RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Actilyse, 50 mg süste-/infusioonilahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Actilyse 1 viaal pulbriga sisaldab 50 mg (vastab 29 000 000 RÜ) alteplaasi. INN. Alteplasum

Alteplaasi toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil, kasutades hiina hamstri munasarja rakuliini. Alteplaasi spetsiifiline aktiivsus firmasiseses viitematerjalis on 580 000 RÜ/mg. Seda on kinnitanud võrdlus t-PA teise rahvusvahelise WHO standardiga. Alteplaasi täpsustatud eriaktiivsus on 522 000 kuni 696 000 RÜ/mg.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks 50 mg viaal sisaldab 5,0 mg polüsorbaat 80 (E 433).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber ja lahusti.

Pulber on värvitu kuni kahvatukollane lüofilisaat. Lahustatud preparaat on selge ja värvitu või kahvatukollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägeda müokardiinfarkti trombolüütiline ravi

• manustamine 90 minuti jooksul (kiirendatud manustamine) (vt lõik 4.2), kui ravi on võimalik alustada 6 tunni jooksul pärast sümptomite teket;
• manustamine 3 tunni jooksul (vt lõik 4.2), kui ravi alustatakse 6…12 tundi pärast sümptomite teket, kui diagnoos on kinnitatud.

Alteplaas vähendab suremust esimese 30 päeva jooksul pärast ägedat müokardiinfarkti. Trombolüütiline ravi kopsuarteri massiivse trombemboolia korral, millega kaasneb hemodünaamiline ebastabiilsus Võimalusel tuleb diagnoos kinnitada objektiivsete vahenditega, nt kopsuarteri angiograafia või mitteinvasiivsed protseduurid nagu kopsude tomograafia/skaneerimine. Positiivse toime kohta kopsuarteri embooliaga seotud suremuse ja hilisema haigestumuse suhtes tõendid puuduvad.

Ägeda isheemilise insuldi trombolüütiline ravi 4,5 tunni jooksul viimasest teadaolevast sümptomiteta ajast ning pärast intrakraniaalse hemorraagia välistamist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Actilyse’i peavad ordineerima arstid, kes omavad trombolüütilise ravi kogemust ja selle ravi monitooringu võimalusi.

Actilyse’i manustamist tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik pärast sümptomite tekkimist. Kehtivad järgmised annustamisjuhised.

Äge müokardiinfarkt (ÄMI)

Annustamine a) 90 minuti jooksul (kiirendatud) manustamine ägeda müokardi infarktiga patsientidele, kellel saab alustada ravi esimese 6 tunni jooksul sümptomite ilmnemisest. Patsiendid kehakaaluga ≥ 65 kg:

15 mg intravenoosselt boolussüstina, millele järgneb 15 ml 7,5 ml kohe 50 mg intravenoosse infusioonina esimese 30 minutiga, 50 ml 25 ml millele järgneb kohe 35 mg intravenoosse infusioonina 60 minuti jooksul, 35 ml 17,5 ml kuni maksimaalse koguannuseni 100 mg

Patsientidel kehakaaluga < 65 kg tuleb koguannust kohandada vastavalt kehakaalule, kasutades järgmist skeemi:

15 mg intravenoosse boolussüstina, millele järgneb kohe 15 ml 7,5 ml

0,75 mg/kg kehakaalu kohta järgneva 30 minuti jooksul 0,75 ml/kg 0,375 ml/kg intravenoosse infusioonina, millele järgneb kohe kehakaalu kohta kehakaalu kohta 0,5 mg/kg kehakaalu kohta järgneva 60 minuti jooksul 0,5 ml/kg 0,25 ml/kg intravenoosse infusioonina kehakaalu kohta kehakaalu kohta

b) 3 tunni jooksul manustamine ägeda müokardiinfarktiga patsientidele, kellel alustatakse ravi 6 kuni 12 tundi pärast sümptomite ilmnemist. Patsiendid kehakaaluga ≥ 65 kg:

10 mg intravenoosse boolussüstina, millele järgneb kohe 10 ml 5 ml 50 mg intravenoosse infusioonina esimese tunni jooksul, 50 ml 25 ml millele järgneb kohe 40 mg intravenoosne infusioon 2 tunni jooksul kuni 40 ml 20 ml maksimaalse koguannuseni 100 mg

Patsientidel kehakaaluga < 65 kg:

10 mg intravenoosse boolussüstena, millele järgneb kohe 10 ml 5 ml intravenoosne infusioon 3 tunni jooksul kuni 1,5 ml/kg 0,75 ml/kg maksimaalse koguannuseni 1,5 mg/kg kehakaalu kohta kehakaalu kohta kehakaalu kohta

Toetav ravi: antitrombootiline toetav ravi on soovitatav vastavalt kehtivatele rahvusvahelistele ravijuhenditele ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti patsientide raviks.

Manustamisviis Valmislahus tuleb manustada veeni kohe pärast lahustamist. Alteplaas 2 mg tugevusega ei ole antud näidustuse korral näidustatud. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6

Äge massiivne kopsuarteri trombemboolia

Annustamine Patsientidel kehakaaluga ≥ 65 kg: Koguannus 100 mg alteplaasi tuleb manustada 2 tunni jooksul. Kõige rohkem kogemusi on järgmise raviskeemiga:

10 mg intravenoosse boolussüstina 1…2 minuti jooksul, 10 ml 5 ml millele järgneb 90 mg intravenoosse infusioonina kahe tunni jooksul 90 ml 45 ml kuni maksimaalse koguannuseni 100 mg

Patsientidel kehakaaluga < 65 kg:

10 mg intravenoosse boolussüstena 1…2 minuti jooksul, 10 ml 5 ml millele järgneb kohe intravenoosne infusioon 2 tunni jooksul kuni 1,5 ml/kg 0,75 ml/kg maksimaalse koguannuseni 1,5 mg/kg kehakaalu kohta kehakaalu kohta kehakaalu kohta

Toetav ravi Pärast Actilyse’i ravi tuleb alustada või jätkata hepariinravi, kui aPTT väärtus on väiksem kui normi kahekordne ülemine piir. Infusiooni tuleb kohandada nii, et aPTT püsiks 50...70 sekundi vahel (1,5...2,5-kordne referentsväärtus).

Manustamisviis Valmislahus tuleb manustada veeni kohe pärast lahustamist. Alteplaas 2 mg tugevusega ei ole antud näidustuse korral näidustatud. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6

Äge isheemiline insult

Ravi tohib teostada ainult neurovaskulaarseks raviks koolitatud ja selles kogenud arsti vastutusel ja jälgimisel,vt lõigud 4.3 ja 4.4.

