Atorvastatin teva – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atorvastatin Teva, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atorvastatin Teva, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Atorvastatin Teva, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumina). 20 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumina). 40 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumina).

INN. Atorvastatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. 10 mg: Atorvastatin Teva tabletid on valged kuni valkjad ellipsikujulised kaksikkumerad ja siledad õhukese polümeerikattega tabletid. Tableti mõõtmed on ligikaudu 9,7 mm x 5,2 mm. 20 mg: Atorvastatin Teva tabletid on valged kuni valkjad ellipsikujulised kaksikkumerad ja siledad õhukese polümeerikattega tabletid. Tableti mõõtmed on ligikaudu 12,5 mm x 6,6 mm. 40 mg: Atorvastatin Teva tabletid on valged kuni valkjad ellipsikujulised kaksikkumerad ja siledad õhukese polümeerikattega tabletid. Tableti mõõtmed on ligikaudu 15,6 mm x 8,3 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi. Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga patsientidel (vt lõik 5.1) koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist atorvastatiiniga peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust langetaval dieedil, mis peab jätkuma ravi jooksul atorvastatiiniga.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-kolesterooli algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Algannus on tavaliselt 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib kohandada 4-nädalaste või pikemate intervallide järel. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia Enamikul patsientidest saavutatakse kontroll atorvastatiini annusega 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul, maksimaalne ravivastus saabub tavaliselt 4 nädala jooksul. Ravitoime säilib pikaajalise ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Patsientidel tuleb ravi alustada 10 mg atorvastatiiniga ööpäevas. Annused peavad olema individuaalsed ja neid võib kohandada iga 4 nädala järel kuni 40 mg-ni ööpäevas. Seejärel võidakse annust suurendada maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineerida 40 mg atorvastatiini üks kord ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Olemas on ainult piiratud andmed (vt lõik 5.1).

Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on atorvastatiini annus 10 kuni 80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Neil patsientidel tuleb atorvastatiini kasutada täiendava ravimina muu lipiididesisaldust langetava ravi (nt LDL-afereesi) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Kehtivatele ravijuhistele vastava (LDL-) kolesterooli taseme saavutamiseks võivad olla vajalikud suuremad annused.

Koosmanustamine muude ravimitega Samaaegselt atorvastatiini ja C-hepatiidi viirusevastaseid ravimeid elbasviiri/grasopreviiri või tsütomegaloviiruse nakkuse profülaktikaks letermoviiri võtvatel patsientidel ei tohi atorvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4). Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Atorvastatiin on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Eakad Atorvastatiini efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on soovitatavate annuste kasutamisel samasugused nagu üldpopulatsioonis.

Lapsed Hüperkolesteroleemia Laste ravi võivad läbi viia ainult pediaatrilise hüperlipideemia ravis kogenud arstid ja patsientidel tuleb regulaarselt hinnata ravi edukust.

10-aastastele ja vanematele heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Annust võib suurendada kuni 80 mg-ni ööpäevas ravivastuse ja talutavuse alusel. Annuste määramisel tuleb lähtuda iga patsiendi soovituslikest ravieesmärkidest. Annuseid võib kohandada 4-nädalaste või pikemate ajavahemike järel. Annuse suurendamist kuni 80 mg-ni ööpäevas toetavad täiskasvanutel

läbi viidud uuringute andmed ja piiratud andmed heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel läbi viidud kliinilistest uuringutest (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 6…10 aastat läbi viidud avatud uuringutes kogutud ohutuse ja efektiivsuse andmed on piiratud. Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Sellele patsiendigrupile võivad olla sobilikumad teised ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis Atorvastatiin on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga, seda võib manustada ükskõik millal päeva jooksul, koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Atorvastatiin on vastunäidustatud:

• patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• patsientidele, kellel esineb äge maksahaigus või ebaselge põhjusega püsiv seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus, mis ületab normväärtused 3 või enam korda.
• raseduse ajal, rinnaga toitvatele naistele ja rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).
• patsientidele, keda ravitakse C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad mis tahes maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb teostada maksafunktsiooni analüüsid. Transaminaaside aktiivsuse tõusu korral tuleb patsiente jälgida kuni vastavate analüüside normaliseerumiseni. Transaminaaside aktiivsuse püsiva tõusu korral 3 või enam korda üle normi ülemise piiri, on soovitatav annuse vähendamine või atorvastatiini ärajätmine (vt lõik 4.8).

Atorvastatiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus. Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (SPARCL - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) Insuldi alatüüpide post-hoc analüüsis ilma südame koronaarhaiguseta (coronary heart disease, CHD) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA), esines platseeboga võrreldes hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne infarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse infarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski ja kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda võimalikku riski hemorraagilise insuldi tekkeks (vt lõik 5.1).

