Ufexil - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Ufexil, 2 mg/ml infusioonilahus


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahust sisaldab 2,55 mg tsiprofloksatsiinlaktaati*, mis vastab 2 mg tsiprofloksatsiinile.

200 ml (1 viaal) infusioonilahust sisaldab 400 mg tsiprofloksatsiini.
100 ml (1 viaal) infusioonilahust sisaldab 200 mg tsiprofloksatsiini.
50 ml (1 viaal) infusioonilahust sisaldab 100 mg tsiprofloksatsiini.

*Tootmisprotseduuri käigus konverteerub tsiprofloksatsiin tsiprofloksatsiinlaktaadiks, 2 mg
tsiprofloksatsiini kohta kulub 0,55 mg piimhapet.

INN. Ciprofloxacinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Infusioonilahus


4. KLIINILISED
ANDMED
cis"e inhalatsiooni.
Tsiprofloksatsiin on antud vanuserühmas muude näidustuste korral vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

1
Märkus. Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke ravijuhiseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine:

Intravenoosselt manustatava tsiprofloksatsiini annus sõltub infektsiooni tüübist ja raskusest,
infektsiooni põhjustava mikroorganismi tundlikkusest ning patsiendi vanusest, kehakaalust ja
neerufunktsioonist.

Täiskasvanud:
Bakteriaalne enteriit: Täiskasvanute annuseks on 200 mg kaks korda ööpäevas.
Sepsise, teiste raskete infektsioonide ja osteomüeliidiga patsientidel on soovitatav annus 400 mg iga 8
tunni järel.
Ülemiste ja alumiste kuseteede infektsioonide korral on soovitatav annus:
- Äge koplitseerumata infektsioon ja tsüstiit naistel: 200 mg kaks korda ööpäevas.
- Komplitseerunud infektsioon: 400 mg kaks korda ööpäevas.
- Prostatiit: 400 mg kaks korda ööpäevas
Ülemiste ja alumiste hingamisteede infektsioonide korral on annus 200...400 mg kaks korda ööpäevas.
Siberi katku profülaktikaks manustatakse intravenoosselt 400 mg kaks korda ööpäevas. Antud
näidustusel tuleb ravimi manustamisega alustada nii kiiresti kui võimalik pärast oletatavat või
fikseeritud siberi katku tekitaja spooride sissehingamist.
Ägeda gonorröa korral piisab 100 mg annuse ühekordsest manustamisest.

Annuste kohandamine:
Tsiprofloksatsiin eritub peamiselt neerude kaudu, kuid lisaks sellele toimub ravimi metabolism ning
osaline eritumine maksa vahendusel sapiteede ja sooletrakti kaudu. Nimetatud eliminatsiooniteed
näivad tasakaalustavat neerupuudulikkusest tuleneva funktsiooni puuduse. Seetõttu ei ole annuste
kohandamine reeglina vajalik. Erandiks on järgmised juhud:
1. Neerufunktsiooni halvenemine
Kui kreatiniini kliirens on alla 20 ml/min või kreatiniini kontsentratsioon vereseerumis ületab 3
mg/100 ml, tuleb ööpäevast annust vähendada 50% võrra.
2. Neerufunktsiooni halvenemine ja hemodialüüs
Rakendatakse ülaltoodud annuseid. Annused manustatakse hemodialüüsiseansi lõpetamisel.
3. Maksafunktsiooni halvenemine
Annuste kohandamine ei ole vajalik.
4. Neeru- ja maksafunktsiooni halvenemine
Ööpäevast annust tuleb vajadusel vähendada 50% võrra. Soovitav on ravimi seerumikontsentratsiooni
monitoorimine.

Ravi kestus:
Ravi kestus sõltub infektsiooni raskusest, kliinilisest reaktsioonist ja bakterioloogilisest leiust.
Tavaliselt kestab ägedate infektsioonide ravi 5...7 päeva. Üldise reeglina tuleb ravi jätkata veel
vähemalt 3 päeva jooksul pärast infektsiooni sümptomaatika taandumist.
Siberi katku profülaktikaks teostatava preventsioonikuuri kestuseks on 60 päeva.
Tsüstilise fibroosi korral on infektsiooniravi soovitavaks kestuseks 10...14 päeva.
Algselt infusioonidega alustatud ravi võib jätkata suukaudselt tsiprofloksatsiini tablettidega.

