RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Abiraterone Zentiva 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg abirateroonatsetaati.

INN: Abirateronum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 240,5 mg laktoosi (monohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Lillad kuni pruunid õhukese polümeerikattega piklikud tabletid, mõõtmetega 20 × 10 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Abiraterone Zentiva on näidustatud koos prednisolooniga: ‒ esmakordselt diagnoositud kõrge riskiga metastaatilise hormoonsõltuva eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga (vt lõik 5.1); ‒ kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kes on pärast ebaõnnestunud androgeen-deprivatsioonravi asümptomaatilised või väheste sümptomitega ning kellel keemiaravi ei ole veel kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1); ‒ kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kelle haigus on progresseerunud dotsetakseelil põhineva keemiaravi ajal või järgselt.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Seda ravimit võib määrata vastava ettevalmistusega tervishoiutöötaja.

Annustamine Soovitatav annus on 1000 mg (2 × 500 mg tabletti) ühekordse ööpäevase annusena, mida ei tohi võtta koos toiduga (vt alltoodud lõik „Manustamisviis“). Tablettide võtmine koos toiduga suurendab abiraterooni süsteemset saadavust (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Prednisolooni annustamine Metastaatilise hormoonsõltuva eesnäärmevähi (metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) korral kasutatakse Abiraterone Zentivat koos 5 mg prednisolooniga ööpäevas. Kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi (metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) korral kasutatakse Abiraterone Zentivat koos 10 mg prednisolooniga ööpäevas. Kirurgiliselt kastreerimata patsientidel tuleb ravi ajal jätkata meditsiinilist kastratsiooni luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (luteinising hormone releasing hormone, LHRH) analoogiga.

Soovitatav jälgimine

Seerumi transaminaaside sisaldust tuleb määrata enne ravi alustamist, iga 2 nädala tagant esimese 3 ravikuu jooksul ja seejärel kord kuus. Iga kuu tuleb jälgida vererõhku, seerumi kaaliumisisaldust ja vedelikupeetust. Kuid patsiente, kellel on suurem risk südame paispuudulikkuse tekkeks, tuleb jälgida ravi esimese 3 kuu jooksul iga 2 nädala järel ja seejärel kord kuus (vt lõik 4.4). Olemasoleva hüpokaleemiaga patsientidel või neil patsientidel, kellel tekib hüpokaleemia ravi ajal Abiraterone Zentivaga, tuleb kaaluda kaaliumisisalduse hoidmist väärtusel ≥ 4,0 mM. Patsientidel, kellel tekib ≥ 3. astme toksilisus, sealhulgas hüpertensioon, hüpokaleemia, turse ja muu mittemineralokortikoidne toksilisus, tuleb ravi peatada ja alustada sobiva raviga. Ravi Abiraterone Zentivaga ei tohi uuesti alustada enne, kui toksilisuse sümptomid on vähenenud 1. astme või algtasemeni. Kui Abiraterone Zentiva prednisolooni ööpäevane annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmisel päeval tavapärase ööpäevase annusega.

Maksatoksilisus Patsientidel, kellel ravi ajal ilmneb maksatoksilisus [alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN)], tuleb ravi kohe katkestada (vt lõik 4.4). Pärast maksafunktsiooni testide tulemuste normaliseerumist võib ravi uuesti alustada vähendatud annusega 500 mg (1 tablett) üks kord ööpäevas. Patsientidel, kelle ravi uuesti alustati, tuleb seerumi transaminaaside aktiivsust jälgida vähemalt iga 2 nädala järel esimese 3 kuu jooksul ning seejärel kord kuus. Kui maksatoksilisus ilmneb vähendatud 500 mg ööpäevase annuse kasutamisel uuesti, tuleb ravi katkestada. Kui patsientidel tekib ravi mis tahes ajal raske maksatoksilisus (ALAT või ASAT 20 × ULN), tuleb ravi katkestada ja patsiente ei tohi selle preparaadiga enam ravida.

Maksakahjustus Kerge olemasoleva maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh' klass A) ei ole annust vaja kohandada. On näidatud, et mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh' klass B) suurendab pärast abirateroonatsetaadi ühekordse 1000 mg suukaudse annuse manustamist süsteemset abiraterooni saadavust ligikaudu 4-kordselt (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed abirateroonatsetaadi mitmekordsete annuste kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta, kui seda manustatakse mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh' klass B või C). Annust ei ole võimalik hinnanguliselt kohandada. Abiraterone Zentiva kasutamist tuleb hoolega kaaluda mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravist saadav kasu selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi Abiraterone Zentivat kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientide annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Samas puuduvad kliinilised kogemused eesnäärmevähi ja raske neerukahjustusega patsientidel. Nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed Puudub abirateroonatsetaadi asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis Abiraterone Zentiva on suukaudseks manustamiseks. Tabletid peab võtma ühekordse annusena üks kord ööpäevas tühja kõhuga. Abiraterone Zentivat peab võtma vähemalt kaks tundi pärast söömist ja süüa ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul pärast Abiraterone Zentiva võtmist. Abiraterone Zentiva tabletid peab alla neelama tervelt koos veega..

4.3 Vastunäidustused

‒ Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. ‒ Naised, kes on või võivad olla rasedad (vt lõik 4.6). ‒ Raske maksakahjustus [Child-Pugh' klass C (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2)].

‒ Abiraterone Zentiva koos prednisolooniga on vastunäidustatud kombinatsioonis Ra-223 preparaadiga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mineralokortikoidide liiast tingitud hüpertensioon, hüpokaleemia, vedelikupeetus ja südamepuudulikkus Ensüümi CYP17 inhibeerimisest tingitud mineralokortikoidide suurenenud sisalduse tõttu (vt lõik 5.1) võib abirateroonatsetaat põhjustada hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust (vt lõik 4.8). Manustamine koos kortikosteroididega pärsib adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) aktiivsust, mis vähendab nende kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskusastet. Ettevaatlik tuleb olla nende patsientide ravis, kelle põhihaigusi võivad raskendada vererõhu tõus, hüpokaleemia (nt südameglükosiide saavad patsiendid) või vedelikupeetus (nt patsiendid, kellel on südamepuudulikkus, raske või ebastabiilne stenokardia, hiljutine müokardiinfarkt või ventrikulaarne arütmia ning raske neerukahjustus). Abirateroonatsetaati tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kelle anamneesis on esinenud kardiovaskulaarne haigus. Abirateroonatsetaadiga läbi viidud III faasi uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli kontrollimatu hüpertensioon, kliiniliselt oluline südamehaigus, mis oli väljendunud müokardiinfarkti või arteriaalsete trombootiliste juhtudena viimase 6 kuu jooksul, raske või ebastabiilne stenokardia või New Yorgi südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) klassifikatsiooni alusel III või IV klassi südamepuudulikkus (uuring 301) või II…IV klassi südamepuudulikkus (uuringud 3011 ja 302) või südame väljutusmahu väärtus < 50%. Uuringutest 3011 ja 302 jäeti välja kodade fibrillatsiooni või muud südame arütmia vastast ravi vajavad patsiendid. Ravimi ohutus patsientidele, kelle vasaku vatsakese väljutusmaht (left ventricular ejection fraction, LVEF) on < 50% või kellel on NYHA III või IV klassi südamepuudulikkus (uuring 301) või NYHA II…IV klassi südamepuudulikkus (uuringud 3011 ja 302), ei ole kindlaks tehtud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Enne ravi südame paispuudulikkuse suure riskiga (nt südamepuudulikkus anamneesis, ravile allumatu hüpertensioon või südameprobleemid, nagu isheemiline südamehaigus) patsientidel tuleb kaaluda võimalust teha südamefunktsiooni hindamine (nt ehhokardiogramm). Enne ravi abirateroonatsetaadiga tuleb ravida südamepuudulikkust ja optimeerida südamefunktsioon. Korrigeerida ja kontrollida tuleb hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust. Ravi ajal tuleb esimese 3 kuu jooksul iga 2 nädala järel ja hiljem kord kuus jälgida vererõhku, seerumi kaaliumisisaldust, vedelikupeetust (kehakaalu suurenemine, perifeersed tursed) ning teisi südame paispuudulikkuse nähte ja sümptomeid. Kõrvalekalded tuleb korrigeerida. Patsientidel, kellel abirateroonatsetaadi raviga seoses tekib hüpokaleemia, on täheldatud QT-intervalli pikenemist. Südamefunktsiooni tuleb hinnata kliiniliste näidustuste kohaselt, määrata asjakohane ravi ja kliiniliselt olulise südamefunktsiooni halvenemise korral kaaluda selle ravi lõpetamist (vt lõik 4.2). Maksatoksilisus ja -kahjustus Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärset suurenemist, mistõttu oli vaja ravi katkestada või muuta annustamist (vt lõik 4.8). Seerumi transaminaaside aktiivsust tuleb määrata enne ravi alustamist, iga 2 nädala järel esimese 3 ravikuu jooksul ja seejärel kord kuus. Kui kliinilised sümptomid või nähud viitavad maksatoksilisuse tekkimisele, tuleb kohe määrata seerumi transaminaaside aktiivsus. Kui mis tahes ajal tõuseb ALAT või ASAT aktiivsus üle 5-kordse ULN-i, tuleb ravi kohe katkestada ja maksafunktsiooni hoolikalt jälgida. Ravimi kasutamist võib uuesti alustada ainult pärast patsiendi maksafunktsiooni näitajate normaliseerumist ja vähendatud annusega (vt lõik 4.2). Kui patsientidel tekib mis tahes ajal ravi jooksul raske maksatoksilisus (ALAT või ASAT 20 × ULN), tuleb ravi katkestada ja patsiente ei tohi selle preparaadiga enam ravida. Kliinilistest uuringutest jäeti välja aktiivse või sümptomaatilise viirushepatiidiga patsiendid, seega puuduvad andmed, mis toetaksid abirateroonatsetaadi kasutamist sellistel patsientidel. Puuduvad andmed abirateroonatsetaadi mitmekordsete annuste kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta, kui seda manustatakse mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh' klass B või C). Abirateroonatsetaadi kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravist saadav kasu selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi abirateroonatsetaati kasutada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2). Turuletulekujärgselt on harva teatatud ägedast maksapuudulikkusest ja fulminantsest hepatiidist, mis

