RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AirFluSal Forspiro, 50/250 mikrogrammi annuses, annustatud inhalatsioonipulber AirFluSal Forspiro, 50/500 mikrogrammi annuses, annustatud inhalatsioonipulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks mõõdetud annus AirFluSal Forspiro 50/250 mikrogrammi annuses annustatud inhalatsioonipulbrit sisaldab: 50 mikrogrammi salmeterooli (salmeteroolksinafoaadina) ja 250 mikrogrammi flutikasoonpropionaati. Inhaleeritavale annusele vastab: 45 mikrogrammi salmeterooli (salmeteroolksinafoaadina) ja 233 mikrogrammi flutikasoonpropionaati.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 12,20 mg laktoosmonohüdraati mõõdetud annuse kohta.

Üks mõõdetud annus AirFluSal Forspiro 50/500 mikrogrammi/annuses annustatud inhalatsioonipulbrit sisaldab: 50 mikrogrammi salmeterooli (salmeteroolksinafoaadina) ja 500 mikrogrammi flutikasoonpropionaati. Inhaleeritavale annusele vastab: 45 mikrogrammi salmeterooli (salmeteroolksinafoaadina) ja 465 mikrogrammi flutikasoonpropionaati.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 11,95 mg laktoosmonohüdraati mõõdetud annuse kohta.

INN. Salmeterolum, fluticasonum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Annustatud inhalatsioonipulber.

Valge homogeenne pulber.

Blisterpakendisse pakendatud annustatud inhalatsioonipulbrit manustatakse lillat värvi plastikust kuivpulberinhalaatoriga.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Astma Bronhiaalastma regulaarne ravi pikatoimelise beeta2-adrenoretseptori agonisti ja inhaleeritava glükokortikosteroidi kombinatsioonpreparaadiga on sobiv, kui:

• inhaleeritavad glükokortikosteroidid ja „vastavalt vajadusele“ inhaleeritav beeta2- adrenoretseptori agonist ei taga piisavat kontrolli astmanähtude üle;

• on juba saavutatud piisav kontroll inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise beeta2- adrenoretseptori agonistiga.

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK) Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (FEV < 60% normist enne bronhodilataatori manustamist) ja korduvate ägenemiste anamneesiga patsientide sümptomaatiline ravi, kui väljendunud haigussümptomid püsivad vaatamata bronhodilataatori regulaarsele kasutamisele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis AirFluSal Forspirot manustatakse ainult sissehingamise teel.

Patsientidele tuleb selgitada, et parima terapeutilise toime saavutamiseks tuleb ravimit manustada regulaarselt iga päev, seda ka sümptomite puudumisel. Arst peab regulaarselt hindama patsiendi seisundit, et tagada optimaalsete raviannuste kasutamine. Annust tohib muuta ainult arsti ettekirjutusel.

Annus tuleb tiitrida väikseima annuseni, mis tagab efektiivse kontrolli sümptomite üle. Kui kaks korda ööpäevas manustatud kombinatsioonpreparaadi väikseim tugevus tagab püsiva kontrolli haigusnähtude üle, võib järgmisena proovida ainult inhaleeritava glükokortikosteroidi kasutamist.

Teise võimalusena võib pikatoimelist beeta2-adrenoretseptori agonisti vajavatel patsientidel üle minna AirFluSal Forspiro üks kord ööpäevas manustamisele, kui arsti arvates piisab sellest kontrolli säilitamiseks. Kui patsiendil on varem esinenud rohkem öiseid sümptomeid, tuleb üks kord ööpäevas manustatav annus inhaleerida õhtul, ja kui rohkem päevaseid sümptomeid, siis hommikul.

Annus tuleb valida lähtuvalt haiguse raskusest. Kui patsient vajab soovitatust erinevaid annuseid, tuleb määrata talle sobivad beeta2-adrenoretseptori agonisti ja/või glükokortikosteroidi annused.

Annustamine Soovitatavad annused:

Astma Täiskasvanud ja noorukid vanuses üle 12 aasta: üks inhalatsioon 250 mikrogrammi flutikasoonpropionaati ja 50 mikrogrammi salmeterooli kaks korda ööpäevas või üks inhalatsioon 500 mikrogrammi flutikasoonpropionaati ja 50 mikrogrammi salmeterooli kaks korda ööpäevas.

Mõõduka persistentse astmaga (defineeritud kui astma sümptomite esinemine iga päev, vajadus kasutada hädaabiravimit iga päev ning mõõduka kuni raske õhuvoolu takistuse esinemine) täiskasvanutel või noorukitel, kelle puhul on oluline kiire astma kontrolli alla saamine, võib kaaluda AirFluSal Forspiro lühiajalist kasutamist esmase püsiravina. Sellistel juhtudel on soovitatav algannus üks inhalatsioon 100 mikrogrammi flutikasoonpropionaati ja 50 mikrogrammi salmeterooli (üksikult või kombinatsioonravimina manustatult) kaks korda ööpäevas.

Pärast astma kontrolli alla saamist peab ravi uuesti üle vaatama ja kaaluma, kas patsient peaks lõpetama järk-järgult AirFluSal Forspiro manustamise ning jätkama ainult inhaleeritavate glükokortikosteroididega. Raviannuse vähendamise ajal on oluline patsientide regulaarne jälgimine.

Ei ole näidatud selget kasu võrreldes ainult inhaleeritava flutikasoonpropionaadi kasutamisega esialgse püsiravina, kui üks või kaks raskuse kriteeriumit puuduvad. Üldjuhul jäävad inhaleeritavad

glükokortikosteroidid enamike patsientide jaoks esmaraviks. AirFluSal Forspiro ei ole mõeldud kerge astma esialgseks raviks. 50 mikrogrammi salmeterooli/100 mikrogrammi flutikasoonpropionaadi tugevus ei sobi raske astmaga lastele ja täiskasvanutele; enne ükskõik millise fikseeritud kombinatsiooni kasutamist raske astmaga patsientidel on soovitatav kindlaks määrata inhaleeritava glükokortikosteroidi sobiv annus.

Annuste jaoks, mida ei ole võimalik saavutada AirFluSal Forspiroga, on saadaval teiste tugevustega salmeterool/flutikasoonpropionaadi ravimpreparaadid.

KOK Täiskasvanud: üks inhalatsioon 500 mikrogrammi flutikasoonpropionaati ja 50 mikrogrammi salmeterooli kaks korda ööpäevas.

Patsientide erigrupid Eakatel ja neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Puuduvad andmed AirFluSal Forspiro kasutamise kohta maksakahjustuse korral.

Lapsed Astma AirFluSal Forspirot ei tohi lastel kasutada.

KOK AirFluSal Forspirot ei tohi lastel ja noorukitel kasutada.