Manustamisviis:

Tsiprofloksatsiini tuleb infundeerida aeglaselt ­ infusiooni kestus peab olema vähemalt 60 minutit.
Patsiendil tekkiv ebamugavustunne on väiksem ja veeni ärritusnähtude tekkerisk madalam, kui
infusiooni tehakse aeglaselt suurde veeni.
Infusioonilahust võib manustada lahjendamata kujul või segatuna selleks sobivate infusioonilahustega
(vt lõik 6.2).
Infusioonikotid on valmis koheseks manustamiseks.
2
cis"e
spooride sissehingamist: Tsiprofloksatsiini sellel näidustusel kasutamisest tulenevate kasude ja riskide
analüüs näitas, et tsiprofloksatsiini kasutamine lastel on õigustatud annuses 10 mg/kg kaks korda
ööpäevas (manustatuna intravenoosse infusioonina). Maksimaalne korraga manustatav intravenoosne
annus on 400 mg ning maksimaalne ööpäevane annus seega 800 mg.
Ravimi kasutamist tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik pärast võimalikku või kindlat spooride
sissehingamist.
Profülaktilise kuuri kogukestus on 60 päeva.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Samuti on tsiprofloksatsiin vastunäidustatud ülitundlikkuse esinemisel mõne teise kinoloonide rea
antibiootikumi suhtes.
Tsiprofloksatsiin on vastunäidustatud ka nendele patsientidele, kellel on anamneesis fluorokinoloonide
manustamisega seotud tendiniit või kõõluse kahjustus või ruptuur.
Tsiprofloksatsiin kasutamine lastel ja noorukitel kasvuperioodi ajal on vastunäidustatud, välja arvatud
tsüstilise fibroosi juhtudel ning kasutamisel siberi katku kopsuvormi profülaktikaks.
Alla 5-aastased lapsed.
Ravimit ei tohi kasutada ka raseduse ja imetamise ajal, kuna ravimi kasutamise ohutust nendel
patsiendirühmadel ei ole kindlaks tehtud.
Tsiprofloksatsiini manustamine koos tisanidiiniga on vastunäidustatud seoses tisanidiini ebasoovitava
kontsentratsiooni tõusuga seerumis, mis kliiniliselt võib väljenduda tisanidiini poolt põhjustatud
kõrvaltoimetes (hüpotensioon, unisus, uimasus).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nii nagu teiste fluorokinoloonide puhul, on ka tsiprofloksatsiin-ravi ajal üksikutel juhtudel täheldatud
tendiniiti, mis valdavalt on lokaliseerunud kannakõõlusesse ning harvadel juhtudel tüsistunud isegi
kõõluse rebendiga. Valu või põletikunähtude ilmnemise järgselt tuleb ravi katkestada ja vabastada
3
kahjustusi neil ei leitud.
Olemasolevad kliinilised ja farmakokineetilised andmed toetavad tsiprofloksatsiini sobivust tsüstilise
fibroosiga lastel ägedate hingamisteede infektsioonide korral, mille tekitajaks on P. aeruginosa.
Sellegipoolest on ravimi kasutamine muude haiguste, v.a tsüstilise fibroosi korral, vastunäidustatud.

Väga harva on tsiprofloksatsiin põhjustanud valgustundlikkusreaktsioone. Seetõttu on soovitav, et
need patsiendid hoiduksid tsiprofloksatsiin-ravi ajal liigsest päikesevalgusest. Juhul, kui see pole aga
võimalik, peaksid patsiendid kasutama päikesevalguse eest kaitsvat kreemi.

Hoiatused:
Sarnaselt teistele kinoloonidele võib ka tsiprofloksatsiin põhjustada kesknärvisüsteemi ärritusnähte:
treemorit, rahutust, peapööritust, segasust ja harva hallutsinatsioone või krambihoogusid. Seetõttu
tuleb tsiprofloksatsiini kasutada ettevaatusega teadaoleva või oletatava kesknärvisüsteemi haigusega
(näiteks raske ajuarterite ateroskleroos või epilepsia) patsientidel, aga samuti nendel patsientidel, kellel
esineb krambihoogude tekkele predisponeerivaid tegureid (vt lõik 4.8).
Ravi tuleb lõpetada juhul kui kõrvaltoimed, depressioon või psühhoos võivad viia ennastkahjustava
käitumise tekkeni (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on perekonnaanamneesis või endal glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkus,
võivad kinoloonid tekitada hemolüütilisi reaktsioone ja seega tuleb selliste patsientide puhul
tsiprofloksatsiini kasutada ettevaatusega.

Tsiprofloksatsiiniga seoses on teatatud maksanekroosi juhtudest ja ka eluohtlikust
maksapuudulikkusest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb juhendada, et maksahaigusele viitavate sümptomite
(isutus, ikterus, tume uriin, naha sügelemine ja hell kõht) tekkides tuleb ravi katkestada ja võtta
ühendust oma arstiga.