mõnel korral on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8).

Kortikosteroidide kasutamise lõpetamine ja tegelemine stressisituatsioonidega Kui patsient lõpetab prednisolooni kasutamise, tuleb olla ettevaatlik. Patsienti soovitatakse jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes. Kui pärast kortikosteroidide kasutamise lõpetamist jätkatakse abirateroonatsetaadi kasutamist, tuleb patsiente jälgida mineralokortikoidide liiast tingitud sümptomite suhtes (vt teavet eespool). Patsientidele, kes kasutavad prednisolooni, kuid puutuvad kokku tavatu stressiga, võib enne stressisituatsiooni, selle ajal ja pärast seda olla näidustatud suurem kortikosteroidide annus.

Luutihedus Metastaatilise kaugelearenenud eesnäärmevähiga meestel võib väheneda luutihedus. Abirateroonatsetaadi kasutamine koos glükokortikoididega võib seda toimet tugevdada.

Eelnev ketokonasooli kasutamine Ravivastus võib olla nõrgem patsientidel, kelle eesnäärmevähki on eelnevalt ravitud ketokonasooliga.

Hüperglükeemia Glükokortikoidide kasutamine võib suurendada hüperglükeemiat, mistõttu tuleb suhkurtõvega patsientidel sageli mõõta vere glükoosisisaldust.

Hüpoglükeemia Pioglitasooni või repagliniidi saavatel suhkurtõvega patsientidel on teatatud hüpoglükeemia juhtudest abirateroonatsetaadi manustamisel koos prednisolooniga (vt lõik 4.5), seega tuleb suhkurtõvega patsientidel jälgida vere glükoosisisaldust.

Kasutamine koos keemiaraviga Abirateroonatsetaadi ohutus ja efektiivsus samaaegsel kasutamisel koos tsütotoksilise keemiaraviga ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Võimalikud riskid Metastaatilise eesnäärmevähiga meestel (sh abirateroonatsetaadi ravi saavatel) võivad tekkida aneemia ja seksuaalfunktsiooni häired.

Toimed skeletilihastele Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidel on teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik juhtudest tekkisid esimesel 6 ravikuul ja möödusid ravi lõpetamisel abirateroonatsetaadiga. Soovitatav on ettevaatus patsientide puhul, kellel samal ajal kasutatakse ravimpreparaate, mis on teadaolevalt seotud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkega. Koostoimed teiste ravimitega Ravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist, v.a juhul, kui puudub terapeutiline alternatiiv, sest esineb risk abiraterooni ekspositsiooni vähenemiseks (vt lõik 4.5).

Abiraterooni kombinatsioon prednisolooniga koos Ra-223 preparaadiga Abiraterooni ravi prednisolooniga koos Ra-223 preparaadiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) asümptomaatilistel või kergete sümptomitega eesnäärmevähiga patsientidel, kuna kliinilistes uuringutes on täheldatud luumurdude suurenenud tekkeriski ja suurenenud suremuse trendi. Soovitatav on mitte alustada järgnevat ravi Ra-223-ga vähemalt 5 päeva jooksul pärast viimast abirateroonatsetaadi annuse manustamist koos prednisolooniga.

Abiained Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (või 23 mg) naatriumi ühe tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toidu mõju abirateroonile Manustamine koos toiduga suurendab märkimisväärselt abiraterooni imendumist. Ravimi efektiivsust ja ohutust manustamisel koos toiduga ei ole kindaks tehtud, mistõttu seda ravimit ei tohi võtta koos toiduga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoimed teiste ravimitega Teiste ravimite võime mõjutada abiraterooni ekspositsiooni Kliinilises farmakokineetilises koostoimete uuringus, milles terved vabatahtlikud said eelravi tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga, mida manustati 600 mg ööpäevas 6 päeva jooksul ja millele järgnes 1000 mg abirateroonatsetaadi üksikannus, täheldati abiraterooni plasma keskmise kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC ) 55% vähenemist. Ravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal, naistepuna ehk Hypericum perforatum) manustamist, v.a juhul, kui puuduvad teised terapeutilised alternatiivid. Teises kliinilises farmakokineetilises koostoimete uuringus tervetel vabatahtlikel ei olnud tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli koosmanustamisel kliiniliselt olulist toimet abiraterooni farmakokineetikale. Võime mõjutada teiste ravimite ekspositsioone Abirateroon on maksa ravimeid metaboliseerivate ensüümide CYP2D6 ja CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus hinnati abirateroonatsetaadi (koos prednisooniga) toimet ensüümi CYP2D6 substraadi dekstrometorfaani ühekordsele annusele, suurenes dekstrometorfaani süsteemne ekspositsioon (AUC) ligikaudu 2,9 korda. Dekstrorfaani (dekstrometorfaani aktiivse metaboliidi) AUC suurenes ligikaudu 33%. Ettevaatlik tuleb olla samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mida aktiveeritakse või metaboliseeritakse ensüümi CYP2D6 vahendusel, eelkõige siis, kui sellistel ravimitel on kitsas terapeutiline indeks. Kitsa terapeutilise indeksiga CYP2D6 poolt metaboliseeritavate ravimite puhul tuleb kaaluda annuse vähendamist. CYP2D6 vahendusel metaboliseeruvate ravimite hulka kuuluvad näiteks metoprolool, propranolool, desipramiin, venlafaksiin, haloperidool, risperidoon, propafenoon, flekainiid, kodeiin, oksükodoon ja tramadool (viimased 3 ravimit vajavad ensüümi CYP2D6, et moodustada aktiivseid analgeetilise toimega metaboliite). CYP2C8 ravimitevahelise koostoime uuringus tervetel osalejatel suurenes pioglitasooni AUC 46% ja pioglitasooni aktiivsete metaboliitide M-III ja M-IV AUC vähenes 10%, kui pioglitasooni manustati koos abirateroonatsetaadi 1000 mg üksikannusega. Patsiente, keda ravitakse samal ajal kitsa terapeutilise indeksiga preparaadiga, tuleb jälgida CYP2C8 substraadiga seotud mürgistusnähtude suhtes. Ensüümi CYP2C8 vahendusel metaboliseeritavad ravimid on muu hulgas näiteks pioglitasoon ja repagliniid (vt lõik 4.4). In vitro on näidatud, et peamised metaboliidid abirateroonsulfaat ja N-oksiidabirateroonsulfaat inhibeerivad hepaatilise transporteri OATP1B1 kasutuselevõttu ja selle tulemusena võib suureneda OATP1B1 abil eritatavate ravimpreparaatide kontsentratsioon. Kliinilised andmed transporteril põhineva koostoime kinnitamiseks puuduvad. Kasutamine koos QT-intervalli pikendavate ravimitega Kuna androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli, tuleb olla ettevaatlik, kui abirateroonatsetaati manustatakse koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli või võivad põhjustada torsades de pointes'i, nagu IA klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmikumid, metadoon, mofifloksatsiin, antipsühhootikumid jne. Kasutamine koos spironolaktooniga Spironolaktoon seondub androgeeni retseptoriga ja võib suurendada prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) sisaldust. Kasutamine koos abirateroonatsetaadiga ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Abirateroonatsetaadi kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad ja see ravim ei ole mõeldud kasutamiseks rasestumisvõimelistel naistel.