Toimed skeletilihastele Harva võib atorvastatiin sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele avaldada toimet skeletilihastele ja põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib progresseeruda rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad kreatiinkinaasi (KK) sisalduse oluline tõus (> 10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad viia neerupuudulikkuseni. Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja kreatiinkinaasi sisalduse

tõus vereseerumis, mis püsivad ka pärast statiiniga ravi lõpetamist, positiivne anti-HMG CoA reduktaasi antikeha ja paranemine immunosupressiivsete ainetega.

Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Atorvastatiini kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Enne ravi Atorvastatiini tuleb ettevaatusega välja kirjutada/määrata rabdomüolüüsi soodustavate faktoritega patsientidele. Järgmistel juhtudel tuleb enne statiinravi alustamist mõõta KK sisaldust:

• neerukahjustus;
• hüpotüreoidism;
• pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekondlikus anamneesis;
• anamneesis lihastoksilisus eelneva statiin- või fibraatravi korral;
• anamneesis maksahaigus ja/või rohke alkoholi tarbimine;
• eakatel patsientidel (> 70-aastased) tuleb kaaluda selliste mõõtmiste vajalikkust vastavalt rabdomüolüüsi soodustavate faktorite olemasolule;
• olukorrad, kus võib tekkida plasmakontsentratsiooni suurenemine, nt koostoimed (vt lõik 4.5) ja teised patsientide erigrupid, sh geneetilised alamgrupid (vt.lõik 5.2).

Sellistes olukordades tuleb kaaluda ravist saadava potentsiaalse kasu ja võimalike riskide vahekorda ning soovitatav on kliiniline jälgimine. Kui KK väärtus on ravieelselt oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi mõõtmine/määramine Kreatiinkinaasi (KK) ei tohi mõõta pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb tõenäoliselt KK sisalduse suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuse interpreteerimise keeruliseks. Juhul kui KK plasmasisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb mõõtmist 5...7 päeva pärast korrata, et kinnitada saadud tulemusi.

Ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe, kui neil tekib teadmata põhjusel lihasvalu, - krambid või -nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
• Kui need sümptomid tekivad ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata KK sisaldus plasmas. Kui leitakse, et see sisaldus on oluliselt tõusnud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui KK sisaldus on ≤ 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid taanduvad ja KK väärtused normaliseeruvad, võib kaaluda atorvastatiini või mõne muu statiini taasmanustamist väikseima annusega ja hoolika jälgimise all.
• Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib KK sisalduse kliiniliselt oluline tõus (> 10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega Rabdomüolüüsi risk suureneb atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada atorvastatiini kontsentratsiooni plasmas, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia tekke risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibraatide, C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite (nt botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir, ledipasviir/sofosbuviir), erütromütsiini, niatsiini või esetimiibi samaaegsel kasutamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Juhul kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on hädavajalik, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid saavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, on soovitatav kasutada väiksemat atorvastatiini maksimumannust. Lisaks tuleb

tugevate CYP3A4 inhibiitorite korral kaaluda väiksema algannuse kasutamist ja soovitatav on nende patsientide adekvaatne kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) ja daptomütsiini samaaegne manustamine võib suurendada müopaatia ja/või rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.5). Daptomütsiini võtvate patsientide puhul tuleks kaaluda Atorvastatin Teva kasutamise ajutist peatamist, välja arvatud juhul, kui samaaegsest manustamisest saadav kasu kaalub üles riski. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb KK sisaldust mõõta 2...3 korda nädalas ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida mis tahes nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata müopaatiale.

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega või 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist fusidiinhappega. Patsientidel, kellel süsteemse fusidiinhappe kasutamist peetakse vajalikuks, tuleb statiinravi katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Fusidiinhapet koos statiinidega saanud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb soovitada pöörduda kohe arstiga poole, kui ilmnevad mis tahes lihasnõrkuse, -valu või –helluse sümptomid.

Ravi statiinidega võib uuesti alustada pärast seitsme päeva möödumist viimasest fusidiinhappe annusest.

Erandolukordades, kus pikaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb atorvastatiini ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhupõhiselt ning hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõnede statiinide kasutamisel on teatatud üksikutest interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Selle seisundiga kaasuvate sümptomite hulka võivad kuuluda düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Kui kahtlustatakse, et patsiendil on tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb statiinravi lõpetada.

Diabeet Osa tõendeid viitab sellele, et statiinide klass tõstab vere glükoosisisaldust ning mõnedel patsientidel, kellel on kõrge risk diabeedi tekkeks, võib põhjustada hüperglükeemiat, mille puhul on kohane diabeedi ravi. Siiski, see risk ei kaalu üles vaskulaarse riski vähenemist statiinidega ja seetõttu ei tohiks olla statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskipatsiente (vere glükoositase tühja kõhuga 5,6...6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrgvererõhutõbi) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt vastavalt kohalikele ravijuhistele. Lapsed 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele (vt lõik 4.8).