Ettevaatus on vajalik ka tugeva müalgiaga patsientidel.

Harva on inimese uriinis täheldatud tsiprofloksatsiini kristalle, kuid sagedamini esines neid nendel
katseloomadel, kelle uriin on inimese omast leeliselisem. Ravi ajal peavad patsiendid piisavalt
vedelikku tarbima ning vältida tuleks uriini leeliseliseks muutumist. Soovitatud annusest rohkem ei
tohi manustada.
Neerupuudulikkusega patsientidel võib olla vajalik annuste korrigeerimine (vt lõik 4.2).

Peaaegu kõigi antibakteriaalsete ravimite kasutamisel on esinenud pseudomembranoosset koliiti.
Seetõttu tuleks kõiki patsiente, kellel tekib seoses antibiootikumraviga kõhulahtisus, uurida
pseudomembranoosse koliidi võimaluse suhtes. Koliit võib olla kergekujuline kuni raske ja eluohtlik.
Kergekujulise koliidi korral piisab üldjuhul ravi katkestamisest. Mõõduka või raske koliidi korral on
vajalik muude abinõude rakendamine.

4
Sarnaselt teiste laiatoimeliste antibiootikumidega võib tsiprofloksatsiini pikaajalise kasutamise
tulemusel toimuda resistentsete mikroorganismide ülekasv. Seetõttu on vajalik patsiendi kliinilise
seisundi korduv hindamine ning mikrobioloogilise tundlikkuse määramine. Kui ravi ajal tekib
superinfektsioon, tuleb rakendada vastavaid ravimeetmeid.

Tsiprofloksatsiin võib põhjustada tõsiseid ning eluohtlikke ülitundlikkusreaktsioone, mis võivad aeg-
ajalt tekkida ka esimese annuse järel (vt lõik 4.8). Ravi tuleb kohe katkestada ning pöörduda oma arsti
poole või erakorralise meditsiini vastuvõttu, et alustada sobivat vasturavi (nt antihistamiinikumid,
kortikosteroidid, sümpatomimeetikumid ja vajadusel kunstlik hingamine).

Kui patsiendil on soodumus torsade de pointes tekkeks mõne kaasuva haiguse või samaaegselt
võetava ravimi tõttu, tuleb tsiprofloksatsiinravi alguses patsienti EKG uuringul jälgida, sest
kirjanduses on viiteid üksikutele QT-segmendi pikenemise juhtudele, millega on kaasnenud torsade de
pointes rütmihäire oht.

Tsütokroom P450:
Tsiprofloksatsiin on mõõdukas CYP 450 1A2 ensüümide inhibiitor. Ettevaatust manustamisel koos
teiste ravimitega, mis metaboliseeruvad sama ensümaatilist teed pidi (nt teofülliin, metüülksantiinid,
kofeiin, duloksetiin). Spetsiifiliste kõrvaltoimetega seotud kõrgenenud plasmakontsentratsiooni on
täheldatud seoses tsiprofloksatsiini metaboolse kliirensi inhibitsiooniga (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilises uuringus tervete isikutega suurenes tsiprofloksatsiiniga kooskasutamisel tisanidiini
seerumikontsentratsioon (Cmax suurenemine: 7-kordne, vahemik 4...21-kordne; AUC suurenemine:
10-kordne, vahemik 6...24-kordne). Seerumikontsentratsiooni suurenemisega tugevnes hüpotensiivne
ja sedatiivne toime. Tisanidiini ei tohi koos tsiprofloksatsiiniga kasutada (vt lõik 4.3).

Kui tsiprofloksatsiini manustatakse samaaegselt teofülliiniga, võib suureneda teofülliini
kontsentratsioon vereseerumis ning aeglustuda selle eliminatsioonikiirus. Selle tagajärjeks võib olla
teofülliinist tingitud kõrvaltoimete riski suurenemine. Kui samaaegset kasutamist ei ole võimalik
vältida, tuleb monitoorida teofülliini seerumitaset ning vajadusel korrigeerida ravimite annuseid.

Probenetsiid mõjutab tsiprofloksatsiini sekretsiooni neerutorukestes, mille tagajärjel suureneb
tsiprofloksatsiini seerumikontsentratsioon. Seda tuleb arvestada, kui patsiendile on määratud mõlemad
ravimid.

Tsiprofloksatsiini ja omeprasooli kooskasutamine põhjustab tsiprofloksatsiini Cmax ja AUC kerget
vähenemist.

Kliinilistes uuringutes näidati, et duloksetiini samaaegne kasutamine CYP450 1A2 isoensüümide
tugevate inhibiitoritega (nt fluvoksamiin) võib suurendada duloksetiini AUC"d ja Cmax. Kuigi kliinilisi
andmeid võimalike koostoimete kohta tsiprofloksatsiiniga ei ole, võib kooskasutamisel oodata
sarnaseid toimeid.