Kontratseptsioon meestel ja naistel Ei ole teada, kas abirateroon või selle metaboliidid erituvad spermaga. Kui patsient on seksuaalvahekorras raseda naisega, peab ta kasutama kondoomi. Kui patsient on seksuaalvahekorras rasestumisvõimelise naisega, tuleb koos teise tõhusa rasestumisvastase meetodiga kasutada ka kondoomi. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Rasedus Abiraterone Zentiva ei ole mõeldud kasutamiseks naistel ja on vastunäidustatud naistele, kes on või võivad olla rasedad (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine Abiraterone Zentiva ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.

Fertiilsus Abirateroonatsetaat mõjutas isaste ja emaste rottide viljakust, kuid need toimed olid täielikult pöörduvad (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Abiraterone Zentiva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte III faasi koonduuringu kõrvaltoimete analüüsis täheldati abirateroonatsetaadiga kõrvaltoimeid ≥ 10% patsientidest ja need olid perifeerne turse, hüpokaleemia, hüpertensioon, kuseteede infektsioon ja alaniini aminotransferaasi ja/või aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine. Muude oluliste kõrvaltoimete hulka kuuluvad südame häired, maksatoksilisus, luumurrud ja allergiline alveoliit. Abirateroonatsetaat võib oma toimemehhanismi farmakodünaamika tõttu põhjustada hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust. III faasi uuringus täheldati eeldatavaid mineralokortikoidide kõrvaltoimeid sagedamini patsientidel, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, võrreldes patsientidega, kes said platseebot: vastavalt hüpokaleemia 18% vs. 8%, hüpertensioon 22% vs. 16% ja vedelikupeetus (perifeerne turse) 23% vs. 17%. Patsientidel, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, täheldati võrreldes patsientidega, kes said platseebot, kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumite (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 3. ja 4. astme hüpokaleemiat vastavalt 6% vs. 1% patsientidest, CTCAE klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 3. ja 4. astme hüpertensiooni vastavalt 7% vs. 5% patsientidest ning 3. ja 4. astme vedelikupeetust (perifeerne turse) vastavalt 1% vs. 1% patsientidest. Mineralokortikoidide reaktsioone sai üldiselt edukalt ravida. Kortikosteroidide samaaegne kasutamine vähendab nende kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.4). Kõrvaltoimete loend tabelina Uuringutes patsientidel, kellel oli metastaatiline kaugelearenenud eesnäärmevähk ja kes kasutasid LHRH analoogi või keda oli ravitud orhidektoomiaga, manustati abirateroonatsetaati annuses 1000 mg ööpäevas kombinatsioonis väikeses annuses prednisolooniga (kas 5 või 10 mg ööpäevas sõltuvalt näidustusest). Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on alltoodud loetelus esinemissageduse alusel. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja Väga sage Kuseteede infektsioon infestatsioonid Sage Sepsis Immuunsüsteemi häired Teadmata Anafülaktilised reaktsioonid Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt Neerupealiste puudulikkus Ainevahetus- ja Väga sage Hüpokaleemia toitumishäired Sage Hüpertriglütserideemia Südame häired Sage Südamepuudulikkusa, stenokardia, kodade Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja Harv Allergiline alveoliitb mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Väga sage Alaniini aminotransferaasi ja/või aspartaadi Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Müopaatia, rabdomüolüüs kahjustused Neerude ja kuseteede häired Sage Hematuuria Üldised häired ja Väga sage Perifeerne ödeem manustamiskoha reaktsioonid Vigastus, mürgistus ja Sage Luumurrudd protseduuri tüsistused a Südamepuudulikkus sisaldab ka südame paispuudulikkust, vasaku vatsakese funktsioonihäiret ja väljutusmahu vähenemist. b Spontaansed teated turuletulekujärgsest kogemusest. c Alaniini aminotransferaasi ja/või aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine sisaldab ka ALAT-i ning ASAT-i aktiivsuse suurenemist ja maksafunktsiooni häireid. d Luumurdude hulka kuuluvad osteoporoos ja kõik luumurrud, välja arvatud patoloogilised murrud. Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidel täheldati järgnevaid CTCAE klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 3. astme kõrvaltoimeid: hüpokaleemia 5%, kuseteede infektsioon 2%, alaniini aminotransferaasi ja/või aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine 4%, hüpertensioon 6%, luumurrud 2%, perifeerne turse, südamepuudulikkus ja kodade fibrillatsioon – kõiki 1%. CTCAE klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 3. astme hüpertriglütserideemia ja stenokardia tekkis < 1% patsientidest. CTCAE klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 4. astme kuseteede infektsioone, alaniini aminotransferaasi ja/või aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist, hüpokaleemiat, südamepuudulikkust, kodade fibrillatsiooni ja luumurde esines < 1% patsientidest. Hüpertensiooni ja hüpokaleemia esinemissageduse suurenemist täheldati hormoonsõltuva haigusega populatsioonis (uuring 3011). Hüpertensioon esines 36,7%-l patsientidest hormoonsõltuva haigusega populatsioonis (uuring 3011) võrreldes vastavalt 11,8% ja 20,2% uuringutes 301 ja 302. Hüpokaleemiat täheldati 20,4% patsientidest hormoonsõltuva haigusega populatsioonis (uuring 3011) võrreldes vastavalt 19,2% ja 14,9% uuringutes 301 ja 302. Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste oli suurem patsientide alarühmas, kellel ravieelne sooritusvõime staatus oli ECOG2, samuti eakatel patsientidel (≥ 75-aastased).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kardiovaskulaarsed reaktsioonid Kolmest III faasi uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravile allumatu hüpertensioon, kliiniliselt oluline südamehaigus, mis oli väljendunud müokardiinfarkti või arteriaalsete trombootiliste juhtudena viimase 6 kuu jooksul, raske või ebastabiilne stenokardia või NYHA III või IV klassi südamepuudulikkus (uuring 301) või II…IV klassi südamepuudulikkus (uuringud 3011 ja 302) või südame väljutusmahu väärtus < 50%. Kõik patsiendid, kes uuringusse kaasati (nii toimeainet kui ka platseebot saanud patsiendid), said samal ajal androgeen-deprivatsioonravi, valdavalt koos LHRH analoogidega, mida on seostatud suhkurtõve, müokardiinfarkti, ajuinsuldi ja südame äkksurmaga. Kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete sagedus III faasi uuringutes oli abirateroonatsetaati võtvatel patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega järgmine: kodade fibrillatsioon 2,6% vs. 2,0%, tahhükardia 1,9% vs. 1,0%, stenokardia 1,7% vs. 0,8%, südamepuudulikkus 0,7% vs. 0,2% ja arütmia 0,7% vs. 0,5%.

