulikke toimeid fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Agilus mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna see võib põhjustada skeletilihaste nõrkust, pearinglust ning uimasust. Kuna mõned neist sümptomitest võivad püsida kuni 48 tundi, ei tohi patsiendid autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Agilus on skeletilihaste relaksant. Intravenoosse dantroleeni manustamise kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime, skeletilihaste nõrkus, on seotud selle toimemehhanismiga.

Täheldatud kõrvaltoimed on seotud dantroleeni ja selle akuutseks intravenoosseks ning pikaajaliseks suukaudseks kasutamiseks mõeldud ravimvormidega. Mõnda loetletud kõrvaltoimet võib lugeda ka olemasoleva maliigse hüpertermia kriisi tagajärjeks. Kõrvaltoimed on esitatud allpool organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on määratletud alltoodud viisil. Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Tabel 2. Ravimi kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Sagedus Ravimi kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkus, anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus- ja Teadmata Hüperkaleemia toitumishäireda Närvisüsteemi häired Teadmata Pearinglus, unisus, krambihood, düsartria, peavalu

Silma kahjustused Teadmata Nägemishäired Südame häireda Teadmata Südamepuudulikkus, bradükardia, tahhükardia Vaskulaarsed häired Teadmata Tromboflebiit Respiratoorsed, rindkere ja Teadmata Hingamispuudulikkus, hingamisdepressioon mediastiinumi häired Seedetrakti häired Teadmata Kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, seedetrakti Maksa ja sapiteede häired Teadmata Kollatõbib, hepatiitb, maksafunktsiooni häired, Naha ja nahaaluskoe Teadmata Urtikaaria, erüteem, hüperhidroos kahjustused

Lihaste, luustiku ja sidekoe Teadmata Lihasnõrkus, lihasväsimus kahjustused Neerude ja kuseteede häireda Teadmata Kristalluuria Reproduktiivse süsteemi ja Teadmata Emaka hüpotoonus rinnanäärme häired Üldised häired ja Teadmata Väsimus, manustamiskoha reaktsioon, asteenia manustamiskoha reaktsioonid aNeid kõrvaltoimeid täheldati mittekliinilistes uuringutes. bNeid kõrvaltoimeid on täheldatud pikaajalise suukaudse ravi korral. Lapsed

Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste on lastel eeldatavasti sama mis täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Maliigne hüpertermia on hädaolukord, mille korral võib osutuda vajalikuks Agiluse suure annuse kiire süstimine (vt lõik 4.2).

Dantroleen toimib lihasrelaksandina. Tekkida võib raske lihasnõrkus koos sellest tuleneva hingamisdepressiooniga. Seetõttu tuleb tahtmatu üleannustamise korral rakendada sümptomaatilisi ja üldisi toetavaid meetmeid.

Dialüüsi väärtus dantroleeni üleannustamisel ei ole teada. Dantroleenil ei ole spetsiifilist antidooti.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: müorelaksandid, otsese toimega müorelaksandid, ATC-kood: M03CA01.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Dantroleen on skeletilihaste relaksant, mis seondub rüanodiini retseptor 1-ga (RYR1), mille tulemusel pärsitakse kaltsiumi vabanemist sarkoplasmaatilisest retiikulumist (SR). Dantroleen mõjutab südamelihase kokkutõmbumist vähe või üldse mitte, välja arvatud suuremates annustes. Suurte intravenoossete annuste kasutamisel täheldati mööduvat ebaühtlast pärssivat toimet seedetrakti silelihastele.