Kasutusjuhend: Patsientidele tuleb näidata, kuidas kasutada Forspiro inhalaatorit ja korrektset kasutamist tuleb regulaarselt kontrollida. Inhalaator sisaldab 60 annust pulbrilist ravimit rullitud fooliumribal. Inhalaatoril on annuseloendur, mis näitab, kui palju annuseid on järel loendades 60-st kuni 0-ni. Kui jõutakse viimase 10 annuseni, näidatakse numbreid punasel taustal. Inhalaator ei ole uuesti täidetav – see tuleb pärast tühjaks saamist ära visata ja asendada uuega.

Protective cap - kaitsekork Side chamber - külgkamber: fooliumriba koguneb siia, kust saab selle eemaldada. Dose counter - annuseloendur: kui avate kaitsekorgi, näete, mitu annust on veel järel. White lever - valge hoob: kasutage seda hooba ainult siis, kui olete valmis annust manustama. Air inlets - õhuavad: mõlemal pool huulikut.

Enne inhalaatori kasutamist

 Avage külgkambri läbipaistev kaas.  Külgkambrist tuleb eemaldada fooliumiriba, nagu joonisel näidatud. Seda tuleb vastu

külgkambri „hambaid” ettevaatlikult täispikkuses rebida. Riba ei tohi tõmmata ega sikutada.

 Külgkambri kaas tuleb sulgeda ja kasutatud riba ära visata.

Märkus: inhalaatori kasutamisel täitub külgkamber järk-järgult kasutatud ribaga. Fooliumiribad, millel on mustad vöödid, ei sisalda ravimit. Hiljem ilmuvad külgkambrisse fooliumiriba nummerdatud lõigud. Külgkambris ei tohi mitte kunagi olla üle 2 fooliumiriba lõigu, sest need võivad inhalaatori ummistada. Fooliumiriba tuleb ettevaatlikult ära rebida, nagu on eespool näidatud ja ohutult kõrvaldada.

Inhalaatori kasutamine Inhalaatorit tuleb käes hoida nii, nagu on joonistel näidatud.

1. Avamine

 Huuliku paljastamiseks tuleb kaitsekork avada allapoole.

 Kontrollida tuleb annuse loendurit, et teada, kui palju annuseid on alles.

2. Annuse ettevalmistamine

• Valge hoova serv tuleb tõsta üles. Külgkamber peab olema suletud.

Märkus: valget hooba tuleb käsitseda ainult siis, kui patsient on valmis ravimiannust inhaleerima. Kui patsient mängib hoovaga, raiskab ta annuseid.

 Avamine: valge hoob tuleb nii kaugele lükata kui saab ja kuni see klõpsatub. See liigutus viib uue numbriga tähistatud annuse oma asendisse.

 Sulgemine: seejärel tuleb valge hoob täielikult sulgeda nii, et see klõpsatab oma

esialgsesse asendisse. Inhalaator on nüüd valmis koheseks kasutamiseks.

3. Annuse inhaleerimine

 Patsient peab inhalaatori huulikust eemal välja hingama nii palju, kui on mugav. Mitte kunagi ei tohi hingata otse inhalaatorisse, sest see võib annust mõjutada.  Inhalaatorit tuleb hoida horisontaalselt, kaitsekork suunatud allapoole.  Huuled tuleb sulgeda kindlalt ümber huuliku.  Patsient peab suu kaudu läbi inhalaatori sügavalt ja ühtlaselt sisse hingama, mitte läbi nina.

 Inhalaator tuleb suult eemaldada ja hinge tuleb kinni hoida 5…10 sekundit või nii kaua kui võimalik ebamugavustunnet tekitamata.  Seejärel peab patsient aeglaselt välja hingama, kuid mitte inhalaatorisse.  Kaitsekork tuleb sulgeda üle huuliku.  Suud tuleb veega loputada, mis tuleb välja sülitada. See võib aidata ennetada suus seeninfektsiooni tekkimist ja hääle kähedaks muutumist.

Puhastamine  Vajadusel tuleb huulikut väljastpoolt pühkida puhta kuiva salvrätikuga.  Inhalaatorit ei tohi puhastamiseks ega muul eesmärgil lahti võtta!  Inhalaatori osi ei tohi pesta veega ega niiskete salvrätikutega, sest niiskus võib annuseid mõjutada!  Huulikusse ega teistesse osadesse ei tohi mitte kunagi asetada nõelu ega teravaid asju, sest see võib inhalaatorit kahjustada!

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

AirFluSal Forspiro ei ole ette nähtud kasutamiseks ägedate astmasümptomite korral, mille puhul on vaja kasutada kiire- ja lühitoimelist bronhodilataatorit. Patsiendile tuleb selgitada, et ägeda astmahoo leevendamiseks kasutatav inhalaator peab tal kogu aeg käepärast olema.

Patsiendid ei tohi alustada AirFluSal Forspiro kasutamist astma ägenemise ajal või kui neil on oluliselt süvenev või ägenev astma.

AirFluSal Forspiro ravi ajal võivad tekkida astmaga seotud tõsised kõrvaltoimed ja ägenemised. Patsiente tuleb juhendada, et nad jätkaksid ravi, kuid pöörduksid arsti poole, kui pärast AirFluSal Forspiroga ravi alustamist ei saavutata astma sümptomite üle kontrolli või need süvenevad.

Hooravimi (lühitoimeliste bronhodilataatorite) suurenenud vajadus või hooravimi toime vähenemine ravi ajal näitab seisundi halvenemist ning arst peab uuesti hindama patsiendi seisundit.

Ootamatu ja progresseeruv astma halvenemine on potentsiaalselt eluohtlik ja sellisel juhul peab arst patsiendi seisundit viivitamatult hindama. Kaaluda tuleb glükokortikosteroidide annuse suurendamist. Kui astma sümptomid on saadud kontrolli alla, võib kaaluda AirFluSal Forspiro annuse järk-järgulist vähendamist. Raviannuse järk-järgulise vähendamise ajal on oluline patsienti regulaarselt jälgida. Tuleb kasutada väikseimat efektiivset salmeterool/flutikasooni annust (vt lõik 4.2).

KOK-iga patsientidele, kellel esineb haiguse ägenemine, on tavaliselt näidustatud ravi süsteemsete kortikosteroididega. Seetõttu tuleb patsiente juhendada arstiga ühendust võtma, kui nende sümptomid AirFluSal Forspiroga halvenevad.

Astma ravi AirFluSal Forspiroga ei tohi lõpetada järsku, kuna esineb ägenemise oht. Annust tuleb järk-järgult vähendada arsti järelevalve all. KOK-iga patsientidel võib ravi lõpetamisega samuti kaasneda sümptomaatiline dekompensatsioon ja vajalik on arstlik järelevalve. Nagu kõigi teiste inhaleeritavate glükokortikosteroidide korral, tuleb ettevaatlik olla AirFluSal Forspiro manustamisel aktiivse või latentse kopsutuberkuloosiga ning hingamisteede seen-, viirus- või muude infektsioonidega patsientidele. Vajadusel tuleb kohe alustada sobiva raviga.