Maksatoksilisus Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidel on täheldatud maksatoksilisust koos ALAT, ASAT aktiivsuse ja üldbilirubiinisisalduse suurenemisega. III faasi kliinilistes uuringutes täheldati 3. ja 4. astme maksatoksilisust (nt ALAT või ASAT tõus > 5 × ULN või bilirubiinisisalduse suurenemine > 1,5 × ULN) ligikaudu 6% patsientidest, kes said abirateroonatsetaati, ja tavaliselt esines see esimese 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Uuringus 3011 täheldati 3. või 4. astme maksatoksilisust 8,4% abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidest. 10 abirateroonatsetaadiga ravitud patsienti katkestas ravi maksatoksilisuse tõttu: 2 patsiendil oli 2. astme maksatoksilisus, 6 patsiendil oli 3. astme maksatoksilisus ja 2 patsiendil oli 4. astme maksatoksilisus. Uuringus 3011 ei esinenud ühtegi surmajuhtumit maksatoksilisuse tõttu. III faasi kliinilistes uuringutes oli patsientidel, kelle ALAT või ASAT aktiivsused olid juba alguses kõrged, suurem tõenäosus maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemiseks võrreldes normaalsete väärtustega patsientidega. Kui täheldati ALAT või ASAT aktiivsuse tõusu > 5 × ULN või bilirubiinisisalduse tõusu > 3 × ULN, katkestati või lõpetati abirateroonatsetaadi kasutamine. Märkimisväärset maksafunktsiooni analüüside tulemuste suurenemist esines 2 korral (vt lõik 4.4). Neil 2 patsiendil, kelle maksafunktsiooni analüüside algväärtused olid normis, esines ALAT või ASAT aktiivsuse tõus 15…40 × ULN ja bilirubiinisisalduse tõus 2…6 × ULN. Ravi lõpetamisel normaliseerusid mõlema patsiendi maksafunktsiooni testide tulemused. Ühel patsiendil alustati ravimi kasutamist uuesti maksafunktsiooni näitajate edaspidise suurenemiseta. Uuringus 302 täheldati 3. või 4. astme ALAT või ASAT aktiivsuse tõusu 35-l (6,5%) abirateroonatsetaadiga ravitud patsiendil. Aminotransferaaside aktiivsuse tõus lahenes kõigil patsientidel, välja arvatud 3 puhul (2 patsiendil olid uued maksa hulgimetastaasid ja 1 patsiendil esines ASAT aktiivsuse tõus ligikaudu 3 nädalat pärast viimast abirateroonatsetaadi annust). III faasi kliinilistes uuringutes teatati ravi katkestamisest ALAT ja ASAT aktiivsuse tõusu või ebanormaalsete maksafunktsiooni näitajate tõttu 1,1% abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidest ja 0,6% platseebot saanud patsientidest, surmajuhtudest maksatoksilisuse tõttu ei teatatud. Kliinilistes uuringutes vähendati maksatoksilisuse riski, jättes välja patsiendid, kellel oli uuringu alguses hepatiit või olulised kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides. Uuringust 3011 jäeti välja patsiendid, kelle ALAT ja ASAT aktiivsuse algväärtused olid > 2,5 × ULN, bilirubiinisisalduse algväärtus oli > 1,5 × ULN või need, kellel oli aktiivne või sümptomaatiline viirushepatiit või krooniline maksahaigus, astsiit või maksatalitluse häiretest tingitud teisesed verejooksud. Uuringust 301 jäeti välja patsiendid, kellel maksa metastaaside puudumisel oli algtasemel ALAT ja ASAT aktiivsus ≥ 2,5 × ULN ning maksa metastaaside olemasolul > 5 × ULN. Uuringusse 302 ei kaasatud maksa metastaasidega patsiente ning uuringust jäeti välja patsiendid, kelle algtaseme ALAT ja ASAT aktiivsused olid ≥ 2,5 × ULN. Kliinilistes uuringutes osalevate patsientide maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemisega tegeldi aktiivselt: ravi katkestati ja lubati alustada alles pärast seda, kui patsiendi maksafunktsiooni testide tulemused olid jõudnud uuesti ravieelsele tasemele (vt lõik 4.2). Patsientidele, kelle ALAT või ASAT aktiivsus tõusis > 20 × ULN, ei antud enam uuesti uuringuravimit. Ravi uuesti alustamise ohutus sellistel patsientidel ei ole teada. Maksatoksilisuse mehhanism ei ole selge. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest

kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemused abirateroonatsetaadi üleannustamise kohta inimestel on piiratud. Spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise korral tuleb ravimi manustamine katkestada ja rakendada üldisi toetavaid meetmeid, sh jälgimist arütmiate, hüpokaleemia ning vedelikupeetuse nähtude ja sümptomite suhtes. Lisaks tuleb hinnata maksafunktsiooni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, teised hormoonide antagonistid ja sarnased ained, ATC-kood: L02BX03.

Toimemehhanism Abirateroonatsetaat muudetakse in vivo abiraterooniks, mis on androgeenide biosünteesi inhibiitor. Täpsemalt inhibeerib abirateroon selektiivselt ensüümi 17α-hüdroksülaas/C17,20-lüaas (CYP17). See ensüüm on ekspresseerunud ja seda on vaja androgeenide biosünteesiks munandite, neerupealise ja eesnäärme kasvajakudedes. CYP17 katalüüsib pregnenolooni ja progesterooni konverteerimist testosterooni prekursoriteks – vastavalt dehüdroepiandrosterooniks (DHEA) ja androstenediooniks 17α-hüdroksülatsiooni ja C17,20 sideme lõhustamise teel. CYP17 inhibeerimine põhjustab ka mineralokortikoidide suurenenud tootmist neerupealistes (vt lõik 4.4). Androgeenide suhtes tundlik eesnäärme kartsinoom reageerib ravile, mis vähendab androgeenide sisaldust. Androgeen-deprivatsioonravi meetodid, nagu ravi LHRH analoogidega või orhidektoomia, vähendavad androgeenide tootmist munandites, kuid ei mõjuta androgeenide tootmist neerupealistes või kasvajas. Kasutatuna koos LHRH analoogidega (või orhidektoomiaga) vähendab ravi abirateroonatsetaadiga testosteroonisisaldust vereseerumis sellisel määral, et seda ei saa enam tavapäraste üldkasutatavate analüüsidega määrata.

Farmakodünaamilised toimed Abirateroonatsetaat vähendab testosterooni ja teiste androgeenide sisaldust vereseerumis rohkem kui ainult LHRH analoogide kasutamisel või orhidektoomia rakendamisel. See on tingitud androgeenide biosünteesiks vajaliku ensüümi CYP17 selektiivsest inhibeerimisest. Eesnäärmevähiga patsientidel on biomarkeriks PSA. III faasi kliinilises uuringus patsientidel, kellel eelnev taksaanidega tehtud keemiaravi ebaõnnestus, langes PSA tase vähemalt 50% võrra 38% patsientidest, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, võrreldes 10% platseebot saanutest. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Efektiivsust hinnati kolmes platseebokontrolliga mitmekeskuselises randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus (uuringud 3011, 301 ja 302) mHSPC ja mCRPC patsientidel. Uuringusse 3011 kaasati patsiendid, kellel oli esmakordselt diagnoositud (3 kuu jooksul randomiseerimisest) mHSPC ja kellel olid kõrge riski prognostilised tegurid. Kõrge riski prognoos määratleti, kui oli vähemalt 2 järgmisest 3 riskitegurist: 1) Gleasoni skoor ≥ 8, 2) luuskaneeringul tuvastatud 3 või rohkem kollet,