Ravi Actilyse’iga tuleb täiskasvanutel ja noorukitel vanuses ≥ 16 aastat (vt lõigud 4.3 ja 4.4) alustada nii kiiresti kui võimalik ja mitte hiljem kui 4,5 tundi pärast esimeste sümptomite teket ning pärast intrakraniaalse hemorraagia välistamist sobivate kuvamistehnikate abil. Ravi tõhusus sõltub ajast, mistõttu varasem ravi suurendab soodsa tulemuse tõenäosust. Hiljem kui 4,5 tundi pärast ajuinfarkti sümptomite algust kaasneb Actilyse’i manustamisega negatiivne kasu/riski suhe, mistõttu seda ei tohi siis manustada (vt lõik 5.1). Annustamine Soovituslik koguannus on 0,9 mg/kg kehakaalu kohta (maksimaalselt 90 mg) alteplaasi, alustades 10%-ga koguannusest, mida manustatakse esmase intravenoosse boolussüstena, millele järgneb kohe koguannuse ülejäänud osa infusioon 60 minuti jooksul.

ANNUSTAMISSKEEM ÄGEDA ISHEEMILISE INSULDI PUHUL

Kasutades soovitatavat standardset kontsentratsiooni 1 mg/ml, võrdub manustatav kogus (ml) Kehakaal Koguannus Boolusannus Infusiooniannus*

(kg) (mg) (mg) (mg)

40 36,0 3,6 32,4 42 37,8 3,8 34,0 44 39,6 4,0 35,6 46 41,4 4,1 37,3 48 43,2 4,3 38,9 50 45,0 4,5 40,5 52 46,8 4,7 42,1 54 48,6 4,9 43,7 56 50,4 5,0 45,4 58 52,2 5,2 47,0

60 54,0 5,4 48,6 62 55,8 5,6 50,2 64 57,6 5,8 51,8 66 59,4 5,9 53,5 68 61,2 6,1 55,1 70 63,0 6,3 56,7 72 64,8 6,5 58,3 74 66,6 6,7 59,9 76 68,4 6,8 61,6 78 70,2 7,0 63,2 80 72,0 7,2 64,8 82 73,8 7,4 66,4 84 75,6 7,6 68,0 86 77,4 7,7 69,7 88 79,2 7,9 71,3 90 81,0 8,1 72,9 92 82,8 8,3 74,5 94 84,6 8,5 76,1 96 86,4 8,6 77,8 98 88,2 8,8 79,4 100+ 90,0 9,0 81,0 *esitatud kontsentratsiooni 1 mg/ml manustamisena püsiinfusioonina 60 minuti jooksul.

Toetav ravi Verehüübivust/trombotsüütide funktsiooni mõjutavad ravimid Selle raviskeemi ohutust ja efektiivsust koos samaaegse hepariini või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite (nt atsetüülsalitsüülhape) manustamisega esimese 24 tunni jooksul pärast ravi Actilyse’iga ei ole piisavalt uuritud. Seetõttu tuleks vältida intravenoosse hepariini või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite, nt atsetüülsalitsüülhappe manustamist esimese 24 tunni jooksul pärast Actilyse’i ravi seoses suurenenud veritsusriskiga. Kui hepariin on näidustatud teistel põhjustel (nt süvaveenide tromboosi profülaktikaks), ei tohi annus ületada 10 000 RÜ ööpäevas, manustatuna subkutaanselt.

Manustamisviis Valmislahus tuleb manustada veeni kohe pärast lahustamist. Alteplaasi 2 mg viaalid ei ole antud näidustuse korral näidustatud. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6

Lapsed Andmed Actilyse’i kasutamise kohta lastel ja noorukitel on piiratud. Actilyse on vastunäidustatud ägeda isheemilise insuldi raviks lastel ja alla 16-aastastel noorukitel (vt lõik 4.3). Annus ≥16-aastastel noorukitel on sama nagu täiskasvanutel (vt lõik 4.4 soovituste kohta eelnevate radioloogiliste uuringute puhul).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Vastunäidustused ägeda müokardiinfarkti, ägeda massiivse kopsuarteri trombemboolia ja ägeda isheemilise insuldi korral.

Actilyse on vastunäidustatud juhtudel, kus esineb suur veritsuse risk, näiteks:

• märkimisväärne veritsushäire praegu või viimase 6 kuu jooksul;
• teadaolev hemorraagiline diatees;
• hiljutine või praegune tõsine või ohtlik veritsus;
• varasem kesknärvisüsteemi kahjustus (nt kasvaja, aneurüsm, intrakraniaalne või lülisamba operatsioon);
• hiljutine (viimase 10 päeva jooksul) sünnitus, hiljutine mittekomprimeeritava veresoone (nt rangluualuse veeni, kägiveeni) punktsioon;
• tõsine ravile allumatu arteriaalne hüpertensioon (vt lõik 4.4);
• bakteriaalne endokardiit, perikardiit;
• äge pankreatiit;
• aktiivne haavandiline mao-sooletrakti haigus, söögitoru veenilaiendid, teadaolev arteriaalne aneurüsm ja/või arteriovenoosne malformatsioon;
• veritsusohuga seotud uudismoodustis;
• raske maksahaigus, sh maksapuudulikkus, tsirroos, portaalhüpertensioon (söögitoru veenilaiendid) ja äge hepatiit;
• suurem kirurgiline operatsioon või märkimisväärne trauma viimase 3 kuu jooksul.

Täiendavad vastunäidustused ägeda müokardiinfarkti ja ägeda massiivse kopsuarteri trombemboolia korral:

• varasem hemorraagiline insult või teadmata etioloogiaga ajuinfarkt;
• varasem isheemiline insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA) viimase 6 kuu jooksul, välja arvatud praegune äge isheemiline insult viimase 4,5 tunni jooksul;
• patsiendid, kes saavad efektiivset suukaudset antikoagulantravi (nt K-vitamiini antagonistidega (INR > 1,3)) (vt lõik 4.4).

Täiendavad vastunäidustused ägeda isheemilise ajuinsuldi korral on:

• väiksem neuroloogiline defitsiit või nähtude kiire taandumine enne infusiooni algust;
• kliiniliselt (nt NIHSS > 25) ja/või vastavate neuroradioloogiliste uuringute abil diagnoositud raskekujuline ajuinfarkt;
• anamneesis teadaolev või kahtlustatav intrakraniaalne hemorraagia;
• KT skaneeringus ilmnenud intrakraniaalne hemorraagia (IKH);
• sümptomid, mis viitavad subarahnoidaalsele hemorraagiale, isegi kui KT skaneering on normaalne;
• patsiendid, kes saavad efektiivset suukaudset antikoagulantravi (nt K-vitamiini antagonistide kasutamise korral rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv INR (international normalised ratio) > 1,7) (vt lõik 4.4);
• hepariini manustamine 48 tunni jooksul enne insuldi teket ja osalise aktiveeritud tromboplastiiniaja (APPT) tõus;
• varasemalt põetud insult ja kaasuv suhkurtõbi;
• varasem insult kolme kuu jooksul;
• trombotsüütide arv alla 100 000/mm3;
• süstoolne vererõhk > 185 mmHg või diastoolne > 110 mmHg või kui vererõhku ei saa hoolika raviga langetada alla nende piiride;
• vere glükoositase < 50 mg/dl (vt lõik 4.4) või > 400 mg/dl (< 2,8 mmol/l või > 22,2 mmol/l).