AirFluSal Forspiro võib harva põhjustada südame rütmihäireid, nt supraventrikulaarset tahhükardiat, ekstrasüstoleid ja kodade virvendust, ja suurte terapeutiliste annuste korral seerumi kaaliumisisalduse kerget mööduvat vähenemist. AirFluSal Forspirot tuleb manustada ettevaatusega raskete südame- ja veresoonkonna häirete või südame rütmihäirete ning suhkurtõve, türeotoksikoosi, korrigeerimata hüpokaleemiaga patsientidele või patsientidele, kellel on eelsoodumus seerumi kaaliumisisalduse vähenemiseks.

Väga harva on kirjeldatud vere glükoosisisalduse suurenemist (vt lõik 4.8) ning sellega tuleb arvestada ravimi määramisel diabeedi anamneesiga patsientidele.

Nagu ka teiste inhaleeritavate ravimite puhul, võib vahetult pärast manustamist tekkida paradoksaalne bronhospasm viliseva hingamise ja hingeldamise süvenemisega. Paradoksaalne bronhospasm allub kiiretoimelisele bronhodilataatorile ja seda tuleb kohe ravida. AirFluSal Forspiro kasutamine tuleb otsekohe lõpetada, hinnata patsiendi seisundit ning vajadusel rakendada alternatiivset ravi.

Teatatud on beeta2-adrenoretseptori agonistide farmakoloogilistest kõrvaltoimetest, nagu treemor, südamepekslemine ja peavalu, kuid need on üldiselt mööduvad ja vähenevad regulaarse ravi korral.

AirFluSal Forspiro 50/250 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber sisaldab ühes annuses kuni 12,2 mg laktoosi. Selline annus ei tekita laktoosi talumatuse korral tavaliselt probleeme.

AirFluSal Forspiro 50/500 mikrogrammi annustatud inhalatsioonipulber sisaldab ühes annuses kuni 11,95 mg laktoosi. Selline annus ei tekita laktoosi talumatuse korral tavaliselt probleeme.

Inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisel võivad tekkida süsteemsed toimed, eriti suurte annuste pikaajalisel kasutamisel. Süsteemsete toimete teke on vähem tõenäoline kui suukaudsete glükokortikosteroidide kasutamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on järgmised: Cushingi sündroom, Cushingi sündroomile sarnased sümptomid, neerupealiste supressioon, luu mineraalse tiheduse vähenemine, katarakt ja glaukoom ning harvem mitmed psühholoogilised või käitumuslikud toimed, nagu psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus (eriti lastel) (teave inhaleeritavate kortikosteroidide süsteemsete toimete kohta lastel ja noorukitel vt alalõigust „Lapsed” allpool). Seetõttu on oluline patsiendi regulaarne jälgimine ning inhaleeritava kortikosteroidi annuse tiitrimine väikseima efektiivse annuseni, mille abil on võimalik astma sümptomeid kontrolli all hoida.

Patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi inhaleeritavate kortikosteroidide suurte annustega, võib tekkida neerupealiste supressioon ja äge adrenaalkriis. Väga harvadel juhtudel on neerupealiste supressiooni ja ägedat adrenaalkriisi kirjeldatud ka flutikasoonpropionaadi 500...1000 mikrogrammiste annuste puhul. Ägeda adrenaalkriisi võivad vallandada näiteks trauma, operatsioon, infektsioon või annuse kiire vähendamine. Ilmnevad sümptomid on tavaliselt ebamäärased ja võivad olla järgmised: isutus, kõhuvalu, kehakaalu langus, väsimus, peavalu, iiveldus, oksendamine, vererõhu langus, teadvuse häired, hüpoglükeemia ja krambihood. Stressiperioodidel või plaaniliste operatsioonide ajal tuleb kaaluda täiendava süsteemse glükokortikosteroidravi kasutamist.

Inhaleeritava flutikasoonpropionaadi kasutuselevõtmisel peaks vähenema vajadus suukaudse glükokortikosteroidravi järele, kuid suu kaudu glükokortikosteroide kasutavate patsientide üleviimisel inhaleeritavale flutikasoonpropionaadile võib kaua aega püsida neerupealiste funktsiooni halvenemise oht. Seetõttu tuleb nende patsientide ravimisel olla ettevaatlik ja neerupealiste funktsiooni tuleb regulaarselt kontrollida. Sama oht võib olla patsientidel, kes on varem vajanud suurtes annustes erakorralist glükokortikosteroidravi. Neerupealiste funktsiooni võimaliku halvenemisega tuleb arvestada ka erakorralistes või planeeritud situatsioonides, mis tõenäoliselt tekitavad stressi, ning kaaluda sobiva kortikosteroidravi kasutamist. Enne plaanilisi protseduure võib neerupealiste kahjustuse ulatus vajada spetsialisti konsultatsiooni.

Ritonaviiri toimel võib flutikasoonpropionaadi plasmakontsentratsioon oluliselt suureneda. Seetõttu tuleb nende samaaegsest kasutamisest hoiduda, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab süsteemsete kõrvaltoimete ohu, sellisel juhul tuleb patsiente jälgida süsteemsete kortikosteroidide kõrvaltoimete suhtes. Süsteemsete kõrvaltoimete tekke risk suureneb ka flutikasoonpropionaadi kombineerimisel teiste tugevatoimeliste CYP3A inhibiitoritega, sealhulgas kobitsistaati sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Kopsupõletik KOK-iga patsientidel Inhaleeritavaid kortikosteroide saavatel KOK-iga patsientidel on täheldatud kopsupõletiku, sh haiglaravi vajava kopsupõletiku, esinemissageduse suurenemist. On mõningaid tõendeid kopsupõletiku tekkeriski suurenemise kohta steroidide annuse suurendamisel, kuid see ei ole kõikide uuringute lõikes lõplikult tõestatud. Puuduvad veenvad kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidpreparaatide klassisiseste erinevuste kohta seoses kopsupõletiku tekkeriski raskusastmega. Arstid peavad olema KOK-iga patsientide puhul valvsad võimaliku kopsupõletiku tekke suhtes, sest selliste infektsioonide kliinilised nähud kattuvad KOK-i ägenemise sümptomitega. KOK-iga patsientide kopsupõletiku riskitegurite hulka kuuluvad suitsetamine, kõrgem vanus, väike kehamassi indeks (KMI) ja raske KOK.

Andmed suurest kliinilisest uuringust (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) näitasid, et mustanahalistel patsientidel oli salmeterooli kasutamisel platseeboga võrreldes suurem risk tõsiste respiratoorsete kõrvaltoimete või surma tekkeks (vt lõik 5.1). Ei ole teada, kas see oli

tingitud farmakogeneetilistest või muudest teguritest. Seetõttu tuleb mustanahalistel patsientidel paluda ravi jätkata, kuid pöörduda arsti poole, kui astmanähud ei ole AirFluSal Forspiro kasutamise ajal kontrolli all või süvenevad.