3) mõõdetavate vistseraalsete metastaaside olemasolu (v.a lümfisõlmede haigus). Aktiivse raviga

rühmas manustati abirateroonatsetaati 1000 mg ööpäevas koos väikese annuse prednisooniga 5 mg üks kord ööpäevas lisaks androgeen-deprivatsioonravile (LHRH agonistid või orhidektoomia), mis oli standardravi. Kontrollrühma patsiendid said androgeen-deprivatsioonravi ja platseebot abirateroonatsetaadi ja prednisooni asemel. Uuringusse 302 kaasati dotsetakseeliga ravi mittesaanud patsiendid, uuringusse 301 kaasati aga patsiendid, kes olid varem saanud dotsetakseeli. Patsiendid kasutasid LHRH analooge või neil oli teostatud orhidektoomia. Aktiivse ravi rühmas manustati abirateroonatsetaati annuses 1000 mg ööpäevas kombinatsioonis väikeses annuses prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas. Kontrollrühma patsiendid said platseebot koos väikeses annuses prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas. Muutused PSA vereseerumi kontsentratsioonides ei ennusta alati kliiniliselt kasulikku toimet. Seetõttu

soovitati kõigis uuringutes patsientidele uuringuravimit manustada kuni ravi katkestamise kriteeriumide täitmiseni, mis on kõigi uuringute jaoks esitatud allpool. Üheski uuringus ei olnud spironolaktooni kasutamine lubatud, sest spironolaktoon seondub androgeeniretseptoriga ja võib suurendada PSA sisaldust.

Uuring 3011 (esmakordselt diagnoositud kõrge riskiga mHSPC patsiendid) Uuringus 3011 (n = 1199) oli kaasatud patsientide vanuse mediaan 67 aastat. Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidest oli valgenahalisi 832 (69,4%), asiaate 246 (20,5%), mustanahalisi või afroameeriklasi 25 (2,1%), muid 80 (6,7%) ja 13 (1,1%) patsiendi rass oli teadmata/mitte teatatud ning Ameerika indiaanlaste või Alaska põliselanike hulka kuulus 3 (0,3%) patsienti. 97%-l patsientidest oli ECOG sooritusvõime seisund 0 või 1. Teadaolevate aju metastaaside, kontrollile allumatu hüpertensiooni, märkimisväärse südamehaiguse või NYHA II…IV klassi südamepuudulikkusega patsiendid jäeti uuringust välja. Patsiendid, keda varem raviti farmakoteraapia, kiiritusraviga või keda opereeriti metastaatilise eesnäärmevähi tõttu, jäeti uuringust välja; erandiks olid patsiendid, kes said kuni 3 kuu jooksul androgeen-deprivatsioonravi või 1 ravikuuri palliatiivset kiiritusravi või keda opereeriti korra metastaatilise haiguse sümptomite raviks. Efektiivsuse kaastulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja radiograafiline progressioonivaba elulemus (radiographic progression-free survival, rPFS). Valu hinnangu mediaanne algväärtus, mõõdetuna valu lühiküsimustiku (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) alusel, oli 2,0 nii ravi- kui ka platseeborühmas. Kaastulemusnäitajate kõrval kasutati ravi kasu hindamiseks ka aega luustikuga seotud nähtude (skeletal-related event, SRE) tekkimiseni, aega järgneva eesnäärmevähi ravini, aega keemiaravi alustamiseni, aega valu progresseerumiseni ja aega PSA taseme progresseerumiseni. Ravi jätkati haiguse progresseerumiseni, uuringus osalemise nõusoleku tühistamiseni, ootamatu toksilisuse tekkimiseni või surmani. Radiograafiline progressioonivaba elulemus määratleti kui aeg, mis kulus randomiseerimisest kuni radiograafiliselt progressiooni kinnitamiseni või mis tahes põhjusel surmani. Radiograafilise progresseerumise alla kuulusid luuskaneeringul tuvastatud progressioon (eesnäärmevähi 2. töörühma ehk Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) muudetud kriteeriumite alusel) või pehmete kudede kahjustuste progresseerumine KT või MRT kujutistel (vastuse hindamise kriteeriumide järgi soliidtuumorite korral ehk Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 alusel). Erinevate ravirühmade vahel täheldati olulist erinevust rPFS-i osas (vt tabel 2 ja joonis 1).

Tabel 2. Radiograafiline progressioonivaba elulemus – stratifitseeritud analüüs, ravikavatsusega populatsioon (uuring PCR3011) Randomiseeritud osalejad 597 602 Sündmus 239 (40,0%) 354 (58,8%) Tsenseeritud 358 (60,0%) 248 (41,2%) Sündmuseni kulunud aeg (kuudes) Mediaan (95% CI) 33,02 (29,57; NE) 14,78 (14,69; 18,27) Vahemik (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+) p-väärtusa < 0,0001

HR (95% CI)b 0,466 (0,394; 0,550) + = tsenseeritud vaatlus. NE (not estimable) =ei ole hinnatav. rPFS-i sündmuse määramisel arvestatakse radiograafilist progressiooni ja surma. AA-P = patsiendid, kes said abirateroonatsetaati ja prednisooni. HR (hazard ratio, HR) = riskitiheduste suhe. a p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna ECOG PS-i skoori (0/1 või 2) ja vistseraalsete haiguskollete alusel (ei leidu või leidub). b HR saadakse stratifitseeritud võrdelise riski mudeli alusel. HR < 1 on AA-P kasuks.

Joonis 1. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri graafik, ravikavatsusega populatsioon (uuring PCR3011)

AA-P ja androgeen-deprivatsioonravi saanud rühmas täheldati statistiliselt olulist OS-i paremust ning surma tekkerisk vähenes 34% võrra võrreldes platseebot ja androgeen-deprivatsioonravi saanud rühmaga (HR = 0,66; 95% CI (confidence interval, usaldusintervall): [0,56; 0,78]; p < 0,0001; vt tabel 3 ja joonis 2).

Tabel 3. Patsientide üldine elulemus, keda raviti kas abirateroonatsetaadi või platseeboga uuringus PCR3011 (ravikavatsusega populatsiooni analüüs) OS (kuudes) Surmad (%) 275 (46%) 343 (57%) Elulemuse mediaan kuudes (95% CI) 53,3 (48,2; NE) 36,5 (33,5; 40,0) HR (95% CI)a 0,66 (0,56; 0,78) NE = ei ole hinnatav. AA = abirateroonatsetaat. HR = riskitiheduste suhe. OS = üldine elulemus. a HR on tuletatud stratifitseeritud võrdelise riski mudelist. HR < 1 on AA + prednisooni kasuks.

Joonis 2. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri graafik, ravikavatsusega populatsiooni analüüs uuringus PCR3011

Alarühmade analüüsis oli ravi abirateroonatsetaadiga järjepidevalt parem. AA-P ravitoime rPFS-ile ja OS-ile oli eelmääratletud alarühmades parem ja kooskõlas üldise uuringupopulatsiooni tulemustega, välja arvatud ECOG skooriga 2 alarühmas, kus paremuse trendi ei täheldatud, kuigi siinjuhul piirab väike valim (n = 40) oluliste järelduste tegemist. Lisaks täheldatud üldise elulemuse ja rPFS-i paremusele ilmnes abirateroonatsetaadi kasu võrreldes platseeboga ka kõigi prospektiivselt määratletud teiseste tulemusnäitajatega.

