Atriance – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atriance 5 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse iga ml sisaldab 5 mg nelarabiini.

Üks viaal sisaldab 250 mg nelarabiini (nelarabinum).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Lahuse iga ml sisaldab 1,770 mg (77 mikromooli) naatriumit.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus.

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nelarabiin on näidustatud T-rakulise ägeda lümfoblastse leukeemia (T-ALL) ja T-rakulise lümfoblastse lümfoomi (T-LBL) raviks patsientidel, kelle haigus ei ole allunud vähemalt kahele kemoteraapia skeemile või kelle haigus on ravijärgselt retsidiveerunud. Kuna nende haigustega patsientide arv on väike, põhineb neid näidustusi toetav informatsioon piiratud andmetel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Nelarabiini tuleb manustada tsütotoksiliste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Regulaarselt tuleb kontrollida täisverepilti, sealhulgas trombotsüütide arvu (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Täiskasvanud ja noorukid (16-aastased ja vanemad)

Nelarabiini soovitatav annus täiskasvanutele ning 16-aastastele ja vanematele noorukitele on 1500 mg/m2, mis manustatakse veenisiseselt kahe tunni jooksul päevadel 1, 3 ja 5 ning seda korratakse iga 21 päeva järel. Lapsed ja noorukid (21-aastased ja nooremad) Nelarabiini soovitatav annus lastele ja noorukitele (21-aastased ja nooremad) on 650 mg/m2, mis manustatakse veenisiseselt ühe tunni jooksul viiel järjestikusel päeval ning seda korratakse iga 21 päeva järel.

Kliinilistes uuringutes on 16...21-aastastel patsientidel kasutatud nii 650 mg/m2 kui 1500 mg/m2. Efektiivsus ja ohutus olid sarnased mõlema annuse kasutamisel. Raviarst peab selles vanusevahemikus patsientide ravimisel kaaluma, milline annus on sobiv. Alla 4-aastaste patsientide kohta on kliinilis-farmakoloogilised andmed vähesed (vt lõik 5.2).

Annuse kohandamine Nelarabiini manustamine tuleb lõpetada 2. või enama raskusastme närvisüsteemi kõrvaltoime (vastavalt Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldistele terminoloogilistele kriteeriumidele, NCI CTCAE) esimese nähu ilmnemisel. Muude kõrvaltoimete, sealhulgas hematoloogiliste kõrvaltoimete korral on üheks võimaluseks järgmise manustamiskorra edasilükkamine.

Patsientide erirühmad Eakad Nelarabiiniga ei ole ravitud piisaval arvul 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et kindlaks teha, kas nad reageerivad ravile teistmoodi kui noored patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega isikutel ei ole nelarabiini kasutamist uuritud. Nelarabiin ja 9-β-D- arabinofuranosüülguaniin (ara-G) erituvad osaliselt neerude kaudu (vt lõik 5.2). Puuduvad piisavad andmed, mis toetaksid annuse kohandamise soovitust patsientidel kreatiniini kliirensiga (CL ) alla 50 ml/min. Neerukahjustusega patsiente tuleb nelarabiiniga ravi ajal hoolega jälgida kõrvaltoimete suhtes. Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole nelarabiini kasutamist uuritud. Nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.

Manustamisviis

Nelarabiini kasutatakse ainult intravensosselt ja seda ei tohi enne manustamist lahjendada. Vajalik nelarabiini annus tuleb viia polüvinüülkloriidi (PVC) või etüülvinüülatsetaadi (EVA) infusioonikottidesse või klaaskonteineritesse ja manustada kahe tunni jooksul veeniinfusioonina täiskasvanud patsientidele ja ühe tunni jooksul lastele.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