Abiaine Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 g) naatriumi õhukeses polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt manustatud ravimite toime atorvastatiinile

Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka väljavoolu transporteri P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja

sapikliirensit (vt lõik 5.2). Samaaegne kasutamine CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimitega võib viia atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemisele ja tõsta müopaatia riski. Riski võib suurendada ka atorvastatiini manustamine koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada müopaatiat, nagu fibriinhappe derivaadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned C-hepatiidi viiruse vastased ravimid (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atazanaviir, indinaviir, darunaviir, jt) samaaegset manustamist tuleks võimalusel vältida. Juhtudel, kus nende ravimite samaaegset manustamist atorvastatiiniga ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemat alg- ja maksimaalse annuse kasutamist ning soovitatav on patsiendi asjakohane kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel kombinatsioonis statiinidega on täheldatud müopaatia riski suurenemist. Amiodarooni ja verapamiili toime kohta atorvastatiinile ei ole koostoime uuringuid läbi viidud. Teadaolevalt pärsivad nii amiodaroon kui ka verapamiil CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib põhjustada suurenenud ekspositsiooni atorvastatiinile . Seetõttu tuleb samaaegsel mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi asjakohane kliiniline jälgimine. Pärast ravi alustamist inhibeeriva ravimiga või pärast annuse kohandamist on soovitatav asjakohane kliiniline jälgimine.

CYP3A4 indutseerijad Atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos tsütokroom P450 3A indutseerijatega (nt efavirens, rifampitsiin, liht-naistepuna ürt) võib tulemuseks olla atorvastatiini kontsentratsiooni vähenemine plasmas erineval määral. Rifampiini duaalse koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A induktsioon ja maksarakkude tagasihaardetransporteri OATP1B1 inhibeerimine), on atorvastatiini soovitatav manustada üheaegselt rifampitsiiniga, sest atorvastatiini hilisem manustamine pärast rifampitsiini toob kaasa atorvastatiini kontsentratsiooni olulise vähenemise plasmas. Rifampitsiini toime atorvastatiini kontsentratsioonidele maksarakkudes on siiski teadmata ja kui koosmanustamist ei saa vältida, tuleb patsienti hoolikalt jälgida toime efektiivsuse suhtes.

Transpordi inhibiitorid Transportvalkude inhibiitorid võivad suurendada süsteemset ekspositsiooni atorvastatiinile. Tsüklosporiin ja letermoviir on mõlemad nende transporterite inhibiitorid, mis on seotud atorvastatiini ümberpaigutamisega, st OATP1B1/1B3, P-gp ja BCRP, viies seega atorvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemiseni (vt tabel 1). Maksa tagasihaarde transporterite pärssimise mõju atorvastatiini ekspositsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitatav annuse vähendamine ja jälgida kliinilise toime suhtes (vt tabel 1). Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõik 4.4).

Gemfibrosiil/fibriinhappe derivaadid Fibraatide monoteraapiat on vahetevahel seostatud lihastega seotud kõrvaltoimetega, sh rabdomüolüüs. Nende tüsistuste risk võib suureneda fibriinhappe derivaatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb ravieesmärgi saavutamiseks kasutada väikseimat atorvastatiini annust ja patsienti tuleb sobivalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib Esetimiibi monoteraapiaga on kaasnenud lihaste kõrvaltoimeid, sh rabdomüolüüs. Nende tüsistuste risk võib suureneda esetimiibi kasutamisel koos atorvastatiiniga. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.

Kolestipool Samaaegsel manustamisel koos kolestipooliga langes atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas (atorvastatiini kontsentratsiooni suhtarv: 0,74). Toime lipiididele oli atorvastatiini ja kolestipooli samaaegsel manustamisel siiski tugevam kui kummagi ravimi toime üksikult võetuna.

Fusidiinhape Müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk võib suureneda süsteemse fusidiinhappe samaaegsel manustamisel koos statiinidega. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemat) ei ole praegusel hetkel teada. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on täheldatud rabdomüolüüsi (sealhulgas mõned surmajuhtumid). Kui ravi süsteemse fusidiinhappega on vajalik, peab ravi atorvastatiiniga katkestama kogu fusidiinhappega ravimise ajaks (vt lõik 4.4).

Kolhitsiin Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik.

Daptomütsiin Daptomütsiiniga samaaegselt manustatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) puhul on teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi juhtudest. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitatav asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.4).

Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin 10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval samaaegsel manustamisel suurenes digoksiini tasakaalukontsentratsioon pisut. Digoksiini võtvaid patsiente tuleb vastavalt jälgida.

Suukaudsed kontratseptiivid Atorvastatiini ja suukaudsete kontratseptiivide samaaegne kasutamine suurendab noretindrooni ja etünüülöstradiooli sisaldust plasmas.

