Pakendi infoleht: teave patsiendile

Abiraterone Olpha 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Abiraterone Olpha ja milleks seda kasutatakse

Abiraterone Olpha sisaldab toimeainet nimega abirateroonatsetaat. Seda kasutatakse täiskasvanud meestel teistesse kehapiirkondadesse edasi levinud eesnäärmevähi raviks. Abiraterone Olpha peatab teie organismis testosterooni tootmise; see võib aeglustada eesnäärmevähi progresseerumist.

Juhul kui Abiraterone Olpha on määratud haiguse varajases staadiumis, kui haigus veel allub hormoonravile, siis kasutatakse seda koos testosteroonitaset langetava raviga (androgeen- deprivatsioonravi).

Kui te võtate seda ravimit, määrab teie arst teile ka teise ravimi, mille nimi on prednisoon või prednisoloon. Seda kasutatakse, et vältida teie vererõhu liigset tõusu, liigse vee kogunemist teie kehasse (vedelikupeetus) või teie vere kaaliumisisalduse liigset vähenemist.

2. Mida on vaja teada enne Abiraterone Olpha võtmist

Abiraterone Olpha’t ei tohi võtta

• kui olete abirateroonatsetaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline;

• kui olete naine, eriti kui olete rase. Abiraterone Olpha on ette nähtud kasutamiseks ainult

meespatsientidel;

• kui teil on tõsine maksakahjustus;
• kombinatsioonis Ra-223-ga (mida kasutatakse eesnäärmevähi raviks).

Kui teil esinevad ülalnimetatud seisundid, ei tohi te seda ravimit võtta. Kui te ei ole kindel, rääkige enne selle ravimi võtmist oma arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Abiraterone Olpha võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on maksaprobleemid;
• kui teile on öeldud, et teie vererõhk on tõusnud, teil on südamepuudulikkus või vere

kaaliumisisaldus on vähenenud (vähenenud kaaliumisisaldus veres võib suurendada südame rütmihäirete riski);

• kui teil on muud südame või veresoontega seotud probleemid;
• kui teil on ebaregulaarne või kiire südamerütm;
• kui te hingeldate;
• kui teie kehakaal on kiiresti tõusnud;
• kui teil on labajalgade, pahkluude või jalgade turse;
• kui te olete varasemalt eesnäärmevähi raviks kasutanud ravimit, mida nimetatakse

ketokonasooliks;

• võimalikust vajadusest võtta seda ravimit koos prednisooni või prednisolooniga;
• võimalikust mõjust teie luudele;
• kui teie veresuhkrusisaldus on suur.

Pidage nõu oma arstiga, kui teile on öeldud, et teil esineb mis tahes probleem südame või veresoontega, sealhulgas probleemid südamerütmiga (arütmia) või kui te võtate ravimeid nende seisundite tõttu.

Pidage nõu oma arstiga, kui teil esineb naha või silmade kollasus, uriini tumedaks muutumine või tugev iiveldus või oksendamine, sest need võivad olla maksaprobleemide sümptomid. Harva võib tekkida häireid maksa töös (nimetatakse ägedaks maksapuudulikkuseks), mis võib lõppeda surmaga.

Esineda võib punaste vereliblede arvu vähenemine, suguiha (libiido) langus, lihasnõrkus ja/või lihasvalud.

Abiraterone Olpha’t ei tohi manustada kombinatsioonis Ra-223-ga, sest see võib suurendada luumurru või surma riski.

Kui teil on plaanis võtta Ra-223 pärast ravi Abiraterone Olpha ja prednisooni/prednisolooniga, peate ootama 5 päeva, enne kui tohite alustada ravi Ra-223-ga.

Kui te ei ole kindel, kas mõni ülalpool loetletud seisunditest kehtib teie kohta, rääkige enne selle ravimi võtmist oma arsti või apteekriga.

Vere jälgimine Abiraterone Olpha võib mõjutada teie maksa tööd ja teil ei pruugi avalduda mingid sümptomid. Kui te võtate seda ravimit, analüüsib teie arst kindlate ajavahemike järel teie verd, et näha, kas preparaat avaldab mõju teie maksale. Lapsed ja noorukid See ravim ei ole mõeldud kasutamiseks lastel ja noorukitel. Kui laps või nooruk on kogemata võtnud Abiraterone Olpha’t, pöörduge otsekohe haiglasse ja võtke pakendi infoleht kaasa, et saaksite seda näidata erakorralise meditsiini osakonna arstile.

Muud ravimid ja Abiraterone Olpha Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See on oluline, sest Abiraterone Olpha võib tugevdada mitmete ravimite toimet, sealhulgas südameravimite, rahustite, mõnede diabeediravimite, taimsete ravimite (nt naistepuna) ja teiste ravimite toimet. Teie arst võib soovida nende ravimite annuseid muuta. Samuti võivad mõned ravimid Abiraterone Olpha toimet tugevdada või nõrgendada. See võib põhjustada kõrvaltoimeid või Abiraterone Olpha toimimist mitte nii tõhusalt, kui see on ette nähtud.

Androgeenide tootmist pärssiv ravi võib suurendada südame rütmihäirete riski. Öelge oma arstile, kui te võtate:

• ravimeid, mida kasutatakse südame rütmihäirete raviks (nt kinidiini, prokaiinamiidi,

amiodarooni ja sotalooli);

• ravimeid, mis võivad suurendada südame rütmihäirete riski [nt metadooni (kasutatakse valu

ravis ja narkomaania võõrutusravis), moksifloksatsiini (antibiootikum), antipsühhootikume (kasutatakse raskete vaimsete häirete ravis)].

Teatage oma arstile, kui te võtate mõnda eespool loetletud ravimitest.

Abiraterone Olpha koos toiduga Seda ravimit ei tohi võtta koos toiduga (vt lõik 3 „Kuidas Abiraterone Olpha’t võtta”). Abiraterone Olpha võtmine koos toiduga võib põhjustada kõrvaltoimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus Abiraterone Olpha ei ole ette nähtud naistel kasutamiseks. Raseduse ajal võetuna võib see ravim kahjustada sündimata last. Kui te olete seksuaalvahekorras rasestumisvõimelise naisega, peate te kasutama kondoomi ja tõhusat rasestumisvastast lisameetodit. Kui te olete seksuaalvahekorras raseda naisega, kasutage sündimata lapse kaitsmiseks kondoomi.

Abiraterone Olpha 250 mg tabletid Rasedad või naised, kes võivad olla rasedad, peavad kandma kindaid, kui nad peavad Abiraterone Olpha’t puudutama või käsitsema.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim ei mõjuta tõenäoliselt teie võimet juhtida autot ja käsitseda tööriistu või masinaid.

Abiraterone Olpha sisaldab laktoosi ja naatriumi Abiraterone Olpha sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Ravim sisaldab 23,2 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) 250 mg nelja tableti annuse kohta ja 23 mg naatriumi kahe 500 mg tableti annuse kohta. See on võrdne 1,2%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

3. Kuidas Abiraterone Olpha’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta Soovitatav annus on 1000 mg (neli 250 mg tabletti või kaks 500 mg tabletti) üks kord ööpäevas.

Ravimi võtmine Võtke seda ravimit suu kaudu. Ärge võtke Abiraterone Olpha’t koos toiduga. Abiraterone Olpha võtmisel koos toiduga võib organismi imenduda rohkem ravimit kui vaja ja see võib põhjustada kõrvaltoimeid. Võtke Abiraterone Olpha tablette ühekordse annusena üks kord ööpäevas tühja kõhuga. Abiraterone Olpha’t peab võtma vähemalt kaks tundi pärast söömist ja süüa ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul pärast Abiraterone Olpha võtmist (vt lõik 2 „Abiraterone Olpha koos toiduga”). Neelake tabletid alla tervelt koos veega.

Ärge tehke tablette katki.

Abiraterone Olpha`t võetakse koos prednisooni või prednisolooniga. Võtke prednisooni või prednisolooni alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kui te võtate Abiraterone Olpha`t, peate te iga päev võtma ka prednisooni või prednisolooni. Kui teil tekib erakorraline meditsiiniline seisund, tuleb võib-olla muuta prednisooni või prednisolooni annust. Teie arst ütleb teile, kui te peate prednisooni või prednisolooni annust muutma. Ärge lõpetage prednisooni või prednisolooni võtmist, kui arst ei ole seda teile öelnud. Teie arst võib teile Abiraterone Olpha ja prednisooni või prednisolooni kasutamise ajal määrata ka teisi ravimeid.

Kui te võtate Abiraterone Olpha’t rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate ravimit rohkem kui ette nähtud, pöörduge kohe oma arsti poole või haiglasse.

Kui te unustate Abiraterone Olpha’t võtta Kui te unustate Abiraterone Olpha’t või prednisooni või prednisolooni võtta, võtke oma tavapärane annus järgmisel päeval. Kui te unustate Abiraterone Olpha’t või prednisooni või prednisolooni võtta rohkem kui ühe päeva jooksul, pöörduge kohe oma arsti poole.

Kui te lõpetate Abiraterone Olpha võtmise Ärge lõpetage Abiraterone Olpha või prednisooni või prednisolooni võtmist, kui arst ei ole seda teile öelnud. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Abiraterone Olpha võtmine ja pöörduge kohe arsti poole, kui te märkate mõnda järgnevatest toimetest:

• lihasnõrkus, lihastõmblused või südamepekslemine (palpitatsioonid). Need võivad olla märgiks sellest,

et teie vere kaaliumisisaldus on liiga väike.

Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad: Väga sage (võivad tekkida rohkem kui 1 kasutajal 10-st): Vedeliku kogunemine kätesse või jalgadesse, vere kaaliumisisalduse vähenemine, maksafunktsiooni analüüsides tulemuste suurenemine, liigne vererõhu tõus, kuseteede infektsioonid, kõhulahtisus. Sage (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 10-st): Vere suur rasvasisaldus, valu rinnus, ebaregulaarsed südamelöögid (kodade fibrillatsioon), südamepuudulikkus, südame löögisageduse kiirenemine, tõsine infektsioon, mida nimetatakse sepsiseks, luumurrud, seedehäired, veri uriinis, lööve. Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 100-st): Neerupealiste probleemid (seotud soolade ja vee tasakaalu probleemidega), ebanormaalne südamerütm (arütmia), lihasnõrkus ja/või lihasvalu. Harv (võivad tekkida kuni 1 kasutajal 1000-st): Kopsuärritus (nimetatakse ka allergiliseks alveoliidiks). Maksafunktsiooni häired (nimetatakse ka ägedaks maksapuudulikkuseks). Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): Südameinfarkt, muutused elektrokardiogrammis – EKG-s (QT-intervalli pikenemine) ja tõsised allergilised reaktsioonid koos neelamis- või hingamisraskuste, näo, huulte, keele või kurgu turse või sügeleva lööbega.

Eesnäärmevähi ravi saavatel meestel võib väheneda luutihedus. Abiraterone Olpha kasutamine koos prednisooni või prednisolooniga võib luuhõrenemist süvendada.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Abiraterone Olpha’t säilitada

• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pappkarbil ja pudeli sildil pärast

“EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

• Abiraterone Olpha 250 mg tabletid: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Hoida

originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

• Abiraterone Olpha 500 mg tabletid: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

• Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada

ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Abiraterone Olpha sisaldab

• Toimeaine on abirateroonatsetaat. Üks tablett sisaldab 250 mg või 500 mg abirateroonatsetaati.
• Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, laktoosmonohüdraat, magneesiumstearaat, hüpromelloos (tüüp 2910), kolloidne veevaba ränidioksiid, naatriumlaurüülsulfaat (vt lõik 2, „Abiraterone Olpha sisaldab laktoosi ja naatriumi”).
• 500 mg tableti kate sisaldab musta raudoksiidi (E172), punast raudoksiidi (E172), makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeeri, talki ja titaandioksiidi (E171).

Kuidas Abiraterone Olpha välja näeb ja pakendi sisu

• Abiraterone Olpha 250 mg tabletid on valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad, katmata

tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis “250” ja teine külg on sile.

• Tabletid on müügil 100 ml HDPE pudelis, millel on lastekindel polüpropüleenist (PP) kork ja mis

sisaldab kuivatusainet. Iga pudel sisaldab 120 tabletti. Igas pappkarbis on üks pudel.

• Abiraterone Olpha 500 mg tabletid on violetsed, ovaalsed, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega

tabletid, mille ühele küljele on pimetrükis “500” ja teine külg on sile.

• Tabletid on pakendatud blisterpakenditesse ning on saadaval 56 või 60 õhukese polümeerikattega

tabletti sisaldavas pappkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Olpha AS Rupnicu iela 5 Olaine, Olaines novads, LV-2114 Läti

Tootja Haupt Pharma Münster GmbH, Schleebrüggenkamp 15, 48159, Münster, Saksamaa

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Taani Abirateron Olpha Tšehhi Abiraterone Olpha Eesti Abiraterone Olpha Prantsusmaa Abiraterone Olpha 250 mg comprimé Itaalia Abiraterone Olpha Läti Abiraterone Olpha 250 mg tabletes Leedu Abiraterone Olpha 250 mg tabletės Poola Abiraterone Olpha Slovakkia Abiraterone Olpha 250 mg tablety Hispaania Abiraterona Olpha 250 mg comprimidos EFG

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Abiraterone Olpha 250 mg tabletid Abiraterone Olpha 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

250 mg: üks tablett sisaldab 250 mg abirateroonatsetaati. Teadaolevat toimet omavad abiained Üks tablett sisaldab 116,1 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 5,8 mg naatriumi.

500 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg abirateroonatsetaati. Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 232,2 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 11,5 mg naatriumi.

INN. Abirateronum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

250 mg Tablett. Valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad, katmata tabletid (pikkus 15 mm ja laius 8 mm), mille ühel küljel on pimetrükis “250” ja teine külg on sile.

500 mg Õhukese polümeerikattega tablett. Violetsed, ovaalsed, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid (pikkus 19 mm ja laius 11 mm), mille ühel küljel on pimetrükis “500” ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Abiraterone Olpha on näidustatud koos prednisooni või prednisolooniga:

• esmakordselt diagnoositud kõrge riskiga metastaatilise hormoonsõltuva eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga (vt lõik 5.1);
• kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kes on pärast ebaõnnestunud androgeen-deprivatsioonravi asümptomaatilised või väheste sümptomitega, ning kellel keemiaravi ei ole veel kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1);
• kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kelle haigus on progresseerunud dotsetakseelil põhineva keemiaravi ajal või järgselt.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Seda ravimit võib määrata vastava ettevalmistusega tervishoiutöötaja.

Annustamine Soovitatav annus on 1000 mg ühekordse ööpäevase annusena, mida ei tohi võtta koos toiduga (vt allpool lõik „Manustamisviis“). Tablettide võtmine koos toiduga suurendab abiraterooni süsteemset saadavust (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Prednisooni või prednisolooni annustamine Metastaatilise hormoonsõltuva eesnäärmevähi (metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) raviks kasutatakse abiraterooni koos 5 mg prednisooni või prednisolooniga ööpäevas. Kastratsioonile resistentse metastaatilise eesnäärmevähi (metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) raviks kasutatakse abiraterooni koos 10 mg prednisooni või prednisolooniga ööpäevas. Kirurgilise kastratsioonita patsientidel tuleb ravi ajal jätkata meditsiinilist kastratsiooni luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (luteinising hormone releasing hormone, LHRH) analoogiga.

Jälgimissoovitused Seerumi transaminaase tuleb kontrollida enne ravi alustamist, iga kahe nädala järel esimese kolme ravikuu jooksul ja seejärel kord kuus. Igakuiselt tuleb jälgida vererõhku, seerumi kaaliumisisaldust ja vedelikupeetust. Kuid patsiente, kellel on suurem risk südame paispuudulikkuse tekkeks, tuleb jälgida ravi esimese kolme kuu jooksul iga 2 nädala järel ja seejärel iga kuu (vt lõik 4.4).

Olemasoleva hüpokaleemiaga patsientidel või neil patsientidel, kellel tekib hüpokaleemia ravi ajal abiraterooniga, tuleb kaaluda kaaliumisisalduse hoidmist väärtusel ≥ 4,0 mM. Patsientidel, kellel tekib ≥ 3. astme toksilisus, sealhulgas hüpertensioon, hüpokaleemia, tursed ja muu mittemineralokortikoidne toksilisus, tuleb ravi peatada ja alustada sobiva raviga. Ravi abiraterooniga ei tohi uuesti alustada enne, kui toksilisuse sümptomid on vähenenud 1. astmeni või algtasemeni. Kui abiraterooni, prednisooni või prednisolooni ööpäevane annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmisel päeval tavapärase ööpäevase annusega.

Hepatotoksilisus Patsientidel, kellel ravi ajal ilmneb hepatotoksilisus [alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse tõus või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse tõus rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN)], tuleb ravi kohe katkestada (vt lõik 4.4). Pärast maksafunktsiooni testide tulemuste normaliseerumist võib ravi uuesti alustada vähendatud annusega 500 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kelle ravi uuesti alustati, tuleb seerumi transaminaaside aktiivsust määrata vähemalt iga kahe nädala järel esimese kolme kuu jooksul ning seejärel kord kuus. Kui hepatotoksilisus ilmneb vähendatud 500 mg annuse kasutamisel uuesti, tuleb ravi lõpetada. Kui patsientidel tekib mingil hetkel ravi ajal raske hepatotoksilisus (ALAT või ASAT aktiivsuse tõus rohkem kui 20 korda üle ULN), tuleb ravi abiraterooniga lõpetada ja patsiente ei tohi selle preparaadiga enam ravida.

Maksakahjustus Kerge olemasoleva maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass A) ei ole annust vaja kohandada.

On näidatud, et mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh’ klass B) suurendab pärast abiraterooni ühekordse 1000 mg suukaudse annuse manustamist süsteemset saadavust ligikaudu neli korda (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed abirateroonatsetaadi mitmekordsete annuste kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta, kui seda manustatakse mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klass B või C). Annust ei ole võimalik hinnanguliselt kohandada. Abiraterooni kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravist saadav kasu selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi abiraterooni kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientide annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Samas puuduvad kliinilised kogemused eesnäärmevähi ja raske neerukahjustusega patsientidel. Selliste patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed Puudub abiraterooni asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis Abiraterone Olphat manustatakse suu kaudu. Tabletid peab võtma ühekordse annusena üks kord ööpäevas tühja kõhuga. Tablette peab võtma vähemalt kaks tundi pärast söömist ja süüa ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul pärast tablettide võtmist. Tabletid peab alla neelama tervelt koos veega.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Naised, kes on või võivad olla rasedad (vt lõik 4.6).
• Raske maksakahjustus [Child-Pugh’ klass C (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2)].
• Abiraterone Olpha ja prednisooni või prednisolooni ning Ra-223 kombinatsioon on vastunäidustatud.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mineralokortikoidide liiast tingitud hüpertensioon, hüpokaleemia, vedelikupeetus ja südamepuudulikkus Abirateroon võib põhjustada hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust (vt lõik 4.8) CYP17 inhibeerimisest tuleneva mineralokortikoidide sisalduse suurenemise tõttu (vt lõik 5.1). Kortikosteroidi samaaegne manustamine pärsib adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) mõju, mille tulemuseks on nende kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskusastme vähenemine. Ettevaatlik tuleb olla nende patsientide ravis, kelle foonhaigusi võivad raskendada vererõhu tõus, hüpokaleemia (nt südameglükosiide saavad patsiendid) või vedelikupeetus (nt südamepuudulikkusega, raske või ebastabiilse stenokardiaga, äsja müokardiinfarkti või ventrikulaarset arütmiat põdenud ning raske neerukahjustusega patsiendid).

