Advagraf – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Advagraf 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Advagraf 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Advagraf 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Advagraf 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Advagraf 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid: üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 0,5 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevate kõrvaltoimetega abiained: üks kapsel sisaldab 51,09 mg laktoosi. Kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini jälgi (0,48% trükivärvi koostisest).

Advagraf 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid: üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 1 mg takroliimust (monohüdraadina). Teadaolevate kõrvaltoimetega abiained: üks kapsel sisaldab 102,17 mg laktoosi. Kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini jälgi (0,48% trükivärvi koostisest).

Advagraf 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid: üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 3 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevate kõrvaltoimetega abiained: üks kapsel sisaldab 306,52 mg laktoosi. Kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini jälgi (0,48% trükivärvi koostisest).

Advagraf 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid: üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 5 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevate kõrvaltoimetega abiained: üks kapsel sisaldab 510,9 mg laktoosi. Kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini jälgi (0,48% trükivärvi koostisest).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel.

Advagraf 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid: Želatiinkapslid, mille helekollasele kapslikattele on punases kirjas trükitud “0,5 mg” ja oranžile kapslikehale “ 647”. Kapslid sisaldavad valget pulbrit. Advagraf 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid: Želatiinkapslid, mille valgele kapslikattele on punases kirjas trükitud “1 mg” ja oranžile kapslikehale “ 677”. Kapslid sisaldavad valget pulbrit.

Advagraf 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid: Želatiinkapslid, mille oranžile kapslikattele on punases kirjas trükitud “3 mg” ja oranžile kapslikehale “ 637”. Kapslid sisaldavad valget pulbrit.

Advagraf 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid: Želatiinkapslid, mille hallikaspunasele kapslikattele on punases kirjas trükitud “5 mg” ja oranžile kapslikehale “ 687”. Kapslid sisaldavad valget pulbrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Äratõukereaktsiooni profülaktika neeru või maksa võõrsiirikuga täiskasvanutel.

Võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel, kes on resistentsed ravile teiste immunosupressiivsete ravimitega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Advagraf on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne ravimvorm. Ravi Advagraf’iga eeldab hoolikat jälgimist vastava kvalifikatsiooni ja varustusega personali poolt. Seda ravimit tohivad määrata ja muudatusi immunosupressiivses ravis teha ainult arstid, kellel on kogemusi immunosupressiivse raviga ja transplantatsioonipatsientidega.

Takroliimuse erinevaid suukaudseid ravimvorme ei tohi ilma kliinilise järelevalveta vahetada. Takroliimust erinevalt vabastavate erinevate suukaudsete ravimvormide tahtmatu, ettekavatsemata või järelevalveta vahetamine on ohtlik. See võib põhjustada transplantaadi äratõukereaktsiooni või kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, takroliimuse süsteemse ekspositsiooni kliiniliselt olulise erinevuse tõttu võib esineda ala- või ülemäärast immunosupressiooni. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Teisele ravimvormile ülemineku järel tuleb jälgida ravimi kontsentratsiooni ja kohandada annust, et takroliimuse süsteemne ekspositsioon säiliks. Annustamine Allpool toodud soovitatavad algannused on mõeldud kasutamiseks üksnes juhtnöörina. Postoperatiivse perioodi alguses manustatakse Advagraf’i tavaliselt koos teiste immunosupressiivsete ravimitega. Annus võib varieeruda sõltuvalt immunosupressiivse raviskeemi valikust. Advagraf’i annustamine peab eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel individuaalselt iga patsiendi puhul, toetudes kontsentratsiooni jälgimisele veres (vt „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine” allpool). Kui ilmnevad äratõukereaktsiooni kliinilised sümptomid, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi muutmist.

De novo neeru- ja maksasiirdamise patsientidel oli takroliimuse AUC Advagraf’i kasutamisel 1. päeval vastavalt 30% ja 50% väiksem võrreldes toimeainet viivitamatult vabastavate kapslite (Prograf) samaväärsete annuste kasutamisega. 4. päevaks on minimaalse kontsentratsiooni järgi mõõdetud süsteemne ekspositsioon sarnane nii neeru- kui maksasiirdamise läbiteinud patsientidel mõlema ravimvormi puhul. Advagraf’i puhul on esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal soovitatav hoolikalt ja sageli jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni, et tagada ravimi piisav ekspositsioon vahetul siirdamisjärgsel perioodil. Kuna takroliimus on aeglase kliirensiga aine, võib pärast Advagraf’i annuse korrigeerimist püsikontsentratsioon saabuda alles mitme päeva pärast. Et pärssida siiriku äratõuget, tuleb säilitada immunosupressioon; järelikult ei saa anda suukaudse ravi kestuse limiiti.

Neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika Ravi Advagraf’iga tuleb alustada annuses 0,20...0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas hommikul. Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul pärast operatsiooni lõpetamist. Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Advagraf’i annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna Advagraf’i monoteraapiale. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne muutus võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised. Maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika Ravi Advagraf’iga tuleb alustada annuses 0,10...0,20 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas hommikul. Manustamist tuleb alustada umbes 12...18 tundi pärast operatsiooni lõpetamist.

Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Advagraf’i annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna monoteraapiale Advagraf’iga. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Üleminek ravilt Prograf’iga Advagraf’i kasutamisele Elundisiirdamise patsientidel, kes saavad kaks korda päevas Prograf kapsleid ning vajavad üleviimist üks kord päevas manustatavale Advagraf’ile, vahetub ööpäevane koguannus 1:1 (mg:mg). Advagraf’i tuleb manustada hommikul.

Stabiilses seisundis patsientidel, kes viidi Prograf’i kapslitelt (kaks korda päevas) üle Advagraf’ile (üks kord päevas) ööpäevase koguannuse vahekorras 1 : 1 (mg : mg), oli takroliimuse süsteemne ekspositsioon (AUC ) Advagraf’i kasutamisel ligikaudu 10% väiksem kui Prograf’i puhul. 0–24 Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C ) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC ) suhe on sarnane Advagraf’i ja Prograf’iga. Üleminekul Prograf’i kapslitelt Advagraf’ile tuleb takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni jälgida enne üleminekut ja kahe nädala jooksul pärast üleminekut. Pärast üleminekut tuleb jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni ning vajaduse korral annust kohandada, et säilitada sarnane süsteemne ekspositsioon. Annust tuleb kohandada, et tagada sarnase süsteemse ekspositsiooni säilimine. Üleminek tsüklosporiinilt takroliimusele Patsientide üleviimisel tsüklosporiinil põhinevalt ravilt takroliimusel baseeruvale ravile peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav. Ravi Advagraf’iga tuleb alustada pärast tsüklosporiini kontsentratsiooni määramist veres ja patsiendi kliinilise seisundi hindamist. Kui tsüklosporiinitase veres on kõrge, tuleb takroliimuse manustamine edasi lükata. Praktikas on takroliimusel baseeruvat ravi alustatud 12...24 tundi pärast tsüklosporiinravi lõpetamist. Pärast üleminekut tuleb jätkata tsüklosporiini kontsentratsiooni jälgimist veres, sest tsüklosporiini kliirens võib olla mõjutatud. Äratõukereaktsiooni ravi Äratõukereaktsiooni episoodide ohjamiseks on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja lühiajalisi ravikuure mono-/polüklonaalsete antikehadega. Kui täheldatakse toksilisuse sümptomeid, näiteks tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8), võib Advagraf’i annus vajada vähendamist.

Neeru- või maksasiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi Üleminekul teistelt immunosupressantidelt Advagraf’i manustamisele üks kord päevas tuleb ravi alustada vastavalt neeru- ja maksasiirdamise korral äratõukereaktsiooni profülaktikaks soovitatava suukaudse algannusega. Südamesiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi Täiskasvanud patsientide üleviimisel Advagraf’ile tuleb üks kord päevas hommikul manustada suukaudne algannus 0,15 mg/kg päevas.

Muude elundite siirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi Kuigi puudub Advagraf’i kasutamise kliiniline kogemus kopsu-, pankrease- või soolesiirikuga patsientidel, on kopsusiirikuga patsientidel kasutatud Prograf’i suukaudset algannust 0,10...0,15 mg/kg päevas, pankreasesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,2 mg/kg päevas ja soolesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,3 mg/kg päevas.

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine Annustamine peaks eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel iga patsiendi puhul individuaalselt, lähtudes takroliimuse minimaalsete kontsentratsioonide määramisest täisveres.