Süsteemse ketokonasooli samaaegsel kasutamisel suureneb oluliselt salmeterooli süsteemne ekspositsioon. See võib viia süsteemsete toimete esinemissageduse suurenemiseni (nt QTc intervalli pikenemine ja südamepekslemine). Seetõttu tuleb vältida samaaegset ravi ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu ületab salmeterooli ravi süsteemsete kõrvaltoimete potentsiaalselt suurenenud riski (vt lõik 4.5).

Nägemishäired Süsteemsete ja paiksete kortikosteroidide kasutamisel võib esineda nägemishäireid. Kui patsiendil tekib nägemise ähmastumist või teisi nägemishäireid, tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti juurde, et välja selgitada võimalikud põhjused, milleks võivad olla katarakt, glaukoom või harvaesinevad haigused, nagu tsentraalne seroosne korioretinopaatia, millest on teatatud pärast süsteemsete ja paiksete kortikosteroidide kasutamist.

Lapsed Lapsed ja noorukid vanuses alla 16 aastat, kes võtavad flutikasoonpropionaadi suuri annuseid (tavaliselt  1000 mikrogrammi ööpäevas) võivad olla eriti ohustatud. Võivad tekkida süsteemsed toimed, eriti suurte annuste pikaajalisel kasutamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on Cushingi sündroom, Cushingi sündroomile sarnased sümptomid, neerupealiste supressioon, äge adrenaalkriis ja kasvupeetus lastel ja noorukitel ning harvem mitmed psühholoogilised või käitumuslikud toimed, nagu psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus. Kaaluda tuleb lapse või nooruki suunamist laste pulmonoloogi juurde.

Soovitatav on pikkuse regulaarne mõõtmine lastel, kes saavad pikaajalist ravi inhaleeritavate glükokortikosteroididega. Inhaleeritava kortikosteroidi annust tuleb vähendada väikseima

annuseni, mis tagab efektiivse kontrolli astma üle.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Beeta-adrenoblokaatorid võivad nõrgestada või antagoniseerida salmeterooli toimet. Nii mitteselektiivseid kui ka selektiivseid beetablokaatoreid tuleb vältida, välja arvatud äärmisel vajadusel. Ravi beeta2-adrenoretseptori agonistidega võib põhjustada potentsiaalselt tõsist hüpokaleemiat. Eriline ettevaatus on soovitatav ägeda raske astma korral, sest seda toimet võib tugevdada samaaegne ravi ksantiini derivaatide, steroidide ja diureetikumidega.

Teiste beeta-adrenergilisi aineid sisaldavate ravimite samaaegsel kasutamisel võib olla aditiivne toime.

Flutikasoonpropionaat Tavatingimustes on inhaleerimise järgselt tsütokroom P450 3A4 poolt vahendatud ulatusliku maksas ja sooles toimuva esmase metabolismi ja suure süsteemse kliirensi tõttu flutikasoonpropionaadi kontsentratsioon plasmas väike, seega on kliiniliselt oluliste koostoimete teke ebatõenäoline.

Tervete isikutega teostatud koostoime uuringust intranasaalse flutikasoonpropionaadiga ilmnes, et ritonaviiri (tugevatoimeline tsütokroom P450 3A4 inhibiitor) 100 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamisel suureneb mitusada korda flutikasoonpropionaadi plasmakontsentratsioon, mille tulemusena väheneb märkimisväärselt seerumi kortisoolisisaldus. Puuduvad andmed selle koostoime kohta inhaleeritava flutikasoonpropionaadi puhul, kuid oodata on flutikasoonpropionaadi plasmakontsentratsiooni märkimisväärset suurenemist. Kirjeldatud on Cushingi sündroomi ja neerupealiste supressiooni. Selle kombinatsiooni kasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu ületab süsteemsete glükokortikoidide kõrvaltoimete riski.

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud väikeses uuringus suurenes veidi nõrgema toimega CYP3A inhibiitori ketokonasooli toimel ühekordselt manustatud inhaleeritava flutikasoonpropionaadi plasmakontsentratsioon 150% võrra. Selle tulemusena oli plasma kortisooli sisalduse vähenemine suurem kui ainult flutikasoonpropionaadi manustamise järgselt. Teiste tugevatoimeliste CYP3A inhibiitorite, nagu itrakonasooli ning kobitsistaati sisaldavate ravimite, ja mõõdukate CYP3A inhibiitorite, nagu erütromütsiin, samaaegsel kasutamisel on samuti oodata flutikasoonpropionaadi plasmakontsentratsiooni ja süsteemsete kõrvaltoimete riski suurenemist. Selliseid kombinatsioone tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu ületab süsteemsete kortikosteroidide kõrvaltoimete riski. Sellisel juhul tuleb patsiente jälgida süsteemsete kortikosteroidide kõrvaltoimete suhtes.

Salmeterool Tugevad CYP3A4 inhibiitorid Ketokonasooli (400 mg suu kaudu üks kord ööpäevas) ja salmeterooli (50 mikrogrammi inhalatsiooni teel kaks korda ööpäevas) samaaegne manustamine 15 tervele isikule 7 päeva jooksul viis salmeterooli ekspositsiooni olulise (C 1,4-kordse ja AUC 15-kordse) suurenemiseni plasmas. See võib põhjustada salmeterooli ravi teiste süsteemsete toimete (nt QTc intervalli pikenemine ja südamepekslemine) esinemissageduse suurenemist võrreldes ainult salmeterooli või ketokonasooli raviga (vt lõik 4.4). Ei ole täheldatud kliiniliselt olulist toimet vererõhule, südame löögisagedusele, vere glükoosi- ega kaaliumisisaldusele. Koos ketokonasooliga manustamisel ei suurenenud salmeterooli eliminatsiooni poolväärtusaeg ega suurenenud salmeterooli kuhjumine korduval manustamisel.

Vältida tuleb samaaegset ravi ketokonasooliga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu ületab salmeterooli ravi süsteemsete kõrvaltoimete potentsiaalselt suurenenud riski. Teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, telitromütsiin, ritonaviir) puhul esineb tõenäoliselt sarnane koostoimete risk.

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid Erütromütsiini (500 mg suukaudselt kolm korda ööpäevas) ja salmeterooli (50 mikrogrammi inhalatsiooni teel kaks korda ööpäevas) samaaegne manustamine 15 tervele isikule 6 päeva jooksul viis salmeterooli ekspositsiooni vähese, kuid statistiliselt mitteolulise suurenemiseni (C 1,4 korda ja AUC 1,2 korda). Koosmanustamine erütromütsiiniga ei olnud seotud ühegi tõsise kõrvaltoimega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et salmeterool ja flutikasoonpropionaat ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele pärast beeta2-adrenoretseptorite agonistide ja glükokortikosteroidide manustamist (vt lõik 5.3).