Varfariin Kliinilises uuringus patsientidel, kes said pikaajalist ravi varfariiniga, põhjustas samaaegne 80 mg atorvastatiini üks kord ööpäevas manustamine varfariiniga protrombiiniaja vähest lühenemist ligikaudu 1,7 sekundi võrra annustamise esimesel neljal päeval, mis normaliseerus 15-päevase atorvastatiini ravi jooksul. Kuigi vaid väga harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest koostoimetest antikoagulantidega , tuleb kumariin-tüüpi antikoagulante saavate patsientide protrombiiniaeg kindlaks määrata enne atorvastatiini ravi alustamist ja ravi alguses piisavalt sageli, et vältida protrombiiniaja olulist kõikumist. Kui stabiilne protrombiiniaeg on dokumenteeritud, võib protrombiini aega jälgida selliste intervallidega, mida tavaliselt soovitatakse kumariin-tüüpi antikoagulante saavatele patsientidele. Kui atorvastatiini annust muudetakse või ravi katkestatakse, tuleb sama protseduuri korrata. Atorvastatiini ravi ei ole seostatud veritsustega ega protrombiiniaja muutustega antikoagulante mittesaavatel patsientidel. Lapsed Ravimite koostoime uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvesse võtta ülalmainitud koostoimeid täiskasvanutel ja hoiatusi lõigus 4.4.

Ravimite koostoimed

Tabel 1. Koosmanustatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt kasutatud ravim Atorvastatiin ja annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord 8,3 Samaaegne manustamine ööpäevas/pibrentasviir 120 mg ööpäevas 7 päeva glekapreviiri või pibrentasviiri üks kord ööpäevas, 7 päeva sisaldavate ravimitega on

Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, 9,4 Kui samaaegne manustamine koos ööpäevas/ritonaviir 200 mg 10 mg 20. päeval atorvastatiiniga on vajalik, ei tohi kaks korda ööpäevas, 8 päeva ületada annust 10 mg atorvastatiini (päevad 14…21) ööpäevas. Soovitatakse nende Telapreviir 750 mg iga 8 tunni 20 mg ühekordse 7,9 patsientide kliinilist jälgimist. järel, 10 päeva annusena Tsüklosporiin 5,2 mg/kg 10 mg üks kord 8,7 ööpäevas, stabiilne annus ööpäevas, 28 päeva Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks kord 5,9 Kui samaaegne manustamine koos ööpäevas/ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva atorvastatiiniga on vajalik, kaks korda ööpäevas, 14 soovitatakse kasutada väiksemaid päeva atorvastatiini säilitusannuseid. Kui Klaritromütsiin 500 mg kaks 80 mg üks kord 4,5 atorvastatiini annus ületab 20 mg, korda ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 8 päeva on soovitatav neid patsiente Sakvinaviir 400 mg kaks 40 mg üks kord 3,9 Kui samaaegne manustamine koos korda ööpäevas/ritonaviir (300 ööpäevas, 4 päeva atorvastatiiniga on vajalik, mg kaks korda ööpäevas alates soovitatakse kasutada väiksemaid päevast 5…7, suurendatud atorvastatiini säilitusannuseid. Kui kuni 400 mg kaks korda atorvastatiini annus ületab 40 mg, ööpäevas 8. päeval), päevad on soovitatav neid patsiente 4…18, 30 minutit pärast kliiniliselt jälgida. atorvastatiini annust Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord 3,4 ööpäevas/ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva kaks korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg ühekordse 3,3 ööpäevas, 4 päeva annusena Fosamprenaviir 700 mg kaks 10 mg üks kord 2,5 korda ööpäevas/ritonaviir 100 ööpäevas, 4 päeva mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Fosamprenaviir 1400 mg kaks 10 mg üks kord 2,3 korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 päeva Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg ühekordse 1,95 Samaaegsel manustamisel ööpäevas/grasopreviir 200 mg annusena elbasviiri voi grasopreviiri üks kord ööpäevas, 13 päeva sisaldavate ravimitega ei tohi Letermoviir 480 mg üks kord 20 mg ühekordse 3,29 Samaaegsel manustamisel ööpäevas, 10 päeva annusena letermoviiri sisaldavate ravimitega Nelfinaviir 1250 mg kaks 10 mg üks kord 1,74 Ei ole konkreetseid soovitusi. korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 28 päeva