RYR1 toimib kaltsiumiiooni (Ca2+) kanalina, mis asub skeletilihaste SR-is ja aktiveerituna põhjustab lihaste kokkutõmbumist. Maliigse hüpertermia tekke soodumusega isikutel häirivad RYR1 funktsiooni teatud initsiaatorid, nt lenduvad anesteetikumid ja/või suktsinüülkoliin, ning see ei repolariseeru, mis viib Ca2+ reguleerimata vabanemiseni SR-ist. Sellest tulenev sarkoplasmaatilise Ca2+ sisalduse tõus põhjustab püsivat lihaste kokkutõmbumist ning aeroobse ja anaeroobse metabolismi liigset stimuleerimist, mille tulemuseks on hapniku ning adenosiintrifosfaadi suurenenud tarbimine, metaboolne atsidoos ja soojuse teke, mille koosmõjul tekib hüpermetaboolne seisund ning lõpuks hüpertermia. Dantroleen seondub RYR1-ga ja stabiliseerib selle puhkeoleku, mis omakorda pärsib Ca2+ vabanemist SR-ist ja peatab metaboolse kaskaadi. Ravi dantroleeniga toimib ainult siis, kui Ca2+

ei ole veel täielikult SR-ist väljunud, st dantroleeni tuleks kasutada võimalikult varakult, tingimusel et lihasperfusioon on endiselt piisavalt tagatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Dantroleeni efektiivsus on hästi tõestatud. Intravenoosse dantroleeniga seotud teadaolevate ja võimalike riskide hindamine põhineb ka turustamisjärgse ekspositsiooni andmetel. Avaldatud uuringud tervetel vabatahtlikel pakuvad toetavaid ohutusandmeid.

Teadvusel tervetel isikutel (n = 12) stabiliseerus lihaskontraktsiooni pingsuse langus 2...3 minuti jooksul pärast 5-minutilise intervalliga korratavaid 0,1 mg/kg dantroleeni intravenoosseid boolusannuseid. Enne järgmist annust taastumist ei ilmnenud. On näidatud, et annus 2,5 mg/kg tagab lihastes maksimaalse annuse-reaktsiooni seose.

Agiluse kliinilise efektiivsuse ja ohutuse uuringuid pole tehtud. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel (n = 21) tehti kaheosaline osaliselt randomiseeritud avatud ühekordse annusega suhtelise biosaadavuse uuring, milles võrreldi Agilust ja 20 mg intravenoosset dantroleeni. Mõlema ravimi uuringus teatatud kõrvaltoimed olid kooskõlas dantroleeni kui skeletilihaste relaksandi teadaoleva toimemehhanismi ja varasema kirjandusega.

Avaldatud juhtumite seerias on dantroleeni kiirem manustamine korrelatsioonis paranenud tulemustega. Suhtelise biosaadavuse uuringus oli keskmine aeg, mis kulus 1 viaali Agiluse (120 mg) ja 1 viaali 20 mg intravenoosse dantroleeni lahustamiseks, vastavalt 50 sekundit ja 90 sekundit.

Üldise viaali ettevalmistamis- ja manustamisprotsessi laboratoorses simulatsiooniuuringus saadud 1 viaali Agiluse (120 mg) ning 1 viaali 20 mg intravenoosse dantroleeni ettevalmistamiseks ning manustamiseks kulunud keskmised ajad on toodud allpool.

 Täiskasvanute kanüül: vastavalt 1 minut ja 53 sekundit ning 3 minutit  Laste kanüül: vastavalt 1 minut ja 57 sekundit ning 4 minutit ja 2 sekundit

Hinnanguliselt esineb retsidiiv 10...15% maliigse hüpertermiaga patsientidest ja tõenäolisemalt rasketel juhtudel, mil esialgse reaktsiooni ohjamiseks on vaja suuremaid dantroleeni annuseid.