Abiraterone Olphat tuleb kardiovaskulaarse haiguse anamneesiga patsientidel kasutada ettevaatlikult. Abiraterooniga läbi viidud III faasi uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli ravile allumatu hüpertensioon, kliiniliselt oluline südamehaigus, mis oli väljendunud müokardiinfarkti või arteriaalsete trombootiliste juhtudena viimase 6 kuu jooksul, raske või ebastabiilne stenokardia või New Yorgi südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) klassifikatsiooni alusel III või IV klassi südamepuudulikkus (uuring 301) või II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuringud 3011 ja 302) või südame väljutusmaht < 50%. Uuringutest 3011 ja 302 jäeti välja kodade fibrillatsiooni või muud ravi vajava südame arütmiaga patsiendid. Ravimi ohutus patsientidele, kelle vasaku vatsakese väljutusmaht (left ventricular ejection fraction, LVEF) on < 50% või kellel on NYHA funktsionaalse klassifikatsiooni järgi III või IV astme südamepuudulikkus (uuringus 301) või NYHA II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuringutes 3011 ja 302), ei ole kindlaks tehtud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Enne südame paispuudulikkuse suure riskiga (nt südamepuudulikkus anamneesis, ravile allumatu hüpertensioon või südameprobleemid, nagu isheemiline südamehaigus) patsientide ravi tuleb kaaluda võimalust läbi viia südamefunktsiooni hindamine (nt ehhokardiogramm). Enne ravi Abiraterone Olphaga tuleb korrigeerida südamepuudulikkus ja optimeerida südamefunktsioon. Korrigeerida ja kontrollida tuleb hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust. Ravi ajal tuleb ravi esimese kolme kuu jooksul iga kahe nädala järel ja hiljem kord kuus jälgida vererõhku, seerumi kaaliumisisaldust, vedelikupeetust (kehakaalu suurenemine, perifeersed tursed), samuti ka teisi südame paispuudulikkuse nähte ja sümptomeid. Kõrvalekalded tuleb korrigeerida. Patsientidel, kellel abiraterooni raviga seoses tekib hüpokaleemia, on täheldatud QT-intervalli pikenemist. Südamefunktsiooni tuleb kontrollida

nagu kliiniliselt vajalik, määrata asjakohane ravi ja kliiniliselt olulise südamefunktsiooni halvenemise korral kaaluda selle ravi lõpetamist (vt lõik 4.2).

Hepatotoksilisus ja maksakahjustus Kontrolliga kliinilistes uuringutes esines maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärset tõusu, mis viis ravimi annuse muutmiseni või selle kasutamise lõpetamiseni (vt lõik 4.8). Seerumi transaminaaside aktiivsust tuleb määrata enne ravi alustamist, iga kahe nädala järel esimese kolme ravikuu jooksul ja seejärel kord kuus. Kui kliinilised sümptomid või nähud viitavad hepatotoksilisuse tekkimisele, tuleb kohe määrata seerumi transaminaaside aktiivsus. Kui mis tahes ajal tõuseb ALAT või ASAT aktiivsus üle 5-kordse ULN, tuleb ravi kohe katkestada ja maksafunktsiooni hoolikalt jälgida. Ravimi kasutamist võib uuesti alustada ainult pärast patsiendi maksafunktsiooni näitajate normaliseerumist ja vähendatud annusega (vt lõik 4.2).

Kui patsientidel tekib mis tahes ajal ravi jooksul raske hepatotoksilisus (ALAT või ASAT aktiivsuse tõus üle 20-kordse ULN), tuleb ravi lõpetada ja patsiente ei tohi selle ravimiga enam ravida.

Kliinilistest uuringutest jäeti välja aktiivse või sümptomaatilise viirushepatiidiga patsiendid; seega puuduvad andmed, mis toetaksid abiraterooni kasutamist sellistel patsientidel.

Puuduvad kliinilised andmed abirateroonatsetaadi mitme annuse manustamise ohutuse ja efektiivsuse kohta mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klassid B või C). Abiraterooni kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravist saadav kasu selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi abiraterooni kasutada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2). Turuletulekujärgselt on harva teatatud ägedast maksapuudulikkusest ja fulminantsest hepatiidist, mis mõnel korral on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8).

Kortikosteroidide kasutamise lõpetamine ja tegelemine stressisituatsioonidega Kui patsient lõpetab prednisooni või prednisolooni kasutamise, tuleb olla ettevaatlik. Patsienti soovitatakse jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes. Kui pärast kortikosteroidide kasutamise lõpetamist jätkatakse abiraterooni kasutamist, tuleb patsiente jälgida mineralokortikoidide liiast tingitud sümptomite suhtes (vt teave eespool).

Patsientidele, kes kasutavad prednisooni või prednisolooni, kuid puutuvad kokku tavatu stressiga, võivad enne stressisituatsiooni, selle ajal ja pärast seda olla näidustatud suuremad kortikosteroidide annused. Luutihedus Metastaatilise kaugelearenenud eesnäärmevähiga meestel võib väheneda luutihedus. Abiraterooni kasutamine koos glükokortikoididega võib seda toimet tugevdada.

Eelnev ketokonasooli kasutamine Ravivastus võib olla nõrgem patsientidel, kelle eesnäärmevähki on eelnevalt ravitud ketokonasooliga.

Hüperglükeemia Glükokortikoidide kasutamine võib suurendada hüperglükeemiat, mistõttu tuleb suhkurtõvega patsientidel sageli mõõta vere glükoosisisaldust.

Hüpoglükeemia Teatatud on hüpoglükeemia juhtudest, kui abiraterooni ja prednisooni või prednisolooni manustati koos pioglitasooniga või repagliniidiga eelneva suhkurtõvega patsientidele (vt lõik 4.5), mistõttu tuleb suhkurtõvega patsientidel jälgida vere glükoosisisaldust.

Kasutamine koos keemiaraviga Abiraterooni ohutus ja efektiivsus samaaegsel kasutamisel koos tsütotoksilise keemiaraviga ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Talumatus abiainete suhtes Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab 23,2 mg naatriumi neljas 250 mg tableti annuses ja 23 mg naatriumi kahes 500 mg tableti annuses, mis on võrdne 1,2% Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Võimalikud riskid Metastaatilise eesnäärmevähiga meestel (sh abiraterooniga ravi saavatel) võivad tekkida aneemia ja seksuaalfunktsiooni häired.

Toime skeletilihastele On esinenud juhtumeid, kus abiraterooniga ravimisel on tekkinud müopaatia ja rabdomüolüüs. Enamik nendest juhtudest tekkis esimesel 6 ravikuul ja möödus ravi lõpetamisel abiraterooniga. Patsientide puhul, kellel samal ajal kasutatakse ravimpreparaate, mis on teadaolevalt seotud müopaatia/ rabdomüolüüsiga tekkega, tuleb olla ettevaatlik.

Koostoimed teiste ravimitega Ravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist, v.a juhul, kui puudub terapeutiline alternatiiv, sest esineb risk abiraterooni ekspositsiooni vähenemiseks (vt lõik 4.5).

Abiraterooni ja prednisooni/prednisolooni ning Ra-223 kombinatsioon Ravi abiraterooni ja prednisooni/prednisolooni ning Ra-223 kombinatsiooniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest põhjustab suurenenud luumurru riski ja kalduvust suuremale suremusele asümptomaatilistel või kergete sümptomitega eesnäärmevähiga patsientidel, nagu on täheldatud kliinilistes uuringutes. Soovitatav on mitte alustada järgnevat ravi Ra-223-ga vähemalt 5 päeva jooksul pärast abiraterooni ja prednisooni/prednisolooni kombinatsiooni viimast manustamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toidu mõju abirateroonatsetaadile Manustamine koos toiduga suurendab märkimisväärselt abirateroonatsetaadi imendumist. Ravimi efektiivsust ja ohutust manustamisel koos toiduga ei ole kindaks tehtud, mistõttu seda ravimit ei tohi võtta koos toiduga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoimed teiste ravimitega Teiste ravimite võime mõjutada abiraterooni ekspositsiooni Kliinilises farmakokineetilises koostoimete uuringus, milles terved vabatahtlikud said eelravi tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga, mida manustati 600 mg ööpäevas 6 päeva jooksul ja millele järgnes 1000 mg abirateroonatsetaadi üksikannus, täheldati abiraterooni plasma keskmise kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC ) 55% vähenemist. Ravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal, naistepuna ehk Hypericum perforatum) manustamist, v.a juhul, kui puuduvad teised terapeutilised alternatiivid. Teises kliinilises farmakokineetilises koostoimete uuringus tervetel vabatahtlikel ei olnud tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli koosmanustamisel kliiniliselt olulist toimet abiraterooni farmakokineetikale.

Võime mõjutada teiste ravimite ekspositsioone Abirateroon on maksa ravimeid metaboliseerivate ensüümide CYP2D6 ja CYP2C8 inhibiitor. Uuringus, kus hinnati abirateroonatsetaadi (koos prednisooniga) toimet ensüümi CYP2D6 substraadi dekstrometorfaani ühekordsele annusele, suurenes dekstrometorfaani süsteemne ekspositsioon (AUC) ligikaudu 2,9 korda. Dekstrorfaani (dekstrometorfaani aktiivse metaboliidi) AUC suurenes ligikaudu 33%.

