Alimta – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Pleura maliigne mesotelioom: ALIMTA koos tsisplatiiniga on näidustatud eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientide raviks, kel esineb mitteresetseeritav pleura maliigne mesotelioom. Mitteväikeserakuline kopsuvähk: ALIMTA koos tsisplatiiniga on näidustatud valikraviks patsientidel, kel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikeserakuline kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1). ALIMTA on näidustatud monoteraapiana lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikeserakulise kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks patsientidel, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat (vt lõik 5.1). ALIMTA monoteraapia on näidustatud teise valiku ravina patsientidele, kel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikeserakuline kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on ALIMTA ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne ALIMTA kasutamist

3. Kuidas ALIMTA’t kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5 Kuidas ALIMTA’t säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on ALIMTA ja milleks seda kasutakase

ALIMTA on ravim, mida kasutatakse vähktõve raviks.

ALIMTA’t kasutatakse koos teise vähivastase ravimi, tsisplatiiniga, kopsukelme pahaloomulise mesotelioomi vastu - see on vähivorm, mis kahjustab kopsu sisepinda - patsientidel, kes ei ole eelnevat keemiaravi saanud.

ALIMTA’t kasutatakse ka kombinatsioonis tsisplatiiniga kopsuvähi kaugelearenenud staadiumis patsientidel esialgseks raviks.

ALIMTA’t võib teile määrata, kui teie kopsuvähk on kaugele arenenud staadiumis, kui teie haigus on ravile allunud või on jäänud pärast esmast kemoteraapiat suuremalt jaolt muutumatuks. ALIMTA’t kasutatakse ka patsientidel, kes põevad kaugelearenenud kopsuvähki, kelle haigus on progresseerunud pärast eelnevat kasutatud teist keemiaravimit.

2. Mida on vaja teada enne ALIMTA kasutamist

Ärge kasutage ALIMTA’t

• kui te olete pemetrekseedi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui te toidate last rinnapiimaga, siis peate ALIMTA-ravi ajaks imetamise katkestama.
• kui olete hiljuti saanud või teile hakatakse tegema vaktsinatsiooni kollapalaviku vastu.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne ALIMTA võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui teil esineb või on esinenud neerufunktsiooni häireid, siis rääkige sellest arstile või haigla apteekrile, sest te võib-olla ei tohi ALIMTA’t saada.

Enne iga infusiooni tehakse teile vereanalüüs, mille järgi hinnatakse, kas teil on piisavalt hea neeru- ja maksafunktsioon, ning vaadatakse, kas teil on piisaval hulgal vererakke, mis lubab ALIMTA’t manustada. Olenevalt teie üldseisundist ja kui teie vererakkude hulk on liiga vähene, võib arst otsustada teie annust muuta või ravi edasi lükata. Kui te saate ka tsisplatiinravi, siis arst teeb kindlaks, kas teie organismi vedelikuvajadus on tasakaalus, ning tagab vajaliku ravi enne ja pärast tsisplatiini saamist, vältimaks oksendamist. Kui te olete saanud või on plaanis saada kiiritusravi, siis rääkige sellest arstile, sest seoses ALIMTA- raviga võib esineda varajast- või hilistüüpi kiiritusreaktsioone.

Kui teid on hiljuti vaktsineeritud, siis rääkige sellest arstile, sest koos ALIMTA’ga võib see tekitada halva reaktsiooni.

Öelge oma arstile, kui teil on või on olnud südamehaigus.

Kui teil esineb vedeliku kogunemine kopsukelmesse, siis võib arst pidada vajalikuks selle eemaldamist enne ALIMTA-ravi algust.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei tohi kasutada lastel ega noorukitel, sest puudub selle kasutamiskogemus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja ALIMTA Kui kasutate ravimeid valu või põletiku (turse) vastu – nt “mittesteroidseteks põletikuvastasteks ravimiteks” (MSPVR-teks) nimetatavaid, sh ka ilma retseptita ostetud ravimeid (nt ibuprofeen), siis rääkige sellest arstile. MSPVR-sid on palju ning nende toimeaeg on erinev. Olenevalt teie plaanilisest ALIMTA infusiooni päevast ja/või teie neerufunktsiooni seisundist, annab arst teile nõu, missuguseid ravimeid ja millal te neid tohite kasutada. Kui te ei tea kindlalt, siis küsige arstilt või apteekrilt, kas mõni teie ravimitest on MSPVR.

Palun teavitage oma arsti sellest, kui te võtate prootonpumba inhibiitoriteks nimetatavaid ravimeid (omeprasool, esomeprasool, lansoprasool, pantoprasool ja rabeprasool), mida kasutatakse kõrvetiste ja happe tagasivoolu raviks.

Palun öelge oma arstile või haigla apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Rasedus Kui olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. ALIMTA kasutamist tuleb raseduse ajal vältida. Arst räägib teile raseduse ajal ALIMTA kasutamisega kaasnevatest võimalikest ohtudest. ALIMTA-ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast viimase annuse saamist peavad naised rakendama tõhusat kontratseptsiooni. Imetamine Kui te imetate, pidage nõu oma arstiga. Imetamine tuleb ALIMTA kasutamise ajaks lõpetada.

Fertiilsus Meestel ei ole soovitatav ravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi ALIMTA’ga last viljastada ning nad peavad seetõttu ravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi ALIMTA’ga kasutama efektiivset kontratseptsiooni. Kui te soovite ravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi ALIMTA’ga last viljastada, küsige nõu oma arstilt või apteekrilt. ALIMTA võib mõjutada laste saamise võimet. Enne ravi alustamist rääkige oma arstiga ja küsige nõu sperma säilitamise võimaluste kohta.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine ALIMTA võib teis tekitada väsimusetunde, mistõttu olge autojuhtimisel või masinate käsitsemisel eriti ettevaatlik.

ALIMTA sisaldab naatriumi ALIMTA 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. ALIMTA 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Ravim sisaldab 54 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes viaalis. See on võrdne 2,7 %-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

3. Kuidas ALIMTA’t kasutada

ALIMTA annus on 500 milligrammi teie kehapinna iga ruutmeetri kohta. Teie keha pindala väljaarvutamiseks mõõdetakse teie pikkust ja kehakaalu. Arst kasutab teile vajaliku annuse väljaarvutamiseks teie keha pindala. Olenevalt teie vererakkude hulgast ja üldseisundist, võib annust kohandada või ravi edasi lükata. Haigla apteeker, meditsiiniõde või arst on ALIMTA pulbri seganud naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, enne kui see teile manustatakse.

ALIMTA’t manustatakse teile alati infusioonina veeni. Infusioon kestab ligikaudu 10 minutit.

Kui ALIMTA’t kasutatakse koos tsisplatiiniga, siis: Arst või haigla apteeker arvutab välja teile vajaliku annuse, lähtuvalt teie pikkusest ja kehakaalust. Ka tsisplatiini manustatakse veeniinfusioonina, ning seda tehakse ligikaudu 30 minutit pärast ALIMTA infusiooni lõppu. Tsisplatiini infusioon kestab ligikaudu 2 tundi.

Tavaliselt tehakse teile infusiooni üks kord 3 nädala jooksul.

Muud ravimid: Neerupealise koore hormoonid (kortikosteroidid): arst määrab teile steroidide tablette (vastab 4 milligrammile deksametasoonile manustatuna kaks korda ööpäevas), mida on vaja võtta üks päev enne ALIMTA-ravi, manustamise päeval ja sellele järgneval päeval. Seda ravimit antakse teile selleks, et vähendada vähivastase ravi ajal võimalike nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet.