Greipfruudimahl, 240 ml üks 40 mg, ühekordse 1,37 Ravi ajal atorvastatiiniga ei ole kord ööpäevas* annusena soovitav juua suurtes kogustes Diltiaseem 240 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,51 Pärast ravi alustamist diltiaseemiga ööpäevas, 28 päeva annusena või annuste kohandamist on Erütromütsiin 500 mg neli 10 mg, ühekordse 1,33 Soovitatakse väiksemat korda ööpäevas, 7 päeva annusena maksimaalset annust ja nende Amlodipiin 10 mg, ühekordse 80 mg, ühekordse 1,18 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena annusena Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord 1,00 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, 2 nädalat Kolestipool 10 g kaks korda 40 mg üks kord 0,74** Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 24 nädalat ööpäevas, 8 nädalat Antatsiidi suspensioon 10 mg üks kord 0,66 Ei ole konkreetseid soovitusi. (magneesium- ja ööpäevas, 15 päeva alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml neli korda ööpäevas, 17 päeva Efavirens 600 mg üks kord 10 mg, 3 päeva 0,59 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,12 Kui samaaegset manustamist ei saa ööpäevas, 7 päeva annusena vältida, soovitatakse (samaaegselt manustatud) atorvastatiiniga samal ajal Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 0,20 manustada rifampitsiini ja patsienti ööpäevas, 5 päeva (eraldi annusena kliiniliselt jälgida. annustena) Gemfibrosiil 600 mg kaks 40 mg ühekordse 1,35 Soovitatakse väiksemat algannust korda ööpäevas, 7 päeva annusena ja nende patsientide kliinilist Fenofibraat 160 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,03 Soovitatakse väiksemat algannust ööpäevas, 7 päeva annusena ja nende patsientide kliinilist Botsepreviir 800 mg kolm 40 mg ühekordse 2,3 Soovitatakse väiksemat algannust korda ööpäevas, 7 päeva annusena ja nende patsientide kliinilist & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). # Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas ka aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Suurte greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine suurendas atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. ** Suhtarv tugineb ühel proovil, mis koguti 8…16 tunni möödumisel manustamisest.

Tabel 2. Atorvastatiini toime koosmanustatud ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim annustamisskeem Ravim/Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus 80 mg üks kord ööpäevas, Digoksiin 0,25 mg üks kord 1,15 Digoksiini saavaid patsiente 10 päeva ööpäevas, 20 päeva tuleb hoolikalt jälgida. 40 mg üks kord ööpäevas, Suukaudne rasestumisvastane Ei ole konkreetseid soovitusi. 22 päeva preparaat üks kord ööpäevas, 2 80 mg üks kord ööpäevas, * Fenasoon, 600 mg ühekordse 1,03 Ei ole konkreetseid soovitusi. 15 päeva annusena 10 mg ühekordse Tipranaviir 500 mg kaks korda 1,08 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena ööpäevas/ritonaviir 200 mg 10 mg üks kord ööpäevas, Fosamprenaviir 1400 mg kaks 0,73 Ei ole konkreetseid soovitusi. 4 päeva korda ööpäevas, 14 päeva 10 mg üks kord ööpäevas, Fosamprenaviir 700 mg kaks 0,99 Ei ole konkreetseid soovitusi. 4 päeva korda ööpäevas/ritonaviir 100 & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3).

Rasedus Atorvastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravimi ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Rasedatel naistel ei ole läbi viidud kontrollitud kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga. Harva on teatatud kaasasündinud arenguriketest pärast intrauteriinset kokkupuudet HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Ema ravi atorvastatiiniga võib vähendada loote mevalonaadi taset, mis on kolesterooli biosünteesi prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ja üldiselt peaks rasedusaegne lipiidide taset langetava ravi katkestamine omama vähest mõju pikaajalisele primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud riskile.

Nendel põhjustel ei tohi atorvastatiini kasutada naistel, kes on rasedad, üritavad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi atorvastatiiniga tuleb katkestada raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase. (vt lõik 4.3).

Imetamine Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Rottidel olid atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid sarnased kontsentratsioonidele piimas (vt lõik 5.3).Tõsiste kõrvaltoimete ohu tõttu ei tohi atorvastatiini võtvad naised oma imikuid rinnaga toita (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilsus Loomkatsetes ei avaldanud atorvastatiin mõju isaste ega emaste loomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Atorvastatiin mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Atorvastatiini platseebokontrolliga kliiniliste uuringute andmebaasi kuulub 16 066 patsienti (8755 atorvastatiini vs 7311 platseebo rühmas), kes said ravi keskmiselt 53-nädalase perioodi jooksul. Kõrvaltoimete tõttu lõpetas ravi 5,2% atorvastatiini rühma patsientidest ja 4,0% platseebo rühma patsientidest.

Kliiniliste uuringute andmete ja ulatusliku turuletulekujärgse kogemuse alusel on järgnevates lõikudes toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimed on esitatud hinnangulise esinemissageduse alusel vastavalt järgmisele konventsioonile: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired Sage: allergilised reaktsioonid. Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: hüperglükeemia. Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu tõus, isutus.

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired Sage: peavalu. Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeuusia, amneesia. Harv: perifeerne neuropaatia. Teadmata: raskekujuline müasteenia. Silma kahjustused Aeg-ajalt: hägune nägemine. Harv: nägemishäired. Teadmata: okulaarne müasteenia.

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: tinnitus. Väga harv: kuulmiskadu.

Vaskulaarsed häired Harv: vaskuliit.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired

Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus. Aeg-ajalt: oksendamine, üla- ja alakõhuvalu, röhitsus, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: hepatiit. Harv: kolestaas. Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: urtikaaria, nahalööve, kihelus, alopeetsia. Harv: angioneurootiline ödeem, bulloossed dermatiidid, sh multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs, lihhenoidne ravimireaktsioon.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia, valu jäsemetes, lihasspasmid, liigeste tursed, seljavalu. Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus. Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, lihasrebend, tendinopaatia, mis mõnikord tüsistub kõõluse rebendiga. Väga harv: luupuselaadne sündroom. Teadmata: immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rindkeres, perifeerne turse, väsimus, püreksia.