NÄRVISÜSTEEMI KÕRVALTOIMED Nelarabiini kasutamise ajal on kirjeldatud raskete närvisüsteemi kõrvaltoimete teket. Nendeks kõrvaltoimeteks on olnud vaimse seisundi muutused, sealhulgas tõsine somnolentsus, segasusseisund ja kooma, kesknärvisüsteemi häired, sealhulgas krambid, ataksia ning epileptiline seisund, ja perifeerne neuropaatia, sealhulgas hüpesteesia alates tuimusest ja paresteesiatest kuni motoorse nõrkuse ja paralüüsini. Samuti on kirjeldatud demüelinisatsiooniga seotud tüsistusi ja astsendeeruvat perifeerset neuropaatiat, mis sarnaneb kliiniliselt pildilt Guillain-Barré sündroomile (vt lõik 4.8). Neurotoksilisus on nelarabiini annust limiteeriv kõrvaltoime. Need kõrvaltoimed ei ole alati täielikult taandunud nelarabiiniga ravi lõpetamise järgselt. Seetõttu tuleb patsiente hoolikalt jälgida närvisüsteemi kõrvaltoimete suhtes ning nelarabiiniga ravi lõpetada, kui ilmnevad NCI CTCAE 2. või enama raskusastme närvisüsteemi kõrvaltoimete esimesed nähud.

Patsientidel, kes on eelnevalt saanud või saavad samaaegselt intratekaalset kemoteraapiat või on eelnevalt saanud kraniospinaalset kiiritusravi, on suurem risk neuroloogiliste kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.2 - annuse kohandamine) ning seetõttu ei ole samaaegne intratekaalne ravi ja/või kraniospinaalne kiiritusravi soovitatav. Immuniseerimine elusvaktsiiniga võib alanenud immuunvastusega isikutel põhjustada infektsiooni teket. Seetõttu ei ole elusvaktsiinidega vaktsineerimine soovitatav.

Nelarabiiniga ravi on seostatud leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia ja neutropeenia (sealhulgas febriilse neutropeenia) tekkega. Regulaarselt tuleb kontrollida täisverepilti, sealhulgas trombotsüütide arvu (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Nelarabiini saavatele patsientidele on soovitatav manustada intravenoosset vedelikravi vastavalt hüperurikeemia ravi tavapraktikale, kui esineb risk tuumori lüüsi sündroomi tekkeks. Allopurinooli kasutamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel esineb risk hüperurikeemia tekkeks.

Eakad

Nelarabiini kliinilistes uuringutes ei osalenud piisav arv 65 aasta vanuseid ja vanemaid patsiente, et kindlaks teha, kas nad reageerivad ravile teistmoodi kui nooremad patsiendid. Uuriva analüüsi põhjal oli kõrgem vanus, eriti alates 65. eluaastast, seotud närvisüsteemi kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega.

Kartsinogeensus ja mutageensus

Nelarabiiniga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud. Siiski on teada, et nelarabiin on imetajarakkudele genotoksilise toimega (vt lõik 5.3).

Naatriumisisalduse hoiatus

Ravim sisaldab 88,51 mg (3,85 mmol) naatriumi ühes viaalis (50 mg), mis on võrdne 4,4%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nelarabiin ja ara-G ei inhibeerinud oluliselt põhiliste maksa tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A4 aktiivsust in vitro.

Nelarabiini ei soovitata manustada koos adenosiindeaminaasi inhibiirotega, nagu pentostatiin. Samaaegsel manustamisel võib väheneda nelarabiini efektiivsus ja/või muutuda kummagi toimeaine kõrvaltoimete profiil.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Seksuaalselt aktiivsed mehed ja naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid nelarabiiniga ravi ajal. Mehed, kelle partnerid on rasedad või võivad rasestuda, peavad kasutama kondoomi nelarabiiniga ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu.

Rasedus

Nelarabiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata, kuid ravimi kasutamine raseduse ajal viib tõenäoliselt loote väärarengute tekkeni.

Nelarabiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Kui patsient rasestub nelarabiiniga ravi ajal, tuleb teda teavitada võimalikust ohust lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas nelarabiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Atriance-ravi ajal.