Täiendavad vitamiinid: ALIMTA kasutamise ajal määrab arst teile suukaudselt foolhapet (vitamiini) või seda sisaldavat (350...1000 mikrogrammi) multivitamiini, mida peate võtma üks kord päevas ALIMTA kasutamise ajal. Enne ALIMTA esimest annust peate seitsme päeva jooksul võtma vähemalt 5 annust. Pärast ALIMTA viimast annust peate 21 päeva jooksul jätkama foolhappe võtmist. ALIMTA manustamisele eelneval nädalal ning seejärel ligikaudu iga 9 nädala järel (vastab ALIMTA 3 ravikuurile) tehakse teile vitamiin B süst (1000 mikrogrammi). Vitamiin B ja foolhapet antakse teile selleks, et vähendada vähivastase ravi võimalikke toksilisi toimeid. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Pöörduge otsekohe arsti poole, kui täheldate endal mõnda järgmistest toimetest: ▪ Palavik või infektsioon (vastavalt sage või väga sage): kui teie kehatemperatuur on 38o C või rohkem, esineb higistamine või muud infektsiooni sümptomid (kuna teie vere valgeliblede arv võib olla langenud, mis on väga sage). Infektsioon (sepsis) võib olla tõsine ja lõppeda surmaga. ▪ Kui teil tekib valu rinnus (sage) või suureneb südame löögisagedus (aeg-ajalt). ▪ Kui teil tekivad valu, punetus, turse või haavandid suus (väga sage). ▪ Allergiline reaktsioon: kui teil tekib nahalööve (väga sage) / kipitus või kihelus (sage) või palavik (sage). Harva võivad nahareaktsioonid olla tõsised ja lõppeda surmaga. Võtke arstiga

ühendust, kui teil tekib raske lööve või sügelus, või villid (Stevensi-Johnsoni sündroom või epidermise toksiline nekrolüüs). ▪ Kui tunnete väsimust, jõuetust, hakkate kergesti hingeldama või kui olete kahvatu (sest teie hemoglobiini tase võib olla madalam, mis on väga sage). ▪ Kui teil esineb igemete, nina või suu limaskesta veritsust või kestvaid verejookse, uriin on punakas või roosakas või tekivad ootamatud verevalumid (kuna teie trombotsüütide arv võib olla langenud, mis on sage). ▪ Kui teil tekib äkiline õhupuudus, tugev valu rinnus või verise rögaeritusega köha (aeg-ajalt) (see võib viidata kopsuveresoontes tekkinud verehüübele). ALIMTA kõrvaltoimeteks võivad veel olla:

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st) Infektsioon Farüngiit ehk neelupõletik (kurguvalu) Neutrofiilsete granulotsüütide (teatud tüüpi vere valgelibled) väike arv Valgete vereliblede väike arv Madal hemoglobiinitase Valu, punetus, turse või haavandid suus Söögiisu kaotus Oksendamine Kõhulahtisus Iiveldus Nahalööve Naha ketendamine Kõrvalekalded vereanalüüsides, mis näitavad neerutalitluse halvenemist Väsimus (kurnatus)

Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10st) Veremürgitus Palavik koos neutrofiilsete granulotsüütide (teatud tüüpi vere valgelibled) väikese arvuga Trombotsüütide ehk vereliistakute väike arv Allergiline reaktsioon Vedelikukaotus Maitsemuutused Motoorsete närvide kahjustus, mis võib põhjustada lihasnõrkust ja -atroofiat (kärbus), peamiselt kätes ja jalgades Sensoorsete närvide kahjustus, mis võib põhjustada tundlikkuse kadumist, põletavat valu ja ebakindlat kõnnakut Pearinglus Silma sidekesta ehk konjunktiivi (kile, mis katab silmavalge pinda ja seestpoolt silmalaugusid) põletik Silmade kuivus Vesised silmad Silma sidekesta (kile, mis katab silmavalge pinda ja seestpoolt silmalaugusid) ja sarvkesta (läbipaistev kiht vikerkesta ja pupilli ees) kuivus Silmalaugude turse Silmahaigus, millega kaasneb kuivus, pisaravool, ärritus ja/või valu Südamepuudulikkus (seisund, mille puhul halveneb südamelihase pumpamisvõime) Ebakorrapärane südamerütm Seedehäire Kõhukinnisus Kõhuvalu Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres Naha liigpigmentatsioon Naha sügelus Lööve, mille puhul iga lööbeelement meenutab märklauda Juuste väljalangemine

Nõgestõbi Neerutalitluse lakkamine Neerutalitluse halvenemine Palavik Valu Liigse vedeliku kogunemine keha kudedes, põhjustades turseid Valu rindkeres Seedetrakti vooderdava limaskesta põletik ja haavandid Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100st) Vere puna- ja valgeliblede ning vereliistakute väike arv Insult Sellist tüüpi insult, mille puhul ajuarter ummistub Koljusisene verejooks Stenokardia (valu rindkeres, mis on tingitud südamelihase verevarustuse halvenemisest) Südamelihase infarkt Südame pärgarterite ahenemine või ummistumine Südame rütmi kiirenemine Jäsemete verevarustuse puudulikkus Kopsuarteri ummistumine Kopsude välispinda katva kihi põletik ja armistumine, millega kaasnevad hingamisprobleemid Heleda vere eritus pärakust Seedetrakti verejooks Soolerebend Söögitoru limaskesta põletik Jämesoole limaskesta põletik, millega võib kaasneda verejooks soolest või pärasoolest (seda on täheldatud ainult tsisplatiini samaaegsel kasutamisel) Kiiritusravist tingitud söögitoru limaskesta põletik, turse, punetus ja erosioon Kiiritusravist tingitud kopsupõletik

Harv (võivad tekkida kuni ühel inimesel 1000st) Vere punaliblede lagunemine Anafülaktiline šokk (raske allergiline reaktsioon) Maksapõletik Naha punetus Nahalööve, mis tekib eelnevalt kiiritusravi saanud piirkonnas

Väga harv (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10 000st) Naha ja pehmete kudede infektsioonid Stevensi-Johnsoni sündroom (sellist tüüpi raskekujuline naha ja limaskestade reaktsioon, mis võib olla eluohtlik) Toksiline epidermaalne nekrolüüs (sellist tüüpi raske nahareaktsioon, mis võib olla eluohtlik) Autoimmuunhaigus, mille tagajärjel tekivad nahalööbed ja -villid jalgadel, kätel ja kõhupiirkonnas Nahapõletik, mida iseloomustab vedelikuga täidetud villide teke Naha haprus, villid ja erosioonid ning naha armistumine Peamiselt alajäsemete punetus, valu ja turse Naha ja nahaaluse rasvkoe põletik (pseudotselluliit) Nahapõletik dermatiit Naha muutumine põletikuliseks, sügelevaks, punetavaks, lõhenevaks ja karedaks Intensiivselt sügelevad laigud Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel Peamiselt neerupatoloogiast tingitud suhkurtõve vorm Neeruhaigus, millega kaasneb neerutorukesi vooderdavate epiteelirakkude surm

Teil võib tekkida ükskõik missugune neist sümptomitest ja/või seisunditest. Kui teil tekib mõni neist kõrvaltoimetest, siis rääkige sellest arstile niipea kui võimalik.

Kui teile teeb muret mõni kõrvaltoime, rääkige sellest arstile. Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas ALIMTA’t säilitada

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaali sildil ja karbil.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Lahustatud ravim ja infusioonilahus: Ravimit tuleb kasutada vahetult pärast lahustamist. Nõuetekohaselt valmistatud pemetrekseedi lahuse ja tema infusioonilahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul, säilitatuna jahedas.

See ravim on mõeldud ühekordseks kasutamiseks, kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida ALIMTA sisaldab:

Toimeaine on pemetrekseed.

ALIMTA 100 mg: Iga viaal sisaldab 100 milligrammi pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedina). ALIMTA 500 mg: Iga viaal sisaldab 500 milligrammi pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedina).

Pärast lahustamist sisaldab lahus 25 mg/ml pemetrekseedi. Enne manustamist peab meditsiinitöötaja lahust veel lahjendama.

Abiained on mannitool, soolhape ja naatriumhüdroksiid.

Kuidas ALIMTA välja näeb ja pakendi sisu ALIMTA on viaalis paiknev infusioonilahuse kontsentraadi pulber. ALIMTA on valge, helekollane või rohekaskollane lüofiliseeritud pulber.