Tsiprofloksatsiini ja meksiletiini üheaegse manustamise tagajärjel võib meksiletiini kontsentratsioon
suureneda.

Tsiprofloksatsiini ja fenütoiini üheaegse manustamise tagajärjel võib fenütoiini kontsentratsioon
vereseerumis tõusta või langeda, seetõttu on soovitatav jälgida ravimi kontsentratsiooni.

Kui intravenoosselt manustatakse azlotsilliini, võib suureneda tsiprofloksatsiini kontsentratsioon.
Loomkatsetes on näidatud, et väga suurte kinolooniannuste kombineerimisel mõningate
mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (mitte atsetüülsalitsüülhappega) võivad tekkida krambihood.
Samasugust toimet on täheldatud, kui ravimit on kasutatud kombinatsioonis foskarnetiga.
5
Kui tsiprofloksatsiini kasutatakse samaaegselt varfariiniga, võib tugevneda selle antikoagulantne
toime.
Tsiprofloksatsiini ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel on täheldatud kreatiniini seerumitaseme
ajutist suurenemist. Seetõttu tuleb regulaarselt (2-nädalase intervalliga) hinnata kreatiniini
kontsentratsiooni vereseerumis.
Samuti on teada sünergistliku nefrotoksilise toime esinemine tsiprofloksatsiini ja tsüklosporiini vahel.
Mõnedel juhtudel võib tsiprofloksatsiini ja glibenklamiidi samaaegne kasutamine tugevdada
glibenklamiidi toimeid (põhjustada hüpoglükeemiat).
Operatsiooniperioodil tuleb tsiprofloksatsiinravi saavatele patsientidele manustada opioide
ettevaatusega, sest tsiprofloksatsiini kontsentratsioon vereseerumis väheneb.
On näidatud, et tsiprofloksatsiini ja bensodiasepiinide samaaegne manustamine ei mõjuta
tsiprofloksatsiini plasmakontsentratsiooni. Kuna tsiprofloksatsiini ja diasepaami (või üksikjuhtudel ka
midasolaami) koosmanustamise korral on täheldatud diasepaami kliirensi langust koos poolväärtusaja
pikenemisega, tuleb bensodiasepiinravil patsiente siiski hoolikalt jälgida.

Metoklopramiid kiirendab tsiprofloksatsiini imendumist ja maksimaalne kontsentratsioon kujuneb
seerumis välja lühema aja jooksul. Toimet ravimi biosaadavusele ei ole täheldatud.
Kui samaaegselt kasutatakse tsiprofloksatsiini ja metotreksaati, võib suureneda metotreksaadi
plasmatase ja tugevneda tema toksiline toime. Seetõttu tuleb metotreksaati saavaid patsiente
samaaegse tsiprofloksatsiinravi korral hoolikalt jälgida.

4.6 Rasedus ja imetamine

Kasutamine raseduse ajal:
Hiirtel ja rottidel teostatud reproduktiivsusuuringutes ei põhjustanud annused, mis ületasid tavalisi
inimestel kasutatavaid annuseid kuni 6-kordselt, viljakuse vähenemist ega tsiprofloksatsiinist tingitud
lootekahjustusi.
Sarnaselt enamikule antibiootikumidele põhjustas tsiprofloksatsiin (annuses 30 ja 100 mg/kg
suukaudselt) küülikutel seedetrakti häireid, mille tagajärjeks olid emaslooma kehakaalulangus ja
abortide sageduse tõus. Kummagi annuse puhul ei täheldatud teratogeenseid toimeid. Intravenoossel
manustamisel annuses kuni 20 mg/kg ei esinenud toksilisi toimeid ei emasloomale ega lootele.
Olemasolevad rasedatel naistel teostatud uuringud ei ole piisavalt hästi dokumenteeritud.
Kuna tsiprofloksatsiin võib sarnaselt teistele sama rühma ravimitele põhjustada ebaküpse
skeletisüsteemiga katseloomadel artropaatiat, on selle kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud.