Optimaalse annustamise abiks on olemas mitmed erinevad immuunanalüüsid takroliimuse kontsentratsiooni määramiseks täisveres. Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel

kliinilises praktikas saadud individuaalsete väärtustega tuleb olla tähelepanelik ja tunda kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas kasutatakse täisvere kontsentratsioonide määramisel immuunanalüüsi meetodeid. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C ) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC ) suhe on sarnane kahe ravimvormi, Advagraf’i ja Prograf’i puhul. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb jälgida transplantatsioonijärgse perioodi vältel. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb määrata ligikaudu 24 tundi pärast Advagraf’i annustamist, vahetult enne järgmist annust. Soovitatav on sage minimaalse kontsentratsiooni määramine esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal, millele järgneb perioodiline määramine säilitusravi ajal. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb täpselt jälgida ka pärast Prograf’ilt Advagraf’ile üleminekut, annuse korrigeerimisi, immunosupressiivse raviskeemi muutmist või ravimite samaaegset manustamist, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsiooni täisveres (vt lõik 4.5). Kontsentratsiooni määramise sagedus peaks põhinema kliinilisel vajadusel. Kuna takroliimus on madala kliirensiga toimeaine, siis annustamisskeemi muutmise järgselt võib sihitud püsikontsentratsiooni saavutamiseni kuluda mitmeid päevi. Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et enamikke patsiente saab edukalt ravida, kui takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres hoitakse alla 20 ng/ml. Täisvere kontsentratsioonide interpreteerimisel tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit. Üldiselt on kliinilises praktikas varajases transplantatsioonijärgses perioodis täisvere minimaalsed kontsentratsioonid maksasiiriku retsipientidel olnud vahemikus 5...20 ng/ml ning neeru- ja südamesiirikuga patsientidel vahemikus 10...20 ng/ml. Järgneva säilitusravi käigus on maksa-, neeru- ja südamesiiriku retsipientidel kontsentratsioonid veres olnud üldiselt vahemikus 5...15 ng/ml.

Erigrupid

Maksakahjustus Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine nii, et takroliimuse minimaalset toimivat kontsentratsiooni veres säilitataks soovitavas efektiivses vahemikus.

Neerukahjustus Kuna neerufunktsioon ei mõjuta takroliimuse farmakokineetikat (vt lõik 5.2), ei ole annuse kohandamine vajalik. Ent kuna takroliimus omab nefrotoksilist toimet, on soovitatav hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (sh seerumi kreatiniinisisalduse järjestikune mõõtmine, kreatiniini kliirensi arvutamine ja uriinierituse jälgimine).

Rass Võrreldes valge rassi esindajatega võivad mustanahalised patsiendid vajada suuremaid takroliimuse annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Sugu Puuduvad andmed selle kohta, et mees- ja naispatsiendid vajaksid erinevaid annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks. Eakad patsiendid Hetkel puudub tõendusmaterjal, mis viitaks sellele, et eakatel patsientidel tuleb annust korrigeerida.

Lapsed Advagraf’i ohutust ja tõhusust alla 18-aastastel lastel pole kindlaks tehtud. Saadaval on piiratud andmed, kuid annuste kohta ei saa soovitusi teha.

Manustamisviis Advagraf on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne vorm. Advagraf’i suukaudne ööpäevane annus soovitatakse manustada üks kord päevas hommikul. Advagraf’i toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tuleb manustada vahetult pärast nende mullpakendist väljavõtmist. Patsiente tuleb juhendada, et nad ei neelaks alla kuivatusainet. Kapslid tuleb tervena alla neelata koos vedelikuga (eelistatavalt veega). Advagraf’i tuleb üldiselt manustada tühja kõhuga või

vähemalt 1 tund enne või 2...3 tundi pärast sööki, et saavutada maksimaalne imendumine (vt lõik 5.2). Unustatud hommikune annus tuleb manustada niipea kui võimalik samal päeval. Ei tohi manustada kahekordset annust järgmisel hommikul.

Patsientidel, kes ei ole vahetul transplantatsioonijärgsel perioodil võimelised suukaudseid ravimeid manustama, võib ravi takroliimusega alustada intravenoosselt (vt Ravimi omaduste kokkuvõttest Prograf 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi kohta) umbes 1/5-ga vastaval näidustusel soovitatavast suukaudsest annusest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus takroliimuse või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (loetletud lõigus 6.1). Ülitundlikkus teiste makroliidide suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. See on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu transplantaadi äratõukereaktsioon või teised kõrvaltoimed, mis võivad olla takroliimuse ala- või üleekspositsiooni tagajärg. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Advagraf’i ei soovitata puudulike ohutus- ja/või tõhususandmete tõttu kasutada alla 18-aastastel lastel.

Seni puuduvad kliinilised andmed toimeainet prolongeeritult vabastava ravimivormi Advagraf kasutamise kohta teiste immunosupressiivsete ravimite suhtes resistentse siiriku äratõukereaktsiooni raviks täiskasvanud patsientidel.

Seni puuduvad kliinilised andmed Advagraf’i kasutamise kohta siiriku äratõukereaktsiooni profülaktikaks täiskasvanud südamesiirikuga patsientidel.

Transplantatsioonijärgse perioodi alguses tuleb rutiinses korras hinnata järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline ja nägemise seisund, tühja kõhuga mõõdetud veresuhkru väärtused, elektrolüüdid (eriti kaalium), maksa- ja neerufunktsiooni testid, hematoloogilised parameetrid, koagulatsiooni väärtused ja plasmavalkude määramine. Kui täheldatakse kliiniliselt olulisi muutusi, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimist.

Potentsiaalselt koostoimeid omavad ained CYP3A4 inhibiitoreid või indutseerijaid võib manustada koos takroliimusega ainult pärast siirdamisspetsialistiga nõu pidamist, sest võivad tekkida ravimite koostoimed, mis võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas äratõukereaktsiooni või toksilisust (vt lõik 4.5).

CYP3A4 inhibiitorid Samaaegsel kasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega võib suureneda takroliimuse kontsentratsioon veres, mis võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas nefrotoksilisust, neurotoksilisust ja QT-intervalli pikenemist. Takroliimuse samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nagu ritonaviir, kobitsistaat, ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin, klaritromütsiin või josamütsiin) on soovitatav vältida. Kui see on vältimatu, tuleb takroliimuse sisaldust veres siirdamise eriarsti järelevalve all sageli jälgida, alustades samaaegse manustamise esimestest päevadest, ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada, et takroliimuse kontsentratsioon jääks samaks. Hoolikalt tuleb jälgida ka patsiendi neerufunktsiooni, EKG-d, sealhulgas QT-intervalli, ja kliinilist seisundit. Annust tuleb kohandada iga patsiendi individuaalse seisundi põhjal. Võib osutuda vajalikuks vähendada annust kohe ravi alustamisel (vt lõik 4.5).

Takroliimuse metabolismi kiirust võib mõjutada ka CYP3A4 inhibiitorite kasutamise lõpetamine, mille tagajärjel võib takroliimuse kontsentratsioon veres langeda alla terapeutilise taseme, seetõttu vajab see siirdamisspetsialisti poolset hoolikat jälgimist ja järelevalvet.

CYP3A4 indutseerijad Samaaegne kasutamine CYP3A4 indutseerijatega võib vähendada takroliimuse sisaldust veres, mis võib potentsiaalselt suurendada siiriku äratõuke riski. Takroliimuse samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin) on soovitatav vältida. Kui see on vältimatu, tuleb takroliimuse sisaldust veres siirdamise eriarsti järelevalve all sageli jälgida, alustades samaaegse manustamise esimestest päevadest, ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada, et takroliimuse kontsentratsioon jääks samaks. Samuti tuleb hoolikalt jälgida siiriku funktsiooni (vt lõik 4.5).

Takroliimuse metabolismi kiirust võib mõjutada ka CYP3A4 indutseerijate kasutamise lõpetamine, mille tagajärjel võib takroliimuse kontsentratsioon veres tõusta üle terapeutilise taseme, seetõttu vajab see siirdamisspetsialisti poolset hoolikat jälgimist ja järelevalvet.

P-glükoproteiin Takroliimuse samaaegsel manustamisel P-glükoproteiini inhibeerivate ravimitega tuleb olla ettevaatlik, sest takroliimuse sisaldus võib suureneda. Takroliimuse sisaldust täisveres ja patsiendi kliinilist seisundit tuleb hoolikalt jälgida. Takroliimuse annust võib olla vaja kohandada (vt lõik 4.5).

Taimsed preparaadid Advagraf’i kasutamisel tuleb hoiduda naistepunaürti (Hypericum perforatum) või teisi taimseid preparaate sisaldavate preparaatide võtmisest koostoimete ohu tõttu, mis viivad kas takroliimuse kontsentratsiooni kui ka kliinilise toime vähenemiseni või takroliimuse kontsentratsiooni ja toksilisuse riski suurenemiseni (vt lõik 4.5).

Muud koostoimed Tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist tuleb vältida ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida suurte kaaliumiannuste või kaaliumit säästvate diureetikumide kasutamist (vt lõik 4.5).