Pakendis on 1 viaal. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht Holland

Tootja Lilly France S.A.S. rue du Colonel Lilly F-67640 Fegersheim

Prantsusmaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Belgique/België/Belgien Lietuva Eli Lilly Benelux S.A/N.V. Eli Lilly Lietuva Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Tel. +370 (5) 2649600 България Luxembourg/Luxemburg ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България Eli Lilly Benelux S.A/N.V. тел. + 359 2 491 41 40 Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Česká republika Magyarország ELI LILLY ČR, s.r.o. Lilly Hungária Kft. Tel: + 420 234 664 111 Tel: + 36 1 328 5100 Danmark Malta Eli Lilly Danmark A/S Charles de Giorgio Ltd. Tlf.: +45 45 26 60 00 Tel: + 356 25600 500 Deutschland Nederland Lilly Deutschland GmbH Eli Lilly Nederland B.V. Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Eesti Norge Eli Lilly Nederland B.V. Eli Lilly Norge A.S. Tel: +372 6 817 280 Tlf: + 47 22 88 18 00 Ελλάδα Österreich ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Eli Lilly Ges.m.b.H. Τηλ: +30 210 629 4600 Tel: + 43-(0) 1 711 780 España Polska Lilly S.A. Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: + 34-91-663 50 00 Tel.: +48 22 440 33 00 France Portugal Lilly France Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34 Tel: + 351-21-4126600 Hrvatska România Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Eli Lilly România S.R.L. Tel: +385 1 2350 999 Tel: + 40 21 4023000 Ireland Slovenija Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: + 353-(0) 1 661 4377 Tel: +386 (0)1 580 00 10 Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Eli Lilly Slovakia s.r.o. Sími + 354 540 8000 Tel: + 421 220 663 111 Italia Suomi/Finland Eli Lilly Italia S.p.A. Oy Eli Lilly Finland Ab Tel: + 39- 055 42571 Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Κύπρος Sverige Phadisco Ltd Eli Lilly Sweden AB Τηλ: +357 22 715000 Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 6 7364000 Infoleht on viimati uuendatud <{KK/AAAA}>

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgnev informatsioon on mõeldud ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale:

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend ja hävitamise juhend

1. Pemetrekseedi lahustamisel ja edasisel lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.

2. Arvutage välja annus ja selleks vajalik ALIMTA viaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse väljutamist.

3. ALIMTA 100 mg:

Lahustage 100 mg viaali sisu 4,2 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusena saate pemetrekseedi lahuse 25 mg/ml. ALIMTA 500 mg: Lahustage 500 mg viaali sisu 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusena saate pemetrekseedi lahuse 25 mg/ml.

Keerutage õrnalt iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, kusjuures värvus ei mõjusta toote kvaliteeti. Lahuse pH on 6,6...7,8. Lahust tuleb veel lahjendada.

4. Vastav kogus pemetrekseedi lahust tuleb lahjendada veel ilma säilitusaineta naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, nii et saaks 100 ml valmislahust, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul.

5. Ülal esitatud juhendi järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega. Pemetrekseed ei sobi kaltsiumi sisaldavate lahustitega, k.a Ringer laktaadi ja Ringeri lahusega.

6. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid vaadelda lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Ärge kasutage, kui märkate silmaga nähtavat riknemist.

7. Pemetrekseedi lahused on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim või jääkmaterjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel: Nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel peske nahka otsekohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputage limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ALIMTA 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber ALIMTA 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

ALIMTA 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Iga viaal sisaldab ligikaudu 11 mg naatriumi.

ALIMTA 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks viaal sisaldab ligikaudu 54 mg naatriumi.

Pärast lahustamist (vt lõik 6.6) sisaldab üks viaal 25 mg/ml pemetrekseedi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge, helekollane või rohekaskollane lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pleura maliigne mesotelioom ALIMTA koos tsisplatiiniga on näidustatud eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientide raviks, kel esineb mitteresetseeritav pleura maliigne mesotelioom.

Mitteväikeserakuline kopsuvähk

ALIMTA koos tsisplatiiniga on näidustatud valikraviks patsientidel, kel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikeserakuline kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

ALIMTA on näidustatud monoteraapiana lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikeserakulise kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks patsientidel, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat (vt lõik 5.1).

ALIMTA monoteraapia on näidustatud teise valiku ravina patsientidele, kel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikeserakuline kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

ALIMTA’t tohib manustada ainult arsti juhendamisel, kes on kvalifitseerunud vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamisele.

ALIMTA kombinatsioonis tsisplatiiniga ALIMTA soovitatavaks annuseks on 500 mg/kehapinna m2 (KP), mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval. Tsisplatiini soovitatavaks annuseks on 75 mg/m2 KP, mida infundeeritakse kahe tunni jooksul, ligikaudu 30 minutit pärast pemetrekseedi infusiooni lõpetamist, 21-päevase tsükli esimesel päeval. Enne ja/või pärast tsisplatiini manustamist peavad patsiendid saama sobivat antiemeetilist ravi ja piisavalt vedelikku (Vt ka tsisplatiini omaduste kokkuvõttest spetsiifilist annustamisjuhendit).

ALIMTA monoteraapiana Patsientidel, keda ravitakse seoses mitteväikeserakulise kopsuvähiga pärast eelnevat keemiaravi, on ALIMTA soovituslikuks annuseks 500 mg/m2 KP, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Premedikatsiooni skeem Nahareaktsioonide esinemissageduse ja raskusastme vähendamiseks tuleb pemetrekseedi manustamisele eelneval päeval, manustamispäeval ja sellele järgneval päeval manustada kortikosteroidi. Kortikosteroidi annus peab vastama 4 mg deksametasoonile, suu kaudu, kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Toksilisuse vähendamiseks tuleb pemetrekseediga ravitavatele patsientidele manustada täiendavalt ka vitamiine (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad saama suu kaudu iga päev foolhapet või foolhapet sisaldavat (350...1000 μg) multivitamiini. Vähemalt viis annust foolhapet tuleb võtta seitsme päeva jooksul enne pemetrekseedi esimest annust, ning manustamine peab jätkuma kogu ravikuuri ajal ja 21 päeva kestel pärast pemetrekseedi viimast annust. Samuti tuleb patsientidele pemetrekseedi esimesele annusele eelneval nädalal ning üks kord iga järgneva kolme tsükli jooksul manustada lihasesiseselt vitamiini B (1000 μg). Esimesele pemetrekseedi manustamisele järgnevaid vitamiin B süste võib teha pemetrekseedi annustamise päeval. Jälgimine Pemetrekseediga ravitavatele patsientidele tuleb enne iga annust määrata vereanalüüs, sh leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv. Maksa- ja neerufunktsiooni hindamiseks tuleb iga kord enne kemoterapeutikumi manustamist teha verebiokeemia analüüsid. Enne keemiaravi iga tsükli algust peab patsient vastama järgmistele kriteeriumidele: neutrofiilide absoluutarv peab olema ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüüte ≥ 100 000 rakku/mm3. Kreatiniini kliirens peab olema ≥ 45 ml/min. Üldbilirubiin peab olema ≤ 1,5 korda normi ülemisest piirist. Alkaalfosfataas (AP), aspartaataminotransferaas (ASAT või SGOT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT või SGPT) peavad olema ≤ 3 korda normi ülemisest piirist. Alkaalfosfataasi, ASAT ja ALAT väärtusi ≤ 5 korda normi ülemisest piirist võib aktsepteerida sel juhul, kui tuumor on metastaseerunud maksa.

Annuse korrigeerimine Annuse korrigeerimine iga järgneva tsükli alguses peab põhinema eelmise ravitsükli kõige madalamatel hematoloogilistel väärtustel või maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel. Piisava taastumise võimaldamiseks võib ravi edasi lükata. Pärast taastumist tuleb patsiendil ravi taasalustada vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 esitatud juhenditele, mis kehtivad ALIMTA monoteraapia või kombinatsioonis tsisplatiiniga kasutamise kohta.

TABEL 1 – Annuse muutmise tabel ALIMTA (üksikuna või kombinatsioonis) ja tsisplatiini Madalaim neutrofiilide absoluutarv < 500 /mm3 75 % eelmisest annusest (nii ALIMTA kui ja madalaim trombotsüütide arv ≥ 50 000 /mm3 tsisplatiin). Madalaim trombotsüütide arv < 50 000 /mm3, 75 % eelmisest annusest (nii ALIMTA kui vaatamata madalaimale neutrofiilide tsisplatiin). absoluutarvule Madalaim trombotsüütide arv < 50 000 / mm3 50 % eelmisest annusest (nii ALIMTA kui verejooksu puhula, vaatamata madalaimale tsisplatiin). neutrofiilide absoluutarvule. a Need kriteeriumid vastavad Riikliku Vähiinstituudi (NCI) toksilisuse üldiste kriteeriumide (CTC v2,0; NCI 1998) definitsioonile ≥ CTC 2. astme verejooks. Kui patsiendil tekivad mittehematoloogilise toksilisuse nähud ≥ 3. aste (välja arvatud neurotoksilisus), tuleb ALIMTA ära jätta nii kauaks, kuni nähud taanduvad patsiendi ravieelsele tasemele või madalamale. Ravi tuleb taasalustada vastavalt tabelis 2 esitatud juhenditele.