Uuringud Sage: muutused maksafunktsiooni testides, kreatiniinkinaasi sisalduse tõus veres. Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele, on atorvastatiiniga ravitud patsientidel teatatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemisest. Need muutused olid tavaliselt kerged, mööduvad ega nõudnud ravi katkestamist. Kliiniliselt olulist seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist (>3 korda üle normi ülemise piiri) esines 0,8% atorvastatiiniga ravitud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja pöörduv kõigil patsientidel. 2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliiniliste uuringute käigus, täheldati nii nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise puhul seerumi kreatiinkinaasi (KK) aktiivsuse suurenemist (üle 3 korra suurem normväärtusest). Sisalduse tõusu rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed Atorvastatiiniga ravi saanud lastel vanuses 10…17 aastat sarnanes kõrvaltoimete profiil platseeboravi saanud laste omaga; mõlemas ravirühmas olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, sõltumata põhjusliku seose hinnangust, infektsioonid. 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele. Laste ohutuse ja talutavuse profiil sarnanes täiskasvanute teadaolevale atorvastatiini ohutusprofiilile.

Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 520 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 121 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat ja 392 patsienti vanuses 10…17 aastat. Olemasolevate andmete alusel olid laste ja täiskasvanute kõrvaltoimete esinemissagedused, tüübid ja raskusastmed sarnased.

Ravi korral mõnede statiinidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häired;

• depressioon;
• üksikud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4);
• diabeet: esinemissagedus sõltub riskifaktorite (vere glükoositase tühja kõhuga ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrgvererõhutõbi) olemasolust või puudumisest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Atorvastatiini üleannustamisel puudub spetsiaalne ravi. Üleannustamise korral tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Tuleb teostada maksafunktsiooni analüüse ja jälgida KK sisaldust seerumis. Kuna atorvastatiin seondub suures ulatuses plasmaproteiinidega, ei suurenda hemodialüüs eeldatavalt märkimisväärselt atorvastatiini kliirensit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA05

Toimemehhanism Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüül-glutarüül-koensüüm A steroolide (sh kolesterooli) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas liidetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiini (VLDL) koosseisu ja vabastatakse verre, et viia need perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiin (LDL) tekib VLDL-st ja kataboliseeritakse peamiselt LDL suhtes kõrge afiinsusega retseptorite (LDL-retseptorite) poolt.

Atorvastatiin langetab kolesterooli ja lipoproteiinide taset plasmas HMG-CoA reduktaasi inhibeerimise ja sellele järgneva kolesterooli biosünteesi vähendamise kaudu maksas ning suurendab maksarakkude pinnal LDL-retseptorite arvu, millega suurendatakse LDL-i sidumist ja katabolismi. Farmakodünaamilised toimed Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-partiklite arvu. Atorvastatiin suurendab märgatavalt ja kestvalt LDL-i retseptorite aktiivsust, millele lisandub soodne toime tsirkuleerivate LDL-partiklite kvaliteedile. Atorvastatiin on efektiivne LDL-kolesterooli langetaja homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, ehkki see patsientide grupp ei ole tavaliselt allunud ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL- kolesterooli (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidide (14%...33%) kontsentratsiooni ning samal ajal põhjustab HDL-kolesterooli ja apolipoproteiin A1 kontsentratsioonide suurenemist. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sh insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

335 patsienti olid haaratud 8-nädalasesse multitsentrilisse avatud ravimi tasuta kasutamise uuringusse, mille vabatahtlik pikendusfaas oli erineva pikkusega. Nendest patsientidest 89-l oli homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil oli keskmine LDL-kolesterooli vähenemine ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annustes kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse langetamise 40 mg pravastatiiniga toimet koronaarateroskleroosile angiograafia ajal intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, IVUS)). Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiini rühmas (n = 253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli -0,4% (p = 0,98) atorvastatiini rühmas ja +2,7% (p = 0,001) pravastatiini rühmas (n = 249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p = 0,02). Lipiidide intensiivse langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (nt revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiini rühmas vähenes LDL-kolesterool keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiini rühmas vähenes LDL-kolesterool keskmise väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 6) (p < 0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%, p < 0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p < ,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1% (pravastatiin: -22,0%, p < 0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-kolesterooli taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p = ei ole oluline). Atorvastatiini rühmas esines keskmine CRP 36,4%-line vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiini rühmas (p < 0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisega teada.