Teatud takroliimuse kombinatsioonid teadaoleva neurotoksilise toimega ravimitega võivad suurendada eelmainitud toimete riski (vt lõik 4.5). Vaktsineerimine Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Nefrotoksilisus Takroliimus võib kahjustada siirdamisjärgselt patsientide neerufunktsiooni. Äge neerukahjustus ilma aktiivse sekkumiseta võib progresseeruda krooniliseks neerukahjustuseks. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sest neil võib olla vajalik takroliimuse annust vähendada. Takroliimuse manustamisel samaaegselt nefrotoksilisusega seostatavate ravimitega võib nefrotoksilisuse tekkimise risk suureneda (vt lõik 4.5). Takroliimuse samaaegset kasutamist teadaolevate nefrotoksiliste toimetega ravimitega tuleb vältida. Kui samaaegset manustamist ei ole võimalik vältida, tuleb hoolikalt jälgida takroliimuse madalaimaid sisaldusi veres ja neerufunktsiooni ning nefotoksilisuse tekkimisel tuleb kaaluda annuse vähendamist.

Seedetrakti häired Takroliimusega ravi saavatel patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonist. Kuna seedetrakti perforatsioon on meditsiiniliselt oluline kõrvaltoime, mis võib viia eluohtlike või raskete seisunditeni, tuleb pärast vastavate sümptomite või nähtude ilmnemist kaaluda sobivat ravi.

Et kõhulahtisuse korral võib takroliimusesisaldus veres oluliselt muutuda, soovitatakse sel juhul teha takroliimuse kontsentratsiooni lisamõõtmised.

Südamehäired Prograf-ravi saanud patsientidel on harvadel juhtudel täheldatud kardiomüopaatiaid nagu vatsakeste või vaheseina hüpertroofiat ja need võivad tekkida ka Advagraf’i kasutamisel. Enamik juhtudest on olnud pöörduvad, esinedes juhtudel, mil takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres on palju kõrgem kui soovitatud maksimaalne kontsentratsioon. Teised faktorid, kaasaarvatud olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksatalitluse häired, infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja tursed võivad suurendada nende kliiniliste seisundite tekkeriski. Järelikult tuleb kõrge riskiga patsiente, kes saavad tugevat immunosupressiivset ravi, jälgida enne ja pärast siirdamist, kasutades protseduure nagu ehhokardiograafia või EKG (nt alguses kolme kuu ja seejärel 9...12 kuu järel). Kui ilmnevad kõrvalekalded, tuleb kaaluda Advagraf’i annuse vähendamist või ravimi vahetamist mõne teise immunosupressiivse ravimi vastu. Takroliimus võib pikendada QT- intervalli ja põhjustada Torsades de pointes’i teket. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kellel on risk QT-intervalli pikenemiseks, sh patsientidel, kellel on varem või perekonna anamneesis esinenud QT-intervalli pikenemist, südamepuudulikkust, bradüarütmiaid ja elektrolüütide tasakaalu häireid. Ettevaatlik peab olema ka patsientide ravimisel, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kaasasündinud pika QT sündroomi või omandatud QT-intervalli pikenemist või patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid või suurendavad takroliimuse imendumist (vt lõik 4.5).

Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised protsessid Takroliimusega ravitud patsientidel on kirjeldatud Epsteini-Barri viirusega (EBV-ga) seotud lümfoproliferatiivsete häirete ja muude pahaloomuliste protsesside, sealhulgas nahavähkide ja Kaposi sarkoomi teket (vt lõik 4.8).

Immunosupressiivsete ravimite (nt antilümfotsütaarsete antikehade, nagu basiliksimaab, daklisumaab) kombinatsiooni samaaegsel kasutamisel suureneb EBV-ga seotud lümfoproliferatiivsete häirete tekkerisk. EBV-viiruskapsiidi antigeen(VCA)-negatiivsetel patsientidel on kirjeldatud suurenenud riski lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks. Seetõttu tuleb antud patsientide grupis enne ravi alustamist Advagraf’iga kindlaks teha EBV-VCA seroloogia. Ravi ajal on soovitatav EBV-PCR hoolikas jälgimine. Positiivne EBV-PCR võib püsida kuid ning ei näita iseenesest lümfoproliferatiivset haigust või lümfoomi.

Takroliimust kasutanud patsientidel on esinenud Kaposi sarkoomi, sealhulgas selle haiguse agressiivsete vormidega juhtumeid ja surmajuhtumeid. Mõnel juhul on täheldatud pärast immunosupressiooni intensiivsuse vähendamist Kaposi sarkoomi regressiooni. Nagu teiste immunosupressiivsete ravimite puhul, esineb potentsiaalne oht pahaloomuliste nahamuutuste tekkeks, mistõttu tuleb kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega piirata kaitsva riietuse ja tugeva kaitsefaktoriga päikesekaitsekreemi abil.

Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on teisese vähi risk teadmata.

Infektsioonid, sh oportunistlikud infektsioonid Immunosupressantide, sealhulgas Advagraf'iga ravitavatel patsientidel on suurem infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide (bakteriaalsete, seen- ja viirusinfektsioonide ja algloomadest tingitud infektsioonide) tekkerisk, näiteks CMV infektsioon, BK-viirusega seotud nefropaatia ja John Cunninghami viirusega (JCV) seotud progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Patsientidel on ka viirusliku hepatiidi infektsiooni suurenenud risk (nt B- ja C-hepatiidi taasaktiveerumine ja uus infektsioon, samuti E-hepatiit, mis võib muutuda krooniliseks). Need infektsioonid on sageli seotud suure täieliku immunosupressiivse koormusega ja võivad põhjustada raskete või letaalsete seisundite teket, sealhulgas siiriku äratõuget, mida arstid peavad arvesse võtma immunosupressiooniga ja halveneva maksa- või neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega patsientide diferentsiaaldiagnoosil. Ennetamine ja ravi peab toimuma kooskõlas asjakohaste kliiniliste suunistega.

Pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES) Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) tekkest. Kui takroliimust võtvatel patsientidel tekivad PRES´ile viitavad nähud nagu peavalu, mentaalse seisundi muutused, krambid või nägemishäired, tuleks teha radioloogiline uuring (nt MRI). PRES´i diagnoosimisel soovitatakse koheselt lõpetada süsteemse takroliimuse manustamine ja rakendada meetmeid vererõhu ning krampide kontrolliks. Enamus patsientidest paraneb peale asjakohaste meetmete rakendamist.

Silma kahjustused Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud silma kahjustusest, mis mõnikord progresseerub kuni nägemise kadumiseni. Mõnedel juhtudel on teatatud nägemise taastumisest üleminekul alternatiivsele immunosupressioonile. Patsientidel tuleb soovitada teatada nägemisteravuse muutustest, värvide nägemise muutustest, nägemise ähmastumisest või nägemisvälja defektist ning sellistel juhtudel on soovitatav viivitamatult pöörduda silmaarsti poole.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) (sealhulgas hemolüütilis-ureemiline sündroom (HUS) ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)). Trombootiline mikroangiopaatia (TMA), sealhulgas trombootilise trombotsütopeenilise purpura (TTP) ja hemolüütilise ureemilise sündroom (HUS) diagnoosi, mis mõnikord viib neerupuudulikkuse või fataalse lõpptulemuseni, tuleb kaaluda patsientidel, kellel esineb hemolüütiline aneemia, trombotsütopeenia, väsimus, kõikuvad neuroloogilised ilmingud, neerukahjustus ja palavik. TMA diagnoosimisel on vajalik kiire ravi ning raviarsti äranägemisel tuleb kaaluda takroliimuse kasutamise katkestamist.

Takroliimuse samaaegne manustamine koos imetajate rapamütsiini sihtmärgi (mTOR) inhibiitoriga (nt siroliimus, everoliimus) võib suurendada trombootilise mikroangiopaatia (sh hemolüütiline ureemiline sündroom ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur) tekkeriski.

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA, pure red cell aplasia) juhtudest. Kõigil patsientidel esines PRCA riskifaktoreid, nagu parvoviiruse B19 infektsioon, põhihaigus või samaaegne ravi seoses PRCA´ga.

Erirühmad Mitte valge rassi esindajatel ja suurenenud immunoloogilise riskiga patsientidel (nt retransplantatsioon, reaktiivsete antikehade (PRA) olemasolu) on ravimi kasutamiskogemus vähene.

Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Abiained

Kuna Advagraf’i kapslid sisaldavad laktoosi, ei tohi harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid seda ravimit kasutada.