Tabel 2 – Annuse muutmise tabel ALIMTA (üksikuna või kombinatsioonis) ja tsisplatiini Igasugune 3. või 4. astme 75 % eelmisest annusest 75 % eelmisest annusest toksilisus, välja arvatud mukosiit Igasugune kõhulahtisus, mis 75 % eelmisest annusest 75 % eelmisest annusest vajab hospitaliseerimist (astmest olenemata) või 3. kuni 4. astme kõhulahtisus

3. või 4. astme mukosiit 50 % eelmisest annusest 100 % eelmisest annusest

a Riikliku Vähiinstituudi (NCI) toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998) b välja arvatud neurotoksilisus

Neurotoksilisuse korral soovitatakse ALIMTA ja tsisplatiini annuseid kohandada vastavalt tabelis 3 esitatule. 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamisel tuleb ravi lõpetada.

Tabel 3 – ALIMTA (üksikuna või kombinatsioonis) ja tsisplatiini annuse muutmise tabel– CTCa aste ALIMTA annus (mg/m2) Tsisplatiini annus (mg/m2) 0...1 100 % eelmisest annusest 100 % eelmisest annusest 2 100 % eelmisest annusest 50 % eelmisest annusest a Riikliku Vähiinstituudi (NCI) toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998)

ALIMTA-ravi tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib pärast kaht annuse vähendamist 3. või 4. astme hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse nähte ning pärast 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamist tuleb ravi koheselt lõpetada.

Patsientide erirühmad

Eakad Kliinilised uuringud ei ole näidanud, et 65-aastased ja vanemad patsiendid oleksid kõrvaltoimetest enam ohustatud kui nooremad. Annuseid ei ole vaja vähendada teisiti kui noorematel patsientidel.

Pediaatriline populatsioon Puudub ALIMTA asjakohane kasutamine lastel pleura maliigse mesotelioomi ja mitte-väikerakk kopsuvähi näidustusel.

Neerukahjustusega patsiendid (standardne Cockrofti ja Gaulti valem või glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mõõdetuna Tc99m-DPTA seerumi kliirensi meetodil) Pemetrekseed elimineerub eeskätt muutumatuna neerude kaudu. Kliinilistes uuringutes ei vajanud patsiendid kreatiniini kliirensiga ≥ 45 ml/min rohkem annuse kohandamisi kui normaalse neerufunktsiooniga patsiendid. Pemetrekseedi kasutamise kohta patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on seni andmeid puudulikult, mistõttu seda ravimit neil ei soovitata kasutada (vt lõik 4.4). Maksakahjustusega patsiendid ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) või üldbilirubiini ning pemetrekseedi farmakokineetika vahel ei ole täheldatud mingeid seoseid. Kuid maksakahjustusega patsiente, kelle bilirubiin > 1,5 korda normi ülemisest piirist ja/või aminotransferaas > 3,0 korda normi ülemisest piirist (ilma maksa metastaasideta) või > 5,0 korda ülemisest normi piirist (kaasnevad maksa metastaasid), ei ole spetsiifiliselt uuritud.

Manustamisviis

ALIMTA on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. ALIMTA tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Ettevaatusabinõusid, mida tuleb järgida enne ALIMTA käsitsemist või manustamist, ning ALIMTA manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

Samaaegne kollapalaviku vaktsinatsioon (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pemetrekseed võib pärssida luuüdi, mille tulemuseks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia (või pantsütopeenia) (vt lõik 4.8). Müelosupressiooniga seotud toksilisus nõuab tavaliselt annuse vähendamist. Patsiente tuleb ravi ajal müelosupressiooni suhtes uurida ning pemetrekseedi ei tohi manustada, enne kui neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv ≥ 100 000 rakku/mm3. Järgmiste tsüklite annuste vähendamised peavad põhinema eelnevas tsüklis tuvastatud neutrofiilide madalaimal absoluutarvul, trombotsüütide arvul ja maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel (vt lõik 4.2). Kui ravieelselt oli manustatud foolhapet ja vitamiin B , registreeriti väiksemat toksilisust ja 3. või 4. astme hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste, sh neutropeenia, febriilse neutropeenia ja koos infektsiooniga esineva 3. või 4. astme neutropeenia vähenemist. Seega tuleb kõigil pemetrekseediga ravitavatel patsientidel soovitada raviga seotud toksiliste toimete profülaktikaks kasutada foolhapet ja vitamiin B (vt lõik 4.2). Eelnevalt kortikosteroidravi mittesaanud patsientidel on täheldatud nahareaktsioone. Eelravi deksametasooniga (või selle ekvivalendiga) võib vähendada nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.2). Kuna uuritud patsientide hulk kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on ebapiisav, siis pemetrekseedi ei soovitata sellistel patsientidel kasutada (vt lõik 4.2).

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaksid hoiduma kasutamast mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVR) nagu ibuprofeen ja atsetüülsalitsüülhape (> 1,3 g päevas) 2 päeva enne, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Pemetrekseedravile määratud kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid peavad katkestama pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVR-te kasutamise vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5). Ainult pemetrekseedi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimite manustamisel on teatatud tõsistest neerukahjustustest, sealhulgas neerupuudulikkusest. Paljudel patsientidel, kel neid juhte esines, olid eelnevalt olemas neerukahjustuse tekkimise riskifaktorid, nagu dehüdratsioon ja eelnev hüpertensioon või diabeet. Turuletulekujärgselt on pemetrekseedi kasutamisel ainuravimina või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega teatatud ka nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru tubulaarnekroosist. Enamik nendest tüsistustest taandus pärast pemetrekseedi kasutamise lõpetamist. Ravi ajal tuleb patsiente korrapäraselt kontrollida ägeda tubulaarnekroosi, neerufunktsiooni vähenemise ning nefrogeense suhkruta diabeedi nähtude ja sümptomite (nt hüpernatreemia) suhtes.

Õõnevedelike – nt pleuraefusiooni ja astsiidi korral – toime pemetrekseedile ei ole veel täielikult välja selgitatud. Pemetrekseediga läbi viidud II faasi uuringus 31 stabiilse õõnevedelikega soliidtuumoriga patsiendil, näidati, et erinevusi pemetrekseedi annuse plasmakontsentratsiooni normaliseerumises või kliirensis võrreldes patsientidega, kelle õõnevedelikke ei olnud dreneeritud, ei olnud. Seega võib kaaluda õõnevedelike dreneerimist enne pemetrekseedi manustamist, kuid see ei pruugi olla vajalik.

Kuna pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on seedetraktile toksiline, on täheldatud rasket dehüdratsiooni. Seetõttu tuleb patsientidele enne ja/või pärast ravimi manustamist ordineerida adekvaatset antiemeetilist ravi ja manustada piisavalt vedelikku.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga esines raskeid kardiovaskulaarseid atakke aeg-ajalt, sh müokardiinfarkti ning tserebrovaskulaarset atakki, tavaliselt teise tsütotoksilise ravimiga kombinatsioonis manustamisel. Enamus patsientidest, kel neid atakke täheldati, omasid eelnevalt kardiovaskulaarseid riskifaktoreid (vt lõik 4.8).

Vähihaigetel esineb tavaliselt nõrgenenud immuunvastus, mistõttu ei soovitata samaaegselt kasutada nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.3 ja 4.5).

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel tuleb soovitada ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast seda mitte viljastada. Soovitatav on kasutada kontratseptiivseid abinõusid või loobuda seksuaalvahekordadest. Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi konsulteerida sperma hoiustamise osas.

Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama tõhusat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6). Kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või peale ravi pemetrekseediga või selle ajal. Need patsiendid vajavad erilist tähelepanu ja ettevaatlik tuleks olla teiste radiosensibiliseerivate toimeainete kasutamisel.

Eelnevalt nädalaid või aastaid kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiiritusravist tingitud löövet.

Abiained

ALIMTA 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

ALIMTA 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Ravim sisaldab 54 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 2,7 %-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pemetrekseed elimineerub peamiselt muutumatult neerude kaudu tubulaarsekretsiooni ning vähemal määral glomerulaarfiltratsiooni teel. Samaaegne nefrotoksiliste ravimite (nt aminoglükosiidide, lingudiureetikumide, plaatinaühendite, tsüklosporiini) manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb ettevaatusega kasutada. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida.