Ettevaatlik tuleb olla manustamisel koos ravimitega, mida aktiveeritakse või metaboliseeritakse ensüümi CYP2D6 vahendusel, eelkõige siis, kui sellistel ravimitel on kitsas terapeutiline indeks. Kitsa terapeutilise indeksiga CYP2D6 poolt metaboliseeritavate ravimite puhul tuleb kaaluda annuse vähendamist. CYP2D6 vahendusel metaboliseeruvate ravimite hulka kuuluvad näiteks metoprolool, propranolool, desipramiin, venlafaksiin, haloperidool, risperidoon, propafenoon, flekainiid, kodeiin, oksükodoon ja tramadool (viimased kolm ravimpreparaati vajavad ensüümi CYP2D6, et moodustada aktiivseid analgeetilise toimega metaboliite).

CYP2C8 ravimitevahelise koostoime uuringus tervetel osalejatel suurenes pioglitasooni AUC 46% ja pioglitasooni aktiivsete metaboliitide M-III ja M-IV AUC vähenes 10%, kui pioglitasooni manustati koos abirateroonatsetaadi 1000 mg üksikannusega. Samaaegsel kasutamisel tuleb patsiente jälgida kitsa terapeutilise indeksiga CYP2C8 substraadiga seotud mürgistusnähtude suhtes. CYP2C8 kaudu metaboliseeritavate ravimpreparaatide hulka kuuluvad näiteks pioglitasoon ja repagliniid (vt lõik 4.4).

In vitro on näidatud, et peamised metaboliidid abirateroonsulfaat ja N-oksiidabirateroonsulfaat inhibeerivad hepaatilise transporteri OATP1B1 kasutuselevõttu ja selle tulemusena võib suureneda OATP1B1 abil eritatavate ravimpreparaatide kontsentratsioon. Kliinilised andmed transporteril põhineva koostoime kinnitamiseks puuduvad.

Kasutamine koos QT-intervalli pikendavate ravimitega Kuna androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli, tuleb olla ettevaatlik, kui abiraterooni manustatakse koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli või võivad põhjustada torsades de pointes’i, nagu IA klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmikumid, metadoon, mofifloksatsiin, antipsühhootikumid jne.

Kasutamine koos spironolaktooniga Spironolaktoon seondub androgeeni retseptoriga ja võib suurendada prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) sisaldust. Kasutamine koos abiraterooniga ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Puuduvad andmed abiraterooni kasutamise kohta raseduse ajal ja rasestumisvõimelised naised ei tohi seda ravimit kasutada. Meeste ja naiste kontratseptsioon Ei ole teada, kas abirateroon või selle metaboliidid erituvad spermaga. Kui patsient on seksuaalvahekorras raseda naisega, peab ta kasutama kondoomi. Kui patsient on seksuaalvahekorras rasestumisvõimelise naisega, tuleb koos teise tõhusa rasestumisvastase meetodiga kasutada ka kondoomi. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Rasedus Abirateroon ei ole mõeldud kasutamiseks naistel ja on vastunäidustatud naistele, kes on või võivad olla rasedad (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine Abirateroon ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.

Fertiilsus Abirateroon mõjutas isaste ja emaste rottide viljakust, kuid need toimed olid täielikult pöörduvad (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Abiraterone Olpha ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Abiraterooni kombineeritud III faasi uuringutes esinenud kõrvaltoimete analüüsist selgus, et kõrvaltoimed, mida täheldati ≥ 10% patsientidest, olid perifeerne turse, hüpokaleemia, hüpertensioon, kuseteede infektsioon ning alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus ja/või aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus. Muude oluliste kõrvaltoimete hulka kuuluvad südame häired, hepatotoksilisus, luumurrud ja allergiline alveoliit.

Abirateroon võib oma toimemehhanismi farmakodünaamika tõttu põhjustada hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust. III faasi uuringutes täheldati eeldatavaid mineralokortikoidseid kõrvaltoimeid sagedamini patsientidel, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, võrreldes patsientidega, kes said platseebot: vastavalt hüpokaleemia 18% vs. 8%, hüpertensioon 22% vs.16% ja vedelikupeetus (perifeerne turse) 23% vs. 17%. Patsientidel, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, ja patsientidel, kes said raviks platseebot, täheldati kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumite (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 3. ja 4. astme hüpokaleemiat vastavalt 6% vs 1%, CTCAE klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 3. ja 4. astme hüpertensiooni vastavalt 7% vs 5% ning 3. ja 4. astme vedelikupeetust (perifeerseid turseid) vastavalt 1% vs 1%. Mineralokortikoidseid toimeid sai üldiselt edukalt ravida. Kortikosteroidide samaaegne kasutamine vähendab nende kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Uuringutes patsientidel, kellel oli metastaatiline kaugelearenenud eesnäärmevähk ja kes kasutasid LHRH analoogi või keda oli ravitud orhidektoomiaga, manustati abiraterooni annuses 1000 mg ööpäevas kombinatsioonis väikeses annuses prednisooni või prednisolooniga (sõltuvalt näidustusest kas 5 või 10 mg ööpäevas).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool esinemissageduse alusel. Esinemissageduse kategooria on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoime ja esinemissagedus

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage: kuseteede infektsioon. Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt: neerupealiste puudulikkus. Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: hüpokaleemia. Südame häired Sage: südamepuudulikkus*, stenokardia, kodade Vaskulaarsed häired Väga sage: hüpertensioon. Respiratoorsed, rindkere ja Harv: allergiline alveoliita. mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage: kõhulahtisus. Maksa ja sapiteede häired Väga sage: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus ja/või Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve.

Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt: müopaatia, rabdomüolüüs. kahjustused Neerude ja kuseteede häired Sage: hematuuria. Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage: perifeerne turse. reaktsioonid Vigastus, mürgistus ja protseduuri Sage: luumurrud**. tüsistused Immuunsüsteemi häired Teadmata: anafülaktilised reaktsioonid. * Südamepuudulikkus sisaldab ka südame paispuudulikkust, vasaku vatsakese funktsioonihäiret ja väljutusmahu langust. ** Luumurdude hulka kuuluvad osteoporoos ja kõik luumurrud, välja arvatud patoloogilised murrud. a Spontaansed teated turuletulekujärgsest kogemusest. b Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus ja/või aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus hõlmab ALAT tõusu, ASAT tõusu ja maksafunktsiooni kõrvalekaldeid. Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidel täheldati järgnevaid CTCAE klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 3. astme kõrvaltoimeid: hüpokaleemia 5%; kuseteede infektsioon 2%; alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus ja/või aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus 4%; hüpertensioon 6%; luumurrud 2%; perifeerne turse, südamepuudulikkus ja kodade fibrillatsioon – kõiki 1%. CTCAE klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 3. astme hüpertriglütserideemia ja stenokardia tekkis < 1% patsientidest. CTCAE klassifikatsiooni (versioon 4.0) kohaselt 4. astme kuseteede infektsioone, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõusu ja/või aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõusu, hüpokaleemiat, südamepuudulikkust, kodade fibrillatsiooni ja luumurde esines < 1% patsientidest.

Hüpertensiooni ja hüpokaleemiat täheldati suurema esinemissagedusega hormoonsõltuvas populatsioonis (uuring 3011). Hüpertensioonist teatati 36,7% patsientidest hormoonsõltuvas populatsioonis (uuring 3011) võrreldes 11,8% ja 20,2% vastavalt uuringutes 301 ja 302. Hüpokaleemiat täheldati 20,4% patsientidest hormoonsõltuvas populatsioonis (uuring 3011) võrreldes 19,2% ja 14,9% vastavalt uuringutes 301 ja 302. Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskus oli kõrgem nendes patsientide alarühmades, kus ravieelne ECOG sooritusvõime staatus oli aste 2, samuti eakatel patsientidel (≥ 75-aastased).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kardiovaskulaarsed reaktsioonid Kolmest III faasi uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravile allumatu hüpertensioon, kliiniliselt oluline südamehaigus, mis oli väljendunud müokardiinfarkti või arteriaalsete trombootiliste juhtudena viimase 6 kuu jooksul, raske või ebastabiilne stenokardia või NYHA III või IV klassi südamepuudulikkus (uuring 301) või II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuringud 3011 ja 302) või südame väljutusmahu väärtus < 50%. Kõik patsiendid, kes uuringusse võeti (nii toimeainet kui ka platseebot saanud patsiendid), said samal ajal androgeen-deprivatsioonravi, valdavalt koos LHRH analoogidega, mida on seostatud suhkurtõve, müokardiinfarkti, ajuinsuldi ja südame äkksurmaga. Kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete sagedus III faasi uuringutes oli abirateroonatsetaati võtvatel patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega järgmine: kodade fibrillatsioon 2,6% vs. 2,0%, tahhükardia 1,9% vs. 1,0%, stenokardia 1,7% vs. 0,8%, südamepuudulikkus 0,7% vs. 0,2% ja arütmia 0,7% vs. 0,5%.