Uuring 302 (keemiaravi varem mittesaanud patsiendid) Uuringusse kaasati keemiaravi varem mittesaanud patsiendid, kes olid asümptomaatilised või kergelt sümptomaatilised ja kellele keemiaravi ei olnud veel kliiniliselt näidustatud. Kindlaksmääratud valu mõõteskaala lühiküsimustiku (BPI-SF) järgi viimase 24 tunni jooksul mõõdetud tugevaima valu skoor 0...1 loeti asümptomaatiliseks ja skoor 2...3 loeti kergelt sümptomaatiliseks. Uuringus 302 (n = 1088) oli abirateroonatsetaadi ja prednisooni või prednisolooniga ravitud patsientide vanuse mediaan 71 aastat ning platseebo ja prednisooni või prednisolooniga ravitud patsientide vanuse mediaan oli 70 aastat. Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidest oli valgenahalisi 520 (95,4%), mustanahalisi 15 (2,8%), asiaate 4 (0,7%) ja muid 6 (1,1%). ECOG järgi oli sooritusvõime seisund 76% patsientidest 0 ja 24% patsientidest 1 mõlemas ravirühmas. 50% patsientidest esinesid ainult luumetastaasid, lisaks esinesid 31% patsientidest luude ja pehmete kudede või lümfisõlmede metastaasid ja 19% patsientidest esinesid ainult pehmete kudede või lümfisõlmede metastaasid. Vistseraalsete metastaasidega patsiente uuringusse ei kaasatud. Efektiivsuse kaastulemusnäitajad olid üldine elulemus ja radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS). Kaastulemusnäitajate kõrval kasutati ravi kasu hindamiseks ka aega opiaatide kasutamiseni vähi põhjustatud valu tõttu, aega tsütotoksilise keemiaravi alustamiseni, aega ECOG sooritusvõime halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra ja aega PSA taseme progresseerumiseni PCWG2 kriteeriumide alusel. Uuringuravi katkestati selge kliinilise progresseerumise korral. Samuti võidi ravi katkestada kinnitatud radiograafilise progresseerumise korral uurija äranägemisel. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse (rPFS) hindamiseks kasutati järjestikust kuvamist PCWG2 kriteeriumide (luukahjustuste jaoks) ja modifitseeritud vastuse hindamise kriteeriumide järgi soliidtuumorite korral (RECIST) (pehmete kudede kahjustuste jaoks). rPFS-i analüüs kasutas tsentraalselt ülevaadatud progressiooni radiograafilist hindamist. Plaanitud rPFS-i analüüsis oli 401 sündmust, 150 (28%) abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidest ja 251 (46%) platseeboga ravitud patsientidest olid radiograafilised tõendid progresseerumise kohta või

nad surid. Ravirühmade vahel täheldati olulist rPFS-i erinevust (vt tabel 4 ja joonis 3).

Tabel 4. Uuring 302: radiograafiline progressioonivaba elulemus patsientidel, keda raviti kas abirateroonatsetaadi või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

rPFS Progresseerumine või surm 150 (28%) 251 (46%) rPFS-i mediaan kuudes (95% CI) Ei saavutatud (11,66; NE) 8,3 (8,12; 8,54) p-väärtusa < 0,0001 HR (95% CI)b 0,425 (0,347; 0,522) NE = ei ole hinnatav. AA = abirateroonatsetaat. HR = riskitiheduste suhe. a p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel. b HR < 1 on AA kasuks.

Joonis 3. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas abirateroonatsetaadi või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

AA = abirateroonatsetaat. Üldise elulemuse (OS) teise vaheanalüüsi ajal jätkati osalejate andmete kogumist. rPFS-i uurijapoolne radiograafiline ülevaatamine, mis tehti tundlikkuse järelanalüüsina, on esitatud tabelis 5 ja joonisel 4. 607 osalejal esines radiograafiline progresseerumine või nad surid: 271 (50%) abirateroonatsetaadi ja 336 (62%) platseebo rühmas. Ravi abirateroonatsetaadiga vähendas radiograafilise progresseerumise või surma riski 47% võrra võrreldes platseeboga (HR = 0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p < 0,0001). rPFS-i mediaan oli 16,5 kuud abirateroonatsetaadi rühmas ja 8,3 kuud platseebo rühmas.

Tabel 5. Uuring 302: radiograafiline progressioonivaba elulemus patsientidel, keda raviti kas abirateroonatsetaadi või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga (üldise elulemuse uurija ülevaade teisel vaheanalüüsil)

rPFS Progresseerumine või surm 271 (50%) 336 (62%) rPFS-i mediaan kuudes (95% CI) 16,5 (13,80; 16,79) 8,3 (8,05; 9,43) p-väärtusa < 0,0001 HR (95% CI)b 0,530 (0,451; 0,623) rPFS = radiograafiline progressioonivaba elulemus. a p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel. b HR < 1 on AA kasuks.

Joonis 4. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas abirateroonatsetaadi või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga (üldise elulemuse uurija ülevaade teisel vaheanalüüsil)

AA = abirateroonatsetaat.

Üldise elulemuse (OS) plaanitud vaheanalüüs viidi läbi pärast 333 surmajuhu esinemist. Uuring viidi läbi mitte-pimemeetodil, võttes aluseks täheldatud kliinilise kasu ulatuse. Platseeborühma patsientidele pakuti võimalust saada ravi abirateroonatsetaadiga. OS oli pikem abirateroonatsetaati saanud patsientidel võrreldes platseebo rühmaga ning surma risk vähenes 25% võrra (HR = 0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), kuid OS ei ole lõplik ja vahetulemused ei vastanud statistilise olulisuse eeldefineeritud piiridele (vt tabel 4). Elulemust jälgiti pärast seda vaheanalüüsi. OS kavandatud lõppanalüüs tehti pärast 741 surmajuhu esinemist (järeljälgimise mediaan oli 49 kuud). Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidest oli selleks ajaks surnud 65% (354 patsienti 546-st) ja platseeboga ravitud patsientidest 71% (387 patsienti 542-st). Abirateroonatsetaadi rühmas näidati statistiliselt olulist paremust OS osas ning surma tekkerisk vähenes 19,4% võrra (HR = 0,806, 95% CI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) ja OS mediaan paranes 4,4 kuu võrra (abirateroonatsetaadiga 34,7 kuud, platseeboga 30,3 kuud) (vt tabel 6 ja joonis 5). Sellist paranemist näidati hoolimata sellest, et 44% patsientidest platseeborühmas said järgnevat ravi abirateroonatsetaadiga.

Tabel 6. Uuring 302: üldine elulemus patsientidel, keda raviti kas abirateroonatsetaadi või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

Elulemuse vaheanalüüs Surmad (%) 147 (27%) 186 (34%) Elulemuse mediaan kuudes (95% CI) Ei saavutatud (NE, NE) 27,2 (25,95; NE) p-väärtusa 0,0097 HR (95% CI)b 0,752 (0,606; 0,934) Elulemuse lõppanalüüs Surmad (%) 354 (65%) 387 (71%)

OS-i mediaan kuudes (95% CI) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) p-väärtusa 0,0033 HR (95% CI)b 0,806 (0,697; 0,931) NE = ei ole hinnatud. a p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel. b HR < 1 on AA kasuks.

Joonis 5. Elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas abirateroonatsetaadi või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga, lõppanalüüs

AA = abirateroonatsetaat. Lisaks täheldatud OS ja rPFS-i paremusele ilmnes abirateroonatsetaadi kasu võrreldes platseeboga ka kõigi teiseste tulemusnäitajatega järgmiselt. ‒ Aeg PSA progresseerumiseni PCWG2 kriteeriumide alusel: aja mediaan PSA progresseerumiseni oli 11,1 kuud abirateroonatsetaati saanud patsientidel ja 5,6 kuud platseebot saanud patsientidel (HR = 0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Aeg PSA progresseerumiseni oli ligikaudu kaks korda pikem abirateroonatsetaadiga ravimisel (HR = 0,488). Kinnitatud PSA vastusega osalejate osakaal oli suurem abirateroonatsetaadi rühmas võrreldes platseebo rühmaga (62% vs. 24%, p < 0,0001). Pehmete kudede mõõdetava haigusega osalejatel esines abirateroonatsetaadiga ravimise puhul märkimisväärselt suurem osalise ja täieliku kasvaja ravivastuse arv. ‒ Aeg opiaadi kasutamiseni vähist tingitud valu tõttu: aja mediaan opiaadi kasutamiseni

eesnäärmevähist tingitud valu tõttu lõppanalüüsi ajal oli abirateroonatsetaati saanud patsientidel 33,4 kuud ja platseebot saanud patsientidel 23,4 kuud (HR = 0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p < 0,0001). ‒ Aeg tsütotoksilise keemiaravi alguseni: aja mediaan tsütotoksilise keemiaravi alguseni oli 25,2 kuud abirateroonatsetaati saanud patsientidel ja 16,8 kuud platseebot saanud patsientidel (HR = 0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001). ‒ Aeg ECOG sooritusvõime halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra: aja mediaan ECOG sooritusvõime halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra oli 12,3 kuud abirateroonatsetaati saanud patsientidel ja 10,9 kuud platseebot saanud patsientidel (HR = 0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p = 0,0053).