Pemetrekseedi samaaegne manustamine koos OAT3 (orgaaniliste anioonide transporter 3) inhibiitoritega (nt probenetsiid, penitsilliin, prootonpumba inhibiitorid [PPId]) põhjustab pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Nende ravimite kombineerimisel pemetrekseediga tuleb olla ettevaatlik.

Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min) patsientidel mittesteroidse põletikuvastase ravimi (MSPVR nagu ibuprofeen > 1600 mg/päevas) ja atsetüülsalitsüülhappe (≥ 1,3 g päevas) suuremad annused võivad alandada pemetrekseedi eliminatsiooni ning tõsta pemetrekseedi kõrvaltoimete esinemissagedust. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min), kellele manustatakse pemetrekseedi, tuleb ettevaatusega kasutada MSPVR-eid või atsetüülsalitsüülhapet suuremates annustes.

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaks vältima samaaegset pemetrekseedi ja MSPVR (nt ibuprofeen) või atsetüülsalitsüülhappe kasutamist suuremates annustes pemetrekseedi manustamise päeval, 2 päeva enne ja pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4).

Andmete puudumise tõttu võimaliku koostoime suhtes pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVR- te nagu piroksikaam või rofekoksiibiga, tuleb kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel nende võtmine katkestada vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4). Kui MSPVR’te samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsiente toksilisuse, eriti müelosupressiooni ja seedetrakti toksilisuse ilmingute suhtes hoolikalt jälgida.

Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksaensüümide mõjul. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et pemetrekseed ei põhjusta oletatavasti CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP1A2 poolt metaboliseeritavate ravimite metaboolse kliirensi kliiniliselt olulist vähenemist.

Kõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed

Kuna vähihaigetel esineb kõrgenenud tromboosirisk, kasutatakse sageli antikoagulatiivset ravi. Kuna verehüübivus võib inimesel haiguste ajal suurel määral kõikuda ning suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste kemoterapeutikumide vahel võib esineda koostoime, siis tuleb INR (International Normalised Ratio/rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) sagedamini jälgida, kui patsienti on otsustatud samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravida. Samaaegne kasutamine vastunäidustatud: Kollapalaviku vaktsiin – fataalse, generaliseerunud vaktsineerimisjärgse haigestumise oht (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine mittesoovitatav: Nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a. kollapalavik, mille puhul on samaaegne kasutamine vastunäidustatud) – oht süsteemseks haigestumiseks, mis võib lõppeda letaalselt. See oht on suurem nendel, kelle immuunvastus on nõrgestatud juba põhihaiguse poolt. Tuleks kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama efektiivseid kontratseptsioonimeetmeid. Suguküpsetel meestel soovitatakse ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast seda kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning last mitte viljastada.

Rasedus

Pemetrekseedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid nii nagu teised antimetaboliidid, võib arvatavasti ka pemetrekseed raseduse ajal manustamisel põhjustada raskeid sünnidefekte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pemetrekseedi tohib raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral, pärast emale loodetava kasu ja lootele võimaliku ohu põhjalikku kaalumist (vt lõik 4.4).

Imetamine

Seni on teadmata, kas pemetrekseed imendub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid rinnapiimaga toidetavale imikule. Pemetrekseedravi ajaks tuleb imetamine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi alustamist konsulteerida seemnerakkude hoiustamise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ometi on täheldatud, et pemetrekseed võib põhjustada väsimust. Seega tuleb patsiente hoiatada, et väsimuse esinemisel nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Seoses pemetrekseediga on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, kasutatuna kas monoteraapias või kombineerituna, luuüdi supressioon, mis väljendub aneemia, neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeeniana; ja seedetrakti toksilisus, mis väljendub anoreksia, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse, farüngiidi, mukosiidi ja stomatiidina. Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad neerutoksilisus, aminotransferaaside väärtuste tõus, alopeetsia, väsimus, dehüdratsioon, nahalööve, infektsioonid/sepsis ja neuropaatiad. Harvaesinevate nähtudena on täheldatud Stevensi- Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi. Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Tabelis 4 on loetletud kõrvaltoimed hoolimata põhjuslikust seosest, mida täheldati pemetrekseedi kasutamisel olulistes registreerimisuuringutes (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN ja PARAMOUNT) ning turuletulekujärgselt kas monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Erineva raskusastmega kõrvaltoimete esinemissagedused hoolimata põhjuslikust seosest, mida on täheldatud olulistes registreerimisuuringutes: JMEI (ALIMTA vs. dotsetakseel), JMDB (ALIMTA ja tsisplatiin vs. GEMZAR ja tsisplatiin, JMCH (ALIMTA pluss tsisplatiin vs. tsisplatiin), JMEN ja PARAMOUNT (pemetrekseed pluss parim toetusravi vs. platseebo pluss parim toetusravi) ning turuletulekujärgsel perioodil Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi klassi (MedDRA)

Infektsioonid Infektsioona Sepsisb Dermo- ja Farüngiit hüpoder- infestatsioonid miit

Vere ja Neutropeenia Febriilne Pantsütopeenia Autoimmuun- lümfisüsteemi Leukopeenia neutropeenia ne häired Hemoglobiini- Trombotsüüti- hemolüütiline sisalduse de arvu aneemia vähenemine vähenemine Immuun- Ülitundlikkus Anafülaktiline süsteemi šokk häired Ainevahetus- Dehüdratsioon ja toitumishäired Närvisüsteemi Maitsehäire Tserebrovasku häired Perifeerne laarne juhtum Silma Konjunktiviit kahjustused Kuivsilmsus Südame Südamepuudu- Stenokardia häired likkus Müokardi- Vaskulaarsed Perifeerne häired isheemiac Respiratoor- Kopsuemboo- sed, rindkere lia ja Interstitsiaalne mediastiinumi pneumoniitbd häired

Seedetrakti Stomatiit Düspepsia Pärasoole häired Anoreksia Kõhukinnisus verejooks Oksendamine Kõhuvalu Seedetrakti Kõhulahtisus verejooks Iiveldus Sooleperforat- Maksa ja Alaniini Hepatiit sapiteede aminotransfe- häired raasi Naha ja Lööve Hüperpigmen- Erüteem Stevensi- nahaaluskoe Naha tatsioon Johnsoni kahjustused eksfoliatsioon Sügelus sündroomb Neerude ja Kreatiniini Neerupuudulik Nefro- kuseteede kliirensi kus geenne häired vähenemine Glomerulaar- magedia- Vere filtratsiooni beet kreatiniini- kiiruse sisalduse vähenemine Neerutoru- suureneminee keste Üldised häired Väsimus Püreksia ja Valu manustamis- Turse koha Rindkerevalu reaktsioonid Limaskesta-

Uuringud Gamma- Vigastus, Kiiritusöso- Kiirituskahjus- mürgistus ja fagiit tuse taastekke protseduuri Kiirituspneu- fenomen tüsistused moniit a koos neutropeeniaga ja ilma b mõningatel juhtudel surmaga lõppev c mõnikord põhjustab jäseme nekroosi d koos hingamispuudulikkusega e täheldatud ainult kombinatsioonis tsisplatiiniga f peamiselt alajäsemetel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral täheldatud sümptomiteks on neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, mukosiit, sensoorne polüneuropaatia ja lööve. Üleannustamise komplikatsioonina on oodata luuüdi supressiooni, mille tunnusteks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Lisaks võib esineda infektsioon, millega võivad kaasneda palavik, kõhulahtisus ja/või mukosiit. Üleannuse kahtluse korral tuleb patsiendil verepilti jälgida ning vajadusel toetav ravi ordineerida. Pemetrekseedi üleannuse ravis tuleb kaaluda kaltsiumfolinaadi / foliinhappe kasutamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA04

ALIMTA (pemetrekseed) on mitmesuunalise toimega vähivastane antifolaat, mille toime avaldub raku replikatsiooniks vajalike folaatidest sõltuvate metaboolsete protsesside katkestamises.