Kasutamine rinnaga toitmise ajal:
Sarnaselt teistele sama rühma ravimitele eritub ka tsiprofloksatsiin nii inimese kui roti rinnapiima.
Rinnaga toidetaval imikul tekkida võivate kõrvaltoimete ohu tõttu tuleb katkestada kas rinnaga
toitmine või tsiprofloksatsiini kasutamine. Arvesse tuleb võtta ka ravimi tähtsust emale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tsiprofloksatsiin mõjutab reaktsioonikiirust, mõningail juhtudel võib see olla sedavõrd halvenenud, et
halveneb ka isiku võime autot juhtida või masinatega töötada. Selline toime tugevneb alkoholi
samaaegsel kasutamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Kinoloonravi tulemusel võivad tekkida maksapuudulikkus, neerupuudulikkus, anafülaktilised
reaktsioonid, hemolüüs ja hüpoglükeemia (eriti glibenklamiidi samaaegsel manustamisel) ning ilma
adekvaatse ravita võivad need osutuda eluohtlikuks. Tekkida võib ka tendiniit, eeskätt kannakõõluse
tendiniit, mille tagajärjeks võib olla kõõluse ruptuur. Neid patsiente, kes saavad samaaegset ravi
antikoagulantidega, tuleb suurema antikoagulantse aktiivsuse riski tõttu jälgida.
Väikesel arvul patsientidel on tekkinud paikseid ärritusnähte süstekohal koos flebiidi või
tromboflebiidiga.
Tsiprofloksatsiini intravenoosse infusiooni järgselt on esinenud paikseid reaktsioone infusioonikohal.
Sagedamini on neid esinenud siis, kui infusiooni kestus on olnud alla 30 minuti. Need võivad avalduda
6
paiksete nahareaktsioonidena, mis taanduvad koheselt pärast infusiooni lõpetamist. Juhul kui
nimetatud reaktsioon ei kordu ega süvene, võib infusioonide edasist manustamist jätkata.
Üldiselt on tsiprofloksatsiin hästi talutav. Kliiniliste uuringute käigus, mis hõlmasid 2799 patsienti,
kellele manustati 2868 ravikuuri, täheldati 7,3% kõrvaltoimeid, mis olid tõenäoliselt ravimiga seotud,
9,2% täheldati kõrvaltoimeid, mis võisid olla ravimiga seotud ning 3% kõrvaltoimeid, mis ilmselt ei
olnud raviga seotud. 3,5% ravikuuridest katkestati tsiprofloksatsiini manustamine kõrvaltoimete tõttu.
Kõige sagedamad katkestamist põhjustanud kõrvaltoimed olid seedetrakti kõrvaltoimed (0,4%).
Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks, sõltumata sellest, kas need olid tingitud ravimist või
mitte olid iiveldus (5,2%), kõhulahtisus (2,3%), oksendamine (2,02%), kõhuvalu või
ebamugavustunne kõhus (1,7%), peavalu (1,2%), rahutus (1,1%) ja lööve (1,1%).
Allpool on toodud harvade kõrvaltoimete loetelu. Need kõrvaltoimed, mis on tavalised kinoloonide
rühmale, on esitatud kursiivis.

Seedetrakti kõrvaltoimed:
Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu, kõhupuhitus, isutus. Kui ravi ajal või pärast
seda tekib raske kõhulahtisus, tuleb patsienti uurida võimaliku pseudomembranoosse koliidi esinemise
suhtes. Sellisel juhul tuleb tsiprofloksatsiinravi katkestada ja rakendada adekvaatset ravi (näiteks
manustada vankomütsiin 250 mg 4 x ööpäevas, suukaudselt). Sooleperistaltikat pärssivate ravimite
kasutamisest tuleb hoiduda.
Harvadel juhtudel on tekkinud suuõõne haavandid, suuõõne kandidoos, düsfaagia, sooleperforatsioon
ja seedetrakti veritsus.

Kesknärvisüsteemi kõrvaltoimed:
Vertiigo, peavalu, nõrkus, väsimus, agiteeritus, treemor. Harv: pearinglus, higistamine,
tasakaaluhäired, unetus, luupainajad, illusioonid, maniakaalsed reaktsioonid, ärrituvus, ataksia,
krambihood, letargia, somnolentsus, nõrkus, haigustunne, isutus, foobiad, depersonalisatsioon,
depressioon, psühhootiline reaktsioon (sh mõningatel juhtudel esineb enesekahjustamise oht),
hallutsinatsioonid, koljusisese rõhu tõus, stress, segasus, valulikud perifeersed paresteesiad.
Mõningatel juhtudel tekivad need reaktsioonid pärast esimese annuse manustamist. Sellistel juhtudel
tuleb tsiprofloksatsiini kasutamine katkestada ning patsienti hoolikalt jälgida.