Kasutamine lastel ja noorukitel Actilyse on vastunäidustatud ägeda isheemilise ajuinsuldi raviks alla 16-aastastel lastel (> 16-aastaste noorukite kohta vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Alteplaasi ravimpreparaadi sobivat tugevust tuleb valida hoolikalt ja vastavalt kavatsetud kasutusele. Alteplaasi 2 mg tugevus ei ole näidustatud ägeda müokardiinfarkti, ägeda kopsuarteri trombemboolia ega ägeda isheemilise insuldi puhul (väga suur alaannustamise risk). Neil näidustustel kasutamiseks on 10 mg, 20 mg või 50 mg tugevused.

Soovitatakse, et Actilyse’i manustamise ajal on soovitatav standardsete elustamisvahendite ja farmakoteraapia olemasolu. Ülitundlikkus Actilyse’i manustamisega seotud immuunvahendatud ülitundlikkusreaktsioonid võivad olla põhjustatud toimeaine alteplaasi või mis tahes selles ravimis sisalduva abiaine poolt. Pärast ravi ei ole täheldatud püsivat antikehade moodustumist rekombinantse inimkoe tüüpi plasminogeeni aktivaatori molekuli suhtes. Puudub süstemaatiline kogemus Actilyse’i uuesti manustamisega. Samuti esineb mitteimmunoloogiliste mehhanismide poolt esile kutsutud ülitundlikkusreaktsioonide risk.

Angioödeem on Actilyse’i kasutamisel kõige sagedamini teatatud ülitundlikkusreaktsioon. Angioödeemi risk võib olla suurem kasutamisel ägeda isheemilise ajuinsuldi näidustusel ja/või samaaegse ravi korral AKE-inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Actilyse’i kasutamisel tuleb patsiente jälgida angioödeemi suhtes kogu infusiooni aja jooksul ja kuni 24 h jooksul pärast infusiooni.

Raske ülitundlikkusreaktsiooni (nt angioödeem) tekkimisel tuleb infusioon lõpetada ning kohe alustada sobivat ravi. See võib hõlmata intubatsiooni.

Veritsus Ravi ajal Actilyse’iga on kõige sagedamini täheldatud tüsistuseks veritsus. Samaaegne ravi teiste vere hüübivust või trombotsüütide funktsiooni mõjutavate toimeainetega võib soodustada veritsust (vt

lõik 4.3) (vt lõik 4.2 äge isheemiline insult). Kuna fibriin lahustub ravi ajal Actilyse’iga, võivad

esineda veritsused hiljutistest punktsiooni kohtadest. Seega on trombolüütilise ravi ajal vaja tähelepanelikult jälgida kõiki potentsiaalseid veritsuskohti (sh kateetri sisseviimise, arterio- ja venotoomia ning nõelapunktsiooni kohti). Actilyse-ravi ajal tuleb vältida jäikade kateetrite ja lihasesiseste süstete kasutamist ning patsiendi mittevajalikku puudutamist. Potentsiaalselt ohtliku veritsuse, eriti ajuhemorraagia esinemisel tuleb fibrinolüütiline ravi kohe katkestada ning kaasuv hepariini manustamine lõpetada. Üldiselt siiski ei ole vaja hüübimistegurite asendust lühikese poolväärtusaja ja süsteemsetele hüübimisteguritele avalduva minimaalse toime tõttu. Enamikku veritsusega patsientidest saab ravida trombolüütilise ja antikoagulatiivse ravi katkestamise ning vere mahu asendamise abil ning veritsevale soonele manuaalset survet avaldades. Kui 4 tunni jooksul veritsuse algusest on manustatud hepariini, tuleb kaaluda protamiini manustamist. Mõnel patsiendil, kel ei õnnestu saada ravivastus nende konservatiivsete meetmetega, võib olla näidustatud verekomponontide ettevaatlik kasutamine. Tuleb kaaluda krüopretsipitaadi, värskelt külmutatud plasma ja trombotsüütide ülekannet, kusjuures igale manustamisele peab järgnema uus kliiniline ja laboratoorne hindamine. Krüopretsipitaadi infusiooni puhul on soovitav fibrinogeeni sihttase 1 g/l. Viimase alternatiivina on saadaval antifibrinolüütilised ained. Eakatel patsientidel esineb kõrgem intrakraniaalse hemorraagia risk, mistõttu neil patsientidel tuleb hoolikalt hinnata riski/kasu suhet.

Ravi Actilyse’iga tuleb hoolikalt kaaluda, et tasakaalustada potentsiaalset veritsusohtu loodetava kasuga järgmistes olukordades:

• hiljutised väikesed traumad nagu biopsiad, suurte veresoonte punktsioonid, intramuskulaarsed süstid;
• pikaajaline (> 2 minuti) või traumaatiline kardiopulmonaalne elustamine või südamemassaaž; Suukaudset antikoagulantravi saavad patsiendid:Actilyse’i kasutamist võib kaaluda, kui antikoagulandi viimase annuse suurus või selle manustamisest möödunud aeg muudab jääkefektiivsuse ebatõenäoliseks, mida kinnitab(kinnitavad) vastava(te) preparaadi(preparaatide) hüübimisvastase toime sobiv(ad) test(id), mis välistab(välistavad) igasuguse kliiniliselt olulise toime hüübimissüsteemile (nt K-vitamiini antagonistide puhul INR ≤ 1,3 (ÄMI ja kopsuarteri emboolia) või INR ≤ 1,7 (äge isheemiline insult) või muu(d) asjakohane(asjakohased) test(id) teiste suukaudsete antikoagulantide puhul on allpool vastava normi ülemist piiri).

Trombemboolia Actilyse’i kasutamine võib suurendada trombemboolia juhtude riski patsientidel, kellel on olemasolevad trombid, nt vasaku südamepoole tromb (mitraalklapi stenoos või kodade fibrillatsioon jne). Lapsed Actilyse’i kasutamise kogemus on lastel ja noorukitel piiratud. Kaalutledes Actilyse kasutamist ägeda isheemilise ajuinsuldi raviks hoolikalt valitud ≥ 16-aastastel noorukitel, tuleb individuaalselt võrrelda ravist loodetavat kasu võimaliku riskiga ning vajadusel arutleda patsiendi ja tema vanema/hooldajaga. ≥ 16-aastaseid noorukeid tuleb ravida vastavalt täiskasvanutele mõeldud juhistele pärast radioloogilisi uuringuid, et välistada seisundid, mis imiteerivad ajuinsulti ning kinnitada neuroloogilisele defitsiidile vastava arteri oklusiooni (vt lõik 5.1).