Järgnevad uuringu tulemusnäitajad näitasid abirateroonatsetaadiga ravimise statistiliselt olulisi eeliseid. ‒ Objektiivne ravivastus: objektiivne ravivastus määratleti kui selliste mõõdetava haigusega osalejate osakaal, kes saavutasid täieliku või osalise ravivastuse RECIST-i kriteeriumide järgi (algne lümfisõlme suurus pidi olema ≥ 2 cm, et pidada seda sihtkahjustuseks). Uuringu alguses mõõdetava haigusega osalejate osakaal, kellel tekkis objektiivne ravivastus, oli 36% abirateroonatsetaadi rühmas ja 16% platseebo rühmas (p < 0,0001). ‒ Valu: ravi abirateroonatsetaadiga vähendas oluliselt keskmise valu intensiivsuse progresseerumise riski 18% võrra võrreldes platseeboga (p = 0,0490). Aja mediaan progresseerumiseni oli 26,7 kuud abirateroonatsetaadi rühmas ja 18,4 kuud platseebo rühmas. ‒ Aeg FACT-P (üldskoor) halvenemiseni: ravi abirateroonatsetaadiga vähendas FACT-P (üldskoor) halvenemise riski 22% võrra võrreldes platseeboga (p = 0,0028). Keskmine aeg FACT-P (üldskoor) halvenemiseni oli 12,7 kuud abirateroonatsetaadi rühmas ja 8,3 kuud platseebo rühmas.

Uuring 301 (patsiendid, kes olid saanud varem keemiaravi) Uuringusse 301 kaasati patsiendid, kes olid saanud varem dotsetakseeli. Patsientide haigus ei pidanud olema progresseerunud dotsetakseeli raviga, sest sellest keemiaravist põhjustatud toksilisus võis põhjustada ravi katkestamist. Patsiendid said uuringuravi, kuni ilmnes PSA taseme progresseerumine (kinnitatuna 25% tõusuna patsientide algtasemest/madalaimast tasemest) koos uuringuplaanis määratletud radiograafilise progressiooni ja sümptomaatilise või kliinilise progresseerumisega. Sellest uuringust jäeti välja eesnäärmevähi raviks varem ketokonasooli saanud patsiendid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 69 aastat (vahemik 39…95). Abirateroonatsetaati saanud patsientide arv oli rassilise jaotuvuse alusel 737 (93,2%) valgenahalist, 28 (3,5%) mustanahalist, 11 (1,4%) Aasia päritolu patsienti ja 14 (1,8%) muud. 11% uuringuga liitunud patsientidest oli ECOG sooritusvõime skoor 2, 70% esinesid radiograafilised tõendid haiguse progresseerumise kohta koos PSA taseme progresseerumisega või ilma, 70% oli juba saanud tsütotoksilist keemiaravi ühel korral ja 30% kahel korral. Maksa metastaase esines 11% abirateroonatsetaati saanud patsientidest. Plaanitud analüüsis, mis viidi läbi pärast 552 surmajuhtumi esinemist, oli surnud 42% (333 patsienti 797-st) abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidest võrreldes 55% (219 patsienti 398-st) platseebot saanud patsientidest. Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist keskmise üldise elulemuse paranemist (vt tabel 7).

Tabel 7. Üldine elulemus patsientidel, keda raviti kas abirateroonatsetaadi või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

Esmane elulemusanalüüs Surmad (%) 333 (42%) 219 (55%) Elulemuse mediaan kuudes (95% CI) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0) p-väärtusa < 0,0001 HR (95% CI)b 0,646 (0,543; 0,768) Uuendatud elulemusanalüüs Surmad (%) 501 (63%) 274 (69%)

Elulemuse mediaan kuudes (95% CI) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1) HR (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859) a p-väärtus on tuletatud ECOG sooritusvõime skoori (0...1 vs. 2), valu skoori (puudub vs. olemas), eelnevalt saadud keemiaravi ravikuuride arvu (1 vs. 2) ja haiguse progresseerumise (ainult PSA vs. radiograafiline progresseerumine) alusel stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist. b HR on tuletatud stratifitseeritud proportsionaalsete riskide mudelist. HR < 1 on AA kasuks. Kõigil hinnatavatel ajahetkedel pärast esimest paari ravikuud oli elusolevate patsientide osakaal suurem abirateroonatsetaati saanud patsientide hulgas võrreldes nende osakaaluga platseebot saanute hulgas (vt joonis 6).

Joonis 6. Elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas abirateroonatsetaadi või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

AA = abirateroonatsetaat.

Alarühmade elulemusanalüüsid näitasid elulemuse seisukohalt püsivat kasulikku toimet ravi korral abirateroonatsetaadiga (vt joonis 7).

Joonis 7. Üldine elulemus alarühmades: HR ja 95% CI

AA = abirateroonatsetaat. BPI (Brief Pain Inventory) = kinnitatud valu mõõteskaala. CI = usaldusintervall. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) = Ida onkoloogialase koostöörühma sooritusvõime skoor. HR = riskitiheduste suhe. NE = ei ole võimalik hinnata. Peale täheldatud üldise elulemuse paranemise oli abirateroonatsetaat parem ka kõigi uuringu teiseste tulemusnäitajate poolest. Need erinevused olid statistiliselt olulised pärast kohandamist mitmetele testidele, nagu allpool on toodud. ‒ Patsientidel, kes said abirateroonatsetaati, näidati märkimisväärselt suuremat üldist PSA vastuse määra (defineeritud kui ≥ 50% langus võrreldes algtasemega) võrreldes patsientidega, kes said platseebot – 38% vs. 10%, p < 0,0001. ‒ Keskmine PSA taseme progresseerumiseni kuluv aeg oli 10,2 kuud patsientidel, kes said ravi abirateroonatsetaadiga ja 6,6 kuud patsientidel, keda raviti platseeboga (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001). ‒ Keskmine radiograafilise progressioonivaba elulemus oli 5,6 kuud patsientidel, kes said ravi abirateroonatsetaadiga ja 3,6 kuud patsientidel, keda raviti platseeboga (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Valu Leevenenud valuga patsientide osakaal oli statistiliselt oluliselt suurem abirateroonatsetaadiga ravitud patsientide rühmas võrreldes platseeborühmaga (44% vs. 27%, p = 0,0002). Leevenenud valuga patsiendiks loeti patsient, kellel esines kindlaksmääratud valu mõõteskaala lühiküsimustiku (BPI-SF) kõige tugevama valu intensiivsuse skoori vähemalt 30% langus võrreldes algtasemega viimase 24 tunni jooksul ilma valuvaigistite kasutamise skoori suurenemiseta, mida jälgiti 2 järjestikuse hindamise käigus 4-nädalase vahega. Valu leevenemise suhtes analüüsiti ainult patsiente, kelle algtaseme valu skoor oli ≥ 4 ja kellel oli valu skoori mõõdetud vähemalt 1 korral pärast algtaseme määramist (n = 512). Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientide hulgas oli valu progresseerumisega patsientide osakaal võrreldes platseebo rühmaga väiksem 6 kuu (22% vs. 28%), 12 kuu (30% vs. 38%) ja 18 kuu (35% vs. 46%) pärast. Valu progresseerumise all mõisteti BPI-SF-i kõige tugevama valu intensiivsuse skoori ≥ 30% tõusu võrreldes algtasemega viimase 24 tunni jooksul ilma valuvaigistite kasutamise skoori vähenemiseta, mida jälgiti 2 järjestikusel visiidil, või valuvaigistite kasutamise skoori ≥ 30% tõusu, mida jälgiti 2 järjestikusel visiidil. Valu progresseerumiseni kulunud aeg 25. protsentiilis oli 7,4 kuud abirateroonatsetaadi rühmas võrreldes 4,7 kuuga platseebo rühmas.