Advagraf’i kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab sojaletsitiini. Maapähklite või soja suhtes ülitundlike patsientide puhul tuleb kaaluda ülitundlikkuse riski ja tõsidust võrreldes Advagraf’ist saadava kasuga. See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsed koostoimed Süsteemselt imendunud takroliimus metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Samuti on andmeid gastrointestinaalse metabolismi kohta sooleseinas CYP3A4 vahendusel. Samaaegne CYP3A4 pärssivate või indutseerivate ravimite või taimsete ravimite kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ning seeläbi suurendada või vähendada takroliimuse kontsentratsiooni veres. Ka selliste ravimite või taimsete ravimite kasutamise lõpetamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi kiirust ja seega takroliimuse sisaldust veres. Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et takroliimuse sisalduste tõus veres samaaegsel kasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega tuleneb põhiliselt takroliimuse suukaudse biosaadavuse suurenemisest gastrointestinaalse metabolismi inhibeerimise tõttu. Toime maksa kliirensile on vähem väljendunud.

Potentsiaalselt CYP3A4 metabolismi muutvate ainete samaaegsel kasutamisel on tungivalt soovitatav siirdamisspetsialisti järelevalve all tähelepanelikult jälgida takroliimuse kontsentratsiooni veres, samuti jälgida siiriku funktsiooni, QT-pikenemist (EKGl), neerufunktsiooni ja muid kõrvaltoimeid, sealhulgas neurotoksilisust, ja kohandada vastavalt takroliimuse annust või katkestada manustamine, et säiliks samasugune ekspositsioon (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ka takroliimuse samaaegsel kasutamisel mitme CYP3A4 mõjutava ainega, sest need võivad mõju takroliimuse ekspositsioonile suurendada või avaldada vastupidist mõju. Takroliimust mõjutavad ravimid on loetletud allpool tabelis. Esitatud näited ravimite koostoimete kohta ei hõlma kõiki võimalikke toimeid, seetõttu tuleb iga ravimi manustamisel koos takroliimusega tutvuda selle ravimi ravimiteabes esitatud andmetega selle metabolismi tee, koostoimete radade, sellega seotud potentsiaalsete riskidega ning erimeetmetega, mida tuleb nende koos manustamisel võtta.

Takroliimust mõjutavad ravimid Ravimi/aine rühm või nimetus Ravimite koostoime Soovitused koos Greip või greibimahl Võib suurendada takroliimuse Vältida greibi või greibimahla Tsüklosporiin Võib suurendada takroliimuse Tuleb vältida tsüklosporiini ja Teadaolevalt nefrotoksilise Võivad tugevdada takroliimuse Takroliimuse samaaegset või neurotoksilise toimega nefrotoksilist või neurotoksilist kasutamist teadaolevate ravimid: aminoglükosiidid, toimet. nefrotoksiliste toimetega güraasi inhibiitorid, ravimitega tuleb vältida. Kui vankomütsiin, samaaegset manustamist ei ole

sulfametoksasool + võimalik vältida, tuleb jälgida trimetoprim, mittesteroidsed neerufunktsiooni ja teisi põletikuvastased ravimid, kõrvaltoimeid ning vajaduse gantsükloviir, atsükloviir, korral kohandada takroliimuse amfoteritsiin B, ibuprofeen, annust. tsidofoviir, foskarnet Tugevatoimelised CYP3A4 Võivad suurendada Samaaegset kasutamist on inhibiitorid: seenevastased takroliimuse minimaalseid soovitatav vältida. Kui ained (nt ketokonasool, kontsentratsioone täisveres ja samaaegne manustamine itrakonasool, posakonasool, suurendada tõsiste tugeva CYP3A4 inhibiitoriga vorikonasool), kõrvaltoimete tekkimise riski on vältimatu, kaaluge makroliidantibiootikumid (nt (nt nefrotoksilisus, takroliimuse annuse telitromütsiin, neurotoksilisus, QT-intervalli vahelejätmist päeval, mil troleandomütsiin, pikenemine), mida on vaja alustatakse tugevatoimelise klaritromütsiin, josamütsiin), hoolikalt jälgida [vt lõik 4.4]. CYP3A4 inhibiitori HIV proteaasi inhibiitorid (nt Takroliimuse sisalduste kiireid manustamist. Jätkake ritonaviir, nelfinaviir, ja järske tõuse võib tekkida takroliimuse manustamist sakvinaviir), HCV proteaasi juba 1...3 päeva möödumisel järgmisel päeval vähendatud inhibiitorid (nt telapreviir, koos manustamise alustamisest annuses, mis põhineb botsepreviir ning ombitasviiri hoolimata takroliimuse annuse takroliimuse sisaldusel veres. ja paritapreviiri kohesest vähendamisest. Takroliimuse annuses ja/või kombinatsioon ritonaviiriga Takroliimuse ekspositsioon annustamissageduses tuleb kasutamisel koos võib üldiselt tõusta individuaalselt muudatusi teha dasabuviiriga ja ilma), > 5-kordselt. Ritonaviiri ja neid vajaduse korral nefasodoon, sisaldavate kohandada takroliimuse farmakokineetilist toimet kombinatsioonravide minimaalsete tugevdav aine kobitsistaat samaaegsel manustamisel võib kontsentratsioonide alusel, ning kinaasi inhibiitorid takroliimuse ekspositsioon mida tuleb hinnata ravi idelalisiib ja tseritiniib. suureneda > 50 korda. Peaaegu alustamisel ning jälgida kogu Tugevaid koostoimeid on kõigil patsientidel võib olla ravi ajal sageli (alustades mõne täheldatud ka vajalik takroliimuse annust päeva möödumisel ravi makroliidantibiootikumi vähendada ning võib olla alustamisest) ning hinnata erütromütsiiniga. vajalik ka takroliimuse uuesti CYP3A4 inhibiitori

Mõõdukad või nõrgad Võivad suurendada Takroliimuse minimaalseid CYP3A4 inhibiitorid: takroliimuse minimaalseid sisaldusi täisveres tuleb sageli seenevastased ained (nt kontsentratsioone täisveres ja jälgida alates samaaegse flukonasool, isavukonasool, suurendada tõsiste manustamise esimestest klotrimasool, mikonasool), kõrvaltoimete tekkimise riski päevadest. Vajadusel tuleb makroliidantibiootikumid (nt (nt neurotoksilisus, QT- takroliimuse annust vähendada asitromütsiin), kaltsiumikanali intervalli pikenemine) [vt [vt lõik 4.2]. Patsiente tuleb blokaatorid (nt nifedipiin, lõik 4.4]. Takroliimuse sisaldus hoolikalt jälgida nikardipiin, diltiaseem, võib kiiresti tõusta. neerufunktsiooni, EKG-l verapamiil), amiodaroon, QT-intervalli pikenemise ja danasool, etünüülöstradiool, muude kõrvaltoimete suhtes. lansoprasool, omeprasool, C- hepatiidi viiruse vastased ravimid elbasviir/grasopreviir ja glekapreviir/pibrentasviir, tsütomegaloviiruse vastane ravim letermoviir ja türosiinkinaasi inhibiitorid nilotiniib, krisotiniib, imatiniib ning Schisandra sphenanthera ekstrakti sisaldavad (Hiina) taimsed ravimid. In vitro on olnud takroliimuse Võivad suurendada Jälgida takroliimuse metabolismi potentsiaalsed takroliimuse minimaalseid minimaalseid inhibiitorid järgmised ained: kontsentratsioone täisveres ja kontsentratsioone täisveres ja bromokriptiin, kortisoon, suurendada tõsiste vajadusel takroliimuse annust dapsoon, ergotamiin, kõrvaltoimete tekkimise riski vähendada [vt lõik 4.2]. gestodeen, lidokaiin, (nt neurotoksilisus, QT- Patsiente tuleb hoolikalt jälgida mefenütoiin, midasolaam, intervalli pikenemine) [vt neerufunktsiooni, EKG-l nilvadipiin, noretisteroon, lõik 4.4]. QT-intervalli pikenemise ja kinidiin, tamoksifeen. muude kõrvaltoimete suhtes. Tugevad CYP3A4 Võivad vähendada Samaaegset kasutamist on indutseerijad: rifampitsiin, takroliimuse minimaalseid soovitatav vältida. Kui see on fenütoiin, karbamasepiin, kontsentratsioone täisveres ja vältimatu, võib patsientidel olla apalutamiid, ensalutamiid, suurendada äratõukereaktsiooni vajalik suurendada mitotaan või naistepuna riski [vt lõik 4.4]. Maksimaalne takroliimuse annust. (Hypericum perforatum) toime takroliimuse sisaldusele Takroliimuse annust tuleb Mõõdukad CYP3A4 Võivad vähendada Jälgida takroliimuse