Fertiilsus

Nelarabiini toime inimeste fertiilsusele ei ole teada. Ravimi farmakoloogilise toime tõttu on võimalik ebasoodne toime fertiilsusele. Vajadusel tuleb patsientidega arutada raseduse planeerimisega seotud küsimusi.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Atriance mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Nelarabiiniga ravi saavad patsiendid on ohustatud somnolentsuse tekkest ravi ajal ja mitmel ravijärgsel päeval. Patsiente tuleb hoiatada, et somnolentsus võib mõjutada tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamise (nt autojuhtimise) võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kesksetes kliinilistes uuringutes, kus nelarabiini manustati täiskasvanutele (1500 mg/m2) ja lastele (650 mg/m2) soovitatavates annustes, on ohutusandmed saadud 103 täiskasvanult ja 84 lapselt. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks olid väsimus, seedetrakti häired, vereloomehäired, respiratoorsed häired, närvisüsteemi häired (somnolentsus, perifeerse närvisüsteemi häired [sensoorsed ja motoorsed], pearinglus, hüpesteesia, paresteesia, peavalu) ja palavik. Neurotoksilisus on nelarabiinraviga seotud annust limiteeriv kõrvaltoime (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) ja esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Kõrvaltoimed Täiskasvanud Lapsed (650 mg/m2) Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioon (sealhulgas, kuid mitte ainult: sepsis, Väga sage: 40 (39%) Väga sage: 13 (15%) baktereemia, kopsupõletik, seennakkus). Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Tuumori lüüsi sündroom (vt ka abiprogrammi Sage: 1 (1%) Ei ole kohaldatav raames kasutamisel ja mittekesksetest uuringutest saadud andmed)

Vere ja lümfisüsteemi häired Febriilne neutropeenia Väga sage: 12 (12%) Sage: 1 (1%) Neutropeenia Väga sage: 83 (81%) Väga sage: 79 (94%)

Leukopeenia Sage: 3 (3%) Väga sage: 32 (38%) Trombotsütopeenia Väga sage: 89 (86%) Väga sage: 74 (88%) Aneemia Väga sage: 102 (99%) Väga sage: 80 (95%) Ainevahetus- ja toitumishäired

Hüpoglükeemia Ei ole kohaldatav Sage: 5 (6%) Hüpokaltseemia Sage: 3 (3%) Sage: 7 (8%) Hüpomagneseemia Sage: 4 (4%) Sage: 5 (6%) Hüpokaleemia Sage: 4 (4%) Väga sage: 9 (11%)

Isutus Sage: 9 (9%) Ei ole kohaldatav Psühhiaatrilised häired Segasusseisund Sage: 8 (8%) Sage: 2 (2%) Närvisüsteemi häired

Krambid (sh tõmblused, grand mal hood, status Sage: 1 (1%) Sage: 5 (6%) epilepticus) Amneesia Sage: 3 (3%) Ei ole kohaldatav Somnolentsus Väga sage: 24 (23%) Sage: 6 (7%) Perifeerse närvisüsteemi häired (sensoorsed ja Väga sage: 22 (21%) Väga sage: 10 (12%) motoorsed)

Hüpesteesia Väga sage: 18 (17%) Sage: 5 (6%) Paresteesia Väga sage: 15 (15%) Sage: 3 (4%) Ataksia Sage: 9 (9%) Sage: 2 (2%) Tasakaaluhäire Sage: 2 (2%) Ei ole kohaldatav

Treemor Sage: 5 (5%) Sage: 3 (4%) Pearinglus Väga sage: 22 (21%) Ei ole kohaldatav Peavalu Väga sage: 15 (15%) Väga sage: 14 (17%) Maitsehäire Sage: 3 (3%) Ei ole kohaldatav

Silma kahjustused Ähmane nägemine Sage: 4 (4%) Ei ole kohaldatav Vaskulaarsed häired

Hüpotensioon Sage: 8 (8%) Ei ole kohaldatav Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Pleuraefusioon Sage: 10 (10%) Ei ole kohaldatav Vilisev hingamine Sage: 5 (5%) Ei ole kohaldatav

Hingeldus Väga sage: 21 (20%) Ei ole kohaldatav Köha Väga sage: 26 (25%) Ei ole kohaldatav

Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage: 23 (22%) Sage: 2 (2%) Stomatiit Sage: 8 (8%) Sage: 1 (1%)

Oksendamine Väga sage: 23 (22%) Sage: 8 (10%) Kõhuvalu Sage: 9 (9%) Ei ole kohaldatav Kõhukinnisus Väga sage: 22 (21%) Sage: 1 (1%) Iiveldus Väga sage: 42 (41%) Sage: 2 (2%)

Maksa ja sapiteede häired Hüperbilirubineemia Sage: 3 (3%) Sage: 8 (10%) Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Ei ole kohaldatav Väga sage: 10 (12%) Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Sage: 6 (6%) Ei ole kohaldatav