Nahk/ülitundlikkusreaktsionid:
Mõningail juhtudel täheldatakse tsiprofloksatsiini kasutamisel alljärgnevaid reaktsioone. Selliste
reaktsioonid tekkimisel tuleb ravimi kasutamine katkestada ning informeerida raviarsti.
Nahareaktsioonid, nt lööbed, nõgestõbi, ravimpalavik.
Harv: petehhiad, hemorraagilised villikesed ja villid, nahavärvuse muutused, sõlmeline erüteem,
multiformne erüteem, naha kandidoos, nahapunetus, valgustundlikkus. Stevens-Johnsoni sündroom,
Lyell"i sündroom.
Interstitsiaalne nefriit, hepatiit, maksanekroos, mis väga harvadel juhtudel võib põhjustada ka
eluohtlikku maksapuudulikkust.
Mõnikord tekivad pärast tsiprofloksatsiini esimese annuse manustamist anafülaktilised reaktsioonid
(näiteks näo, kaela ja huulte turse, konjunktiivide ja käte turse, kõriturse, vasoneuraalne turse,
pindmine ja kiire hingamine, mis võivad viia eluohtliku soki tekkeni.)
Selliste seisundite tekkimisel tuleb tsiprofloksatsiini manustamine katkestada ning alustada adekvaatse
raviga.

Meeleorganid:
Harv: nägemise hägustumine, nägemishäired (värvusnägemise anomaaliad, valgusallikate nägemine
liiga heledatena), nägemisteravuse vähenemine, kahelinägemine, silmavalu, tinnitus, ajutine
kuulmiskaotus (eriti kõrgemate sageduste osas), halb maitse suus, haistmishäired.

Lihaskond ja skeletisüsteem:
Harva esinevad artralgiad või seljavalu, liigeste jäikus, liigeste turse, kaelavalu ja valud rindkeres,
podagra ägenemine, lihasvalud.
Üksikutel juhtudel on esinenud kannakõõluse tendiniiti. Samuti on eeskätt vanematel patsientidel, kes
on eelnevalt saanud glükokortikoidravi, tekkinud kõõluse ruptuure. Seetõttu tuleks tendiniidi kahtlusel
(valulik turse) tsiprofloksatsiinravi katkestada.
7
Lihasnõrkus, müasteenia sümptomite ägenemine

Neerude ja kuse-suguteede kõrvaltoimed:
Harv: interstitsiaalne nefriit, nefriit, neerupuudulikkus, polüuuria, uriini retentsioon, vaginiit, ureetra
verejooksud, atsidoos.

Kardiovaskulaarsüsteem:
Palpitatsioonid ja harvadel juhtudel auriikulite laperdus, ventrikulaarne ektoopia, minestamine,
hüpertensioon, stenokardia, müokardiinfarkt, kardiopulmonaalse funktsiooni lakkamine, tserebraalne
tromboos, vaskuliit, migreen, kollaps, kuumahood, perifeersed tursed, QT segmendi pikenemine,
torsades de pointes (neid kõrvaltoimeid on sagedamini tekkinud eelsoodumuse korral - kaasuvad
ravimid, südamehaigus)

Hingamissüsteemi kõrvaltoimed:
Harv: ninaverejooks, kopsuturse, luksumine, veriröga, hingeldus, bronhospasm, kopsu embolism.
Suurem osa nendest kõrvaltoimetest olid kerged või mõõdukad, taandusid kiiresti pärast ravi
katkestamist ning neid ei olnud spetsiaalselt vaja ravida.

Mõnedel juhtudel olid uurijate arvates iiveldus, oksendamine, treemor, rahutus ja palpitatsioonid
tingitud teofülliini plasmaväärtuse kõrgenemisest, mille põhjuseks oli arvatav koostoime teofülliini ja
tsiprofloksatsiini vahel.

Infektsioonid ja infestatsioonid
Tsiprofloksatsiini pikaajaline ja korduv manustamine võib põhjustada ravimile resistentsete bakterite
või seente tekitatud superinfektsioone.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: süste ja infusioonikoha reaktsioonid (ainult intravenoosne manustamine)
Aeg-ajalt: Mittespetsiifiline valu, üldine haiglane enesetunne, palavik

Toimed laborianalüüsidele:
Kõrvaltoimetena fikseeritud laborianalüüside muutused on esitatud sõltumata sellest, kas seos
ravimiga on olemas või mitte.
Maksanäitajad: SGPT (ALT) aktiivsuse suurenemine (1,9%), SGOT (AST) aktiivsuse suurenemine
(1,7%), alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine (0,8%), LDH aktiivsuse suurenemine (0,4%),
bilirubiini seerumitaseme tõus (0,3%).
Hematoloogilised näitajad: Eosinofiilia (0,6%), leukopeenia (0,4%), agranulotsütoos, trombotsüütide
arvu langus (0,1%), erütrotsüütide arvu tõus (0,1%), pantsütopeenia (0,1%).
Neerunäitajad: Seerumi kreatiniini tõus (1,1%), vere lämmastikusisalduse tõus (0,9%). Teatatud on ka
kristalluuria, silideruuria ja hematuuria juhtudest.
Teistest muutustest on teavitatud harvadel juhtudel: esinenud on -GT aktiivsuse suurenemist, seerumi
amülaasi aktiivsuse suurenemist, veresuhkru taseme langust, kusihappe taseme tõusu,
hemoglobiiniväärtuste langust, aneemiat, suurte mononukleaaride arvu tõusu, leukotsütoosi, kalduvust
veritsusele, hemolüütilist aneemiat, protrombiiniaja hälbeid.