indutseerijad: metamisool, takroliimuse minimaalseid minimaalseid fenobarbitaal, isoniasiid, kontsentratsioone täisveres ja kontsentratsioone täisveres ja rifabutiin, efavirens, etraviriin, suurendada äratõukereaktsiooni vajadusel takroliimuse annust nevirapiin; nõrgad CYP3A4 riski [vt lõik 4.4]. suurendada [vt lõik 4.2]. indutseerijad: flukloksatsilliin Jälgida hoolikalt siiriku Kaspofungiin Võib vähendada takroliimuse Jälgige takroliimuse Kannabidiool (P-gp inhibiitor) Takroliimuse ja kannabidiooli Takroliimuse ja kannabidiooli Teadaolevalt plasmavalkude Takroliimus seondub Jälgida takroliimuse suhtes suurt afiinsust omavad ulatuslikult plasmavalkudega. minimaalseid ravimid, nt: mittesteroidsed Tuleb võtta arvesse võimalikke kontsentratsioone täisveres ja põletikuvastased ravimid, koostoimeid teiste vajadusel takroliimuse annust suukaudsed antikoagulandid, toimeainetega, millel on kohandada [vt lõik 4.2]. suukaudsed diabeediravimid teadaolevalt suur afiinsus Prokineetilised ained: Võivad suurendada Jälgida takroliimuse metoklopramiid, tsimetidiin ja takroliimuse minimaalseid minimaalseid magneesium- kontsentratsioone täisveres ja kontsentratsioone täisveres ja alumiiniumhüdroksiid suurendada tõsiste vajadusel takroliimuse annust Kortikosteroidide Võivad vähendada Jälgida takroliimuse säilitusannused takroliimuse minimaalseid minimaalseid Suures annuses prednisoloon Manustamisel ägeda Jälgida takroliimuse või metüülprednisoloon äratõukereaktsiooni raviks võib minimaalseid Otsese toimega viirusvastased Võivad mõjutada takroliimuse Jälgida takroliimuse ravimid farmakokineetikat otsese minimaalseid

Takroliimuse samaaegne manustamine koos imetajate rapamütsiini sihtmärgi (mTOR) inhibiitoriga (nt siroliimus, everoliimus) võib suurendada trombootilise mikroangiopaatia (sh hemolüütiline ureemiline sündroom ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur) tekkeriski (vt lõik 4.4).

Kuna takroliimuse ravi võib olla seotud hüperkaleemiaga või suurendada olemasolevat hüperkaleemiat, siis suurt kaaliumi tarbimist või kaaliumi säästvaid diureetikume (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) tuleb vältida (vt lõik 4.4). Ettevaatlik tuleb olla takroliimusega samaaegselt manustatavate toimeainetega, mis suurendavad kaaliumi taset seerumis, näiteks trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest on teada, et trimetoprim toimib nagu kaaliumi säästev diureetikum amiloriid. Soovitatav on seerumi kaaliumisisalduse hoolikas jälgimine.

Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile Takroliimus on teadaolevalt CYP3A4 inhibiitor; järelikult takroliimuse ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite samaaegne kasutamine võib mõjutada viimaste metabolismi. Takroliimuse samaaegsel manustamisel pikeneb tsüklosporiini poolväärtusaeg. Lisaks võivad tekkida sünergistlikud/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Seetõttu ei soovitata tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Takroliimuse toimel on suurenenud fenütoiini kontsentratsioon veres. Kuna takroliimuse toimel võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide kliirens, võib hormoonide ekspositsioon suureneda, mistõttu tuleb eriti hoolikalt valida rasestumisvastaseid meetodeid. Takroliimuse ja statiinide vaheliste koostoimete kohta on piiratud andmeid. Kliinilised andmed näitavad, et takroliimuse samaaegsel manustamisel püsib statiinide farmakokineetika suures osas muutumatuna. Loomkatsed on näidanud, et takroliimus võib potentsiaalselt vähendada pentobarbitaali ja antipüriini kliirensit ning pikendada poolväärtusaega.

Mükofenoolhape Ettevaatlik tuleb olla kombineeritud ravi muutmisel tsüklosporiinilt takroliimusele, kuna see häirib mükofenoolhappe enterohepaatilist retsirkulatsiooni ja võib põhjustada mükofenoolhappe ekspositsiooni muutusi. Ravimid, mis mõjutavad mükofenoolhappe enterohepaatilist tsüklit võivad vähendada mükofenoolhappe plasmataset ja efektiivsust. Ravi muutmisel tsüklosporiinilt takroliimusele või vastupidi võib vajalik olla mükofenoolhappe terapeutiline jälgimine.

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Naistelt saadud andmed näitavad, et takroliimus läbib platsentat. Vastsündinutel on oht hüperkaleemia tekkeks (nt esinemissagedus vastsündinutel 7,2%, 8 juhtu 111 vastsündinu kohta), mis võib normaliseeruda iseenesest. Takroliimuse kasutamist raseduse ajal võib kaaluda juhul, kui ei ole ohutumaid alternatiive ja kui ravist saadav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Pärast in utero

kokkupuudet ravimiga soovitatakse vastsündinut jälgida takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eriti toimet neerudele).

Müügiloa saamise järgse mittesekkuva ohutusuuringu [EUPAS37025] tulemused Müügiloa saamise järgses mittesekkuvas ohutusuuringus analüüsiti 2905 rasedust registri „Transplant Pregnancy Registry International” (TPRI) andmeid, et hinnata takroliimusega ravitud naiste (383 prospektiivselt teatatud, sealhulgas 247 neeru- ja 136 maksasiirdamisega patsienti) ja teiste immunosupressantidega ravitud naiste ravitulemusi. Piiratud andmete põhjal (289 prospektiivselt teatatud rasedust, mis puutusid 1. trimestril kokku takroliimusega) ei viidanud uuringutulemused suuremale väärarengute riskile. Takroliimusega ravitud naiste seas täheldati spontaanse abordi suuremat esinemissagedust võrreldes alternatiivsete immunosupressantidega. Neerusiirdamise patsientide seas oli takroliimusega ravitud naistel ka suurem preeklampsia esinemissagedus. Üldiselt ei olnud siiski piisavalt tõendeid, et teha järeldusi nende tulemuste riski kohta. Neeru- ja maksasiirdamise patsientide seas, kes puutusid kokku takroliimusega, oli 45%...55% elussündidest enneaegsed, kusjuures 75%...85%-l oli rasedusaja suhtes normaalne sünnikaal. Sarnaseid tulemusi täheldati ka teiste immunosupressantide puhul, kuigi järelduste tegemist takistas piisava tõendusmaterjali puudumine.

Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüo-loote toksilisust annustes, mis olid toksilised e masloomale (vt lõik 5.3).

Imetamine Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus eritub rinnapiima. Kuna ei saa välistada kahjulikke toimeid vastsündinule, ei ole imetamine Advagraf’i kasutamise ajal lubatud.

Fertiilsus Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele, mis avaldus spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Takroliimus võib põhjustada neuroloogilisi ja nägemishäireid. Need toimed võivad tugevneda, kui takroliimuse-ravi ajal tarvitatakse alkoholi.

Takroliimuse (Advagraf’i) toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Immunosupressiivsete ravimite kõrvaltoimeid on põhihaiguse ja samaaegse mitmete ravimite kasutamise tõttu sageli raske tuvastada.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinevad > 10% patsientidest) on treemor, neerukahjustus, hüperglükeemilised seisundid, suhkurtõbi, hüperkaleemia, infektsioonid, hüpertensioon ja unetus.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Infektsioonid ja infestatsioonid Nagu ka teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on takroliimust saavatel patsientidel sageli suurenenud risk infektsioonide tekkeks (viirus-, bakteriaalsed, seen- ja algloomadest põhjustatud infektsioonid). Olemasolevate infektsioonide kulg võib raskeneda. Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid.

CMV infektsiooni, BK-viirusega seotud nefropaatia juhtusid ning JC-viirusega seotud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid on kirjeldatud immunosupressante, sealhulgas Advagraf'i, kasutavatel patsientidel.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Takroliimus-raviga seoses on kirjeldatud healoomulisi ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas EBV-ga seotud lümfoproliferatiivseid haigusi, naha pahaloomulisi kasvajaid ja Kaposi sarkoomi.