AirFluSal Forspiro kasutamist rasedatel tuleb kaaluda vaid juhul, kui oodatav kasu emale on suurem kui võimalikud ohud lootele.

Rasedatel naistel tuleb kasutada flutikasoonpropionaadi väikseimat efektiivset annust, mis tagab piisava kontrolli astmanähtude üle.

Imetamine Ei ole teada, kas salmeterool ja flutikasoonpropionaat/metaboliidid erituvad rinnapiima.

Uuringud on näidanud, et salmeterool ja flutikasoonpropionaat ning nende metaboliidid erituvad imetavate rottide piima.

Riski rinnapiimatoidul vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine AirFluSal Forspiroga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Puuduvad andmed inimeste kohta. Loomkatsed ei näidanud salmeterooli või flutikasoonpropionaadi kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

AirFluSal Forspirol ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kuna AirFluSal Forspiro sisaldab nii salmeterooli kui flutikasoonpropionaati, võivad tekkida mõlema ühendiga seotud kõrvaltoimed. Kahe ühendi samaaegsel manustamisel ei ole täheldatud täiendavate kõrvaltoimete lisandumist.

Salmeterooli/flutikasoonpropionaadiga seotud kõrvaltoimed on toodud allpool. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on toodud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Esinemissagedused on saadud kliiniliste uuringute andmetest. Platseebo puhul täheldatud esinemissagedust arvesse ei võetud.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja Suuõõne ja neelu kandidiaas Sage infestatsioonid

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid järgmiste ilmingutega:

Endokriinsüsteemi Cushingi sündroom, Cushingi sündroomile sarnased Harv4 häired sümptomid, neerupealiste supressioon, kasvupeetus

Ainevahetus- ja Hüpokaleemia Sage3 toitumishäired

Psühhiaatrilised häired Ärevus Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage1

Silma kahjustused Katarakt Aeg-ajalt

Südame häired Palpitatsioonid Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere Nasofarüngiit Väga sage2,3 ja mediastiinumi häired

Naha ja nahaaluskoe Kontusioonid Sage1,3 kahjustused

Lihaste, luustiku ja Lihaskrambid Sage sidekoe kahjustused

1 Teatatud sageli platseebo puhul. 2 Teatatud väga sageli platseebo puhul. 3 Teatatud 3 aasta jooksul KOK-i uuringus. 4 Vt lõik 4.4. 5 Vt lõik 5.1.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Beeta2-adrenoretseptori agonisti manustamisega seoses on teatatud farmakoloogilistest kõrvaltoimetest, nagu treemor, südamepekslemine ja peavalu, kuid need on üldiselt mööduvad ja taanduvad regulaarse ravi puhul.

Nagu teiste inhaleeritavate ravimite puhul, võib vahetult pärast manustamist tekkida paradoksaalne bronhospasm viliseva hingamise ja hingelduse süvenemisega. Paradoksaalne bronhospasm allub kiiretoimelistele bronhodilataatoritele ja seda tuleb kohe ravida. Ravi AirFluSal Forspiroga tuleb kohe lõpetada, hinnata patsiendi seisundit ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Flutikasoonpropionaadi sisalduse tõttu võivad mõnel patsiendil tekkida hääle kähisemine ning suuõõne ja neelu ning harva söögitoru kandidiaas. Nii hääle kähisemist kui kandidiaasi on võimalik leevendada, kui vahetult pärast inhalaatori kasutamist suud veega loputada ja/või hambaid pesta. Sümptomaatilist suuõõne ja neelu kandidiaasi võib ravida lokaalsete seentevastaste ravimitega, jätkates samal ajal ravi salmeterool/flutikasooniga.

Lapsed Võimalikeks süsteemseteks kõrvaltoimeteks on Cushingi sündroom, Cushingi sündroomile sarnased sümptomid, neerupealiste supressioon, kasvupeetus lastel ja noorukitel (vt lõik 4.4). Lapsed võivad samuti kogeda ärevust, unehäireid ja käitumise muutusi, sh hüperaktiivsust ja ärrituvust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad kliinilistest uuringutest saadud andmed AirFluSal Forspiro üleannustamise kohta, kuid olemasolevad andmed mõlema toimeaine üleannustamise kohta on toodud allpool.

Salmeterooli üleannustamise nähud on pearinglus, süstoolse vererõhu tõus, treemor, peavalu ja tahhükardia. Kui AirFluSal Forspiro ravi jäetakse ära preparaadis sisalduva beetaagonisti üleannustamise tõttu, tuleb kaaluda sobiva asendussteroidiravi rakendamist. Lisaks võib tekkida hüpokaleemia, mistõttu peab jälgima vere kaaliumisisaldust. Tuleb kaaluda kaaliumi asendamist.

Äge üleannustamine: lubatust suuremate flutikasoonpropionaadi annuste inhaleerimine võib põhjustada neerupealiste funktsiooni ajutist pärssumist. See ei nõua erakorraliste ravimeetmete rakendamist, kuna neerupealiste funktsioon taastub tavaliselt mõne päevaga, mida hinnatakse plasma kortisoolisisalduse järgi.

Inhaleeritava flutikasoonpropionaadi korduv üleannustamine: jälgida tuleb neerupealiste reservi, vajalik võib olla ravi süsteemse kortikosteroidiga. Pärast seisundi stabiliseerumist tuleb jätkata ravi inhaleeritava kortikosteroidiga soovitatud annuses. Vt lõik 4.4: neerupealiste supressiooni oht. Nii ägeda kui ka kroonilise flutikasoonpropionaadi üleannustamise puhul peab AirFluSal Forspiro ravi jätkama sobivas annuses, mis tagab kontrolli haigusnähtude üle.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenergilised ained kombinatsioonis kortikosteroidide või teiste ainetega, v.a. antikolinergilised; ATC kood: R03AK06

Toimemehhanism AirFluSal Forspiro sisaldab salmeterooli ja flutikasoonpropionaadi, millel on erinevad toimemehhanismid. Mõlema ravimi vastavaid toimemehhanisme käsitletakse allpool.

Salmeterool Salmeterool on pika toimega (12 tundi) selektiivne beeta2-adrenoretseptori agonist pika külgahelaga, mis seondub retseptori ekso-saidiga.

Salmeterooli poolt esile kutsutud bronhide lõõgastus püsib kauem (vähemalt 12 tundi) kui lühitoimeliste beeta2-adrenoretseptori agonistide tavaliste annuste kasutamisel.