Aastatel 1979 kuni 2020 kogutud asjakohaseid andmeid sisaldavas retrospektiivses ülevaates ja juhtumiuuringute analüüsis said 116 täiskasvanud patsienti (18-aastased ja vanemad) maliigse hüpertermia raviks dantroleeni. Nendest patsientidest jäid teatatu kohaselt ellu 112 (97%). Manustatud raviannuse mediaan oli 2,4 mg/kg ja enamikul patsientidest (58%) piisas maliigse hüpertermia (MH) episoodi leevendamiseks raviannusest 2,5 mg/kg. 87% patsientidest ei ületanud raviannused 5 mg/kg ja 95% patsientidest ei ületanud annused 10 mg/kg. Lapsed

Aastatel 1979 kuni 2020 kogutud asjakohaseid andmeid sisaldavas retrospektiivses ülevaates ja juhtumiuuringute analüüsis said 91 lapspatsienti (< 1-kuused kuni 18-aastased) maliigse hüpertermia raviks dantroleeni. Nendest patsientidest jäid teatatu kohaselt ellu 87 (96%). Manustatud raviannuse mediaan oli kõigis lapspatsientide vanuserühmades sarnane ja jäi vahemikku 2 kuni 3 mg/kg ning enamikul patsientidest (59%) piisas maliigse hüpertermia episoodi leevendamiseks raviannusest 2,5 mg/kg. 89% patsientidest ei ületanud raviannused 5 mg/kg ja 98% patsientidest ei ületanud annused 10 mg/kg.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Teadvusel tervetel isikutel (n = 12) teatati täisvere maksimaalsest kontsentratsioonist (C ) 4,2 mcg/ml pärast 2,4 mg/kg intravenoosset dantroleeni manustamist, mis blokeeris kuni 75% skeletilihaste kontraktsioonist. Kahtlustatava või diagnoositud maliigse hüpertermiaga patsientidel

(n = 6), kes said profülaktilist ravi intravenoosse dantroleeniga 2,5 mg/kg, olid C -väärtused vahemikus 4,3 kuni 6,5 mcg/ml. Jaotumine

Dantroleen seondub pöörduvalt plasma albumiiniga. In vitro seondus dantroleen inimese plasmas 94,9% ulatuses valkudega Agiluse kontsentratsiooni 6 mcg/ml korral. Pärast 120 mg Agiluse ühekordse intravenoosse annuse manustamist tervetele vabatahtlikele oli jaotusruumala 49,2 l.

Biotransformatsioon

Metabolism maksas toimub mikrosomaalsete ensüümide abil nii hüdantoiintsükli 5-hüdroksüülimise teel kui ka nitrorühma redutseerimisega amiiniks koos järgneva atsetüülimisega. 5-hüdroksüdantroleenil on sarnane aktiivsus kui lähteainel, kuid atsetaminodantroleenil lihaseid lõõgastav toime puudub.

Eritumine

Tervete vabatahtlikega tehtud Agiluse kliinilises uuringus oli dantroleeni eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) 9...11 tundi pärast 60 ja 120 mg üksikannuse intravenoosset manustamist. 1/2 Eritumine toimub peamiselt neerude ja sapiteede kaudu, kusjuures neerude kaudu eritumine toimub isegi pikaajalisel kasutamisel suhtega 79% 5-hüdroksüdantroleeni, 17% atsetüülaminodantroleeni ja 1...4% muutumatul kujul dantroleeni. Renaalne kliirens (5-OH-dantroleen) on 1,8 kuni 7,8 l/h.

Lapsed

Ühes kliinilises uuringus lastel, kellele manustati dantroleeni annuses 2,4 mg/kg, oli dantroleeni farmakokineetiline profiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Lastel (n = 10) vanuses 2 kuni 7 aastat, kellele oli planeeritud väike plaaniline operatsioon, oli T umbes 10 tundi. Võrreldes täiskasvanute populatsiooniga ei ole tuvastatud ühtegi lastele (mis tahes vanuserühmas) spetsiifilist ohutusprobleemi. Hüdroksüpropüülbetadeks

Agiluse koostisosa hüdroksüpropüülbetadeks eritub muutumatul kujul neerufiltratsiooni teel lühikese poolväärtusajaga 1...2 tundi, mida on kirjeldatud normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Alaäge ja krooniline toksilisus