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasnõrkus Sage: 8 (8%) Ei ole kohaldatav Lihasvalu Väga sage: 13 (13%) Ei ole kohaldatav Liigesvalu Sage: 9 (9%) Sage: 1 (1%)

Seljavalu Sage: 8 (8%) Ei ole kohaldatav Jäsemevalu Sage: 7 (7%) Sage: 2 (2%) Rabdomüolüüs, vere kreatiinfosfokinaasi taseme Harv: ei ole kohaldatav Harv: ei ole kohaldatav tõus (vt „Turuletulekujärgsed andmed“) Neerude ja kuseteede häired

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine Sage: 2 (2%) Sage: 5 (6%) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Tursed Väga sage: 11 (11%) Ei ole kohaldatav Ebatavaline kõnnak Sage: 6 (6%) Ei ole kohaldatav

Perifeersed tursed Väga sage: 15 (15%) Ei ole kohaldatav Palavik Väga sage: 24 (23%) Sage: 2 (2%) Valu Väga sage: 11 (11%) Ei ole kohaldatav

Väsimus Väga sage: 51 (50%) Sage: 1 (1%) Asteenia Väga sage: 18 (17%) Sage: 5 (6%)

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid ja infestatsioonid Täiskasvanutel täheldati ühte biopsiaga kinnitatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia juhtu.

Nelarabiiniga ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud mõnikord surmaga lõppenud oportunistlikke infektsioone.

Närvisüsteemi häired Kirjeldatud on demüelinisatsiooniga seotud tüsistusi ja astsendeeruvat perifeerset neuropaatiat, mis sarnaneb kliiniliselt pildilt Guillain-Barré sündroomile. Kahel lapsel tekkisid surmaga lõppenud närvisüsteemi kõrvaltoimed.

Andmed NCI uuringutest/abiprogrammi raames kasutamisest ja I faasi uuringutest Lisaks kesksetes kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetele on andmed saadud ka 875 NCI uuringutes/abiprogrammi raames (694 patsienti) ja I faasi uuringutes (181 patsienti) nelarabiini saanud patsiendilt. Täheldati järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid:

Hea- ja pahaloomulised kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Tuumori lüüsi sündroom – 7 juhtu (vt lõigud 4.2 ja 4.4) Turuletulekujärgsed andmed

Rabdomüolüüs ja vere kreatiinfosfokinaasi taseme tõus on kõrvaltoimetena kindlaks tehtud nelarabiini registreerimisjärgse kasutamise käigus. See hõlmab spontaanseid teateid ning samuti tõsiseid kõrvaltoimeid käimasolevatest uuringutest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

Nelarabiini on kliinilistes uuringutes manustatud annuses kuni 75 mg/kg (ligikaudu 2250 mg/m2) ööpäevas 5 päeva jooksul ühele lapsele, annuses kuni 60 mg/kg (ligikaudu 2400 mg/m2) ööpäevas 5 päeva jooksul viiele täiskasvanud patsiendile ja annuses kuni 2900 mg/m2 veel kahele täiskasvanule päevadel 1, 3 ja 5.

Sümptomid

On tõenäoline, et nelarabiini üleannustamine põhjustab rasket neurotoksilisust (sh paralüüsi, koomat), müelosupressiooni ja võimalikult surma. Annuse 2200 mg/m2 manustamisel päevadel 1, 3 ja 5 iga 21 päeva järel tekkis kahel patsiendil oluline 3. astme astsendeeruv sensoorne neuropaatia. Nendele patsientidele tehtud MRT uuringu leid ühtis lülisamba kaelaosa demüeliniseeriva protsessi leiuga.

Nelarabiini üleannustamisele teadaolev antidoot puudub. Rakendada tuleb toetavat ravi vastavalt hea kliinilise praktika põhimõtetele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, antimetaboliidid, puriini analoogid, ATC-kood: L01B B 07