Flutikasoonpropionaat Inhaleeritav flutikasoonpropionaat avaldab terapeutilistes annustes kortikosteroididele iseloomulikku põletikuvastast toimet kopsudesse, vähendades astma sümptomeid ja ägenemisi, omades vähem kõrvaltoimeid, kui kortikosteroidide süsteemsel manustamisel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Astma kliinilised uuringud 12-kuulises uuringus (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), kus osales 3416 püsiva astmaga täiskasvanut ja noorukit, võrreldi salmeterool/flutikasoonpropionaadi ja ainult inhaleeritava kortikosteroidi (flutikasoonpropionaat) efektiivsust ja ohutust astma ravieesmärkide saavutamisel. Annust suurendati iga 12 nädala järel kuni täieliku kontrolli või uuritava ravimi suurima annuse saavutamiseni. GOAL uuring näitas, et kontrolli astma üle saavutas rohkem salmeterool/flutikasoonpropionaadi kui ainult inhaleeritavat kortikosteroidi saanud patsiente ning see kontroll saavutati väiksema kortikosteroidi annusega.

Hea kontroll astma üle saavutati kiiremini salmeterool/flutikasoonpropionaadiga kui ainult inhaleeritava kortikosteroidi kasutamisel. Ravi kestus, mille jooksul 50% uuritavatest saavutab esimese individuaalse hea kontrolliga nädala, oli salmeterool/flutikasoonpropionaadi puhul 16 päeva ja inhaleeritava kortikosteroidi puhul 37 päeva. Varem steroidravi mittesaanud astmahaigete alagrupis oli aeg individuaalse hea kontrolliga nädalani 16 päeva salmeterool/flutikasoonpropionaadi ja 23 päeva inhaleeritava kortikosteroidi puhul.

Üldised uuringu tulemused näitasid:

Patsientide protsent, kes saavutasid *hea kontrolli (HK) ja **täieliku kontrolli (TK) Uuringueelne ravi Salmeterool/ Flutikasoonpropionaat

Inhaleeritavat kortikosteroidi ei 78% 50% 70% 40% kasutatud (ainult SABA)

Väikeses annuses inhaleeritav kortikosteroid (≤ 500 µg kaks korda ööpäevas või samaväärset ööpäevas) Keskmises annuses inhaleeritav kortikosteroid (> 500...1000 µg kaks korda ööpäevas või samaväärset ööpäevas)

Ühendatud tulemused kolme ravitasandi lõikes *Hea kontroll: ≤ 2 päeval sümptomite skoor üle 1 (sümptomite skoori 1 määratletakse kui „sümptomite esinemist ühe lühikese perioodi vältel päeva jooksul”), lühitoimeliste beetaadrenomimeetikumide (SABA) kasutamine ≤ 2 päeval ja ≤ 4 korral nädalas, hommikul mõõdetud ekspiratoorne tippvool ≥ 80% eeldatavast normist, öiste ärkamiste, ägenemiste ja kõrvaltoimete, mis vajaksid ravi muutmist, puudumine. **Täielik kontroll: haigusnähtude puudumine, lühitoimeliste beetaadrenomimeetikumide mittekasutamine, hommikul mõõdetud ekspiratoorne tippvool ≥ 80% normist, öiste ärkamiste, ägenemiste ja kõrvaltoimete, mis vajaksid ravi muutmist, puudumine. Uuringu tulemused näitavad, et salmeterooli/flutikasooni annuses 50/100 mikrogrammi kaks korda ööpäevas võib kasutada mõõduka persisteeriva astma esmaseks püsiraviks patsientidel, kellel kiire astma kontrolli alla saamist peetakse väga oluliseks (vt lõik 4.2).

Topeltpimedas, randomiseeritud, paralleelgruppides uuringus, kus osales 318 püsiva astmaga patsienti vanuses ≥18 aastat, hinnati salmeterool/flutikasoonpropionaadi ohutust ja talutavust kahe inhalatsiooni manustamisel kaks korda ööpäevas (topeltannus) kahe nädala jooksul. Uuring näitas, et salmeterool/flutikasoonpropionaadi iga tugevuse inhalatsioonide kahekordistamine kuni 14 päeva jooksul viis beetaagonistiga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse vähese suurenemiseni (treemor; 1 patsient [1%] vs. 0, südamepekslemine; 6 [3%] vs. 1 [<1%], lihaskrambid; 6 [3%] vs. 1 [<1%]) ning inhaleeritava kortikosteroidiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane [nt suuõõne kandidiaas; 6 [6%] vs. 16 [8%], häälekähedus; 2 [2%] vs. 4 [2%]) võrreldes ühe inhalatsiooniga kaks korda ööpäevas. Beetaagonistiga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse vähese suurenemisega tuleb arvestada juhul, kui kaalutakse AirFluSal Forspiro annuse kahekordistamist täiskasvanud patsientidel, kes vajavad täiendavat lühiajalist (kuni 14 päeva) ravi inhaleeritava glükokortikosteroidiga.

158-l sümptomaatilise astmaga 6...16-aastastel lastel oli salmeterool/flutikasoonpropionaadi kombinatsioon uuringus SAM101667 samaväärselt efektiivne flutikasoonpropionaadi annuse kahekordistamisega sümptomite kontrolli ja kopsufunktsiooni suhtes. Selles uuringus ei uuritud toimet sümptomite ägenemisele.

KOK-i kliinilised uuringud TORCH oli 3-aastane uuring, et hinnata ravi salmeterool/flutikasoonpropionaadiga 50/500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, salmeterooliga 50 mikrogrammi kaks korda ööpäevas või flutikasoonpropionaadiga (FP) 500 mikrogrammi kaks korda ööpäevas või platseebo toimet üldisele suremusele KOK-iga patsientidel. Topeltpimeravimit saama randomiseeriti KOK-iga patsiendid, kellel oli ravieelne (bronhodilataatori manustamisele eelnev) FEV < 60% normist. Uuringu jooksul oli patsientidele lubatud tavaline KOK-i ravi, välja arvatud teised inhaleeritavad kortikosteroidid, pikatoimelised bronhodilataatorid ja pikaajaline süsteemne kortikosteroidravi. Elulemust hinnati 3- ndal aastal kõigil patsientidel, hoolimata uuritava ravi katkestamisest. Esmane tulemusnäitaja oli üldise suremuse vähenemine 3 aasta möödudes salmeterool/FP vs. platseebo puhul.

Üldine suremus 3 aasta möödudes

Surmade arv (%) 231 205 246 193

Riskisuhe võrreldes N/A 0,879 1,060 0,825 platseeboga (0,73, 1,06) (0,89, 1,27) (0,68, 1,00 ) (usaldusvahemikud) 0,180 0,525 0,0521 p-väärtus Riskisuhe N/A 0,932 0,774 N/A salmeterool/FP 50/500 (0,77, 1,13) (0,64, 0,93) võrreldes 0,481 0,007 komponentidega (usaldusvahemikud) p-väärtus

1 Mitteoluline p-väärtus pärast kohandamist kahe esmase efektiivsuse võrdluse vaheanalüüsi järgi suitsetamisharjumuste järgi stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist

Salmeterool/FP-ga ravitud patsientidel täheldati elulemuse pikenemist 3 aasta jooksul võrreldes platseeboga, kuid see ei saavutanud statistilise olulisuse piiri p≤0,05.