Hepatotoksilisus Abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidel on täheldatud hepatotoksilisust koos ALAT, ASAT aktiivsuse tõusu ja üldbilirubiinisisalduse suurenemisega. III faasi kliiniliste uuringute lõikes täheldati 3. ja 4. astme hepatotoksilisust (nt ALAT või ASAT aktiivsuse tõus > 5-kordse ULN või bilirubiinisisalduse tõus > 1,5-kordse ULN) ligikaudu 6% patsientidest, kes said abirateroonatsetaati ja tavaliselt esines see esimese 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Uuringus 3011 täheldati 3. või 4. astme hepatotoksilisust 8,4% abiraterooniga ravitud patsientidest. Kümme abiraterooniga ravitud patsienti katkestasid ravi hepatotoksilisuse tõttu: neist kahel oli 2. astme hepatotoksilisus, kuuel 3. astme hepatotoksilisus ja kahel 4. astme hepatotoksilisus. Uuringus 3011 ei surnud hepatotoksilisuse

tagajärjel ükski patsient. III faasi kliinilistes uuringutes oli patsientidel, kelle ALAT või ASAT aktiivsus olid juba algselt kõrged, suurem tõenäosus maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemiseks. Kui täheldati ALAT või ASAT aktiivsuse tõusu > 5-kordse ULN või bilirubiinisisalduse tõusu > 3-kordse ULN, katkestati või lõpetati abirateroonatsetaadi kasutamine. Märkimisväärset maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemist esines kahel korral (vt lõik 4.4). Neil kahel patsiendil, kelle maksafunktsiooni testide tulemused olid algtasemel normaalsed, esines ALAT või ASAT aktiivsuse tõusu üle 15- kuni 40-kordse ULN ja bilirubiinisisalduse tõusu üle 2- kuni 6- kordse ULN. Ravi lõpetamisel normaliseerusid mõlema patsiendi maksafunktsiooni testide tulemused. Ühel patsiendil alustati ravimi kasutamist uuesti maksafunktsiooni näitajate edaspidise suurenemiseta. Uuringus 302 täheldati 3. või 4. astme ALAT või ASAT aktiivsuse tõusu 35 (6,5%) abirateroonatsetaadiga ravitud patsiendil. Aminotransferaaside tõus lahenes kõigil patsientidel peale 3 (2 uute maksa hulgimetastaasidega ja 1 ASAT tõusuga ligikaudu 3 nädalat pärast viimast abirateroonatsetaadi annust). III faasi kliinilistes uuringutes teatati ravi katkestamisest ALAT ja ASAT aktiivsuse tõusu või maksafunktsiooni kõrvalekallete tõttu 1,1% abirateroonatsetaadiga ravitud patsientidest ning 0,6% platseeboga ravitud patsientidest. Surmajuhtudest hepatotoksilisuse tõttu ei teatatud.

Kliinilistes uuringutes vähendati hepatotoksilisuse riski, jättes välja patsiendid, kellel oli uuringu alguses hepatiit või olulised kõrvalekalded maksatalitluse testides. Uuringust 3011 jäeti välja patsiendid, kelle algtaseme ALAT ja ASAT aktiivsus oli > 2,5 korda üle ULN, bilirubiinisisaldus > 1,5 korda üle ULN ja patsiendid, kellel oli aktiivne või väljendunud sümptomitega viirushepatiit või krooniline maksahaigus, astsiit või mõni maksafunktsiooni häirest tingitud sekundaarne veritsushäire. Uuringust 301 jäeti välja patsiendid, kellel maksa metastaaside puudumisel oli algtasemel ALAT ja ASAT aktiivsus ≥ 2,5 korda üle ULN ning maksa metastaaside olemasolul > 5 korda üle ULN. Uuringusse 302 ei kaasatud maksa metastaasidega patsiente ning sellest jäeti välja patsiendid, kelle algtaseme ALAT ja ASAT aktiivsus oli ≥ 2,5 korda üle ULN. Kliinilistes uuringutes osalevate patsientide maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemisega tegeldi aktiivselt: ravi katkestati ja lubati alustada alles pärast seda, kui patsiendi maksafunktsiooni testide tulemused olid jõudnud uuesti ravieelsele tasemele (vt lõik 4.2). Patsientidele, kelle ALAT või ASAT aktiivsus tõusis > 20 korda üle ULN, ei antud enam uuesti uuringuravimit. Ravi uuesti alustamise ohutus sellistel patsientidel ei ole teada. Hepatotoksilisuse mehhanism ei ole selge.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Abiraterooniga üleannustamise kogemused inimesel on piiratud.

Spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise korral tuleb ravimi manustamine katkestada ja rakendada üldisi toetavaid meetmeid, sh jälgimist arütmiate, hüpokaleemia ning vedelikupeetuse nähtude ja sümptomite suhtes. Lisaks tuleb hinnata maksafunktsiooni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, teised hormoonide antagonistid ja sarnased ained, ATC-kood: L02BX03.

Toimemehhanism Abirateroonatsetaat muudetakse in vivo abiraterooniks, mis on androgeenide biosünteesi inhibiitor. Täpsemalt inhibeerib abirateroon selektiivselt ensüümi 17α-hüdroksülaas/C17,20-lüaas (CYP17). See ensüüm on ekspresseerunud ja seda vajatakse androgeenide biosünteesiks munandite, neerupealise ja

eesnäärme kasvajakudedes. CYP17 katalüüsib pregnenolooni ja progesterooni konverteerimist testosterooni prekursoriteks – vastavalt dehüdroepiandrosterooniks (DHEA) ja androstenediooniks 17α-hüdroksülatsiooni ja C17,20 sideme lõhustamise teel. CYP17 inhibeerimine põhjustab ka mineralokortikoidide suurenenud tootmist neerupealistes (vt lõik 4.4).

Androgeenide suhtes tundlik eesnäärme kartsinoom reageerib ravile, mis vähendab androgeenide sisaldust. Androgeen-deprivatsioonravid, nagu ravi LHRH analoogidega või orhidektoomia, vähendavad androgeenide tootmist munandites, kuid ei mõjuta androgeenide tootmist neerupealistes või kasvajas. Kasutatuna koos LHRH analoogidega (või orhidektoomiaga) vähendab ravi abiraterooniga testosteroonisisaldust vereseerumis sellisel määral, et seda ei saa enam tavapäraste üldkasutatavate analüüsivahenditega määrata.

Farmakodünaamilised toimed Abirateroon vähendab testosterooni ja teiste androgeenide sisaldust vereseerumis rohkem kui saavutatakse ainult LHRH analoogide kasutamisel või orhidektoomiaga. See on tingitud androgeenide biosünteesiks vajaliku ensüümi CYP17 selektiivsest inhibeerimisest. Eesnäärmevähiga patsientidel on biomarkeriks PSA. III faasi kliinilises uuringus patsientidel, kellel eelnev taksaanidega tehtud keemiaravi ebaõnnestus, langes PSA tase vähemalt 50% võrra 38% patsientidest, kes said ravi abirateroonatsetaadiga, võrreldes 10% platseebot saanud patsientide hulgast.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi kliinilises uuringus (uuringud 3011, 302 ja 301) mHSPC ja mCRPC patsientidel. Uuringusse 3011 kaasati patsiendid, kellel oli esmakordselt diagnoositud (viimase 3 kuu jooksul enne randomiseerimist) mHSPC ning kellel olid prognostilised kõrge riski tegurid. Kõrge riski prognoos defineeriti kui vähemalt 2 riskiteguri esinemine järgmisest 3-st: (1) Gleasoni skoor ≥ 8; (2) 3 või rohkem kollet luuskaneeringul; (3) mõõdetava vistseraalse metastaasi esinemine (välja arvatud lümfisõlmede haigus). Toimeaine harus manustati abiraterooni annus 1000 mg ööpäevas kombinatsioonis väikese annuse prednisooniga (5 mg üks kord ööpäevas) lisaks ADT-le (LHRH agonist või orhidektoomia), mis oli standardravi. Kontrollrühma patsiendid said ADT ja platseebot nii abiraterooni kui ka prednisooni asemel. Uuringusse 302 kaasati dotsetakseeliga ravi mittesaanud patsiendid samas kui uuringusse 301 kaasati patsiendid, kes olid varem saanud dotsetakseeli. Patsiendid kasutasid LHRH analooge või nad olid läbinud orhidektoomia. Aktiivse ravi rühmas manustati abiraterooni annuses 1000 mg ööpäevas kombinatsioonis väikeses annuses prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas. Kontrollrühma patsiendid said platseebot koos väikeses annuses prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas. Muutused PSA vereseerumi kontsentratsioonides ei ennusta alati kliiniliselt kasulikku toimet. Seetõttu soovitati kõigis uuringutes patsientidele uuringuravimit manustada kuni ravi katkestamise kriteeriumide täitmiseni, mis on kõigi uuringute jaoks toodud allpool.

Üheski uuringus ei olnud spironolaktooni kasutamine lubatud, sest spironolaktoon seondub androgeeniretseptoriga ja võib suurendada PSA sisaldust.

Uuring 3011 (esmakordselt diagnoositud kõrge riskiga mHSPC patsiendid) Uuringus 3011 (n = 1199) oli kaasatud patsientide vanuse mediaan 67 aastat. Abiraterooniga ravitud patsientide rassiline kuuluvus oli järgmine: kaukaasia 832 (69,4%), aasia 246 (20,5%), mustanahalised või afroameeriklased 25 (2,1%), muud 80 (6,7%), teadmata/ei ole teatatud 13 (1,1%) ning ameerika indiaanlased või alaska päritolu 3 (0,3%). 97%-l patsientidest oli ECOG sooritusvõime staatus 0 või 1. Uuringust jäeti välja teadaolevate aju metastaasidega, ravimata hüpertensiooniga, olulise südamehaigusega või NYHA II…IV klassi südamepuudulikkusega patsiendid. Patsiendid, kes olid eelnevalt saanud medikamentoosset, kiiritusravi või läbinud kirurgilise operatsiooni metastaatilise eesnäärmevähi tõttu, välistati uuringust; erandiks olid patsiendid kuni 3 kuud pärast ADT või 1 palliatiivse kiiritusravi seanssi või kirurgilist operatsiooni metastaatilise haiguse sümptomite ravimiseks. Põhilised efektiivsuse kaastulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja radiograafiline progressioonivaba elulemus (radiographic progression-free survival, rPFS). Ravieelse valuskoori mediaan, mõõdetuna valu lühiküsimustiku abil (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF),

oli nii ravirühmas kui ka platseeborühmas 2,0. Lisaks peamistele kaastulemusnäitajatele hinnati ravist saadavat kasu ka ajana, mis kulus skeletisüsteemiga seotud sündmuseni (skeletal-related event, SRE), eesnäärmevähi järgmise ravini, keemiaravi alustamiseni, valu progressioonini ning PSA progressioonini. Ravi jätkati kuni haiguse progressioonini, nõusoleku tagasivõtmiseni, mittevastuvõetava toksilisuse ilmnemiseni või surmani.