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, kõrvalekalded erütrotsüütide analüüsides, leukotsütoos Aeg-ajalt: koagulopaatiad, pantsütopeenia, neutropeenia, kõrvalekalded hüübimis- ja veritsusanalüüsides, trombootiline mikroangiopaatia Harv: trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hüpoprotrombineemia Teadmata: isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia, febriilne neutropeenia

Immuunsüsteemi häired Takroliimust saavatel patsientidel on täheldatud allergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired Harv: hirsutism

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: suhkurtõbi, hüperglükeemilised seisundid, hüperkaleemia Sage: metaboolne atsidoos, muud elektrolüütide tasakaalu muutused, hüponatreemia, vedeliku ülekoormus, hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüpokaleemia, hüpokaltseemia, söögiisu vähenemine, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia Aeg-ajalt: dehüdratsioon, hüpoglükeemia, hüpoproteineemia, hüperfosfateemia

Psühhiaatrilised häired Väga sage: unetus Sage: segasus ja desorientatsioon, depressioon, ärevuse sümptomid, hallutsinatsioonid, psüühikahäired, alanenud meeleolu, meeleolu muutused ja häired, hirmuunenäod Aeg-ajalt: psühhootiline häire Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu, treemor Sage: närvisüsteemi häired, krambid, teadvuse häired, perifeersed neuropaatiad, pearinglus, paresteesiad ja düsesteesiad, kirjaoskuse halvenemine Aeg-ajalt: entsefalopaatia, ajuverevalumid ja tserebrovaskulaarsed atakid, kooma, kõne- ja keelemuutused, paralüüs ja parees, amneesia Harv: hüpertoonia Väga harv: müasteenia Teadmata: pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES)

Silma kahjustused Sage: silma kahjustused, ähmane nägemine, valguskartus Aeg-ajalt: katarakt Harv: pimedus Teadmata: nägemisnärvi neuropaatia

Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: kohin kõrvus Aeg-ajalt: hüpoakuusia

Harv: neurosensoorne kurtus Väga harv: kuulmislangus

Südame häired Sage: südame isheemiatõbi, tahhükardia Aeg-ajalt: südamepuudulikkus, ventrikulaarsed arütmiad ja südameseiskus, supraventrikulaarsed arütmiad, kardiomüopaatiad, ventrikulaarne hüpertroofia, südamepekslemine Harv: perikardi efusioon Väga harv: Torsades de pointes

Vaskulaarsed häired Väga sage: hüpertensioon Sage: trombemboolsed ja isheemilised tüsistused, hüpotensiivsed vaskulaarsed häired, hemorraagia, perifeersed vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: jäsemete süvaveenitromboos, šokk, infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: parenhümatoosne kopsuhaigus, hingeldus, pleura efusioon, köha, farüngiit, ninakinnisus ja põletikud Aeg-ajalt: hingamispuudulikkus, respiratoorsed häired, astma Harv: äge respiratoorse distressi sündroom

Seedetrakti häired Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus Sage: seedetrakti nähud ja sümptomid, oksendamine, seedetrakti- ja kõhuvalud, seedetrakti põletikulised haigused, seedetrakti verejooksud, seedetrakti haavand ja perforatsioon, astsiit, stomatiit ja haavandid, kõhukinnisus, düspeptilised nähud ja sümptomid, kõhugaasid, kõhupuhitus ja kõhu suurenemine, vedel iste Aeg-ajalt: äge ja krooniline pankreatiit, paralüütiline iileus, gastroösofageaalne reflukshaigus, maotühjenemise häired Harv: pankrease pseudotsüst, subiileus

Maksa ja sapiteede häired Sage: sapijuha haigused, hepatotsellulaarne kahjustus ja hepatiit, kolestaas ja ikterus Harv: venooklusiivne maksahaigus, maksaarteri tromboos Väga harv: maksapuudulikkus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve, sügelus, alopeetsia, akne, suurenenud higistamine Aeg-ajalt: dermatiit, valgustundlikkus Harv: toksiline epidermise nekrolüüs (Lyelli sündroom) Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: liigesevalu, seljavalu, lihasspasmid, jäseme valu Aeg-ajalt: liigesekahjustused Harv: vähenenud liikuvus

Neerude ja kuseteede häired Väga sage: neerukahjustus Sage: neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus, toksiline nefropaatia, neerutorukeste nekroos, kuseteede häired, oliguuria, põie ja ureetra sümptomid Aeg-ajalt: hemolüütilis-ureemiline sündroom, anuuria Väga harv: nefropaatia, hemorraagiline tsüstiit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: düsmenorröa ja emaka veritsus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: palavik, valu ja ebamugavustunne, asteenilised seisundid, tursed, kehatemperatuuri tajumise häired, Aeg-ajalt: gripilaadne haigus, närvilisus, halb enesetunne, hulgiorganpuudulikkus, survetunne rindkeres, temperatuuritalumatus Harv: kukkumine, haavand, rindkere pingsus, janu Väga harv: rasvkoe osakaalu suurenemine

Uuringud Väga sage: kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides Sage: vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu suurenemine Aeg-ajalt: vere amülaasi sisalduse suurenemine, kõrvalekalded EKG-s, südame löögisageduse ja pulsi muutused, kehakaalu vähenemine, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine Väga harv: ehhokardiogrammi muutused, QT pikenemine elektrokardiogrammil

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage: primaarne siiriku düsfunktsioon On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. Sellega seoses on teatatud mitmest transplantaadi äratõukereaktsioonist (sagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Jäseme valu on kirjeldatud mitmetes avaldatud juhtumi aruannetes kaltsineuriini inhibiitori indutseeritud valusündroomi (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS) osana. See esineb tavaliselt kahepoolse ja sümmeetrilise, tugeva üleneva valuna alajäsemetes ja võib olla seotud takroliimuse liigse terapeutilise annusega. See sündroom võib reageerida takroliimuse annuse vähendamisele. Mõnedel juhtudel oli vajalik üleminek alternatiivsele immunosupressioonile.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta on kogemused piiratud. Teatatud on mitmetest takroliimuse juhusliku üleannustamise juhtudest; kaasnenud sümptomiteks treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, urtikaaria, letargia ja vere jääklämmastiku, seerumi kreatiniini ning alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine. Spetsiifilist antidooti takroliimus-ravile ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi. Suure molekulkaalu, vähese vesilahustuvuse ning ulatusliku erütrotsüütide ja plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole takroliimus dialüüsitav. Üksikutel väga kõrge plasmakontsentratsiooniga patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud efektiivsed hemofiltratsioon või -diafiltratsioon. Suukaudse intoksikatsiooni korral võivad aidata maoloputus ja/või adsorbendid (nt aktiivsüsi), kui neid kasutatakse vahetult pärast manustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD02

Toimemehhanism Molekulaarsel tasandil avaldub takroliimuse toime seondumisel tsütosoolse proteiiniga (FKBP12), mis vastutab toimeaine intratsellulaarse akumulatsiooni eest. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub selektiivselt ja konkureerivalt ning inhibeerib kaltsineuriini, põhjustades kaltsiumist sõltuva T-raku signaaliedastuse blokaadi, takistades seeläbi tsütokiini geenide transkriptsiooni. Takroliimus on väga efektiivne immunosupressant, mille tõhusust on kontrollitud nii in vitro kui ka in vivo katsetes. Eriti pärsib takroliimus tsütotoksiliste lümfotsüütide moodustumist, mis on peamiselt vastutavad äratõukereaktsiooni eest. Takroliimus pärsib T-raku aktivatsiooni ja T-helper-rakust sõltuvat B-raku proliferatsiooni, samuti lümfokiinide formeerumist (nagu interleukiin-2, -3 ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Üks kord päevas võetava takroliimuse preparaadiga (Advagraf) läbi viidud kliiniliste uuringute tulemused

Maksasiirdamine Nii Advagrafi kui ka Prografi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis kortikosteroididega võrreldi 471 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo maksasiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli Advagrafi rühmas (N = 237) 32,6% ja Prografi rühmas (N = 234) 29,3%. Ravimitevaheline (Advagraf – Prograf) erinevus oli 3,3% [95% usaldusvahemik (–5,7%, 12,3%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 89,2% ja Prografi puhul 90,8%; Advagrafi rühmas suri 25 patisenti (14 naist, 11 meest) ja Prografi rühmas 24 patsienti (5 naist, 19 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 85,3% ja Prografi puhul 85,6% .

Neerusiirdamine Nii Advagrafi kui ka Prografi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis mükofenolaatmofetiili (MMF) ja kortikosteroididega võrreldi 667 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli Advagrafi rühmas (N = 331) 18,6% ja Prografi rühmas (N = 336) 14,9%. Ravimitevaheline (Advagraf – Prograf) erinevus oli 3,8% [95% usaldusvahemik (–2,1%, 9,6%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 96,9% ja Prografi puhul 97,5%; Advagrafi rühmas suri 10 patisenti (3 naist, 7 meest) ja Prografi rühmas 8 patsienti (3 naist, 5 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 91,5% ja Prografi puhul 92,8%.