14-päevane intravenoosse korduvannuse uuring Agilusega tehti rottidel annustega 2,5 mg/kg/ööpäev (73,5 mg/kg/ööpäev hüdroksüpropüülbetadeksi ja 8,3 mg/kg/ööpäev PEG 3350) ja 10 mg/kg/ööpäev (294,2 mg/kg/ööpäev hüdroksüpropüülbetadeksi ja 33 mg/kg/ööpäev PEG 3350). Agiluse ilma kõrvaltoimeteta annus (no adverse effect level, NOAEL) oli 2,5 mg/kg/ööpäev (dantroleeni võrdväärne annus inimesel 0,4 mg/kg/ööpäev). Toimeid neerudele täheldati nii korduval manustamisel 10 mg/kg/ööpäev saavas ravirühmas (dantroleeni võrdväärne annus inimesel 1,6 mg/kg/ööpäev) kui ka kontrollrühmas, kus manustati sama kogus abiaineid. Seega olid toimed neerudele seotud hüdroksüpropüülbetadeksi teadaoleva toksilisusega neerutorukeste epiteelirakkude vakuoliseerumise näol nii isastel kui ka emastel rottidel ja vakuoliseerunud alveolaarsete makrofaagide suurenenud esinemissagedusega isastel rottidel, kuid vähesel määral. Need toimed on kooskõlas hästi tuntud pöörduva klassiefektiga, mis on seotud abiaine hüdroksüpropüülbetadeksi pikaajalise manustamisega närilistele. Selles uuringus ei uuritud kuulmisfunktsioone/ototoksilisust.

Rottide, koerte ja ahvidega tehtud kroonilise toksilisuse uuringutes viis dantroleeni suukaudne manustamine annuses üle 30 mg/kg/ööpäev (inimese võrdväärne annus vastavalt 4,8; 16,7 ja

9,7 mg/kg/ööpäev) 12 kuu jooksul kasvu või kehakaalu tõusu vähenemiseni. Täheldati hepatotoksilisi toimeid ja võimalikku neeruobstruktsiooni, mis olid pöörduvad. Nende leidude olulisus dantroleeni akuutse intravenoosse manustamise korral maliigse hüpertermia ravis inimestel ei ole teada.

Mutageensus

Dantroleen andis positiivseid tulemusi Amesi S. typhimurium’i testis nii maksa metaboliseeriva süsteemi olemasolul kui ka puudumisel.

Kantserogeensus

Naatriumdantroleeni kuni 18 kuud toiduga manustatavad annused 15, 30 ja 60 mg/kg/ööpäev rottidel (inimese võrdväärne annus vastavalt 2,4; 4,8 ja 9,7 mg/kg/ööpäev) põhjustasid healoomuliste lümfaatiliste maksakasvajate esinemissageduse suurenemist kõrgeima annusega ja ainult emasloomadel rinnanäärmekasvajate esinemissageduse suurenemist.

30-kuulises uuringus Sprague-Dawley rottidel, kellele söödeti dantroleeni, vähendas kõrgeim annus rinnanäärmekasvajate tekkeaega. Suurima annuse kasutamisel täheldati emastel rottidel maksa lümfangioomide ja maksa angiosarkoomide esinemissageduse suurenemist. 30-kuulises uuringus Fischer-344-rottidega täheldati annusest sõltuvat rinnanäärme- ja munandikasvajate tekkeaja vähenemist.

Nende leidude olulisus intravenoosse dantroleeni lühiajalise manustamise korral maliigse hüpertermia raviks inimestel ei ole teada.

Reproduktiivtoksilisus

Isastel ja emastel täiskasvanud rottidel ning emastel tiinetel küülikutel ei avaldanud dantroleeni suukaudsed ravimvormid kuni saavutatud suukaudse annuseni 45 mg/kg/ööpäev (inimese võrdväärne annus vastavalt 7,3 ja 14,5 mg/kg/ööpäev) kahjulikku mõju rottide fertiilsusele ega üldisele reproduktiivsusele, kuid tiinetel küülikutel põhjustas annus 45 mg/kg/ööpäev 6. kuni 18. tiinuspäeval järglastel ühel või mõlemal kehapoolel sagedasemat ülemääraste roiete moodustumist.