Nelarabiin on deoksüguanosiini analoogi ara-G eelravim. Nelarabiin demetüleeritakse adenosiindeaminaasi (ADA) poolt kiiresti ara-G-ks ja seejärel fosforüülitakse intratsellulaarselt deoksüguanosiinkinaasi ja deoksütsütidiini poolt 5'-monofosfaat-metaboliidiks. Monofosfaat- metaboliit konverteeritakse seejärel aktiivseks 5'-trifosfaadiks, ara-GTP-ks. Ara-GTP kogunemine leukeemilistes blastides võimaldab ara-GTP eelistatud ühinemist desoksüribonukleiinhappega (DNA), mis viib DNA sünteesi inhibeerimiseni. See põhjustab rakkude surma. Nelarabiini tsütotoksilisele toimele võivad kaasa aidata muud mehhanismid. In vitro on T-rakud nelarabiini tsütotoksilise toime suhtes tundlikumad kui B-rakud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kliinilised uuringud retsidiveerunud või refraktaarse T-ALL ja T-LBLga täiskasvanutel Avatud uuringus, mille läbiviijateks olid Cancer and Leukaemia Group B ja Southwest Oncology Group, hinnati nelarabiini ohutust ja efektiivsust 39 T-rakulise ägeda lümfoblastse leukeemia (T-ALL) või lümfoblastse lümfoomiga (T-LBL) täiskasvanul. Kahekümne kaheksal täiskasvanul 39-st oli haigus retsidiveerunud või refraktaarne vähemalt kahe eelneva induktsioonravi skeemi suhtes; need patsiendid olid vanuses 16...65 aastat (keskmine 34 aastat). Nelarabiini manustati veenisiseselt annuses 1500 mg/m2/päevas kahe tunni jooksul 21-päevase tsükli päevadel 1, 3 ja 5. Viis nelarabiiniga ravitud patsienti 28-st (18 %) [95 % CI: 6 %...37 %] saavutas täieliku ravivastuse (blastide arv luuüdis ≤ 5 %, muude haigustunnuste puudumine ja perifeerse vere rakkude arvu täielik taastumine). Kokku 6 patsienti (21 %) [95 % CI: 8 %...41 %] saavutas täieliku ravivastuse koos hematoloogilise paranemisega või ilma. Aeg täieliku ravivastuse saavutamiseni jäi mõlema ravivastuse klassifikatsiooni puhul vahemikku 2,9...11,7 nädalat. Ravivastuse kestus jäi (mõlema ravivastuse klassifikatsiooni puhul (n=5) vahemikku 15 ja 195+ nädalat. Keskmine üldine elulemus oli 20,6 nädalat [95 % CI: 10,4...36,4]. Elulemus ühe aasta möödudes oli 29 % [95 % CI: 12 %...45 %].

Kliinilised uuringud retsidiveerunud või refraktaarse T-ALL ja T-LBLga lastel Avatud mitmekeskuselises uuringus, mille viis läbi Childrens Oncology Group, manustati nelarabiini 5 päeval veenisiseselt 1 tunni jooksul 151 patsiendile vanuses ≤ 21 aasta, kellest 149-l oli retsidiveerunud või refraktaarne T-rakuline äge lümfoblastne leukeemia (T-ALL) või T-rakuline lümfoblastne lümfoom (T-LBL). Kaheksakümmend neli (84) patsienti, kellest 39 olid saanud kahte või enamat eelnevat induktsioonravi skeemi ja kellest 31 olid saanud ühte eelnevat induktsioonravi skeemi, said raviks 650 mg/m2/ööpäevas nelarabiini veenisiseselt 1 tunni jooksul igal viiel järjestikusel päeval, mida korrati iga 21 päeva järel.

39-st kahte või enamat induktsioonravi skeemi saanud patsiendist 5 (13 %) [95 % CI: 4 %...27 %] saavutas täieliku ravivastuse (blastide arv luuüdis ≤ 5 %, muude haigustunnuste puudumine ja perifeerse vere rakkude arvu täielik taastumine) ja 9 (23 %) [95 % CI: 11 %...39 %] saavutas täieliku ravivastuse koos täieliku hematoloogilise paranemisega või ilma. Ravivastuse kestus jäi mõlema ravivastuse klassifikatsiooni puhul vahemikku 4,7 ja 36,4 nädalat ja üldise elulemuse mediaan oli 13,1 nädalat [95 % CI: 8,7...17,4] ning elulemus ühe aasta möödudes 14 % [95 % CI: 3 %...26 %].