Patsientide protsent, kes surid 3 aasta jooksul KOK-iga seotud põhjustel, oli 6,0% platseebo, 6,1% salmeterooli, 6,9% FP ja 4,7% salmeterool/FP puhul.

Mõõdukate kuni raskete ägenemiste keskmine arv aastas vähenes oluliselt salmeterool/FP puhul võrreldes salmeterooli, FP ja platseeboga (keskmine sagedus salmeterool/FP rühmas 0,85 võrreldes 0,97-ga salmeterooli rühmas, 0,93-ga FP rühmas ja 1,13-ga platseebo puhul). See tähendab mõõdukate kuni raskete ägenemiste sageduse vähenemist 25% (95% CI: 19...31%; p < 0,001) võrreldes platseeboga, 12% võrreldes salmeterooliga (95% CI: 5...19%, p = 0,002) ja 9% võrreldes FP-ga (95% CI: 1...16%, p = 0,024). Salmeterooli ja FP toimel vähenes oluliselt ägenemiste sagedus võrreldes platseeboga vastavalt 15% (95% CI: 7...22%; p < 0,001) ja 18% (95% CI: 11...24%; p < 0,001) võrra.

Tervisega seotud elukvaliteet, mida hinnati SGRQ (St Georges Respiratory Questionnaire) alusel, paranes kõigi aktiivsete ravide toimel võrreldes platseeboga. Keskmine paranemine kolme aasta jooksul oli salmeterool/FP puhul –3,1 ühikut võrreldes platseeboga (95% CI: –4,1...–2,1; p < 0,001), −2,2 ühikut võrreldes salmeterooliga (p < 0,001) ja –1,2 ühikut võrreldes FP-ga (p = 0,017). Kliiniliselt oluliseks loetakse vähenemine 4 ühiku võrra.

Hinnatav 3-aasta tõenäosus kõrvaltoimena kirjeldatud kopsupõletiku tekkeks oli 12,3% platseebo, 13,3% salmeterooli, 18,3% FP ja 19,6% salmeterool/FP puhul (riskisuhe salmeterool/FP vs. platseebo: 1,64, 95% CI: 1,33...2,01, p < 0,001). Kopsupõletikuga seotud surmade sagenemist ei täheldatud; raviaegsete surmajuhtude arv, mis loeti eelkõige kopsupõletikust tingituks, oli 7 platseebo, 9 salmeterooli, 13 FP ja 8 salmeterool/FP puhul. Luumurru tekke tõenäosuse olulist erinevust ei leitud (5,1% platseebo, 5,1% salmeterooli, 5,4% FP ja 6,3% salmeterool/FP puhul; riskisuhe salmeterool/FP vs. platseebo: 1,22, 95% CI: 0,87...1,72, p = 0,248).

6 ja 12 kuud kestnud platseebokontrolliga kliinilised uuringud on näidanud, et salmeterool/FP 50/500 mikrogrammi regulaarsel kasutamisel paraneb kopsufunktsioon ning väheneb hingeldus ja vajadus hooravimi kasutamise järele.

SCO40043 ja SCO100250 olid randomiseeritud, topeltpimedad, paralleelgruppides läbi viidavad uuringud, kus võrreldi salmeterool/FP 50/250 mikrogrammi kaks korda ööpäevas (annus KOK-i raviks ei ole Euroopa Liidus kinnitatud) toimet salmeterooli 50 mikrogrammi kaks korda ööpäevas toimega KOK-i mõõdukatele/rasketele ägenemistele aasta jooksul patsientidel, kellel FEV on alla 50% normist ja kellel on anamneesis esinenud KOK-i ägenemist. Mõõdukat/rasket ägenemist defineeriti, kui sümptomite halvenemist sel määral, et oli vaja rakendada ravi suukaudsete kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega või patsient hospitaliseerida. Uuringud algasid 4-nädalase sissejuhatava perioodiga, mille vältel said kõik uuringusse kaasatud patsiendid avatud märgistusega salmeterool/FP-d 50/250, et ühtlustada kaasatud patsientide KOK ravi ja stabiliseerida haigus 52. nädalaks enne randomiseerimist. Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 salmeterool/FP 50/250 (kokku ravikavatsusega patsiente 776) või salmeteroolile (kokku ravikavatsusega patsiente 778). Enne sissejuhatavat perioodi pidid patsiendid lõpetama oma varasema KOK-ravi, v.a lühitoimeliste bronhodilataatorite kasutamine. Samaaegne inhaleeritavate pikatoimeliste bronhodilataatorite (beeta2-adrenoretseptori agonistid ja antikoliinergilised ained), ipratroopium/salbutamooli kombinatsioonravimite, suukaudsete beeta2-adrenoretseptori agonistide ja teofülliinipreparaatide kasutamine ei olnud raviperioodil lubatud. Suukaudsed kortikosteroidid ja antibiootikumid olid lubatud KOK ägenemise raviks spetsiifiliste ravijuhiste alusel. Salbutamooli kasutasid patsiendid kogu uuringu vältel vastavalt vajadusele.

Mõlema uuringu tulemused näitasid, et võrreldes salmeterooliga vähenes salmeterool/FP 50/250 ravi tulemusel mõõdukate/raskete KOK-i ägenemiste sagedus aasta jooksul oluliselt (SCO40043: vastavalt 1,53 ja 1,06 patsiendi kohta aastas, määra suhe 0,70, 95% CI: 0,58 kuni 0,83, p < 0,001; SCO100250: vastavalt 1,59 ja 1,10 patsiendi kohta aastas, määra suhe 0,70, 95% CI: 0,58 kuni 0,83, p < 0,001). Uuringu teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad (aeg esimese mõõduka/raske ägenemiseni, suukaudsete kortikosteroidide manustamist nõudva ägenemiste arv aasta jooksul, ravimi annustamise eelne hommikune (AM) FEV ) näitasid salmeterool/FP 50/250 olulist paremust võrreldes salmeterooliga. Kõrvaltoimete profiilid salmeterool/FP 50/250 (2 korda ööpäevas) grupis, võrreldes salmeterooliga, olid sarnased, v.a kopsupõletiku ja teadaolevate paiksete kõrvaltoimete (kandidiaas ja düsfoonia) suurem esinemissagedus. Kopsupõletikuga seotud juhtudest teatati salmeterool/FP 50/250 mikrogrammi (2 korda ööpäevas) grupis 55 (7%) patsiendil ja salmeterooli grupis 25 (3%) patsiendil. Teatatud kopsupõletiku suurenenud esinemissagedus salmeterool/FP 50/250 mikrogrammi (2 korda ööpäevas) kasutamisel oli sarnane TORCH uuringus esinenud sagedusega, kus salmeterool/FP-d manustati 50/500 mikrogrammi 2 korda ööpäevas. Uuring SMART (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial) SMART oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, paralleelgruppides 28-nädalane USA-s läbiviidud uuring, kus 13 176 patsienti randomiseeriti saama salmeterooli (50 mikrogrammi kaks korda ööpäevas) ja 13 179 patsienti platseebot lisaks patsientide tavalisele astmaravile. Uuringusse kaasati patsiendid, kes olid ≥12 aasta vanused, kellel esines astma ja kes kasutasid astmaravimit (mitte LABA). Uuringuga liitumisel registreeriti inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamine, kuid see ei olnud nõutav uuringu edasises käigus. SMART uuringu esmane tulemusnäitaja oli respiratoorse süsteemiga seotud surmajuhtude ja eluohtlike ilmingute kombineeritud arv.