Hüdroksüpropüülbetadeks

On tõendeid hüdroksüpropüülbetadeksi indutseeritud ototoksilisuse kohta mitmel mittekliinilisel liigil pärast ühekordset ja korduvat subkutaanset annustamist. Rottidel (kõige tundlikum liik hüdroksüpropüülbetadeksi ototoksilisuse suhtes) on annus 2000 mg/kg lähedal kriitilisele annusele, mis põhjustab pärast subkutaanset manustamist märkimisväärset kuulmislangust ja sisekõrva kahjustusi. Suuremad annused kui 2000 mg/kg põhjustavad märkimisväärseid karvarakkude kahjustusi ja kõrvaldavad täielikult vastuse otoakustilisele emissioonile, samas kui väiksematel annustel on funktsionaalsetele ning struktuurilistele meetmetele suhteliselt väike mõju. Kirjanduses esitatud uuringutes ei ole 500 kuni 1000 mg/kg manustamisel rottidel ototoksilisusest teatatud. Nende leidude olulisus inimeste kokkupuutel hüdroksüpropüülbetadeksiga ei ole selge.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüdroksüpropüülbetadeks Makrogool (E1521)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Pärast lahustamist

Valmislahus tuleb ära kasutada 24 tunni jooksul. Valmislahust tuleb hoida valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C ja mitte hoida külmkapis.

Valmislahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks, välja arvatud juhul, kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja ning need ei tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 25 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaal ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasviaal kummist punnkorgi ja tihendiga.

Pakendis on 6 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne nähtavate osakeste kontrollimist tuleb iga viaali sisu lahustada, lisades 20 ml süstevett ja loksutades umbes 1 minut. Vajalik võib olla täiendav loksutamine. Valmislahus peab olema kollakasoranž ega tohi sisaldada nähtavaid osakesi. Valmistatud lahuse maht viaalis on 22,6 ml.

Agiluse valmislahust ei tohi segada teiste lahustega ega manustada sama veenitee kaudu (vt lõik 6.2).

Lahuse sattumist nahale tuleb vältida. Kui lahus satub nahale, tuleb see eemaldada rohke veega (vt lõik 4.4).

See ravimpreparaat on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks ja kogu allesjäänud valmislahus tuleb hävitada. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1805/001 EU/1/24/1805/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Agilus 120 mg süstelahuse pulber Naatriumdantroleenhemiheptahüdraat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 120 mg naatriumdantroleenhemiheptahüdraati. Pärast lahustamist sisaldab üks milliliiter lahust 5,3 mg naatriumdantroleenhemiheptahüdraati.

3. ABIAINED

Abiained: hüdroksüpropüülbetadeks, makrogool (E1521).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber

6 viaali 10 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahustamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Hävitage järelejäänud valmislahus.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida avamata viaal välispakendis valguse eest kaitstult. Valmislahust tuleb hoida valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C ja mitte hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1805/001 EU/1/24/1805/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Agilus 120 mg süstelahuse pulber Naatriumdantroleenhemiheptahüdraat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 120 mg naatriumdantroleenhemiheptahüdraati. Pärast lahustamist sisaldab üks milliliiter lahust 5,3 mg naatriumdantroleenhemiheptahüdraati.

3. ABIAINED

Abiained: hüdroksüpropüülbetadeks, makrogool (E1521).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahustamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Hävitage järelejäänud valmislahus.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida avamata viaal välispakendis valguse eest kaitstult. Valmislahust tuleb hoida valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 °C ja mitte hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1805/001 EU/1/24/1805/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ei kohaldata.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.