4.9 Üleannustamine

Akuutsel suukaudsete ravimvormide üleannustamisel on aeg-ajalt täheldatud pöörduvaid nefrotoksilisi
toimeid. Seetõttu on lisaks tavalistele esmaabivõtetele soovitav jälgida neerufunktsiooni ning
tsiprofloksatsiini imendumise vähendamiseks manustada magneesiumi või kaltsiumi sisaldavaid
antatsiide. Hemodialüüsi või peritoneaaaldialüüsi käigus elimineerub organismist ainult väike osa
(<10%) tsiprofloksatsiinist.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

8
5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: fluorokinoloonid; ATC-kood: J01MA02

Tsiprofloksatsiin on laia antibakteriaalse toimespektriga sünteetiline antimikroobne aine, mis kuulub
flurokinoloonide rühma.
In vitro on tsiprofloksatsiinile tundlikud mitmed gramnegatiivsed ja grampositiivsed mikroorganismid,
sh näiteks P. aeruginosa. Samuti on tsiprofloksatsiin efektiivne mitmete grampositiivsete mikroobide,
nt stafülokokkide ja streptokokkide suhtes. Anaeroobsed mikroorganismid on väiksema tundlikkusega.
Tsiprofloksatsiini toime on kiire, kuna ta ei toimi mitte ainult reproduktsioonifaasis olevaisse, vaid ka
puhkefaasis olevatesse mikroorganismidesse.
Reproduktsioonifaasis pakitakse mikroobi kromosoomid kokku ja lahti. Tsiprofloksatsiin pärsib
ensüüm DNA-güraasi, mille tulemusel ei ole mikroobi DNA-lt võimalik enam informatsiooni lugeda
ja bakteri metabolism peatub.

Resistentsus tsiprofloksatsiini suhtes kujuneb aeglaselt ja mitmeastmelisena (mitmete järjestikuste
mutatsioonide tulemusel).
Tsiprofloksatsiini-vastast resistentsust ei kanta teadaolevalt üle plasmiididega, nii nagu see on näiteks
-laktaamide, tetratsükliinide või aminoglükosiidide puhul. Samuti on kliinilisest aspektist huvitav
märkida, et plasmiide omavad mikroobid on samuti tsiprofloksatsiini suhtes täiesti tundlikud.
Spetsiifilise toimemehhanismi tõttu ei ole tsiprofloksatsiini puhul probleemiks ka ristuv resistentsus
teiste keemiliselt erineva struktuuriga bakteritsiidse toimega antibiootikumidega, näiteks -laktaamide,
aminoglükosiidide, tetratsükliinide, makroliidide või peptiidsete antibiootikumidega, sulfoonamiidide,
trimetoprimi või nitrofurantoiini derivaatidega. Oma näidustuste piires on tsiprofloksatsiin täielikult
efektiivne nende mikroorganismide suhtes, mis on resistentsed eespool esitatud
antibiootikumirühmade esindajate suhtes.
Ristuvat resistentsust on täheldatud küll DNA-güraasi inhibiitoritel grupisiseselt. Kuna aga enamus
mikroorganisme on tsiprofloksatsiinile primaarselt tundlikud, on ka ristuv resistentsus selle ravimi
suhtes vähemintensiivne. Seetõttu on tsiprofloksatsiin tavaliselt efektiivne ka nende mikroorganismide
vastu, mis on resistentsed väiksema aktiivsusega güraasi-inhibiitorite suhtes. Erineva struktuuri tõttu ei
kahjusta tsiprofloksatsiini ka -laktamaasid.