Ägeda müokardiinfarkti ja ägeda massiivse kopsuarteri emboolia ravis tuleb täiendavalt arvestada veel järgmisi hoiatusi: Ei tohi manustada suuremaid kui 100 mg alteplaasi annuseid, kuna suuremate annustega on kaasnenud täiendav intrakraniaalse verejooksu riski tõus. Seetõttu tuleb eriti tähelepanelikult jälgida, et alteplaasi infusiooni annus oleks selline, nagu kirjeldatud lõigus 4.2.

Oodatavat terapeutilist kasu tuleb eriti hoolikalt kaaluda võimaliku riskiga, iseäranis patsientidel, kelle:

• süstoolne vererõhk on > 160 mm/Hg (vt lõik 4.3); kehakaal on < 50 kg;

• eakatel, st 75-aastastel ja vanematel patsientidel intratserebraalse hemorraagia suurenenud riski tõttu.

GPIIb/IIIa antagonistid: Samaaegne GPIIb/IIIa antagonistide kasutamine suurendab veritsusohtu.

Täiendavad hoiatused ja ettevaatusabinõud ägeda müokardiinfarkti puhul

Arütmiad: Koronaarne trombolüüs võib põhjustada reperfusioonist tingitud arütmiat. Reperfusiooniarütmiad võivad põhjustada südameseiskust, olla eluohtlikud ning vajada tavapäraste arütmiavastaste ravimeetodite kasutamist.

Täiendavad hoiatused ja ettevaatusabinõud ägeda isheemilise insuldi puhul

Trombolüütilise ravi korral on vajalik piisav jälgimine. Ravi peab toimuma neurovaskulaarse raviga ja trombolüütiliste ravimite kasutamises koolitatud ja kogenud arstide vastutusel ning järelevalve all, kus on olemas monitooringuks vajalikud võimalused. Ravinäidustuse kinnitamiseks võib vajaduse korral kaaluda kaugdiagnostiliste meetmete kasutamist (vt lõigud 4.1 ja 4.2).

Erihoiatused / vähenenud kasu/riski suhtega seisundid:

Veritsus Intratserebraalne hemorraagia on raske kõrvaltoime ägeda isheemilise ajuinsuldi ravis (kuni 15% patsientidest ilma igasuguse üldsuremuse tõusuta ja ilma igasuguse üldsuremuse ja raske puude kombinatsiooni olulise tõusuta, st modifitseeritud Rankini skaala [mRS] skoor 5 ja 6). Võrreldes teiste näidustustega, on insuldi ravi Actilyse’iga oluliselt suurema riskiga intrakraniaalsete hemorraagiate tekkeks, kuna veritsus tekib ülekaalukalt infarkti piirkonnas. See puudutab eriti järgmisi olukordi:

• vastavalt ajuinsuldi sümptomite tekkest ravi alustamiseni kulunud ajale väheneb loodetav kliiniline efektiivsus. Seega ei tohi Actilyse-ravi alustamisega viivitada.
• suurem risk intratserebraalseks hemorraagiaks ja/või suremuseks on eelnevalt atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsientidel, eriti kui Actilyse-raviga viivitatakse;
• võrreldes nooremate patsientidega, võib eakatel (üle 80-aastastel) esineda mingil määral halvem lõpptulemus, vaatamata ravile. Neil esinevad suurema tõenäosusega ka raskemad ajuinsuldid, millega kaasneb intratserebraalse hemorraagia kõrgem absoluutne risk pärast trombolüüsi, võrreldes kergemate insultidega trombolüüsijärgselt või trombolüseerimata patsientidel. Siiski olemasolevad andmed näitavad, et Actilysest saadav kasu üle 80-aastastel patsientidel on väikesem kui noorematel. Actilyse’i võib kasutada üle 80-aastastel patsientidel individuaalse kasu/riski suhte alusel (vt lõik 5.1). Eakaid patsiente tuleb raviks väga ettevaatlikult valida, arvestades nii nende üldseisundit kui neuroloogilist staatust.

Patsientide erirühmad, kellel peetakse kasu/riski suhet ebasoodsamaks Ägeda ajuinfarktiga patsientidel tuleb järgmiste seisundite korral Actilyse'i manustamise kasu/riski suhet põhjalikult kaaluda:

• ravi efektiivsus on madalam varasemalt ajuinsuldi läbiteinud patsientidel (vt ka lõik 4.3) või neil, kellel on kaasuvalt diagnoositud ravile allumatu diabeet, mistõttu neil patsientidel peetakse kasu/riski suhet vähem soodsaks, kuid siiski positiivseks;
• väga kerge insuldiga patsientidel ületavad riskid loodetava kasu (vt lõik 4.3);
• väga raske ajuinsuldiga patsientidel kaasneb kõrgem intratserebraalse hemorraagia ja surma risk, mistõttu neid ei tohi ravida (vt lõik 4.3);
• laialdaste infarktidega patsiendid on enim ohustatud halvast lõpptulemusest, sh raskest hemorraagiast ja surmast. Sellistel patsientidel tuleb loodetava kasu ja võimaliku riski suhet põhjalikult kaaluda;
• ajuinsuldi patsientidel väheneb hea lõpptulemuse tõenäosus vastavalt sümptomite tekkest ravi

alustamiseni kulunud ajale, kõrgemale vanusele, insuldi raskusastmele ja kõrgematele vereglükoosi tasemetele hospitaliseerimisel, samas kui raske puude ja surma või sümptomaatilise intrakraniaalse verejooksu tõenäosus suureneb, olenemata ravist;

• krambihoog ajuinfarkti tekkimise ajal (nendel patsientidel võib kaaluda trombolüütilist ravi ainult juhul, kui puudub insuldisarnaste nähtude ja sümptomitega haiguse kahtlus või arvestatav peatrauma.);
• patsientidel, kellel oli vere glükoosisisaldus algselt < 50 mg/dl, võib trombolüüsi kaaluda pärast seda, kui vere glükoosisisalduse väärtused on raviga saadud normaalseks, juhul kui ägeda ajuinfarkti diagnoos püsib (vt lõik 4.3).

Vererõhu jälgimine Ravimi manustamisel ja esimese 24 tunni jooksul pärast ravi alteplaasiga on vererõhu jälgimine vajalik; kui süstoolne rõhk > 180 mmHg või diastoolne > 105 mmHg, soovitatakse intravenoosset antihüpertensiivset ravi.

Teised erihoiatused: Isheemilise piirkonna reperfusioon võib põhjustada insuldikoldes ajuturse. Kõrgenenud hemorraagiariski tõttu ei tohi alustada ravi trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega varem kui 24 tundi pärast alteplaasiga trombolüüsi.

Actilyse sisaldab polüsorbaat 80 Ravim sisaldab 5,0 mg polüsorbaat 80 ühes 50 mg viaalis. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Formaalseid koostoime uuringuid Actilyse’i ja teiste ravimitega, mida tavaliselt manustatakse ägeda müokardiinfarktiga, ägeda massiivse kopsuarteri trombembooliaga ja ägeda isheemilise insuldigapatsientidele, ei ole läbi viidud.