Luustikuga seotud toimed Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientide rühmas oli luustikuga seotud kõrvalnähtudega patsientide osakaal väiksem kui platseebo rühmas nii 6 kuu (18% vs. 28%), 12 kuu (30% vs. 40%) kui ka 18 kuu (35% vs. 40%) pärast. Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientide rühmas oli aeg, mis kulus esimese luustikuga seotud kõrvalnähu ilmnemiseks 25. protsentiilis, kaks korda pikem kui kontrollrühmas – 9,9 vs. 4,9 kuud. Luustikuga seotud kõrvalnähtude all mõisteti patoloogilist puudulikkust, seljaaju kompressiooni, luu palliatiivset kiiritusravi või luude opereerimist.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada abirateroonatsetaadiga läbi viidud uuringute tulemusi kaugelearenenud eesnäärmevähiga laste kõikide alarühmade kohta. Teave lastelt kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Abiraterooni farmakokineetikat pärast abirateroonatsetaadi manustamist on uuritud tervetel vabatahtlikel, metastaatilise kaugelearenenud eesnäärmevähiga patsientidel ja ilma vähita uuringus osalejatel, kellel esines kas maksa- või neerukahjustus. Abirateroonatsetaat muudetakse in vivo kiiresti abiraterooniks, mis on androgeenide biosünteesi inhibiitor (vt lõik 5.1).

Imendumine Pärast abirateroonatsetaadi suukaudset manustamist tühja kõhu tingimustes saabus abiraterooni maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 2 tunni pärast.

Abirateroonatsetaadi manustamisel koos toiduga suurenes abiraterooni keskmine süsteemne ekspositsioon kuni 10 korda (AUC) ja kuni 17 korda (C ), võrreldes manustamisega tühja kõhu tingimustes ning see sõltus toidu rasvasisaldusest. Arvestades toidukordade koostise ja sisu tavapärase varieeruvusega, võib abirateroonatsetaadi võtmine koos toiduga põhjustada ekspositsiooni väga suurt kõikuvust. Seetõttu ei tohi abirateroonatsetaati võtta koos toiduga. Abirateroonatsetaadi tabletid peab võtma ühekordse annusena üks kord ööpäevas tühja kõhuga. Abirateroonatsetaati peab võtma vähemalt kaks tundi pärast söömist ja süüa ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul pärast abirateroonatsetaadi võtmist. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega (vt lõik 4.2). Jaotumine Inimese vereplasmas on 14C-abiraterooni seonduvus plasmavalkudega 99,8%. Näiv jaotusruumala on ligikaudu 5630 l, mis viitab sellele, et abirateroon jaotub ulatuslikult perifeersetesse kudedesse. Biotransformatsioon Pärast 14C-abirateroonatsetaadi kapslite suukaudset manustamist hüdrolüüsub abirateroonatsetaat abiraterooniks, mis metaboliseerub seejärel peamiselt maksas sulfaatimise, hüdroksüülumise ja oksüdeerumise teel. Enamik vereringes leiduvast radioaktiivsusest (ligikaudu 92%) leiti abiraterooni metaboliitidena. Täheldatud 15 metaboliidist moodustasid ligikaudu 43% kogu radioaktiivsusest kaks peamist metaboliiti abirateroonsulfaat ja N-oksiidabirateroonsulfaat.

Eritumine Tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmete alusel on abiraterooni keskmine plasma poolväärtusaeg ligikaudu 15 tundi. Pärast 1000 mg 14C-abirateroonatsetaadi suukaudset manustamist oli ligikaudu 88% radioaktiivsest annusest tuvastatav roojast ning ligikaudu 5% uriinist. Peamised roojast leitud ühendid olid muutumatu abirateroonatsetaat ja abirateroon (vastavalt ligikaudu 55% ja 22% manustatud annusest).

Maksakahjustus Abirateroonatsetaadi farmakokineetikat uuriti olemasoleva kerge või mõõduka maksakahjustusega osalejatel (vastavalt Child-Pugh' klass A ja B) ning tervetel kontrollisikutel. Pärast 1000 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist oli abiraterooni süsteemne ekspositsioon kerge maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 11% ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu

260%. Abiraterooni keskmine poolväärtusaeg oli kerge maksakahjustusega patsientidel pikenenud ligikaudu 18 tunnini ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 19 tunnini. Teises uuringus uuriti abiraterooni farmakokineetikat olemasoleva raske maksakahjustusega (Child- Pugh' klass C) patsientidel (n = 8) ja 8 tervel normaalse maksafunktsiooniga isikul. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega suurenes abiraterooni AUC raske maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 600% ja vaba ravimi fraktsioon 80% võrra. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Abirateroonatsetaadi kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravist saadav kasu selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi abirateroonatsetaati kasutada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4). Patsientide puhul, kellel tekib ravi ajal maksatoksilisus, võib olla vajalik ravi katkestamine ja annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus Abirateroonatsetaadi farmakokineetikat võrreldi lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel, kes said stabiilset hemodialüüsravi, ja sobivate normaalse neerufunktsiooniga kontrollisikutel. Pärast 1000 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist ei olnud abiraterooni süsteemne ekspositsioon lõppfaasis neeruhaigusega dialüüsravi saavatel uuringus osalejatel suurenenud. Manustamisel neerukahjustusega, sh raske neerukahjustusega patsientidele, ei ole vaja annust vähendada (vt lõik 4.2). Samas puuduvad kliinilised kogemused eesnäärmevähi ja raske neerukahjustusega patsientidel. Selliste patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõigis loomade toksilisuse uuringutes oli tsirkuleeriva testosterooni sisaldus märkimisväärselt vähenenud. Selle tulemusena täheldati elundite kaalu vähenemist, samuti reproduktiivorganite ning neerupealiste, hüpofüüsi ja rinnanäärmete morfoloogilisi ja/või histopatoloogilisi muutusi. Kõik muutused olid täielikult või osaliselt pöörduvad. Reproduktiivorganite ja androgeenide suhtes tundlike organite muutused on kooskõlas abiraterooni farmakoloogiaga. Kõik raviga seotud hormonaalsed muutused olid pöörduvad või taandusid pärast 4-nädalast taastumisperioodi. Nii isaste kui ka emaste rottide fertiilsuse uuringutes vähendas abirateroonatsetaat fertiilsust, mis oli täielikult pöörduv 4…16 nädalat pärast abirateroonatsetaadi manustamise lõpetamist. Arengutoksilisuse uuringus rottidel mõjutas abirateroonatsetaat tiinust, vähendades sealhulgas loodete kaalu ja elulemust. Täheldati mõju välisgenitaalidele, kuigi abirateroonatsetaat ei olnud teratogeenne. Nendes rottidega tehtud fertiilsuse ja arengutoksilisuse uuringutes olid kõik toimed seotud abirateroonatsetaadi farmakoloogilise aktiivsusega. Lisaks loomade toksikoloogilistes uuringutes täheldatud reproduktiivorganite muutustele ei leitud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilistes uuringutes spetsiifilisi kahjulikke toimeid inimestele. Abirateroonatsetaat ei olnud 6-kuulises uuringus transgeensetel (Tg.rasH2) hiirtel kantserogeenne. 24-kuulises uuringus rottidel suurendas abirateroonatsetaat interstitsiaalsete rakkude neoplasmade esinemissagedust munandites. Seda leidu seostatakse abirateroonatsetaadi farmakoloogilise toimega ja peetakse rottidele spetsiifiliseks. Abirateroonatsetaat ei olnud kantserogeenne emastel rottidel. Keskkonnariski hindamine Toimeaine abirateroon on keskkonnaohtlik veekeskkonnas, eeskätt kaladele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Naatriumlaurüülsulfaat

Hüpromelloos Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

Õhuke polümeerikate Polüvinüülalkohol Makrogool Talk Titaandioksiid Punane raudoksiid Must raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiiniumist blistrid. Pakend sisaldab 56, 60, 90, 112 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. See ravimpreparaat võib olla veekeskkonnale ohtlik (vt lõik 5.3).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1046921

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.11.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.04.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026