Nii Prografi, tsüklosporiini kui ka Advagrafi tõhusust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis basiliksimabi antikeha induktsiooni, MMF-i ja kortikosteroididega võrreldi 638 patsiendi puhul, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. 12-kuuline ebaõnnestumise (mille all mõeldi surma, siiriku kaotust, biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni või patsiendi kadumist jälgimisel) määr oli Advagrafi rühmas (N = 214) 14,0%, Prografi rühmas (N = 212) 15,1% ja tsüklosporiini rühmas (N = 212) 17,0%. Ravimitevaheline (Advagraf – tsüklosporiin) erinevus oli –3,0% [95,2% usaldusvahemik (–9,9%, 4,0%)] Advagrafi ja tsüklosporiini võrdlemisel ning –1,9% (Prograf – tsüklosporiin) [95,2% usaldusvahemik (–8,9%, 5,2%)] Prografi ja tsüklosporiini võrdlemisel. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli Advagrafi puhul 98,6%, Prografi puhul 95,7% ja tsüklosporiini puhul 97,6%; Advagrafi rühmas suri 3 patsienti (kõik mehed), Prografi rühmas 10 patsienti (3 naist, 7 meest) ja tsüklosporiini rühmas 6 patsienti (3 naist, 3 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli Advagrafi puhul 96,7%, Prografi puhul 92,9% ja tsüklosporiini puhul 95,7%. Prograf kapslite kliiniline tõhusus ja ohutus esmase organtransplantatsiooni korral Prospektiivsetes uuringutes analüüsiti suukaudse Prograf’i kasutamist primaarse immunosupressandina ligikaudu 175 patsiendil peale kopsu-, 475 patsiendil peale kõhunäärme- ja 630 patsiendil peale soolesiirdamist. Nendes avaldatud uuringutes oli suukaudse Prograf’i ohutusprofiil üldiselt sarnane suurtes uuringutes kirjeldatuga, kus Prograf’i kasutati esmase ravina peale maksa-, neeru- ja südamesiirdamist. Järgnevalt on toodud kokkuvõte suurtes uuringutes saadud efektiivsuse tulemustest iga näidustuse puhul.

Kopsusiirdamine

Suukaudse Prograf’i hiljutise multitsentrilise uuringu vaheanalüüsis vaadeldi 110 patsienti, kes randomiseeriti 1:1 saama kas takroliimust või tsüklosporiini. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,01...0,03 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,05...0,3 mg/kg päevas. Takroliimusega ravitud patsientidel täheldati tsüklosporiini saanud patsientidega võrreldes vähem akuutse äratõukereaktsiooni episoode (11,5% versus 22,6%), vähem kroonilise äratõukereaktsiooni juhte ja oblitereerivat bronhioliiti (2,86% versus 8,57%) esimese transplantatsioonijärgse aasta jooksul. Patsientide esimese aasta elulemus oli takroliimuse grupis 80,8% ja tsüklosporiini grupis 83%. Ühes teises randomiseeritud uuringus osales 66 takroliimusega ja 67 tsüklosporiiniga ravitud patsienti. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,025 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,15 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 10...20 ng/ml. Patsientide esimese aasta elulemus oli 83% takroliimuse grupis ja 71% tsüklosporiini grupis, teise aasta elulemus oli vastavalt 76% ja 66%. Akuutse äratõukereaktsiooni episoode 100 patsiendipäeva kohta esines arvuliselt vähem takroliimuse grupis (0,85 episoodi) kui tsüklosporiini grupis (1,09 episoodi). Oblitereeriv bronhioliit avaldus takroliimuse grupis 21,7% patsientidest võrreldes 38,0%-ga tsüklosporiini grupis (p=0,025). Märkimisväärselt rohkem tsüklosporiiniga ravitud patsiente (n=13) vajas ravi vahetust takroliimuse vastu kui vastupidi (n=2) (p=0,02). Kahe keskusega lisauuringus randomiseeriti 26 patsienti takroliimuse gruppi ja 24 patsienti tsüklosporiini gruppi. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,05 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,1...0,3 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 12...15 ng/ml. Esimese aasta elulemus oli 73,1% takroliimuse grupis ja 79,2% tsüklosporiini grupis. Akuutsete äratõukereaktsioonide puudumine oli takroliimuse grupis sagedasem 6 kuud (57,7% versus 45,8%) ja 1 aasta peale kopsusiirdamist (50% versus 33,3%). Kolm uuringut näitasid sarnast elulemust. Akuutseid äratõukereaktsioone oli arvuliselt vähem takroliimuse kasutamisel kõigis kolmes uuringus ja üks uuringutest näitas takroliimuse puhul oblitereeriva bronhioliidi oluliselt väiksemat esinemissagedust.

Kõhunäärmesiirdamine Suukaudse Prograf’i multitsentriline uuring hõlmas 205 patsienti (samaaegselt läbiviidud kõhunäärme- neeru siirdamine), kes randomiseeriti takroliimuse (n=103) või tsüklosporiini (n=102) gruppi. Protokolli järgi oli takroliimuse suukaudne algannus 0,2 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 8...15 ng/ml 5. päevaks ja 5...10 ng/ml 6 kuu pärast. Kõhunäärmesiirikuga patsientide elulemus peale esimest aastat oli märkimisväärselt suurem takroliimuse (91,3%) kui tsüklosporiini puhul (74,5%) (p<0,0005), arvestades asjaolu, et neerusiirikuga patsientide elulemus oli sarnane mõlemas grupis. Lõppkokkuvõttes vahetas 34 patsienti tsüklosporiinravi takroliimuse vastu, arvestades asjaolu, et ainult 6 takroliimusega ravitud patsienti vajasid alternatiivset ravi. Soolesiirdamine Ühekeskuselise kliinilise uuringu publitseeritud andmed suukaudse Prograf’i kasutamise kohta esmase ravina peale soolesiirdamist näitasid, et 155 takroliimust ja prednisolooni saava patsiendi (65 soolesiirikuga, 75 maksa- ja soolesiirikuga ja 25 mitme siseelundi siirikuga patsienti) protokollitud elulemus oli peale 1. aastat 75%, peale 5. aastat 54% ja peale 10. aastat 42%. Esialgu oli takroliimuse suukaudne algannus 0,3 mg/kg päevas. Tulemused muutusid pidevalt paremaks kasvavate kogemuste varal 11 aasta jooksul. Mitmed uuendused, nagu Epstein-Barri (EBV) ja CMV infektsioonide varajase avastamise meetodid, luuüdi kasvatamine, interleukiin-2 antagonisti daklisumabi täiendav kasutamine, takroliimuse väiksemad algannused minimaalse sihtkontsentratsiooniga 10...15 ng/ml ja hiljaaegu siiriku kiiritus, aitavad aja jooksul kaasa tulemuste paranemisele selle näidustuse korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Inimestel võib takroliimus imenduda kogu seedetrakti ulatuses. Üldiselt imendub takroliimus kiiresti. Advagraf on takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm, mis suukaudse manustamise

järgselt imendub aeglasemalt – keskmine aeg maksimaalse kontsentratsiooni (C ) saabumiseni veres on umbes 2 tundi (t ). max Imendumine on varieeruv ja takroliimuse keskmine suukaudne biosaadavus (uuringutes kasutatud Prograf’i) jääb vahemikku 20...25% (individuaalne vahemik täiskasvanud patsientidel 6...43%). Advagraf’i suukaudne biosaadavus vähenes ravimi manustamisel pärast sööki. Koos toiduga manustamisel vähenesid nii Advagraf’i imendumise kiirus kui imendunud kogus. Sapivoolus ei mõjuta takroliimuse imendumist, mistõttu võib ravi Advagraf’iga alustada suukaudselt. Advagraf’i AUC ja täisvere steady-state (püsioleku) minimaalse kontsentratsiooni vahel esineb tugev korrelatsioon. Täisvere minimaalsete kontsentratsioonide jälgimise abil saab hästi hinnata süsteemset ekspositsiooni. Jaotumine Pärast intravenoosset infusiooni võib takroliimuse dispositsiooni inimesel kirjeldada kahefaasilisena. Süsteemses vereringes seondub takroliimus tugevalt erütrotsüütidega, andes ligikaudseks täisvere/plasmakontsentratsiooni jaotumise suhtarvuks 20:1. Vereplasmas seondub takroliimus ulatuslikult (> 98,8%) plasmavalkudega, peamiselt seerumi albumiini ja happelise α -glükoproteiiniga. Takroliimus jaotub organismis laialdaselt. Plasmakontsentratsioonidel põhinev püsioleku jaotusruumala on ligikaudu 1300 liitrit (terved isikud). Vastavad täisverel põhinevad andmed oli keskmiselt 47,6 liitrit. Metabolism Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt tsütokroom P450-3A4 (CYP3A4) ja tsütokroom P450-3A5 (CYP3A5) kaudu. Takroliimus metaboliseerub märkimisväärselt ka sooleseinas. Kindlaks on tehtud mitu metaboliiti. Ainult ühel neist on in vitro takroliimusega sarnane immunosupressiivne toime. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immunosupressiivne toime või puudub see üldse. Süsteemses vereringes leidub vaid üks inaktiivne metaboliit väikeses kontsentratsioonis. Seetõttu ei mõjuta metaboliidid takroliimuse farmakoloogilist toimet. Eritumine Takroliimus on väikese kliirensiga aine. Tervetel isikutel oli keskmine kogu keha kliirens 2,25 l/h, arvestatuna täisvere kontsentratsioonide alusel. Maksa-, neeru- ja südametransplantaadiga täiskasvanud patsientidel olid väärtused vastavalt 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Sellised tegurid, nagu väike hematokrit ja valgusisaldus, mis põhjustavad takroliimuse seondumata fraktsiooni tõusu, või kortikosteroidide indutseeritud metabolismi suurenemine, on arvatavasti vastutavad kliirensi suuremate väärtuste eest pärast transplantatsiooni. Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja varieeruv. Tervetel isikutel on täisvere keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 43 tundi. Pärast radioaktiivselt 14C-märgistatud takroliimuse intravenoosset ja suukaudset manustamist eritus enamik radioaktiivsusest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest eritus uriiniga. Vähem kui 1% muutumatul kujul takroliimusest määrati kindlaks uriinis ja roojas, mis näitab, et takroliimus metaboliseerub enne eliminatsiooni peaaegu täielikult: sapi olemasolu tagab eliminatsiooni peamist teed pidi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja paavianidega läbiviidud toksilisuse uuringutes olid esmased kahjustatud organid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus toksilisi toimeid närvisüsteemile ja silmadele. Pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid täheldati küülikutel pärast takroliimuse veenisisest manustamist. Takroliimuse manustamisel intravenoosselt kiire infusioonina/boolussüstena annuses 0,1…1,0 mg/kg, on mõnedel loomaliikidel täheldatud QTc- pikenemist. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis nende annuste manustamisel saadi, olid 150 ng/ml, mis on üle 6 korra kõrgem keskmistest plasmakontsentratsioonidest, mida täheldati Advagrafi puhul kliinilise transplantatsiooni käigus. Embrüofetaalset toksilisust täheldati rottidel ja küülikutel ning see piirdus annustega, mis põhjustasid emasloomadel märkimisväärset kahjustust. Rottidel häirus emasloomade reproduktiivne funktsioon (sh poegimine) toksiliste annuste kasutamisel ning järglastel olid vähenenud sünnikaal, elulemus ja kasv. Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele (spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemine).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu: Hüpromelloos Etüültselluloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat.