In vitro uuringutest on selgunud, et pemetrekseed käitub mitmesuunalise toimega antifolaadina, inhibeerides tümidülaatsüntaasi (TS), dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) ja glütsiinamiid- ribonukleotiidi formüültransferaasi (GARFT), mis on tümidiin- ja puriin-nukleotiidide uuestisünteesi folaatidest sõltuvad võtmeensüümid. Pemetrekseedi transpordivad rakku nii redutseeritud folaatkandja kui membraani folaate siduva valgu transportsüsteem. Rakus konverteeritakse pemetrekseed kiiresti ja laialdaselt ensüüm folüülpolüglutamaatsüntetaasi abil polüglutamaatideks. Polügluglutamaadid jäävad rakku ning on isegi tugevamad TS ja GARFT inhibiitorid. Polüglutamatsioon on tuumorirakkudes ja väiksemal määral normaalses koes toimuv protsess, mis sõltub ajast ja kontsentratsioonist. Polüglutameeritud metaboliitidel on pikem intratsellulaarne poolväärtusaeg, mille tulemuseks on ravimi kestvam toime maliigsetes rakkudes. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ALIMTA-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kinnitatud näidustuste korral (vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus:

Mesotelioom Multitsentriline, randomiseeritud, üksikpime 3. faasi uuring EMPHACIS, milles pleura maliigse mesotelioomiga, eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustati ALIMTA’t ja tsisplatiini või ainult tsisplatiini, näitas, et patsientidel, keda raviti ALIMTA ja tsisplatiini kombinatsiooniga, esines kliiniliselt märkimisväärne 2,8-kuuline paremus keskmise elulemuse osas, võrreldes tsisplatiini monoteraapiat saanutega. Ravi toksilisuse vähendamiseks lisati uuringu kestel täiendavalt foolhappe ja vitamiin B madalaid annuseid. Selle uuringu primaarne analüüs hõlmas kõigi patsientide populatsiooni, kes olid randomiseeritult määratud uuringuravimi gruppi (randomiseeritud ja ravitud). Alagrupi analüüs teostati nende patsientidega, kes said kogu uuringu ravikuuri jooksul lisaks foolhapet ja vitamiini B (lisand). Alljärgnevasse tabelisse on kokku võetud nende efektiivsuse analüüside tulemused: Tabel 5. ALIMTA ja tsisplatiini efektiivsus võrreldes tsisplatiiniga pleura maliigse mesotelioomi korral Efektiivsuse parameeter ALIMTA/ Tsisplatiin ALIMTA/ Tsisplatiin Keskmine üldelulemus (kuud) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95 % CI) (10,0 … 14,4) (7,8 … 10,7) (11,4 … 14,9) (8,4 … 11,9) Rea p-väärtusa 0,020 0,051 Keskmine aeg tuumori progressioonini 5,7 3,9 6,1 3,9 (kuud) (95 % CI) (4,9 … 6,5) (2,8 … 4,4) (5,3 … 7,0) (2,8 … 4,5) Rea p-väärtusa 0,001 0,008 Aeg ravi ebaõnnestumiseni (kuud) 4,5 2,7 4,7 2,7 (95 % CI) (3,9 … 4,9) (2,1 … 2,9) (4,3 … 5,6) (2,2 … 3,1) Rea p-väärtusa 0,001 0,001 Üldine ravivastusb 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 % (95 % CI) (34,8 … 48,1) (12,0 … 22,2 (37,8 … 53,4) (13,8 … 26,6) Fisheri täpne p-väärtusa < 0,001 < 0,001 Lühend: CI = usaldusintervall a p-väärtus väljendab võrdlust kahe haru vahel. b ALIMTA/tsisplatiini harus, randomiseeritud ja ravitud (N = 225) ning lisandiga (N = 167) Kopsuvähi sümptomite skaalat kasutades ilmnes, et ALIMTA/tsisplatiini harus (212 patsienti) esines statistiliselt märkimisväärne pleura maliigse mesotelioomiga seotud kliiniliselt oluliste sümptomite (valu ja düspnoe) paranemine kui ainult tsisplatiini harus (218 patsienti). Samuti täheldati kopsufunktsiooni testide statistiliselt märkimisväärseid erinevusi. Raviharud eristusid seeläbi, et ALIMTA/tsisplatiini harus kopsufunktsioon paranes, kuid kontrollharus kopsufunktsioon aja jooksul halvenes.

Seni on vähe andmeid selliste pleura maliigse mesotelioomiga patsientide kohta, keda on ravitud ainult ALIMTA’ga. ALIMTA’t annuses 500 mg/m2 uuriti monoteraapiana 64-l eelnevalt keemiaravi mittesaanud pleura maliigse mesotelioomiga patsiendil. Üldine vastuse määr oli 14,1 %.

Mitteväikeserakuline kopsuvähk, teise valiku ravi ALIMTA’t dotsetakseeliga võrdlev multitsentriline, randomiseeritud, avatud, 3. faasi uuring lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV patsientidega, kes olid saanud keemiaravi, näitas keskmist elulemust – ALIMTA patsientidel 8,3 kuud [ravikavatsusega (ITT) populatsioon n = 283] ja dotsetakseeli patsientidel 7,9 kuud (ITT n = 288). Eelnev kemoteraapia ei sisaldanud ALIMTA’t.

MVRKV histoloogia mõju raviefektile üldise elulemuse osas oli ALIMTA kasuks, võrreldes dotsetakseeliga, välja arvatud prevaleeruvalt lamerakulised histoloogiad (n=399; 9,3 versus 8,0 kuud, korrigeeritud HR = 0,78; 95 % CI = 0,61...1,00; p = 0,047), kusjuures lamerakk-kartsinoomi histoloogia korral oli eelis dotsetakseeli kasuks (n=172; 6,2 versus 7,4 kuud, korrigeeritud HR = 1,56; 95 % CI = 1,08...2,26; p = 0,018). Histoloogia alamgruppides ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi ALIMTA ohutusprofiili osas. Ühest erinevast randomiseeritud 3. faasi kontrollitud uuringust saadud piiratudarvulised kliinilised andmed näitavad, et pemetrekseedi efektiivsusandmed (üldine elulemus, progressioonivaba elulemus) on samasugused nii neil patsientidel, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (n = 41) kui neil, kes olid ilma eelneva dotsetakseelravita (n = 540).

Tabel 6. ALIMTA ja dotsetakseeli efektiivsuse võrdlus MVRKV patsientide ITT populatsioonil Elulemus (kuud) (n = 283) (n = 288)  keskmine (k.) 8,3 7,9  keskmise 95 % CI (7,0 ... 9,4) (6,3 ... 9,2)  HR 0,99  HR 95 % CI (,82 ... 1,20)  Mittehalvemuse p-väärtus (HR) ,226 Progressioonivaba elulemus (kuud) (n = 283) (n = 288)  Keskmine 2,9 2,9  HR (95 % CI) 0,97 (,82 ... 1,16) Aeg ravi ebaõnnestumiseni (TTTF – kuud) (n = 283) (n = 288)  Keskmine 2,3 2,1  HR (95 % CI) 0,84 (,71 ... ,997) Vastus (n: vastusena kvalifitseeritav) (n = 264) (n = 274)  Vastuse määr (%) (95 % CI) 9,1 (5,9 ... 13,2) 8,8 (5,7 ... 12,8)  Haigus stabiilne (%) 45,8 46,4 Lühendid: CI = usaldusintervall; HR = riski suhtarv; ITT = ravikavatsus; n = kogu populatsiooni suurus.

Mitteväikeserakuline kopsuvähk, esmavaliku ravi Ühes multitsentrilises, randomiseeritud, avatud 3. faasi uuringus, milles võrreldi ALIMTA’t ja tsisplatiini gemtsitabiini ja tsisplatiiniga eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel, kel esines lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud (IIIb või IV staadium) mitteväikeserakuline kopsuvähk (MVRKV), näidati, et ALIMTA koos tsisplatiiniga (ravikavatsusega [ITT] populatsioonil n = 862) vastas oma esmasele eesmärgile ning omas samasugust kliinilist efektiivsust üldsuremuse (korrigeeritud riski suhtarvuga 0,94; 95 % CI = 0,84...1,05) osas nagu gemtsitabiin koos tsisplatiiniga (ITT n = 863). Kõigil selle uuringu poolt hõlmatud patsientidel oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) jõudlusvõime 0 või 1.