Äge koronaarsündroom MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n = 1538; platseebo n = 1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga annuses 80 m ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase tulemusnäitaja saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p = 0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p = 0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%). Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega olnud saanud stenokardia ravi ja kelle üldkolesterooli (TC) tase

oli ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt 3 järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥ 55, suitsetamine, diabeet, südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC:HDL-kolesterool > 6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne tüsistus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõigil uuringusse kaasatud patsientidel ei olnud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n = 5168) või platseebot (n = 5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine Tüsistus (%) platseebo) (%) p-väärtus Fataalne CHD pluss mittefataalne 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 MI Üldised kardiovaskulaarsed 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 tüsistused ja revaskularisatsiooniprotseduurid Üldised koronaarsed tüsistused 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1 Keskmiselt 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste esinemismäärade erinevuse alusel. CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs. 212 juhtu, p = 0,17 ja 74 vs. 82 juhtu, p = 0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid seda ei suudetud kindlaks teha naistel, mis võis olla tingitud tüsistuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naissoost patsientidel (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (riskimäärade suhe 0,47 (0,32…0,69), p = 0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (riskimäärade suhe 0,83 (0,59…1,17), p = 0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) 2. tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud anamneesis kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-kolesterool oli ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt üks järgmistest riskifaktoritest: hüpertensioon, samaaegne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n = 1428) või platseeboga (n = 1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine Tüsistus (%) platseebo) (%) p-väärtus Tõsine kardiovaskulaarne tüsistus 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 (fataalne ja mittefataalne AMI, tumm MI, äge CHD surm, ebastabiilne stenokardia, CABG, PTCA, revaskularisatsioon, insult) MI (fataalne ja mittefataalne 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 AMI, tumm MI) Insuldid (fataalne ja mittefataalne) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 1 3.9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud tüsistuste ligikaudsete esinemismäärade erinevuse alusel. AMI = äge müokardiinfarkt; CABG = koronaararteri šuntsiirik; CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt; PTCA = perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Puudusid tõendid patsiendi soo, vanuse või algse LDL-kolesterooli sisalduse mõjust ravi toimele. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseebo rühmas vs. 61 surmajuhtumit atorvastatiini rühmas; p = 0,0592).

Korduv insult Uuringus Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) hinnati 80 mg atorvastatiini ööpäevas või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA) ja kellel ei olnud anamneesis südame koronaarhaigust (CHD). 60% patsientidest olid mehed vanuses 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli keskmiselt 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiini ravi ajal oli keskmine LDL- kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka mittefataalse insuldi tekke riski esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95% usaldusintervall, 0,72…1,00; p = 0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p = 0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et 80 mg atorvastatiini manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) võrreldes platseeboga.

• Risk hemorraagilise insuldi tekkeks suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini vs. 2/48 platseebo korral; riskimäärade suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja risk isheemilise insuldi tekkeks oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).
• Risk hemorraagilise insuldi tekkeks suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne infarkt (20/708 atorvastatiini vs. 4/701 platseebo korral; riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes neil patsientidel ka risk isheemilise insuldi tekkeks (79/708 atorvastatiini vs. 102/701 platseebo korral; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et üldine risk insuldi tekkeks oli suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne infarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli eelnevalt esinenud hemorraagiline insult, oli atorvastatiini korral üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo korral 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli eelnevalt

esinenud lakunaarne infarkt, oli atorvastatiini korral üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo korral 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat 8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-kolesterool oli ≥ 4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥ 2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-kolesterool < 3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-kolesterooli, TC, VLDL-kolesterooli ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-kolesterool ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Teise, ühe ravirühmaga avatud uuringusse registreeriti 271 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga poiss- ja tütarlast vanuses 6...15 aastat, keda raviti kuni kolm aastat atorvastatiiniga. Uuringusse kaasamise eeltingimus oli kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja ravieelne LDL-C sisaldus ≥ 4 mmol/l (ligikaudu 152 mg/dl). Uuringus osales 139 last, kelle arengutase oli Tanneri skaala järgi 1 (üldiselt vanusevahemikus 6...10 aastat). Alla 10- aastastel lastel alustati ravi atorvastatiini 5 mg annusega (närimistablett, üks kord ööpäevas). 10- aastastel ja vanematel lastel alustati ravi atorvastatiini 10 mg annusega (üks kord ööpäevas). Kõigi laste annuseid võis suurendada saavutamaks eesmärki, milleks oli LDL-C < 3,35 mmol/l. Keskmine kaalutud annus lastel vanuses 6...9 aastat oli 19,6 mg ja keskmine kaalutud annus 10-aastastel ja vanematel lastel oli 23,9 mg.

Keskmine (+/- standardhälve) ravieelne LDL-C väärtus oli 6,12 (1,26) mmol/l, mis oli ligikaudu 233 (48) mg/dl. Lõpptulemused on toodud allolevas tabelis 3.