Verehüübivust/trombotsüütide funktsiooni mõjustavad ravimid Hüübimist mõjutavad või trombotsüütide funktsiooni muutvad ravimid võivad suurendada verejooksu riski (kui neid manustatakse enne ravi alteplaasiga, selle ajal või pärast seda). Nende ravimite kasutamist tuleb vältida esimese 24 tunni jooksul pärast ravi Actilyse’iga ägeda isheemilise insuldi korral. Nende ainetega eelravi kohta vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4. AKE-inhibiitorid Samaaegne ravi AKE-inhibiitoritega võib suurendada ülitundlikkusreaktsiooni esinemissagedust (vt lõik 4.4).

Samaaegne kasutamine GPIIb/IIIa antagonistidega suurendab veritsusriski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Alteplaasi kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Mittekliinilistes uuringutes, milles kasutati alteplaasi suuremates annustes kui raviannused inimesel, täheldati loote ebaküpsust ja/või lootetoksilisust, mis kaasnesid ravimi teadaoleva farmakoloogilise aktiivsusega. Alteplaasi ei peeta teratogeenseks (vt lõik 5.3). Ägeda, eluohtliku haiguse korral tuleb loodetavat kasu võrrelda potentsiaalse ohuga.

Imetamine Ei ole teada, kas alteplaas eritub inimese rinnapiima, samuti on ebapiisavalt andmeid alteplaasi eritumise kohta loomade rinnapiima. Actylise kasutamisel imetavatel naistel tuleb olla ettevaatlik ja otsustada, kas rinnaga toitmine tuleb esimeseks 24 tunniks pärast Actylise kasutamist katkestada.

Fertiilsus Actilyse’i kohta puuduvad fertiilsusega seotud kliinilised andmed. Alteplaasiga läbiviidud mittekliinilised uuringud ei näidanud kahjulikke toimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime autojuhtimise ning masinatega töötamise võimele

Pole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Actilyse’iga kaasnevaks kõige sagedamaks kõrvaltoimeks on veritsus erinevates vormides, millest tuleneb hematokriti ja/või hemoglobiini väärtuste langus.

Allpool loetletud kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile. Esinemissageduse rühmad on defineeritud vastavalt järgnevale tavale: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Peale intratserebraalse/intrakraniaalse hemorraagia, mida täheldati kui kõrvaltoimet insuldi ravimisel, ja reperfusiooniarütmiate, mis olid kõrvaltoimeteks ägeda müokardiinfarkti ravimisel, ei ole mingit meditsiinilist alust arvata, et Actilyse’i kõrvaltoimete kvalitatiivne ja kvantitatiivne profiil ägeda massiivse kopsuarteri trombemboolia või ägeda isheemilise ajuinsuldi ravimisel erineks kõrvaltoimete profiilist ägeda müokardiinfarkti näidustusel.

Tabel 1. Kõrvaltoimed ägeda müokardiinfarkti, ägeda massiivse kopsuarteri trombemboolia ja ägeda isheemilise insuldi puhul Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Verejooks väga sage intratserebraalne hemorraagia on ägeda isheemilise insuldi ravi olulisim sage intratserebraalne hemorraagia (nt ajuhemorraagia, ajuhematoom, aeg-ajalt kopsuverejooks (nt hemoptüüs, hemotooraks, hingamisteede verejooks) harv silma hemorraagia teadmata*** parenhümatoossete organite verejooks (nt maksaverejooks) Immuunsüsteemi häired harv ülitundlikkusreaktsioonid (nt lööve, urtikaaria, bronhospasm, väga harv raske anafülaksia

Närvisüsteemi häired väga harv närvisüsteemiga seotud juhtumid (nt epilepsiahoog, krambid, afaasia, Südame häired** väga sage retsidiivne isheemia / stenokardia, hüpotensioon ja südamepuudulikkus / sage kardiogeenne šokk, südameseiskumine ja reinfarkt aeg-ajalt reperfusiooniarütmiad (nt arütmia, ekstrasüstolid, esimese astme AV- Vaskulaarsed häired harv embolism, mis võib viia vastavate tagajärgedeni mõjutatud organis Seedetrakti häired harv iiveldus teadmata*** oksendamine Uuringud aeg-ajalt vererõhu langus teadmata*** kehatemperatuuri tõus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused teadmata*** rasvemboolia (kolesterooli kristallide embol), mis võib viia vastavate Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid teadmata*** vereülekanded (vajalikud) *Vt lõigud 4.4 ja 4.5. **Südame häired Nagu ka teiste trombolüütikumide puhul, on ülalpool vastavas lõigus kirjeldatud juhtumitest teatatud kui müokardiinfarkti ja / või trombolüütikumide manustamise järgsetest seisunditest. Need südame häired võivad olla eluohtlikud ja lõppeda surmaga.

***Esinemissageduse arvestamine Seda kõrvaltoimet on täheldatud turuletulekujärgselt. 95%-lise kindlusega ei ole esinemissageduse kategooria kõrgem kui „harv“, kuid võib olla madalam. Täpne esinemissageduse hinnang on võimatu, kuna kõrvaltoimet ei esinenud 8299 patsiendiga läbiviidud uuringu andmebaasis.

Surma ja püsivat puuet on registreeritud patsientidel, kes on läbinud insuldi (sh koljusisese verejooksu) ja muu raske veritsusepisoodi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Maksimaalse soovitusliku annuse ületamisel tõuseb intrakraniaalse verejooksu risk. Vaatamata suhtelisele fibriini-spetsiifilisusele, võib üleannus põhjustada kliiniliselt olulist fibrinogeeni või teiste hüübimissüsteemi komponentide hulga langust.

Ravi Enamikel juhtudel on piisav oodata pärast Actilyse-ravi lõppu nende faktorite füsioloogilist regenereerumist. Kui siiski on tegemist tõsiste veritsustega, võib teha värske külmutatud plasma ülekandeid ja vajadusel manustada sünteetilisi antifibrinolüütilisi aineid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, ATC-kood: B01AD02

Toimemehhanism Actilyse’i toimeaine alteplaas on rekombinantne inimkoe tüüpiline plasminogeeni aktivaator, glükoproteiin, mis aktiveerib plasminogeeni otseselt plasmiiniks. Manustamisel intravenoosselt, jääb see suhteliselt inaktiivsena verre tsirkuleerima. Seondudes fibriiniga ta aktiveerub, indutseerides plasminogeeni muutumist plasmiiniks, mis viib fibriinikämbu lahustumisele.