Radiograafiline progressioonivaba elulemus defineeriti kui aeg randomiseerimisest kuni radiograafilise progressioonini või surmani mis tahes põhjusel. Radiograafiliseks progressiooniks loeti progressioon luuskaneeringul (modifitseeritud PCWG2 järgi) või pehmete kudede kahjustuste progressioon KT või MRT uuringul (RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 1.1 alusel).

Ravirühmade vahel täheldati olulist rPFSi erinevust (vt tabel 2 ja joonis 1).

Tabel 2. Radiograafiline progressioonivaba elulemus – stratifitseeritud analüüs; ravikavatsuslik populatsioon (uuring PCR3011) Randomiseeritud isikud 597 602 Sündmus 239 (40,0%) 354 (58,8%) Tsenseeritud 358 (60,0%) 248 (41,2%)

Aeg sündmuseni (kuudes) Mediaan (95% CI) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69; 18,27) Vahemik (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+) p-väärtusa < 0,0001 Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,466 (0,394; 0,550) Märkus: + = tsenseeritud vaatlus, NE (not estimable) = ei ole hinnatav. rPFS sündmuse definitsioon hõlmab radiograafilist progressiooni ja surma. AA-P = abirateroonatsetaati ja prednisooni saanud isikud. a p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna ECOG sooritusvõime skoori (0/1 või 2) ja vistseraalse kahjustuse (esinemine või puudumine) alusel. b Riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) saadakse proportsionaalsest riskimudelist. HR < 1 on AA-P kasuks. Joonis 1. Radiograafilise progressionivaba elulemuse Kaplani-Meieri diagramm; ravikavatsuslik populatsioon (uuring PCR3011)

AA-P pluss ADT rühmas täheldati statistiliselt olulist OS paranemist koos surma riski 34% vähenemisega võrreldes platseebo pluss ADT rühmaga (HR = 0,66; 95% CI (confidence interval, usaldusintervall): 0,56; 0,78; p < 0,0001) (vt tabel 3 ja joonis 2).

Tabel 3. Abiraterooni või platseeboga ravitud patsientide üldine elulemus uuringus PCR3011 (ravikavatsusliku rühma analüüs) Üldine elulemus (kuud) AA-P Platseebo Surmad (%) 275 (46%) 343 (57%) Elulemuse mediaan (kuud) 53,3 36,5 (95% CI) (48,2, NE) (33,5, 40,0) Riskitiheduse suhe (95% CI)1 0,66 (0,56, 0,78) NE = ei ole hinnatav. 1 Riskitiheduste suhe saadakse stratifitseeritud proportsionaalsest riskimudelist. HR < 1 on abirateroon koos prednisooniga kasuks.

Joonis 2. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri diagramm; ravikavatsuslik populatsioon uuringu PCR3011 analüüsis

Alarühma analüüsides leiti püsivalt paremus abiraterooni kasuks. AA-P ravitoime rPFS ja OS suhtes kõigis eelnevalt määratletud alarühmades oli läbivalt soodne ja ühtlane kogu uuringupopulatsioonis, välja arvatud ECOG skooriga 2 alarühmas, kus suundumust kasulikule toimele ei täheldatud, kuid valimi väike suurus (n = 40) ei võimalda teha mingeid olulisi järeldusi. Lisaks täheldatud üldise elulemuse ja rPFS paranemisele tõendati abiraterooni kasu võrreldes platseeboga kõigi prospektiivselt määratletud teiseste tulemusnäitajate puhul.

Uuring 302 (keemiaravi varem mittesaanud patsiendid) Uuringusse kaasati keemiaravi varem mittesaanud patsiendid, kes olid asümptomaatilised või kergelt sümptomaatilised ja kellele keemiaravi ei olnud veel kliiniliselt näidustatud. Kindlaksmääratud valu mõõteskaala lühiküsimustiku (BPI-SF) järgi viimase 24 tunni jooksul mõõdetud tugevaima valu skoor 0...1 loeti asümptomaatiliseks ja skoor 2...3 loeti kergelt sümptomaatiliseks.

Uuringus 302 (n = 1088) oli abiraterooni ja prednisooni või prednisolooniga ravitud patsientide keskmine vanus 71 aastat ning platseebo ja prednisooni või prednisolooniga ravitud patsientide keskmine vanus oli 70 aastat. Abiraterooniga ravitud patsientidest kuulus valgesse rassi 520 (95,4%),

musta rassi 15 (2,8%), Aasia rassi 4 (0,7%) ja muusse rassi 6 (1,1%) patsienti. Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) järgi oli sooritusstaatus 76% patsientidest 0 ja 24% patsientidest 1 mõlemas ravirühmas. Viiekümnel protsendil patsientidest esinesid ainult luumetastaasid, lisaks esinesid 31% patsientidest luude ja pehmete kudede või lümfisõlmede metastaasid ja 19% patsientidest esinesid ainult pehmete kudede või lümfisõlmede metastaasid. Vistseraalsete metastaasidega patsiente uuringusse ei kaasatud. Efektiivsuse kaastulemusnäitajad olid üldine elulemus ja radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS). Kaastulemusnäitajate kõrval kasutati ravi kasu hindamiseks ka aega kuni opiaatide kasutamiseni vähi põhjustatud valu tõttu, aega kuni tsütotoksilise keemiaravi alustamiseni, aega kuni ECOG staatuse halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra ja aega kuni PSA progresseerumiseni eesnäärmevähi 2. töörühma (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2) kriteeriumide alusel. Uuringuravi katkestati selge kliinilise progresseerumise korral. Samuti võidi ravi katkestada kinnitatud radioloogilise progresseerumise korral uurija äranägemisel.

Radiograafilise progressioonivaba elulemuse (rPFS) hindamiseks kasutati järjestikust kuvamist PCWG2 kriteeriumide (luukahjustuste jaoks) ja modifitseeritud vastuse hindamise kriteeriumide järgi soliidtuumorite korral (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (pehmete kudede kahjustuste jaoks). rPFSi analüüs kasutas tsentraalselt ülevaadatud progressiooni radiograafilist hindamist.

Plaanitud rPFSi analüüsis oli 401 sündmust, 150 (28%) abiraterooniga ravitud patsientidest ja 251 (46%) platseeboga ravitud patsientidest olid radiograafilised tõendid progresseerumise kohta või nad surid. Ravirühmade vahel täheldati olulist rPFSi erinevust (vt tabel 4 ja joonis 3).

Tabel 4. Uuring 302: radiograafiline progressioonivaba elulemus patsientidel, keda raviti kas abiraterooni või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga Radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS)

Progresseerumine või surm 150 (28%) 251 (46%) rPFS-i mediaan kuudes Ei saavutatud 8,3 (95% CI) (11,66; NE) (8,12; 8,54)

p väärtus* < 0,0001 Riskitiheduste suhe**(95% CI) 0,425 (0,347; 0,522)

NE = ei ole hinnatud. * p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel. ** Riskitiheduste suhe < 1 on abiraterooni kasuks.

Joonis 3. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas abiraterooni või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

AA = abirateroon

Üldise elulemuse (OS) teise vaheanalüüsi ajal jätkati osalejate andmete kogumist. rPFS’i uurijapoolne radiograafiline ülevaatamine, mis sooritati tundlikkuse järelanalüüsina, on esitatud tabelis 5 ja joonisel 4.

Kuuesaja seitsmel (607) osalejal esines radiograafiline progresseerumine või nad surid: 271 (50%) abirateroonatsetaadi rühmas ja 336 (62%) platseeb orühmas. Ravi abirateroonatsetaadiga vähendas radiograafilise progresseerumise või surma riski 47% võrra võrreldes platseeboga (HR = 0,530; 95% CI:[0,451; 0,623], p < 0,0001). rPFS-i mediaan oli 16,5 kuud abirateroonatsetaadi rühmas ja 8,3 kuud platseebo rühmas.

Tabel 5. Uuring 302: radiograafiline progressioonivaba elulemus patsientidel, keda raviti kas abiraterooni või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga (üldise elulemuse uurija ülevaate teisel vaheanalüüsil) Radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS) Progresseerumine või surm 271 (50%) 336 (62%) rPFS-i mediaan kuudes 16,5 8,3 (95% CI) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43) p väärtus* < 0,0001 Riskitiheduste suhe**(95% CI) 0,530 (0,451; 0,623) * p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel. ** Riskitiheduste suhe < 1 on abiraterooni kasuks.

Joonis 4. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas abiraterooni või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga (üldise elulemuse uurija ülevaate teisel vaheanalüüsil)

AA = abirateroon Üldise elulemuse (OS) plaanitud vaheanalüüs viidi läbi pärast 333 surmajuhu esinemist. Uuring viidi läbi mitte-pimemeetodil, võttes aluseks täheldatud kliinilise kasu ulatuse. Platseeborühma patsientidele pakuti võimalust saada ravi abiraterooniga. OS oli pikem abiraterooni saanud patsientidel kui platseeborühma patsientidel koos 25% surma riski vähenemisega (HR = 0,752; 95% CI:

[0,606…0,934], p = 0,0097), kuid OS ei ole lõplik ja vahetulemused ei vastanud statistilise olulisuse eeldefineeritud piiridele (vt tabel 4). Elulemust jälgiti pärast seda vaheanalüüsi.