SMART uuringu tähtsaimad leiud: esmane tulemusnäitaja

Patsiendigrupp Esmase tulemusnäitaja juhtude Suhteline risk

Kõik patsiendid 50/13176 36/13179 1,40 (0,91, 2,14) Inhaleeritavaid steroide kasutavad 23/6127 19/6138 1,21 (0,66, 2,23) patsiendid

Inhaleeritavaid steroide 27/7049 17/7041 1,60 (0,87, 2,93) mittekasutavad patsiendid Mustanahalised patsiendid 20/2366 5/2319 4,10 (1,54, 10,90)

(Rasvases kirjas märgitud risk on statistiliselt oluline 95% tasemel.)

SMART uuringu tähtsaimad leiud uuringueelse inhaleeritavate steroidide kasutamise järgi: teisesed tulemusnäitajad

Respiratoorse süsteemiga seotud suremus

Inhaleeritavaid steroide kasutavad 10/6127 5/6138 2,01 (0,69, 5,86) patsiendid Inhaleeritavaid steroide 14/7049 6/7041 2,28 (0,88, 5,94) mittekasutavad patsiendid

Kombineeritud astmaga seotud suremus või eluohtlikud ilmingud

Inhaleeritavaid steroide kasutavad 16/6127 13/6138 1,24 (0,60, 2,58) patsiendid Inhaleeritavaid steroide 21/7049 9/7041 2,39 (1,10, 5,22) mittekasutavad patsiendid

Astmaga seotud suremus Inhaleeritavaid steroide kasutavad 4/6127 3/6138 1,35 (0,30, 6,04) patsiendid

Inhaleeritavaid steroide 9/7049 0/7041 * mittekasutavad patsiendid (*= ei olnud võimalik välja arvutada, kuna platseebogrupis juhtumeid ei ilmnenud. Rasvases kirjas märgitud risk on statistiliselt oluline 95% tasemel. Ülaltoodud tabelis esitatud teisesed tulemusnäitajad saavutasid kogupopulatsioonis statistilise olulisuse piiri.) Teisesed tulemusnäitajad – kombineeritud üldine suremus või eluohtlikud ilmingud, üldine suremus või erinevatel põhjustel hospitaliseerimine – ei saavutanud kogupopulatsioonis statistilise olulisuse piiri.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Mõlema komponendi farmakokineetikat kirjeldatud eraldi.

Salmeterool Salmeterool avaldab lokaalset toimet kopsukoesse ning seetõttu ei ole selle kontsentratsioon plasmas määrava tähtsusega. Salmeterooli farmakokineetika kohta on andmed puudulikud, kuna inhaleeritava terapeutilise annuse puhul on ravimi kontsentratsioon plasmas väike (ligikaudu 200 pikogrammi/ml või vähem).

Flutikasoonpropionaat Imendumine: Ravimi manustamisel inhalatsiooni teel on flutikasoonpropionaadi ühe annuse absoluutne biosaadavus tervetel inimestel ligikaudu 5…11%, sõltuvalt kasutatud inhalaatorist. Astma või KOK- iga patsientidel on täheldatud inhaleeritava flutikasoonpropionaadi väiksemat süsteemset toimet. Flutikasoonpropionaadi süsteemne imendumine vereringesse toimub peamiselt kopsude kaudu ning on esialgu kiire, seejärel aga kestvam. Ülejäänud osa inhaleeritud annusest võib alla neelata, kuid

selle roll süsteemses toimes on minimaalne vähese vesilahustuvuse ja esmase maksapassaaži läbimise tõttu, mille tulemuseks on suukaudne saadavus alla 1%. Plasmakontsentratsioon suureneb lineaarselt inhaleeritava annuse suurendamisel.

Jaotumine: Flutikasoonpropionaati iseloomustab kiire plasmakliirens (1150 ml/min), suur jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis (ligikaudu 300 l) ja terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 8 tundi. Seonduvus plasmavalkudega on 91%.

Biotransformatsioon: Flutikasoonpropionaadi eliminatsioon süsteemsest vereringest on väga kiire. See metaboliseeritakse suures osas tsütokroom P450 ensüümi CYP3A4 poolt inaktiivseks karboksüülhappe metaboliidiks. Väljaheites on leitud ka teisi kindlakstegemata metaboliite.

Eritumine: Flutikasoonpropionaadi renaalne kliirens on ebaoluline. Alla 5% annusest eritub neerude kaudu põhiliselt metaboliitidena. Põhiosa annusest eritub roojaga metaboliitidena ja muutumatul kujul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Salmeteroolksinafoaadi ja flutikasoonpropionaadi eraldi manustamise loomkatsetest saadud tulemustest omavad tähtsust inimesele vaid nende farmakoloogilise toime tugevnemisega seotud efektid. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes on glükokortikosteroidide manustamine loomadele põhjustanud väärarengute teket (suulaelõhe, skeleti väärarengud). Ent soovitatud annuste kasutamisel ei ole nendel loomkatsete tulemustel tähtsust inimesele. Loomkatsetest salmeteroolksinafoaadiga on ilmnenud embrüotoksiline toime vaid väga suurte annuste kasutamisel. Koosmanustamise järgselt suurenes rottidel nabaväädi väärasetsuse ja kuklaluu mittetäieliku luustumise esinemissagedus annuste kasutamisel, mis on seotud teadaolevate glükokortikosteroididest tingitud arenguhäiretega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Inhalaatori plastikmaterjalid on: akrüülnitriilbutadieenstüreen, metüülmetakrülaat-akrüülnitriilbutadieenstüreen, polüoksümetüleen ja polübutüleentereftalaat.

Plastist inhalatsiooniseade sisaldab OPA / Al / PVC-Al blistrit 60 eelnevalt mõõdetud pulbrilise segu annusega.

Pakendi suurused:

1, 2, 3, 4 või 6 seadet, mis sisaldavad 60 annust.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Müügiloa hoidja: Sandoz d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

50/250 mikrogrammi/annuses: 858314 50/500 mikrogrammi/annuses: 858214

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23.10.2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.05.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2021