Farmakodünaamilised toimed Alteplaasi suhtelise fibriinspetsiifilisuse tõttu kaasneb 100 mg annusega 4 tundi pärast manustamist tsirkuleeriva fibrinogeeni taseme tagasihoidlik langus kuni 60%-le, mis tõuseb tavaliselt 24 tunni möödudes tagasi rohkem kui 80%-le. Plasminogeen ja alfa-2-antiplasmiin langevad 4 tunni pärast vastavalt umbes 20%-le ja 35%-le ning siis tõusevad 24 tunni möödudes uuesti rohkem kui 80%-le. Märkimisväärset ja pikaajalist tsirkuleeriva fibrinogeeni taseme langust võib näha vaid vähestel patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Uuringus, mis hõlmas üle 40 000 patsiendi ägeda müokardiinfarktiga (GUSTO), vähendas 100 mg Actilyse’i manustamine 90 minuti jooksul koos i/v hepariini infusiooniga suremust 30 päeva pärast (6,3%), võrreldes 1,5 milj RÜ streptokinaasi kasutamisega 60 minuti jooksul koos s/c või i/v hepariiniga (7,3%). Actilyse’iga ravitud patsientide infarktikoldega seotud veresoonte läbitavus 60 ja 90 minutit pärast trombolüüsi oli parem kui streptokinaasiga ravitud patsientide seas. Erinevus puudus 180 minuti möödudes või hiljem.

Võrreldes trombolüüsravi mittesaanud patsientidega, on 30 päeva suremus väiksem.

Väheneb α-hüdroksübutüraatdehüdrogenaasi vabanemine. Üldine vatsakeste funktsioon ja regionaalne vatsakeste seina liikuvus on vähem kahjustatud, võrreldes trombolüütilist ravi mitte saanud patsientidega. Äge müokardiinfarkt Platseeboga kontrollitud uuring 100 mg Actilyse’i manustamisega 3 tunni jooksul (LATE) näitas, et platseeboga võrreldes vähenes 30 päeva suremus, kui ravi alustati 6–12 tundi pärast sümptomite teket. Selgete infarkti tunnustega juhtudel võib ravi alustamine kuni 24 tundi pärast sümptomite teket anda veel positiivseid tulemusi.

Äge massiivne kopsuarteri trombemboolia Patsientidel, kellel esineb ägeda massiivse kopsuarteri trombembooliaga kaasuv hemodünaamiline ebastabiilsus, põhjustab Actilyse’iga teostatud trombolüütiline ravi kiiret trombi suuruse vähenemist ja kopsuarteri rõhu langust. Andmed suremuse kohta puuduvad.

Ägeda isheemilise ajuinsuldiga patsiendid Kahes Ameerika Ühendriikides läbi viidud uuringus (NINDS A/B) saavutati alteplaasiga oluliselt suuremal osal patsientidest soodne lõpptulemus, võrreldes platseeboga (puuet ei jäänud või see oli minimaalne). Neid leide kinnitati ECASS III uuringus (vt alljärgnevat lõiku) pärast seda, kui vahepeal kahes Euroopa uuringus ja täiendavas Ameerika Ühendriikide uuringus, mille foon ei vastanud põhiolemuselt käibelolevale EL tooteinformatsioonile, ei õnnestunud saada vastavaid tõendeid.

ECASS III uuring oli Euroopas läbi viidud platseeboga kontrollitud kahekordselt pimendatud uuring, millesse olid kaasatud patsiendid, kel oli ägedast ajuinfarktist möödunud 3–4,5 tundi. Ajuinfarkti raviks manustamine ECASS III uuringus oli kooskõlas Actilyse’i Euroopa ravimiomaduste kokkuvõtte näidustusega, välja arvatud ravi alustamise intervalli ülemine piir, st 4,5 tundi. Esmane tulemusnäitaja oli puue 90 päeva pärast, mis oli jaotatud soodsaks (modifitseeritud Rankini skaala [mRS] 0–1) või ebasoodsaks (mRS 2–6) lõpptulemuseks. Kokku randomiseeriti 821 patsienti (418 alteplaasile / 403 platseebole). Soodne lõpptulemus esines rohkem alteplaasi (52,4%) kui platseebo (45,2%; šansside suhe [OR] 1,34; 95% CI [usaldusintervall] 1,02–1,76; P = 0,038) rühmas. Igasuguse intrakraniaalse hemorraagia (ICH) / spontaanse ajusisese hemorraagia (SICH) esinemissagedus oli alteplaasi puhul kõrgem kui platseebo puhul (igasugune ajusisene hemorraagia 27,0% vs 17,6%, p = 0,0012; spontaanne ajusisene hemorraagia ECASS III definitsiooni järgi 2,4% versus 0,2%, p = 0,008). Suremus oli madal ning mitte oluliselt erinev alteplaasi (7,7%) ja platseebo (8,4%; P = 0,681) võrdluses. ECASS III alarühmade tulemused kinnitavad, et pikem ajuinfarkti tekke ja ravi alustamise vaheline aeg (OTT) on seotud kõrgema suremuse ja sümptomitega intrakraniaalse hemorraagia riskiga. ECASS III tulemused näitavad positiivset kliinilist puhaskasu Actilyse’i puhul 3...4,5 tunnilise ajavahemiku sees, kusjuures kogutud andmed näitavad, et kliiniline puhaskasu ei ole alteplaasi puhul soodne enam pärast 4,5 tundi.

Actilyse’i ohutust ja efektiivsust ägeda isheemilise insuldi ravimisel kuni 4,5 tunni jooksul insuldi tekkest ravi alustamiseni (OTT) on hinnatud trombolüüsiregistris olevate andmete abil (trombolüüsi ohutu rakendamise ja insuldi monitooringu register (The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke, SITS-ISTR)). Selles vaatlusuuringus võrreldi ohutustulemust 0...3 tunni pärast ravi saanud 21 566 patsiendil 2 376 patsiendi andmetega, kes said ravi 3...4,5 tundi pärast ägeda isheemilise insuldi teket. Selgus, et sümptomaatilise intrakraniaalse hemorraagia esinemissagedus (vastavalt SITS- MOST määratlusele) oli kõrgem 3...4,5-tunnilise (2,2%) kui kuni 3-tunnilise ajaintervalli puhul (1,7%). Suremuskordajad olid 3 kuu pärast sarnased, võrreldes 3...4,5-tunnilist ajaintervalli (12,0%) ja 0...3,0-tunnilist ajaintervalli (12,3%) korrigeerimata OR 0,97 (95% CI: 0,84–1,13; p = 0,70) ja korrigeeritud OR 1,26 (95% CI: 1,07–1,49; p = 0,005) puhul. SITS’i vaatlusandmed pakuvad kliinilise uuringu kinnitust ajuinfarkti algusest ravi alustamiseni kulunud aja (OTT) kohta, mis on tähtsaks lõpptulemuse ennustajaks pärast ägeda ajuinsuldi ravi alteplaasiga.