OS kavandatud lõppanalüüs viidi läbi pärast 741 surmajuhu esinemist (järeljälgimise mediaan oli 49 kuud). Abiraterooniga ravitud patsientidest oli selleks hetkeks surnud 65% (354 546-st) ja platseeboga ravitud patsientidest 71% (387 542-st). Abiraterooni rühmas näidati statistiliselt olulist paremust OS osas 19,4% vähenemisega surmajuhtude riskis (HR = 0,806, 95% CI: [0,697…0,931], p = 0,0033) ja 4,4-kuulist OS mediaani paranemist (abirateroon 34,7 kuud, platseebo 30,3 kuud) (vt tabel 6 ja joonis 5). Sellist paranemist näidati hoolimata sellest, et 44% patsientidest platseeborühmas said järgnevat ravi abiraterooniga. Tabel 6. Uuring 302: üldine elulemus patsientidel, keda raviti kas abiraterooni või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogidele või eelneva orhidektoomiaga Elulemuse vaheanalüüs Surmad (%) 147 (27%) 186 (34%) Elulemuse mediaan (kuudes) Ei saavutatud 27,2 (95% CI) (NE; NE) (25,95; NE) p-väärtus* 0,0097 Riskitiheduste suhe** (95% CI) 0,752 (0,606; 0,934)

Elulemuse lõppanalüüs Surmad 354 (65%) 387 (71%) Üldise elulemuse mediaan (kuudes) (95% CI) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) p-väärtus* 0,0033 Riskitiheduste suhe** (95% CI) 0,806 (0,697; 0,931) NE = ei ole hinnatud. * p-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel. ** Riskitiheduste suhe < 1 on abirateroonatsetaadi kasuks.

Joonis 5. Elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas abiraterooni või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga, lõppanalüüs

AA = abirateroon

Lisaks täheldatud OS ja rPFSi paranemisele näidati ravi kasu abiraterooni ja platseebo võrdluses kõigi teiseste tulemusnäitajate osas.

Aeg PSA progresseerumiseni PCWG2 kriteeriumide alusel: aja mediaan PSA progresseerumiseni oli 11,1 kuud abiraterooni saanud patsientidel ja 5,6 kuud platseebot saanud patsientidel [HR = 0,488; 95% CI: (0,420; 0,568), p < 0,0001]. Aeg PSA progresseerumiseni oli ligikaudu kaks korda pikem abiraterooniga ravimisel (HR = 0,488). Kinnitatud PSA vastusega osalejate osakaal oli suurem abiraterooni rühmas kui platseeborühmas (62% vs. 24%, p < 0,0001). Pehmete kudede mõõdetava haigusega osalejatel esines abiraterooniga ravimise puhul oluliselt suurem osalise ja täieliku kasvaja ravivastuse arv. Aeg opiaadi kasutamiseni vähist tingitud valu tõttu: aja mediaan opiaadi kasutamiseni eesnäärmevähist tingitud valu tõttu lõppanalüüsi ajal oli abiraterooni saanud patsientidel 33,4 kuud ja platseebot saanud patsientidel 23,4 kuud [HR = 0,721; 95% CI: (0,614; 0,846), p < 0,0001].

Aeg tsütotoksilise keemiaravi alguseni: aja mediaan tsütotoksilise keemiaravi alguseni oli 25,2 kuud abiraterooni saanud patsientidel ja 16,8 kuud platseebot saanud patsientidel [HR = 0,580; 95% CI: (0,487; 0,691), p < 0,0001].

Aeg ECOG skoori halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra: aja mediaan ECOG skoori halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra oli 12,3 kuud abiraterooni saanud patsientidel ja 10,9 kuud platseebot saanud patsientidel

[HR = 0,821; 95% CI: (0,714; 0,943), p = 0,0053].

Järgnevad uuringu tulemusnäitajad näitasid abiraterooniga ravimise statistiliselt olulisi eeliseid.

Objektiivne ravivastus: objektiivne ravivastus määratleti kui nende mõõdetava haigusega osalejate osakaal, kes saavutasid täieliku või osalise ravivastuse RECIST’i kriteeriumide järgi (algne lümfisõlme suurus pidi olema ≥ 2 cm, et pidada seda sihtkahjustuseks). Uuringu alguses mõõdetava haigusega osalejate osakaal, kellel tekkis objektiivne ravivastus, oli 36% abiraterooni rühmas ja 16% platseebo rühmas (p < 0,0001). Valu: ravi abiraterooniga vähendas oluliselt keskmise valu intensiivsuse progresseerumise riski 18% võrra võrreldes platseeboga (p = 0,0490). Aja mediaan progresseerumiseni oli 26,7 kuud abiraterooni rühmas ja 18,4 kuud platseebo rühmas.

Aeg FACT-P (üldskoor) halvenemiseni: ravi abiraterooniga vähendas FACT-P (üldskoor) halvenemise riski 22% võrra võrreldes platseeboga (p = 0,0028). Keskmine aeg FACT-P (üldskoor) halvenemiseni oli 12,7 kuud abiraterooni rühmas ja 8,3 kuud platseebo rühmas.

Uuring 301 (patsiendid, kes olid saanud varem keemiaravi) Uuringusse 301 kaasati patsiendid, kes olid saanud varem dotsetakseeli. Patsientide haigus ei pidanud olema progresseerunud dotsetakseeli raviga, sest sellest keemiaravist põhjustatud toksilisus võis viia ravi katkestamiseni. Patsiendid said uuringuravi, kuni ilmnes PSA taseme progresseerumine (kinnitatuna 25% tõusuna patsientide algtasemest/madalaimast tasemest) koos protokollis määratletud radiograafilise progressiooni ja sümptomaatilise või kliinilise progresseerumisega. Sellest uuringust jäeti välja eesnäärmevähi raviks varem ketokonasooli saanud patsiendid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus.

Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 69 aastat (vahemik 39…95). Abiraterooni saanud patsientide arv oli rassilise jaotuvuse alusel 737 (93,2%) valgenahalist, 28 (3,6%) mustanahalist, 11 (1,7%) Aasia päritolu patsienti ja 14 (1,6%) ülejäänut. Üheteistkümnel protsendil uuringuga liitunud patsientidest oli ECOG sooritusvõime skoor 2; 70% esinesid radiograafilised tõendid haiguse progresseerumise kohta koos PSA taseme progresseerumisega või ilma; 70% oli juba saanud tsütotoksilist keemiaravi ühel korral ja 30% kahel korral. Maksa metastaase esines 11% abiraterooni saanud patsientidest.

Plaanitud analüüsis, mis viidi läbi pärast 552 surmajuhtumi esinemist, oli surnud 42% (333 patsienti 797-st) abiraterooniga ravitud patsientidest võrreldes 55% (219 patsienti 398-st) platseebot saanud patsientidest. Abiraterooniga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist mediaanse üldise elulemuse paranemist (vt tabel 7).

Tabel 7. Üldine elulemus patsientide hulgas, kes said kas abiraterooni või platseebot kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga Esmane elulemusanalüüs Surmad (%) 333 (42%) 219 (55%) Elulemuse mediaan (kuudes) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0) (95% CI) p-väärtusa  0,0001 Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,646 (0,543; 0,768) Uuendatud elulemusanalüüs Surmad (%) 501 (63%) 274 (69%) Elulemuse mediaan (kuudes) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1) (95% CI) Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859) a p-väärtus on tuletatud ECOG sooritusvõime skoori (0...1 vs. 2), valu skoori (puudub vs. olemas), eelnevalt saadud keemiaravi ravikuuride arvu (1 vs. 2) ja haiguse progresseerumise (ainult PSA vs. radiograafiline progresseerumine) alusel stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist. b Riskitiheduste suhe on tuletatud stratifitseeritud proportsionaalsete riskide mudelist. HR < 1 on abiraterooni kasuks. Kõigil hinnatavatel ajahetkedel pärast esimest paari ravikuud oli elusolevate patsientide osakaal suurem abiraterooni saanud patsientide hulgas võrreldes nende osakaaluga platseebot saanute hulgas (vt joonis 6).

Joonis 6. Elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientide hulgas, kes said kas abiraterooni või platseebot kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

AA = abirateroon

Alarühma elulemuse analüüsid näitasid elulemuse seisukohalt püsivat kasulikku toimet ravi korral abiraterooniga (vt joonis 7).

Joonis 7. Üldine elulemus alarühmades: riskitiheduste suhe ja 95% usaldusintervall

AA = abirateroon; BPI (Brief Pain Inventory) = kinnitatud valu mõõteskaala; CI = usaldusintervall; ECOG = sooritusvõime skoor; HR = riskitiheduste suhe; NE = ei ole hinnatav.

Peale täheldatud üldise elulemuse paranemise oli abirateroon parem ka kõigi uuringu teiseste tulemusnäitajate poolest. Need erinevused olid statistiliselt olulised pärast kohandamist mitmetele testidele, nagu allpool toodud.

Patsientidel, kes said abiraterooni, näidati märkimisväärselt suuremat üldist PSA vastuse määra (defineeritud kui ≥ 50% langus võrreldes algtasemega) võrreldes patsientidega, kes said platseebot: 38% vs. 10%, p < 0,0001. Aja mediaan PSA taseme progresseerumiseni oli 10,2 kuud patsientidel, kes said ravi abiraterooniga, ja 6,6 kuud patsientidel, keda raviti platseeboga (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Radiograafilise progressioonivaba elulemuse mediaan oli 5,6 kuud patsientidel, kes said ravi abiraterooniga, ja 3,6 kuud patsientidel, keda raviti platseeboga (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Valu Leevenenud valuga patsientide osakaal oli statistiliselt olulisel määral suurem abiraterooniga ravitud patsientide rühmas võrreldes platseeborühmaga (44% vs. 27%, p = 0,0002). Leevenenud valuga patsiendiks loeti patsient, kellel esines kindlaksmääratud valu mõõteskaala lühiküsimustiku (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) kõige tugevama valu intensiivsuse skoori vähemalt 30% langus võrreldes algtasemega viimase 24 tunni jooksul ilma valuvaigistite kasutamise skoori suurenemiseta,

mida jälgiti kahel järjestikusel 4-nädalase vahega hindamisel. Valu leevenemise suhtes analüüsiti ainult patsiente, kelle algtaseme valu skoor oli ≥ 4 ja kellel oli valu skoori mõõdetud vähemalt ühel korral pärast algtaseme määramist (N = 512).