Kolmteist (42 %) 31-st ühte eelnevat induktsioonravi skeemi saanud patsiendist saavutas täieliku ravivastuse. Üheksa patsienti 31-st ei reageerinud eelnevale induktsioonravile (ravile mitteallunud patsiendid). Üheksast ravile mitteallunud patsiendist neli (44 %) saavutas täieliku ravivastuse nelarabiinile.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ristuva analüüsi põhjal, kus kasutati andmeid neljast I faasi uuringust, iseloomustati nelarabiini ja ara- G farmakokineetikat refraktaarse leukeemia või lümfoomiga alla 18-aastastel ja täiskasvanud patsientidel. Imendumine

Täiskasvanud Ara-G C väärtused plasmas saavutati üldjuhul nelarabiini infusiooni lõppedes ja need olid üldiselt max kõrgemad kui nelarabiini C väärtused, mis näitab nelarabiini kiiret ja ulatuslikku konversiooni ara-G-ks. Pärast nelarabiini 1500 mg/m2 infusiooni kahe tunni jooksul täiskasvanud patsientidele olid keskmised (%CV) plasma nelarabiini C ja AUC väärtused vastavalt 13,9 µM (81 %) ja 13,5 µM.h (56 %). Keskmised plasma ara-G C ja AUC väärtused olid vastavalt 115 µM (16 %) ja 571 µM.h (30 %). 1. päeval ilmnes ara-GTP intratsellulaarne C 3...25 tunni jooksul. Keskmised (%CV) intratsellulaarsed ara-GTP C ja AUC väärtused olid selle annuse puhul 95,6 µM (139 %) ja 2214 µM.h (263 %). Lapsed Pärast nelarabiini 400 või 650 mg/m2 infusiooni ühe tunni jooksul 6 lapsele olid keskmised (%CV) plasma nelarabiini C ja AUC väärtused (kohandatuna 650 mg/m2 annuse järgi) vastavalt 45,0 µM max inf (40 %) ja 38,0 µM.h (39 %). Keskmised plasma ara-G C ja AUC väärtused olid vastavalt 60,1 µM (17 %) ja 212 µM.h (18 %). Jaotumine Kombineeritud I faasi farmakokineetiliste andmete põhjal (nelarabiini annused 104...2900 mg/m2) jaotuvad nelarabiin ja ara-G laialdaselt kogu organismis. Nelarabiinile iseloomulikud keskmised (%CV) V väärtused olid 115 l/m2 (159 %) ja 89,4 l/m2 (278 %) vastavalt täiskasvanutel ja lastel. SS Ara-G keskmised V /F väärtused olid 44,8 l/m2 (32 %) ja 32,1 l/m2 (25 %) vastavalt täiskasvanutel ja SS lastel. Nelarabiin ja ara-G ei seondu oluliselt inimese plasmavalkudega (alla 25 %) in vitro ning seondumine ei sõltu nelarabiini või ara-G kontsentratsioonist kuni väärtuseni 600 µM. Nelarabiini või ara-G kuhjumist plasmas ei täheldatud pärast nelarabiini manustamist iga päev või päevadel 1, 3 ja 5. Intratsellulaarne ara-GTP kontsentratsioon leukeemilistes blastides oli määratav pikka aega pärast nelarabiini manustamist. Nelarabiini korduval manustamisel täheldati intratsellulaarse ara-GTP kuhjumist. Nelarabiini manustamisel päevadel 1, 3 ja 5 olid C ja AUC väärtused 3. päeval vastavalt ligikaudu 50 % ja 30 % suuremad kui C ja AUC väärtused 1. päeval. Biotransformatsioon Nelarabiini metabolism toimub peamiselt O-demetüleerumise teel adenosiindeaminaasi vahendusel, mille tulemusena moodustub ara-G, mis hüdrolüüsub guaniiniks. Lisaks hüdrolüüsub osa nelarabiinist metüülguaniiniks, mis O-demetüleerub guaniiniks. Guaniin N-deamineeritakse ksantiiniks, mille edasise oksüdatsiooni käigus tekib kusihape. Eritumine Nelarabiin ja ara-G elimineeritakse plasmast kiiresti poolväärtusajaga vastavalt umbes 30 minutit ja 3 tundi. Neid leide demonstreeriti refraktaarse leukeemia või lümfoomiga patsientidel, kes said nelarabiini annuses 1500 mg/m2 (täiskasvanud) või 650 mg/m2 (lapsed). Kombineeritud I faasi farmakokineetilised andmed (nelarabiini annused 104...2900 mg/m2) näitavad, et 1. päeval on nelarabiini keskmine (%CV) kliirens (Cl) 138 l/h/m2 (104 %) ja 125 l/h/m2 (214 %) vastavalt täiskasvanutel ja lastel (n = 65 täiskasvanud, n = 21 lapsed). Ara-G kliirens (Cl/F) on 1. päeval võrreldav kahes rühmas [9,5 l/h/m2 (35 %) täiskasvanutel ja 10,8 l/h/m2 (36 %) lastel].