Eakad (> 80-aastased) Alteplaasravi kasu ja riski hindamiseks > 80-aastaste patsientidel kasutati 6756 patsiendiga (kaasatud olid ka > 80-aastased) läbiviidud iga patsiendi individuaalsetele andmetele kohandatud metaanalüüsi, mis põhines üheksal randomiseeritud uuringul, milles võrreldi alteplaasi ja platseebot, või avatud kontrolluuringut. Ajuinsuldi hea lõpptulemuse tõenäosus (mRS 0–1 90-ndal/180-ndal päeval) oli suurem ja ravist saadi suuremat kasu, kui ravi algas kõigis vanuserühmades varem (koostoimete p- väärtus 0,0203), ning see ei olenenud vanusest. Alteplaasravi toime oli sarnane 80-aastastel või noorematel [keskmine ravi viibimine 4,1 tundi: 990 2512-st (39%) alteplaasiga ravitut vs 853 2515-st (34%) kontrollisikut saavutasid insuldi hea lõpptulemuse 90-/180-ndaks päevaks: OR 1,25; 95% CI 1,10–1,42] ja vähemalt 80-aastastel [keskmine ravi viibimine 3,7 tundi: 155 879-st (18%) alteplaasiga ravitut vs 112 850-st (13%) kontrollisikut saavutasid insuldi hea lõpptulemuse: OR 1,56; 95% CI 1,17–2,08].

Üle 80-aastastest patsientidest, keda raviti alteplaasiga mitte rohkem kuni 3 tunni jooksul, saavutati hea lõpptulemus 55-l 302-st (18,2%) vs 30-l 264-st (11,4%) kontrollisikul (OR 1,86; 95% CI 1,11– 3,13), ning neist, keda raviti alteplaasiga 3–4,5 tunni jooksul, saavutati hea lõpptulemus 58-l 342-st (17,0%) ja kontrollisikutest 50-l 364-st (13,7%) (OR 1,36; 95% CI (0,87–2,14).

7 päeva jooksul esines 2. tüüpi parenhümatoosne verejooks 231 patsiendil 3391-st (6,8%) alteplaasi rühma patsientidest ja 44-l (13%) inimesel 3365-st kontrollisikust (OR 5,55; 95% CI 4,01…7,70). Letaalse lõppega 2. tüüpi parenhümatoosne verejooks esines 7 päeva jooksul 91 patsiendil (2,7%) alteplaasi rühma patsientidest ja 13-l (0,4%) inimesel kontrollrühmast (OR 7,14; 95% CI 3,98–12,79).

Üle 80-aastastest patsientidest, keda raviti alteplaasiga, esines 7 päeva jooksul fataalne intrakraniaalne hemorraagia 32-l 879-st (3,6%) vs 4-l kontrollisikul 850-st (0,5%) (OR 7,95; 95% CI 2,79–22,60).

Kokku 8658-st üle 80-aastasest patsiendist, kes said ravi < 4,5 tunni jooksul pärast ajuinsuldi teket SITS-ISTR uuringus, võrreldi 2157 patsiendi andmeid, keda raviti > 3 kuni 4,5 tunni jooksul pärast insulti, nende 6501 patsiendi andmetega, kes said ravi enne 3 tundi. Kolmekuuline funktsionaalne sõltumatus (mRS skoor 0–2) oli 36 vs 37% (kohandatud OR 0,79; 95% CI 0,68–0,92), suremus 29,0% vs 29,6% (kohandatud OR 1,10; 95% CI 0,95–1,28) ja sICH (vastavalt SITS-MOST määratlusele) 2,7% vs 1,6% (kohandatud OR 1,62; 95% CI 1,12–2,34).

Lapsed Insuldi ravi ohutu rakendamise ja rahvusvahelise insuldi trombolüüsiregistri SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatment in Stroke – International Stroke Thrombolysis Register, sõltumatu rahvusvaheline register) andmebaasist saadi randomiseerimata ja mittevõrdlevad vaatlusandmed 16– 17-aastaste insuldipatsientide kohta, kes olid saanud tõendatult alteplaasravi. Vahemikus 2003. aastast kuni 2017. aasta lõpuni registreeriti SITS registrisse kokku 25 tõendatult alteplaasravi saanud pediaatrilist patsienti vanuses 16–17 aastat. Selles vanuserühmas kasutatud alteplaasi mediaanannus oli 0,9 mg/kg (vahemikus 0,83–0,99 mg/kg). 25 patsiendist 23-l alustati ravi 4,5 tunni jooksul pärast insuldi sümptomite teket (19-l 3 h jooksul; 4-l 3–4,5 h jooksul; ühel 5–5,5 h jooksul; 1 juhtu ei registreeritud). Patsientide kehakaal oli vahemikus 56–90 kg. Enamikul patsientidest esines mõõduka raskusega või mõõdukas kuni raske ajuinsult, mille NIHSS mediaanskoor oli alguses 9,0 (vahemikus 1–30). 90. päeva mRS skoorid saadi 21 patsiendilt 25-st. 90-ndal päeval oli 14 patsiendil 21-st mRS skoor 0– 1 (puudusid sümptomid või oluline puue) ja 5 patsiendil esines mRS = 2 (kerge puue). See tähendab, et mRS alusel saavutasid 19 patsienti 21-st (üle 90%) 90. päevaks soodsa lõpptulemuse. Ülejäänud 2 patsiendil oli registreeritud kas lõpptulemus mõõdukalt raske puudega (mRS = 4; n = 1) või surm (mRS = 6) 7 päeva jooksul (n = 1). Neljal patsientidel ei registreeritud 90. päeva mRS skoori. Viimane olemasolev informatsioon näitas, et 2 patsiendil 4-st oli 7. päeval mRS 2 ja 2 patsiendil 4-st registreeriti 7. päeval selge üldine paranemine. Registris olid saadaval ka hemorraagiat ja turset puudutavate kõrvaltoimete ohutusandmed. Vanuserühmas 16–17 eluaastat ei esinenud 25 patsiendist mitte ühelgi sümptomaatilist ajuhemorraagiat (sICH, ICH verejooksu tüüp PH2). 5 juhul tekkis pärast alteplaasravi ajuturse. Neljal ajutursega patsiendil 5-st oli kas registreeritud 90. päeva mRS vahemikus 0…2 või esines üldine paranemine 7. päeval pärast ravi. Ühel patsiendil registreeriti 90. päeval mRS = 4 (mõõduka raskusega puue). Ühelgi juhul ei esinenud letaalset lõpptulemust. Kokkuvõttes oli SITS registris 25 kannet 16- ja 17-aastaste ägeda isheemilise ajuinsuldiga patsientide kohta, keda oli ravitud vastavalt täiskasvanute ravijuhistele alteplaasiga. Ehkki valimi piiratus eeldaks statistilist analüüsi, näitavad üldtulemused neil patsientidel positiivset trendi vastavate täiskasvanutele mõeldud annustega. Andmetest ei ilmnenud sümptomaatilise ajuhemorraagia ega –turse riski tõusu, võrreldes täiskasvanutega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Actilyse eemaldatakse kiiresti ringlevast verest ja metaboliseeritakse peamiselt maksas (plasma kliirens 550–680 ml/min). Füsioloogilistes tingimustes on suurem osa alteplaasist vereringes seotud inhibiitoriga. Alteplaasi kliirensit maksas ei mõjuta teiste valkude esinemine, sealhulgas alteplaasi inhibiitorite esinemine. Alteplaasi ja selle inhibiitori kompleksid eritatakse kui vaba alteplaas. Plasma poolväärtusaeg t (α-faas) on 4–5 minutit. See tähendab, et 20 minuti pärast on plasmas alles vähem 1/2 kui 10% algannusest. Süvakudedesse jäänud jääkkoguse β-faasi poolväärtusajaks mõõdeti ligikaudu 40 minutit.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Subkroonilise toksilisuse uuringus rottidel ja küünisahvidel ei esinenud ootamatuid kõrvaltoimeid. Mutageensele toimele viitavaid märke mutageensusetestis ei leitud.