Abiraterooniga ravitud patsientide hulgas oli valu progresseerumisega patsientide osakaal võrreldes platseeborühmaga väiksem 6 kuu (22% vs. 28%), 12 kuu (30% vs. 38%) ja 18 kuu (35% vs. 46%) pärast. Valu progresseerumise all mõisteti BPI-SF-i kõige tugevama valu intensiivsuse skoori ≥ 30% tõusu võrreldes algtasemega viimase 24 tunni jooksul ilma valuvaigistite kasutamise skoori vähenemiseta, mida jälgiti kahel järjestikusel visiidil, või valuvaigistite kasutamise skoori ≥ 30% tõusu, mida jälgiti kahel järjestikusel visiidil. Valu progresseerumiseni kulunud aeg 25. protsentiilis oli 7,4 kuud abiraterooni rühmas võrreldes 4,7 kuuga platseeborühmas. Luustikuga seotud toimed Abiraterooniga ravitud patsientide rühmas oli luustikuga seotud kõrvalnähtudega patsientide osakaal väiksem kui platseebo rühmas nii 6 kuu (18% vs. 28%), 12 kuu (30% vs. 40%) kui ka 18 kuu (35% vs. 40%) pärast. Abiraterooniga ravitud patsientide rühmas oli aeg, mis kulus esimese luustikuga seotud kõrvalnähu ilmnemiseks 25. protsentiilis, kaks korda pikem kui kontrollrühmas: 9,9 kuud vs. 4,9 kuud. Luustikuga seotud kõrvalnähtude all mõisteti patoloogilist murdu, seljaaju kompressiooni, luu palliatiivset kiiritusravi või luude opereerimist.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada abiraterooniga läbi viidud uuringute tulemused kaugelearenenud eesnäärmevähiga laste alarühma kohta. Teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Abiraterooni ja abirateroonatsetaadi farmakokineetikat pärast abirateroonatsetaadi manustamist on uuritud tervetel vabatahtlikel, metastaatilise kaugelearenenud eesnäärmevähiga patsientidel ja ilma vähita uuringus osalejatel, kellel esines kas maksa- või neerukahjustus. Abirateroonatsetaat muudetakse in vivo kiiresti abiraterooniks, mis on androgeenide biosünteesi inhibiitor (vt lõik 5.1).

Imendumine Tühja kõhuga suu kaudu abirateroonatsetaadi võtmise järgselt saabus abiraterooni maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 2 tunni pärast.

Abirateroonatsetaadi koos toiduga manustamisel suurenes abiraterooni süsteemne ekspositsioon keskmiselt kuni 10 korda (AUC) ja kuni 17 korda (C ) võrreldes tühja kõhuga manustamisega ning see sõltus toidu rasvasisaldusest. Arvestades toidukordade koostise ja sisu tavapärase varieeruvusega, võib abiraterooni võtmine koos toiduga põhjustada ekspositsiooni väga suurt kõikuvust. Seetõttu ei tohi abiraterooni võtta koos toiduga. Abiraterooni peab võtma ühekordse annusena üks kord ööpäevas tühja kõhuga. Abiraterooni peab võtma vähemalt kaks tundi pärast söömist ja süüa ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul pärast abiraterooni võtmist. Abiraterooni tabletid peab alla neelama tervelt koos veega (vt lõik 4.2). Jaotumine Inimese vereplasmas on 14C-abiraterooni seonduvus plasmavalkudega 99,8%. Näiv jaotusruumala on ligikaudu 5630 l, mis viitab sellele, et abirateroon jaotub ulatuslikult perifeersetesse kudedesse. Biotransformatsioon Pärast 14C-abirateroonatsetaadi kapslite suu kaudu manustamist hüdrolüüsub abirateroonatsetaat abiraterooniks, mis metaboliseerub seejärel peamiselt maksas sulfaatimise, hüdroksüülumise ja

oksüdeerumise teel. Enamik vereringes leiduvast radioaktiivsusest (ligikaudu 92%) leiti abiraterooni metaboliitidena. Täheldatud 15 metaboliidist moodustasid ligikaudu 43% kogu radioaktiivsusest kaks peamist metaboliiti abirateroonsulfaat ja N-oksiidabirateroonsulfaat.

Eritumine Tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmete alusel on abiraterooni keskmine plasma poolväärtusaeg ligikaudu 15 tundi. Pärast 1000 mg 14C-abirateroonatsetaadi suukaudset manustamist oli ligikaudu 88% radioaktiivsest annusest tuvastatav roojast ning ligikaudu 5% uriinist. Peamised roojast leitud ühendid olid muutumatul kujul abirateroonatsetaat ja abirateroon (vastavalt ligikaudu 55% ja 22% manustatud annusest). Maksakahjustus Abirateroonatsetaadi farmakokineetikat uuriti olemasoleva kerge või mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel (vastavalt Child-Pugh’ klass A ja B) ning tervetel kontrollisikutel. Pärast 1000 mg annuse ühekordset suu kaudu manustamist oli abiraterooni süsteemne ekspositsioon kerge maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 11% ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 260%. Abiraterooni keskmine poolväärtusaeg oli kerge maksakahjustusega patsientidel pikenenud ligikaudu 18 tunnini ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 19 tunnini.

Teises uuringus uuriti abiraterooni farmakokineetikat olemasoleva raske maksakahjustusega (Child- Pugh’ klass C) patsientidel (n = 8) ja 8 tervel normaalse maksafunktsiooniga isikul. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega suurenes abiraterooni AUC raske maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 600% ja vaba ravimi fraktsioon 80% võrra.

Olemasoleva kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Abirateroonatsetaadi kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravi kasu selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi abirateroonatsetaati kasutada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Patsientide puhul, kellel tekib ravi ajal hepatotoksilisus, võib olla vajalik ravi katkestamine ja annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus Abirateroonatsetaadi farmakokineetikat võrreldi lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel, kes said stabiilset hemodialüüsravi, ja normaalse neerufunktsiooniga kontrollisikutel. Pärast 1000 mg annuse ühekordset suu kaudu manustamist ei olnud abiraterooni süsteemne ekspositsioon lõppfaasis neeruhaigusega dialüüsravi saavatel uuringus osalejatel suurenenud. Manustamisel neerukahjustusega, sh raske neerukahjustusega patsientidele ei ole vaja annust vähendada (vt lõik 4.2). Samas puuduvad kliinilised kogemused eesnäärmevähi ja raske neerukahjustusega patsientidel. Selliste patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõigis loomade toksilisuse uuringutes oli tsirkuleeriva testosterooni sisaldus oluliselt vähenenud. Selle tulemusena täheldati elundite kaalu vähenemist ja morfoloogilisi ja/või histopatoloogilisi muutusi reproduktiivorganites ning neerupealistes, hüpofüüsis ja rinnanäärmes. Kõik muutused näitasid täielikku või osalist pöörduvust. Reproduktiivorganite ja androgeenide suhtes tundlike organite muutused vastavad abiraterooni farmakoloogiale. Kõik raviga seotud hormonaalsed muutused pöördusid või näidati nende lahenemist pärast 4-nädalast taastumisperioodi.

Nii isaste kui ka emaste rottide fertiilsuse uuringutes vähendas abirateroonatsetaat fertiilsust, mis oli täielikult pöörduv 4…16 nädalat pärast abirateroonatsetaadi manustamise lõpetamist.

Arengutoksilisuse uuringus rottidel mõjutas abirateroonatsetaat tiinust, vähendades sealhulgas loodete kaalu ja elulemust. Täheldati mõju välisgenitaalidele, kuigi abirateroonatsetaat ei olnud teratogeenne.

Nendes fertiilsuse ja arengutoksilisuse uuringutes rottidel olid kõik toimed seotud abiraterooni farmakoloogilise aktiivsusega. Lisaks loomade toksikoloogilistes uuringutes täheldatud reproduktiivorganite muutustele ei leitud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilistes uuringutes spetsiifilisi kahjulikke toimeid inimestele. Abirateroonatsetaat ei olnud 6-kuulises uuringus transgeensetel (Tg.rasH2) hiirtel kantserogeenne. 24-kuulises uuringus rottidel suurendas abirateroonatsetaat interstitsiaalsete rakkude neoplasmade esinemissagedust munandites. Seda leidu seostatakse abiraterooni farmakoloogilise toimega ja rottidele spetsiifiliseks. Abirateroonatsetaat ei olnud kantserogeenne emastel rottidel.

Toimeaine abirateroon on keskkonnaohtlik veekeskkonnas, eeskätt kaladele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Hüpromelloos (tüüp 2910) Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumlaurüülsulfaat

Abiraterone Olpha 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti kate Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer Talk Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Abiraterone Olpha 250 mg tabletid 30 kuud.

Abiraterone Olpha 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Abiraterone Olpha 250 mg tabletid See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Abiraterone Olpha 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Abiraterone Olpha 250 mg tabletid 100 ml HDPE pudel lastekindla polüpropüleenist (PP) korgiga ja integreeritud kuivatusainega. Igas pudelis on 120 tabletti. Igas pakendis on üks pudel.

Abiraterone Olpha 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PVdC-alumiinium blister, mis on pakendatud karpidesse, mis sisaldavad 56 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Abiraterone Olpha 250 mg tabletid Toimemehhanismi tõttu võib see ravim kahjustada arenevat loodet; seetõttu ei tohi rasedad või naised, kes võivad olla rasedad, seda käsitseda ilma kaitsevahenditeta, nt kinnasteta.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. See ravimpreparaat võib olla ohtlik veekeskkonnale (vt lõik 5.3).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Olpha AS Rupnicu iela 5 Olaine, Olaines novads, LV-2114 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBRID

250 mg: 1137323 500 mg: 1137123

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.01.2024 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.03.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄE

Märts 2026