Nelarabiin ja ara-G erituvad osaliselt neerude kaudu. 28 täiskasvanud patsiendil oli 24 tundi pärast nelarabiini 1. päeva infusiooni nelarabiini ja ara-G keskmine eritumine uriiniga vastavalt 5,3 % ja 23,2 % manustatud annusest. 21 täiskasvanud patsiendil oli nelarabiini ja ara-G renaalne kliirens keskmiselt vastavalt 9,0 l/h/m2 (151 %) ja 2,6 l/h/m2 (83 %). Kuna intratsellulaarse ara-GTP eliminatsioon oli pikaajaline, ei õnnestunud selle eliminatsiooni poolväärtusaega täpselt määrata.

Lapsed

Alla 4-aastaste patsientide kohta on kliinilis-farmakoloogilised andmed vähesed.

Kombineeritud I faasi farmakokineetilised andmed (nelarabiini annused 104...2900 mg/m2) näitavad, et nelarabiini ja ara-G kliirens (Cl) ja V väärtused on kahes rühmas võrreldavad. Täiendavad andmed nelarabiini ja ara-G farmakokineetika kohta lastel on toodud teistes alalõikudes. Sugu

Sugu ei mõjuta nelarabiini või ara-G farmakokineetikat. Intratsellulaarse ara-GTP C ja AUC väärtused olid sama annuse kasutamisel keskmiselt 2...3 korda suuremad täiskasvanud naispatsientidel võrreldes meespatsientidega. Rass

Rassi mõju nelarabiini ja ara-G farmakokineetikale ei ole eraldi uuritud. Farmakokineetika/farmakodünaamika ristuva analüüsi põhjal puudus rassi ilmne mõju nelarabiini, ara- G või intratsellulaarse ara-GTP farmakokineetikale.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole nelarabiini ja ara-G farmakokineetikat eraldi uuritud. Nelarabiin eritub vähesel määral neerude kaudu (5...10 % manustatud annusest). Ara-G eritub neerude kaudu suuremal määral (20...30 % manustatud nelarabiini annusest). Kliinilistes uuringutes osalenud täiskasvanud ja lapsed jaotati neerukahjustuse järgi kolme rühma: normaalne neerufunktsioon kreatiniini kliirensiga (Cl ) üle 80 ml/min (n = 56), kerge neerukahjustus (Cl 50...80 ml/min) (n = 12) ja mõõdukas neerukahjustus (Cl alla 50 ml/min) (n = 2). Ara-G keskmine kliirens (Cl/F) oli kerge neerukahjustusega patsientidel umbes 7 % aeglasem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.2). Puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitusi patsientidele kreatiniini kliirensiga (Cl ) alla 50 ml/min. Eakad Vanusel puudub mõju nelarabiini või ara-G farmakokineetikale. Neerufunktsiooni languse korral, mida esineb sagedamini eakatel, võib väheneda ara-G kliirens (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõrvaltoimed, mida ei täheldatud kliinilistes uuringutes, kuid täheldati loomadel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid sarnased kliinilise ekspositsiooniga ning võivad omada tähtsust ravimi kliinilisel kasutamisel, olid järgmised: nelarabiin põhjustas kesknärvisüsteemi patohistoloogilisi muutusi (valgeaine, vakuolisatsiooni ja degeneratiivseid muutusi ajus, väikeajus ja seljaajus) ahvidel, kes said iga päev nelarabiiniga ravi 23 päeva, inimese terapeutilisest ekspositsioonist väiksemate väärtuste puhul. Nelarabiin oli in vitro tsütotoksiline monotsüütidele ja makrofaagidele.