Kapsli kest: Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Naatriumlaurüülsulfaat Želatiin.

Trükitint (Opacode S-1-15083): Šellak Letsitiin (soja) Simetikoon Punane raudoksiid (E172) Hüdroksüpropüültselluloos.

6.2 Sobimatus

Takroliimus ei sobi kokku PVC-ga (polüvinüülkloriidiga). PVC-d ei tohi sisaldada torud, süstlad ja muud vahendid, mida kasutatakse Advagraf kapsli sisust suspensiooni valmistamiseks.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast alumiiniumpakendi avamist: 1 aasta

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PVDC alumiiniumblister või üheannuseline perforeeritud blister, mis on koos kuivatusainega alumiiniumpakendis. 10 kapslit blisterpakendis. Advagraf 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid: Pakendi suurused: 30, 50 ja 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit blisterpakendis või 30×1, 50×1 ja 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit üheannuselistes perforeeritud blistrites.

Advagraf 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid: Pakendi suurused: 30, 50, 60 ja 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit blisterpakendis või 30×1, 50×1, 60×1 ja 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit üheannuselistes perforeeritud blistrites.

Advagraf 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid: Pakendi suurused: 30, 50 ja 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit blisterpakendis või 30×1, 50×1 ja 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit üheannuselistes perforeeritud blistrites.

Advagraf 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid: Pakendi suurused: 30, 50 ja 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit blisterpakendis või 30×1, 50×1 ja 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit üheannuselistes perforeeritud blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Takroliimuse immunosupressiivsete toimete põhjal tuleb takroliimust sisaldavate ravimite süstitavate, pulbri või graanulite kujul esinevate ravimvormide ettevalmistamisel vältida ravimi inhalatsiooni või otsest kokkupuudet naha või limaskestadega. Kokkupuute korral tuleb pesta nahka ja loputada kahjustatud silma või silmi.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Advagraf 0,5 mg: EU/1/07/387/001 EU/1/07/387/002 EU/1/07/387/009 EU/1/07/387/014 EU/1/07/387/015 EU/1/07/387/016

Advagraf 1 mg: EU/1/07/387/003 EU/1/07/387/004 EU/1/07/387/005 EU/1/07/387/006 EU/1/07/387/017 EU/1/07/387/018 EU/1/07/387/019 EU/1/07/387/020 Advagraf 3 mg: EU/1/07/387/011 EU/1/07/387/012 EU/1/07/387/013 EU/1/07/387/021 EU/1/07/387/022 EU/1/07/387/023

Advagraf 5 mg: EU/1/07/387/007 EU/1/07/387/008 EU/1/07/387/010 EU/1/07/387/024 EU/1/07/387/025

EU/1/07/387/026

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23.04.2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13.04.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Astellas Ireland Co. Ltd Killorglin Co. Kerry, V93FC86 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi perioodilisi ohutusaruandeid kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetelu (EURD loetelu) nõuetega.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toiminguid ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP Advagraf 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Advagraf 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacrolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 0,5 mg takroliimust (monohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi ja sojaletsitiini jälgi. Lisainformatsioon vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 30×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Üks kord päevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge neelake alla kuivatusainet.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalmahutis, niiskuse eest kaitstult.

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/387/001 30 kapslit EU/1/07/387/002 50 kapslit EU/1/07/387/009 100 kapslit EU/1/07/387/014 30×1 kapslit EU/1/07/387/015 50×1 kapslit EU/1/07/387/016 100×1 kapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Advagraf 0,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D - vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} SN: {number} NN: {number}

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER Advagraf 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Advagraf 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacrolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Astellas Pharma Europe B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord päevas.

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

ALUMIINIUMPAKEND Advagraf 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid (30, 50, 100 tk alumiiniumpakendis)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Advagraf 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacrolimusum Suukaudne.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 30×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit

6. MUU

Astellas Pharma Europe B.V.

Üks kord päevas.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP Advagraf 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Advagraf 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacrolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 1 mg takroliimust (monohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi ja sojaletsitiini jälgi. Lisainformatsioon vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 30×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 60 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 60×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Üks kord päevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge neelake alla kuivatusainet.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalmahutis, niiskuse eest kaitstult.

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/387/003 30 kapslit EU/1/07/387/004 50 kapslit EU/1/07/387/005 60 kapslit EU/1/07/387/006 100 kapslit EU/1/07/387/017 30×1 kapslit EU/1/07/387/018 50×1 kapslit EU/1/07/387/019 60×1 kapslit EU/1/07/387/020 100×1 kapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Advagraf 1 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D - vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} SN: {number} NN: {number}

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER Advagraf 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Advagraf 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacrolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Astellas Pharma Europe B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord päevas.

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

ALUMIINIUMPAKEND Advagraf 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid (30, 50, 60, 100 tk alumiiniumpakendis)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Advagraf 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid TacrolimusumSuukaudne.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 30×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 60 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 60×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit

6. MUU

Astellas Pharma Europe B.V.

Üks kord päevas.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP Advagraf 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Advagraf 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacrolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 3 mg takroliimust (monohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi ja sojaletsitiini jälgi. Lisainformatsioon vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 30×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Üks kord päevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge neelake alla kuivatusainet.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/387/011 30 kapslit EU/1/07/387/012 50 kapslit EU/1/07/387/013 100 kapslit EU/1/07/387/021 30×1 kapslit EU/1/07/387/022 50×1 kapslit EU/1/07/387/023 100×1 kapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Advagraf 3 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} SN: {number} NN: {number}

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER Advagraf 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Advagraf 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacrolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Astellas Pharma Europe B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord päevas.

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

ALUMIINIUMPAKEND Advagraf 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid (30, 50, 100 tk alumiiniumpakendis)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Advagraf 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacrolimusum Suukaudne.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 30×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit

6. MUU

Astellas Pharma Europe B.V.

Üks kord päevas.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP Advagraf 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Advagraf 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacrolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 5 mg takroliimust (monohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi ja sojaletsitiini jälgi. Lisainformatsioon vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 30×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Üks kord päevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge neelake alla kuivatusainet.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/387/007 30 kapslit EU/1/07/387/008 50 kapslit EU/1/07/387/010 100 kapslit EU/1/07/387/024 30×1 kapslit EU/1/07/387/025 50×1 kapslit EU/1/07/387/026 100×1 kapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Advagraf 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} SN: {number} NN: {number}

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER Advagraf 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Advagraf 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacrolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Astellas Pharma Europe B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Üks kord päevas.

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

ALUMIINIUMPAKEND Advagraf 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid (30, 50, 100 tk alumiiniumpakendis)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Advagraf 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Tacrolimusum Suukaudne.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Kõik kapslid tuleb ära kasutada 1 aasta jooksul pärast alumiiniumpakendi avamist ja enne kõlblikkusaja lõppu.

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 30×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 50×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit 100×1 toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit

6. MUU

Astellas Pharma Europe B.V.

Üks kord päevas.