Esmane efektiivsusanalüüs põhines ITT populatsioonil. Põhilisi efektiivusjärelduste tundlikkuse analüüse hinnati ka protokollis kvalifitseeritud (PQ) populatsioonil. PQ populatsiooni kasutavad efektiivsusanalüüsid on kooskõlas ITT populatsiooni analüüsidega ning toetavad AC kombinatsiooni mittehalvemust GC kombinatsiooniga võrreldes.

Progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine ravivastuse määr olid raviharude vahel sarnased: PVE mediaan oli ALIMTA ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul 4,8 kuud ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 5,1 kuud (korrigeeritud riski suhtarv 1,04; 95 % CI = 0,94...1,15) ning üldine ravivastuse määr oli ALIMTA ja tsisplatiini puhul 30,6 % (95 % CI = 27,3...33,9) ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 28,2 % (95 % CI = 25,0...31,4). PVE andmeid kinnitas osaliselt sõltumatu ülevaatus (ülevaatuseks valiti randomiseeritult välja 400/1725 patsienti). Üldisele elulemusele avalduva MVRKV histoloogia mõju analüüs näitas kliiniliselt olulisi erinevusi elulemusele, olenevalt histoloogiast – vt allpool esitatud tabelit.

Tabel 7. ALIMTA + tsisplatiini efektiivsus vs. gemtsitabiin + tsisplatiin esmavaliku ravina mitteväikeserakulise kopsuvähi puhul – ITT populatsioon ja histoloogilised alagrupid. ITT Üldelulemuse mediaan kuudes Korrigeeritud populatsioon ja (95 % CI) riski suhtarv Paremuse histoloogilised gemtsitabiin + (95 % CI) p-väärtus alagrupid tsisplatiin ITT populatsioon 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) (0,84 – 1,05) Adenokartsinoom 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033 (N=847) (10,7 – (10,2 – (0,71–0,99) Suurerakuline 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027 (N=153) (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96) Muud 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586 (N=252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81–1,45) Lamerakuline 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050 (N=473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1,51) Lühendid: CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsus; N = kogu populatsiooni suurus. a Statistiliselt oluline mittehalvemus, kusjuures kogu usaldusintervall riski suhtarvu kohta on täielikult allpool 1,17645 mittehalvemuse piiri (p < 0,001).

Kaplani-Meieri graafikud üldsuremuse kohta histoloogia alusel

Histoloogiliste alamgruppide lõikes ei täheldatud ALIMTA’l koos tsisplatiiniga ohutusprofiilide kliiniliselt olulisi erinevusi.

ALIMTA ja tsisplatiiniga ravitud patsiendid vajasid vähem vereülekandeid (16,4 % versus 28,9 %, p< 0,001), erütrotsüütide ülekandeid (16,1 % versus 27,3 %, p< 0,001) ja trombotsüütide ülekandeid (1,8 % versus 4,5 %, p=0,002). Samuti vajasid need patsiendid vähem erütropoetiini/darbopoetiini (10,4 % versus 18,1 %, p< 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p=0,004) ja rauapreparaatide (4,3 % versus 7,0 %, p=0,021) manustamist.

Mitteväikeserakuline kopsuvähk, säilitusravi JMEN Mitmetsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud III faasi uuringus (JMEN) võrreldi ALIMTA-säilitusravi pluss parima toetusravi (BSC) (n = 441) ning platseebo pluss BSC (n = 222) efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) mitteväikeserakulise kopsuvähiga patsientidel, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist pärast 4 tsüklit esmavaliku ravi, mis sisaldas tsisplatiini või karboplatiini kombinatsioonis gemtsitabiini, paklitakseeli või dotsetakseeliga. ALIMTA’t sisaldavat esmavaliku ravi ei kasutatud. Kõikidel sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1. Patsiendid said säilitusravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust mõõdeti alates randomiseerimise hetkest pärast esmavaliku ravi (induktsioonravi) lõppemist. Patsiendid said keskmiselt 5 tsüklit säilitusravi ALIMTA’ga ja 3,5 tsüklit platseebot. ≥ 6 tsüklit sai kokku 213 patsienti (48,3 %) ja ≥ 10 ravitsüklit ALIMTA’ga sai kokku 103 patsienti (23,4 %). Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja näitas progressioonivaba elulemuse (PFS) statistiliselt olulist paranemist ALIMTA-rühmas platseeborühmaga võrreldes (n = 581, sõltumatult hinnatud populatsioon; keskmine vastavalt 4,0 kuud ja 2,0 kuud) (riskisuhe = 0,60, 95 % CI = 0,49…0.73, p < 0,00001). Patsientide röntgenülesvõtete sõltumatu ülevaatus kinnitas uurija PFS hindamise tulemusi. Keskmine üldine elulemus (OS) kõikidel uuringus osalenutel (n = 663) oli 13,4 kuud ALIMTA-rühmas ja 10,6 kuud platseeborühmas, riskisuhe = 0,79 (95 % CI = 0,65…0,95; p = 0,01192).

Kooskõlas teiste ALIMTA uuringutega täheldati JMEN-uuringus efektiivsuse erinevust mitteväikeserakulise kopsuvähi histoloogilise pildi alusel. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikeserakulise kopsuvähiga patsientidel (n = 430, sõltumatult hinnatud populatsioon) oli keskmine PFS 4,4 kuud ALIMTA-rühmas ja 1,8 kuud platseeborühmas, riskisuhe = 0,47, 95 % CI = 0,37…0,60, p = 0,00001. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikeserakulise kopsuvähiga patsientidel (n = 481) oli keskmine üldine elulemus 15,5 kuud ALIMTA-rühmas ja 10,3 kuud platseeborühmas (riskisuhe = 0,70, 95 % CI = 0,56…0,88, p = 0,002). Kui induktsioonfaas kaasa arvata, oli muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikeserakulise kopsuvähiga patsientidel keskmine üldine elulemus 18,6 kuud ALIMTA-rühmas ja 13,6 kuud platseeborühmas (riskisuhe = 0,71, 95 % CI = 0,56…0,88, p = 0,002).

Lamerakulise histoloogiaga patsientidelt saadud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse tulemused ei näidanud ALIMTA eelist võrreldes platseeboga.

Erineva histoloogia alarühmades ei täheldatud ALIMTA ohutusprofiili kliiniliselt olulisi erinevusi.

JMEN: Kaplani-Meieri graafikud progressioonivaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse kohta ALIMTA võrreldes platseeboga muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikeserakulise kopsuvähiga patsientidel:

Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

0 6 12 18 Progressioonivaba elulemus- Aeg (kuudes)

PARAMOUNT Multitsentriline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring (PARAMOUNT) võrdles ALIMTA + BSC jätkuva säilitusravi (n = 359) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo + BSC’ga (n = 180) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga ning kellel haigus ei progresseerunud pärast 4 tsüklit esimese rea kaksikravi ALIMTA kombinatsioonis tsisplatiiniga. ALIMTA + tsisplatiin induktsioonravi saanud 939 patsiendist randomiseeriti 539 patsienti saama säilitusravi pemetrekseedi või platseeboga. ALIMTA + tsisplatiini induktsioonravile randomiseeritud patsientidest saavutas 44,9% täieliku/osalise ravivastuse ning 51,9% patsientidest saavutas ravivastusena haiguse stabiliseerumise. Säilitusraviks randomiseeritud patsientidel oli nõutav ECOG sooritusstaatus 0 või 1. Keskmine aeg ALIMTA + tsisplatiin induktsioonravi algusest kuni säilitusravi alguseni oli 2,96 kuud nii pemetrekseedi kui platseebogrupis. Randomiseeritud patsiendid said ravimit kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseerimise hetkest pärast esimese rea (induktsioon) ravi lõpuleviimist. Patsiendid said keskmiselt 4 tsüklit ALIMTA säilitusravi ja 4 tsüklit platseebot. Kokku lõpetas ≥ 6 tsüklilise säilitusravi ALIMTA’ga 169 patsienti (47,1%), mis kokku moodustas vähemalt 10 tsüklit ALIMTA’ga. Uuringus saavutati eelnevalt püstitatud esmased tulemusnäitajad. ALIMTA grupis olid PFS’i osas statistiliselt olulised paremad näitajad võrreldes platseebogrupiga (n = 472, sõltumatult hinnatud populatsioon; vastavalt keskmiselt 3,9 kuud ja 2,6 kuud) (riskide suhe = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Sõltumatult hinnatud patsientide andmed kinnitavad PFS osas uuringu läbiviija poolt saadud tulemusi. Randomiseeritud patsientidel (mõõdetuna ravi alustamisest ravimitega ALIMTA + tsisplatiin esimese rea ravina induktsioonravis) oli uurija poolt hinnatud keskmine PFS 6,9 kuud ALIMTA grupis ja 5,6 kuud platseebo grupis (riskide suhe = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

sumelule abavinooissergorP 1.0 0.9 Pemetrekseed 0.8 Platseebo 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