Kasvu ja arengu mis tahes parameetritele (st pikkus, kehakaal, KMI, Tanneri skaala staadium, uurija hinnang üldisele küpsusele ja arengule) ravitoime puudumise osas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel, kes said 3 uuringuaastal atorvastatiini, olid andmed järjepidevad. Erinevatel visiitidel ei esinenud uurija hinnangul ravitoimet pikkusele, kehakaalule ega KMI-le ei vanuse ega soo lõikes. TABEL 3. Atorvastatiini lipiididesisaldust alandav toime heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelistel poistel ja tüdrukutel (mmol/l) Ajapunkt N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#

Ravieelne 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**

30. kuu 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

36. kuu/ET 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***

TC = üldkolesterool; LDL-C = madala tihedusega lipoproteiin-kolesterool; HDL-C = kõrge tihedusega lipoproteiin-kolesterool; TG = triglütseriidid; Apo B = apolipoproteiin B; „36. kuu/ET” hõlmas viimase visiidi andmeid neil patsientidel, kes lõpetasid osalemise enne plaanilist 36. kuu ajapunkti, ning samuti kogu 36 kuu andmeid patsientidel, kes osalesid uuringus 36. kuu lõpuni; “*” = 30. kuu N oli selle parameetri korral 207; “**” = ravieelne N oli selle parameetri korral 270; “***” = 36. kuu/ET N oli selle parameetri korral 243; “#” = Apo B sisaldus g/l.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n = 140) või platseebot (n = 47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui LDL-kolesterooli tase oli > 3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld- kolesterooli, LDL-kolesterooli, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-kolesterooli väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiini rühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseebo rühmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N = 25) põhjustas olulise LDL-kolesterooli vähenemise 26. nädalal (p < 0,05) võrreldes kolestipooliga (N = 31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sh homosügootse hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, mille annust kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini ööpäevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiini ravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiini ravi kohta lastel vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) saabub 1 kuni 2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini max annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest suukaudse lahusega võrreldes 95...99%. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin seondub ≥ 98% ulatuses plasmavalkudega. Biotransformatsioon Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ning mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Atorvastatiin eritub pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt sapiga. Tõenäoliselt ei läbi atorvastatiin märkimisväärset enterohepaatilist retsirkulatsiooni. Atorvastatiini

keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi. Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka selliste väljavoolutransporterite, nagu P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP), substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit.

Patsientide erigrupid

Eakad: atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, samas kui toime lipiididele oli võrreldav toimega noorematele patsientide populatsioonidele.

Lapsed: avatud 8 nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-kolesterooliga ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N = 15) ja Tanneri staadiumiga ≥ 2 (N = 24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL- kolesterooli ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu: atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem C ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ega põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. Neerukahjustus: neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsiooni plasmas ega toimet lipiididele.

Maksakahjustus: kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid plasmas oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC ligikaudu 11 korda). SLOC1B1 polümorfism: kõik HMG-CoA hepaatilise tagasihaarde reduktaasi inhibiitorid, kaasa arvatud atorvastatiin, hõlmavad OATP1B1 transporterit. SLOC1B1 polümorfismiga patsientidel on risk atorvastatiini ekspositsiooni suurenemiseks, mis võib viia rabdomüolüüsi riski suurenemisele (vt lõik 4.4). OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC) kodeeriva geeni polümorfismi seostatakse 2,4 korda suurema ekspositsiooniga atorvastatiinile (AUC), kui isikutel, kellel see genotüübi variant puudub (c.521TT). Nendel patsientidel on võimalik ka atorvastatiini hepaatilise seondumise geneetiline kahjustus. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Atorvastatiin ei omanud mutageenset ega klastogeenset potentsiaali 4 in vitro testis ja ühes in vivo analüüsis. Atorvastatiin ei olnud rottidel kantserogeenne, kuid suured annused hiirtel (mille tulemuseks oli 6...11-kordne AUC , mis saadi inimestel suurima soovitatava annusega), näitasid hepatotsellulaarseid adenoome isastel loomadel ja hepatotsellulaarseid kartsinoome emastel loomadel. On tõendid eksperimentaalsetest loomkatsetest, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüote ja loodete arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei omanud atorvastatiin toimet fertiilsusele ja ei olnud teratogeenne, siiski kirjeldati rottidel ja küülikutel emasloomale toksiliste annuste juures lootetoksilisust. Emasloomade ekspositsioonil atorvastatiini suurtele annustele oli rottide järglaste areng hilisem ja postnataalne elulemus vähenenud. Rottidel on tõendeid platsenta läbimisest. Rottidel on atorvastatiini plasmakontsentratsioonid sarnased kontsentratsioonile piimas. Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkarbonaat Maltoos Kroskarmelloosnaatrium Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Hüdroksüpropüültselluloos Trietüültsitraat (E1505) Polüsorbaat 80 Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-alumiinium blistrid. Atorvastatin Teva on saadaval pakendi suurustes 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 või 200 tabletti. Suure tihedusega polüetüleenpudel kuivatusainega varustatud polüpropüleenist korgiga. Atorvastatin Teva on saadaval pakendi suurustes 50 või 100 tabletti ja 100 tabletiga hulgipakendis (2 pudelit, mõlemas 50 tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 708210 20 mg: 708110 40 mg: 708010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.09.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.02.2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2024