Kartsinogeensus

Nelarabiiniga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud. Mutageensus

Nelarabiin oli mutageenne L5178Y/TK hiire lümfoomirakkudele metaboolse aktivatsiooniga ja ilma.

Reproduktsioonitoksilisus

Kontrollrühmaga võrreldes põhjustas nelarabiin organogeneesi perioodil manustatuna loote väärarengute, anomaaliate ja arenguhäirete suuremat esinemissagedust küülikutel annuste puhul, mis olid ligikaudu 24 % suuremad täiskasvanud inimese annusest mg/m2 baasil. Suulaelõhet täheldati küülikutel annuse puhul, mis oli ligikaudu 2 korda suurem täiskasvanud inimese annusest, puuduvaid varbaid küülikutel annuse puhul, mis oli ligikaudu 79 % suurem täiskasvanud inimese annusest, samal ajal kui sapipõie puudumist, lisakopsusagaraid, rinnakulülide kokkukasvamist või lisalülisid ja aeglustunud luustumist täheldati kõigi annuste puhul. Emaslooma kaaluiive ja loote kehakaal vähenesid küülikutel annuse puhul, mis oli ligikaudu 2 korda suurem täiskasvanud inimese annusest.

Viljakus

Nelarabiini toime hindamiseks viljakusele ei ole loomkatseid läbi viidud. Ent ahvidel, kes said 30 järjestikusel päeval nelarabiini veenisiseselt annustes, mis olid kuni umbes 32 % suuremad täiskasvanud inimese annusest mg/m2 baasil, ei täheldatud munandites või munasarjades muutusi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast viaali avamist on Atriance stabiilne kuni 8 tundi temperatuuril kuni 30 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast (I tüüpi) klaasist viaal bromobutüülkummist korgi ja alumiiniumtihendiga, millel on punane eemaldatav kate.

Iga viaal sisaldab 50 ml lahust. Atriance pakendis on 1 viaali või 6 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Järgida tuleb tsütotoksiliste kasvajavastaste ravimpreparaatide õige käsitsemise ja hävitamise tavaprotseduure, nimelt:

Personalile tuleb õpetada, kuidas ravimpreparaati käsitseda ja üle kanda.
Rasedad ei tohi selle ravimpreparaadiga töötada.
Selle ravimpreparaadiga töötav personal peab ravimi käsitsemise/ülekandmise ajal kandma kaitsevahendeid, sh maski, prille ja kindaid.
Kõik manustamiseks või puhastamiseks kasutatud vahendid (sh kindad) tuleb panna spetsiaalsetesse jäätmekottidesse kõrgel temperatuuril tuhastamiseks. Nelarabiini infusioonilahuse valmistamisel järele jäänud vedelad jäätmed võib uhta suure koguse veega.
Juhuslikul naha või silmadega kokkupuutel tuleb otsekohe loputada rohke veega.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/403/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. august 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. juuni 2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootja(te) nimi ja aadress

Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Saksamaa

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee Austria

FAREVA Unterach GmbH Mondseestraße 11 Unterach am Attersee, 4866, Austria

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa hoidja esitab iga-aastaselt täiendusi mistahes uue teabe kohta, Iga-aastaselt mis puudutab ravimi efektiivsust ja ohutust T-rakulise ägeda lümfoblastse leukeemiaga (T-ALL) ja T-rakulise lümfoblastse lümfoomiga (T-LBL) patsientidel, kelle haigus ei ole allunud vähemalt kahele kemoteraapia skeemile või kelle haigus on ravijärgselt retsidiveerunud.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atriance 5 mg/ml infusioonilahus nelarabinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 5 mg nelarabiini.

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, süstevesi, vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus

6 x 50 ml viaalid 250 mg/50 ml 1 x 50 ml viaal 250 mg/50 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS: Tsütotoksiline aine, spetsiaalsed käsitsemise juhised (vt pakendi infolehte).

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Pärast viaali avamist stabiilne kuni 8 tundi temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/403/001 6 x 50 ml viaalid EU/1/07/403/002 1 x 50 ml viaal

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atriance 5 mg/ml infusioonilahus nelarabinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 5 mg nelarabiini.

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, süstevesi, vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus

250 mg/50 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/403/001 6 x 50 ml viaalid EU/1/07/403/002 1 x 50 ml viaal

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.