Pärast ALIMTA/tsisplatiin induktsioonravi (4 tsüklit), oli ravi ALIMTA’ga üldise elulemuse suhtes statistiliselt platseebost parem (mediaan 13,9 kuud versus 11,0 kuud, riskisuhe = 0,78, 95%CI=0,64- 0,96, p=0,0195). Elulemuse lõpliku analüüsi ajal oli 28,7% ALIMTA-grupi patsientidest elus või jäid mingil põhjusel jälgimise ajal uuringust välja, võrreldes 21,7% platseebo-grupi patsientidega. ALIMTA suhteline raviefekt oli kõikide alagruppide vahel kooskõlas (sh haiguse staadium, induktsioonravi vastus, ECOG PS, suitsetamine, sugu, histoloogia ja vanus) ning sarnane sellega, mida täheldati korrigeerimata OS ja PFS analüüsis. 1. ja 2. aasta elulemuse määrad olid ALIMTA patsientidel vastavalt 58% ja 32% võrreldes platseebo grupi 45% ja 21%-ga. Alates ALIMTA/tsisplatiin esimese rea induktsioonravist oli OS mediaan ALIMTA grupis 16,9 kuud ja platseebogrupis 14,0 kuud (riskisuhe = 0,78, 95% CI= 0,64...0,96). Patsientide protsent, kes said uuringu järgselt ravi, oli ALIMTA-grupis 64,3% ja platseebo grupis 71,7%.

PARAMOUNT: Kaplan Meieri diagramm - progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine elulemus (OS) jätkuva ALIMTA säilitusravi versus platseebo kasutamisel MVRKV patsientidel, kellel on muu kui valdavalt lamerakuline histoloogia (hinnatud alates randomiseerimisest) Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

0 3 6 9 12 15 PFS Teimluele (Mmounsth As)eg (kuud)

ytilibaborP lavivruS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 ALIMTA säilitusravi ohutusprofiilid olid kahes uuringus (JMEN ja PARAMOUNT) sarnased.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi pärast tema manustamist monoteraapiana on hinnatud 426-l erinevate soliidtuumoritega vähipatsiendil, kellele manustati 10-minutilise infusioonina 0,2...838 mg/m2 annuseid. Pemetrekseedi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral on 9 l/m2. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 81 % pemetrekseedist seondub plasmavalkudega. Neerupuudulikkuse erinevad astmed ei mõjuta märkimisväärselt valguseonduvust. Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksas. Pemetrekseed elimineerub peamiselt uriiniga, kusjuures 24 tunni jooksul pärast manustamist on 70...90 % annusest tuvastatav uriinis algsel kujul. In vitro uuringud viitavad, et pemetrekseed eritub aktiivselt OAT3 abil (orgaaniline anioonide transportija). Pemetrekseedi totaalne süsteemne kliirens on 91,8 ml/min ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens 90 ml/min) patsientidel – 3,5 tundi. Kliirens võib samal patsiendil 19,3 % ulatuses kõikuda. Süsteemselt tsirkuleeriva pemetrekseedi kogus (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenevad annusega võrdeliselt. Pemetrekseedi farmakokineetika on korduvate ravitsüklite kestel järjekindel. Samaaegselt manustatav tsisplatiin ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi. Suukaudse foolhappe ja lihasesisese vitamiin B lisamine ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pemetrekseedi manustamine tiinetele hiirtele põhjustas embrüonaalse elulemuse langust, loote kaalu langust, mõnede skeletistruktuuride mittetäielikku luustumist ja suulaelõhet. Pemetrekseedi manustamine isashiirtele põhjustas reproduktsioonitoksilisust, mis avaldus viljakuse languse ja testiste atroofiana. Üheksa kuud veenisiseseid boolussüste saanud jahikoertel läbiviidud uuringus täheldati testikulaarseid muutusi (sperma kattekoe degeneratsioon/nekroos). See näitab, et pemetrekseed võib kahjustada meeste fertiilsust. Naiste fertiilsust ei uuritud.

Pemetrekseedi mutageensust ei tuvastatud in vitro kromosomaalaberratsiooni testis hiina hamstri munasarjarakuga ega Amesi testis. Hiirtega läbiviidud in vivo mikrotuuma testid tõestasid, et pemetrekseed on klastogeenne.

Pemetrekseedi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Soolhape Naatriumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Pemetrekseed on füüsikaliselt sobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustite, sh Ringeri laktaat-süstelahuse ja Ringeri süstelahusega. Kuna puuduvad teised sobivusuuringud, siis seda preparaati ei tohi segada teiste toodetega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Ravim lahustatud kujul ja infusioonilahused

Nõuetekohasel valmistamisel ei sisalda vedeldatud ALIMTA ja infusioonilahused mingeid mikroobivastaseid säilitusaineid. Tõestatud on vedeldatud pemetrekseedi ja infusioonilahuste keemilist ja füüsikalist stabiilsust 24 tunni jooksul jahutatult. Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleks toodet koheselt kasutada. Kui preparaati koheselt ei kasutata, siis valmislahuse kasutamisele eelnev säilitusaeg ja –tingimused jäävad kasutaja vastutusele ning ei tohiks olla kauem kui 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

ALIMTA 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

I tüüpi klaasist ja kummikorgiga suletud viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi.

Pakendis 1 viaal. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. ALIMTA 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

I tüüpi klaasist ja kummikorgiga suletud viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi. Pakendis 1 viaal. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

1. Pemetrekseedi lahustamisel ja edasisel lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.

2. Arvutage välja annus ja selleks vajalik ALIMTA viaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse väljutamist.

3. ALIMTA 100 mg

Lahustage 100 mg viaali sisu 4,2 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusena saate pemetrekseedi lahuse 25 mg/ml.

ALIMTA 500 mg

Lahustage 500 mg viaali sisu 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusena saate pemetrekseedi lahuse 25 mg/ml.

Keerutage õrnalt iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, kusjuures värvus ei mõjusta toote kvaliteeti. Lahuse pH on 6,6...7,8. Lahust tuleb veel lahjendada.

4. Vastav kogus pemetrekseedi lahust tuleb lahjendada veel ilma säilitusaineta naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, et saaks 100 ml valmislahust, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul.

5. Ülal esitatud juhendi järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega.

6. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid vaadelda uurida lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Lahustumata osakeste avastamisel mitte manustada. 7. Pemetrekseedi lahused on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel

Nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel peske nahka otsekohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputage limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/290/001 EU/1/04/290/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 20. september 2004 Müügiloa uuendamise kuupäev: 20. september 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED MÜÜGILOALE

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Lilly France S.A.S. 2 rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, 4.2)

C. MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED MÜÜGILOALE

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• Kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ALIMTA 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedina). Pärast lahustamist (vt pakendi infolehte) sisaldab iga viaal 25 mg/ml pemetrekseedi.

3. ABIAINED

Mannitool, soolhape, naatriumhüdroksiid (lisainfot vt pakendi infolehest).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Lahustatud ravimi kõlblikkusaega vt pakendi infolehest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI

HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

Hävitage kasutamata ravim vastavalt kohalikele seadustele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/290/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ALIMTA 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed Veenisiseseks kasutamiseks.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Lahustatud ravimi kõlblikkusaega vt pakendi infolehest.

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ALIMTA 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedina). Pärast lahustamist (vt pakendi infolehte) sisaldab iga viaal 25 mg/ml pemetrekseedi.

3. ABIAINED

Mannitool, soolhape, naatriumhüdroksiid (lisainfot vt pakendi infolehest).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Lahustatud ravimi kõlblikkusaega vt pakendi infolehest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI

HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

Hävitage kasutamata ravim vastavalt kohalikele seadustele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/290/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ALIMTA 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed Veenisiseseks kasutamiseks.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Lahustatud ravimi kõlblikkusaega vt pakendi infolehest.

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

500 mg

6. MUU