Farmakoloogiliselt toimivate annuste i.v. infundeerimisel tiinetele loomadele ei ilmnenud

teratogeenset toimet. Küülikutel ilmnes embrüotoksilisus (embrüoletaalsus, kasvu aeglustumine) annustel üle 3 mg/kg/ööpäevas. Annused kuni 10 mg/kg/ööpäevas ei tekitanud rottidel muutusi peri- /postnataalses arengus ega fertiilsuse parameetrites.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber Arginiin Fosforhape (E338) (pH reguleerimiseks) Polüsorbaat 80 (E433)

Lahus Süstevesi

6.2 Sobimatus

Valmislahust võib lahjendada steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega kuni minimaalse kontsentratsioonini 0,2 mg alteplaasi/ml.

Täiendavat lahjendamist, süstevee kasutamist lahjenduseks või üldiselt, süsivesikute, nt dekstroosi infusioonilahuste kasutamist ei soovitata, kuna see suurendab valmislahuse hägusust.

Actilyse’i ei tohi segada teiste ravimitega, ei samas infusiooniviaalis ega veenitees (ka mitte hepariiniga).

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid 3 aastat.

Valmislahus Valmislahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temparatuuril 2 °C…8 °C ja 8 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim pärast manustamiskõlblikuks muutmist kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C.,

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida temperatuuril kuni 25 C.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber: 50 ml steriilsed klaasviaalid, mis on suletud steriilse silikoniseeritud halli butüül-tüüpi korkidega millel on alumiiniumist/plastikust klõpssulgurid.

Lahusti: süstevesi on 50 ml viaalides. Süstevee viaalid on suletud kummikorkide ja alumiiniumist/plastikust

klõpssulguritega.

Ülekande kanüül 1 viaal 2333 mg pulbriga süste- ja infusioonilahuse valmistamiseks 1 viaal 50 ml lahustiga süstelahuse valmistamiseks 1 ülekande kanüül

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Saavutamaks lõplikku kontsentratsiooni 1 mg alteplaasi/ml, tuleb kogu süstelahuse viaali sisu viia Actilyse’i pulbri viaali. Selleks on lisatud 50 mg pakendile üks ülekande kanüül, mida tuleks kasutada.

Lahustamiseks lõpliku kontsentratsioonini 2 mg alteplaasi/ml tuleb kasutada ainult poolt kaasasolevast lahustist (nagu näidatud tabelis allpool). Sellistel juhtudel tuleb vajaliku koguse lahusti üleviimiseks Actilyse’i pulbrit sisaldavasse viaali alati kasutada süstalt.

Aseptilistes tingimustes lahustatakse Actilyse’i süsteviaali sisu (50 mg) süsteveega, nagu näidatud järgnevas tabelis, et saada lõplik kontsentratsioon kas 1 mg alteplaasi/ml või 2 mg alteplaasi/ml:

Actilyse’i kuiv pulber 50 mg (a) Pulbrile lisatava steriliseeritud süstevee kogus 50 ml Lõplik kontsentratsioon: 1 mg alteplaasi/ml (b) Pulbrile lisatava steriliseeritud süstevee kogus 25 ml Lõplik kontsentratsioon: 2 mg alteplaasi/ml

Valmislahus tuleb seejärel manustada veeni. Valmislahust 1 mg/ml võib täiendavalt lahjendada steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega kuni minimaalse kontsentratsioonini 0,2 mg/ml, kuna ei saa välistada valmislahuse hägusust. Valmislahuse 1 mg/ml täiendavat lahjendamist steriliseeritud süsteveega või üldiselt, süsivesikute, nt dekstroosi infusioonilahuste kasutamist ei soovitata, kuna suureneb valmislahuse hägususe moodustumine. Actilyse’i ei tohi segada teiste ravimpreparaatidega ühes infusiooniviaalis (isegi mitte hepariiniga).

Sobimatuse kohta vt lõik 6.2.

Valmislahus on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Actilyse’i manustamiskõlblikuks muutmise juhised

1 Valmistage lahus vahetult enne manustamist.

2 Eemaldage mõlema – steriilse süstevee ja Actilyse pulbri viaali kaitsekorgid – lükates need pöidla abil üles.

3 Pühkige mõlema viaali kummikorke alkoholipadjakesega.

4 Eemaldage ülekande kanüüli* ümbris. Ärge desinfitseerige ega steriliseerige ülekande kanüüli, sest see on steriilne. Eemaldage ühe otsa kate.

5 Asetage steriilse süstevee viaal stabiilsele pinnale püstiasendisse. Torgake ülekande kanüül otse ülevalt läbi kummikorgi keskosa, vajutades õrnalt, kuid kindlalt, seejuures keeramata.

6 Hoidke steriilse süstevee viaali ja ülekande kanüüli ühe käega kindlalt kahest külgmisest tiivast.

Eemaldage ülekande kanüüli teisest otsast allesjäänud kate.

7 Hoidke steriilse süstevee viaali ja ülekande kanüüli ühe käega kindlalt kahest külgmisest tiivast.

Hoidke Actilyse’i pulbri viaali vertikaalselt ülekande kanüüli kohal ning asetage ülekande kanüüli ots täpselt korgi keskosale.

Suruge pulbri viaal otse ülalt alla ülekande kanüülile, torgates õrnalt ja

kindlalt ning ilma keeramata vertikaalselt läbi kummikorgi.

8 Pöörake viaalid vastupidisesse asendisse ning laske veel täielikult pulbri viaali voolata.

9 Eemaldage tühi süstevee viaal koos ülekande kanüüliga. Need võib hävitada.

10 Võtke Actilyse’i valmislahusega viaal ja keerutage seda õrnalt, et lahustuks kogu allesjäänud pulber, kuid ärge raputage, kuna see tekitab vahtu.

Kui lahuses on mulle, laske sellel mõne minuti jooksul segamatult seista, et mullid kaoksid.

11 Valmislahus sisaldab 1 mg alteplaasi/ml kohta. See peab olema läbipaistev ja värvitu või kahvatukollane ning selles ei tohi olla mingeid osakesi. 12 Eemaldage vajalik kogus ainult nõela ja süstla abil.

Lekke vältimiseks ärge kasutage ülekande kanüüli läbitorke kohta.

13 Kasutage kohe. Hävitage kasutamata jäänud lahus. (*kui komplektis on ülekande kanüül. Lahustamiseks võib kasutada ka süstalt ja nõela.)

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Ingelheim am Rhein, Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

111995

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21.12.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23.11.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2026