Tsiprofloksatsiini saab kombineerida teiste antibiootikumidega. In vitro uuringutes on tuntud
mikroobitüvesid kasutades näidatud, et tsiprofloksatsiini kombineerimisel -laktaamide ja
aminoglükosiididega esineb sageli toimete kumuleerumine. Sünergistlikke ja antagonistlikke toimeid
täheldati harva.
Võimalikud ravimkombinatsioonid oleksid:
- Pseudomonas spp. korral: azlotsilliin, tseftasidiim,
- Streptococcus spp. korral: mezlotsilliin, azlotsilliin, teised -laktaamid,
- Staphylococcus spp. korral: -laktaamid, eeskätt isoksatüllüül-penitsilliinid, vankomütsiin,
- Anaeroobide korral: metronidasool, klindamütsiin.
Kui enamuse alljärgnevate mikroobitüvede suhtes on tsiprofloksatsiini in vitro efektiivsus tõestatud, ei
ole kliiniline efektiivsus nende kõigi suhtes kindlaks tehtud, v.a need tüved, mis on loetletud lõigus
4.1.

Gramnegatiivsed: Escherichia coli, Klebsiella spp. (sh ka Klebsiella pneumonia ja Klebsiella
oxytoca), Enterobacter spp., Citrobacter spp., Edwardsiella tarda, Salmonella spp., Shigella spp.,
Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Morganella morganii,
Serratia spp. (sh Serratia marcescens), Yersinia enterocolitica, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi,
Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Branhamella catarrhalis, Campylobacter spp.,
Aeromonas spp., Vibrio spp. (sh Vibrio cholerae), Brucella melitensis, Pasteurella multocida ja
Legionella spp. Brucella spp. tundlikkus on piiripealne.

9
Grampositiivsed: Staphylococcus aureus (sh nii metitsilliin-tundlikud kui ka -resistentsed tüved),
Staphylococcus spp. (sh Staphylococcus epidermidis), Streptococcus pyogenes ja Streptococcus
pneumoniae.
Mõningad streptokokkide tüved, nt Streptococcus faecalis on mõõdukalt tundlikud või on nende
tundlikkus piiripealne, samaväärne on ka Mycobacterium tuberculosis"e ja Chlamydia trachomatis"e
tundlikkus.
Stafülokokid on üldiselt mõõdukalt tundlikud või piiripealse tundlikkusega.
Enamik Pseudomonas capacia tüvedest ja mõningad Pseudomonas maltophila tüved on
tsiprofloksatsiinile resistentsed, samuti on tsiprofloksatsiinile resistentsed anaeroobsed bakterid, sh
Bacteroides fragilis ja Clostridium difficile.
Happelises keskkonnas on tsiprofloksatsiini aktiivsus väiksem. Inokulaadi suuruse mõju efektiivsusele
oli in vitro tingimustes vähene. Minimaalne bakteritsiidne kontsentratsioon (MBC) on tavaliselt ainult
kaks korda suurem kui minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC). Resistentsus in vitro
tsiprofloksatsiini suhtes kujuneb tavaliselt aeglaselt (mitmeastmeliste mutatsioonidena).
Kui tsiprofloksatsiini manustatakse pärast kokkupuudet siberi katku tekitajaga, vähendab ravimi
kasutamine võimalust haiguse väljakujunemiseks. Sel viisil inimestel ära hoitud haiguste määr
arvatakse olevat küllaldane, et seda ravimit nimetatud spetsiifilisel näidustusel kasutada.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Intravenoosse infusiooni manustamise järgselt kujuneb tsiprofloksatsiini maksimaalne
kontsentratsioon vereseerumis infusiooni lõpus. Tsiprofloksatsiini farmakokineetika oli lineaarne kuni
400 mg intravenoossete annuste korral.

Aeg infusiooni
Keskmine tsiprofloksatsiini kontsentratsioon (mg/l)
algusest (h)
100 mg IV
200 mg IV
400 mg IV
(30 min infusioon)
(30 min infusioon)
(60 min infusioon)
0,50 1,80 3,40 3,20
0,75 0,80 1,40 3,50
1,00 0,50 1,00 3,90
1,50 0,40 0,70 1,80
2,50 0,30 0,50 1,20
4,50 0,20 0,30 0,70
8,50 0,10 0,10 0,40
12,50 0,04 0,10 0,20

Kui võrreldi farmakokineetilisi parameetreid ravimi manustamisel kaks või kolm korda ööpäevas, ei
täheldatud tsiprofloksatsiini ega tema metaboliitide kumulatsiooni.
Imendumist on võimalik aeglustada, kui tsiprofloksatsiini manustatakse koos toiduga. Selle
tulemusena on maksimaalsed kontsentratsioonid määratavad umbes 2 tundi pärast manustamist,
võrreldes tavapärase 1 tunniga. Totaalne kontsentratsioon jääb aga märkimisväärselt muutumata.
Kui tsiprofloksatsiini manustati infusioonina (200 mg 60 minuti jooksul) või suukaudselt (250 mg
korraga), mõlemal juhul 12-tunnise intervalliga, olid kontsentratsiooni-aja kõvera alused pindalad
(AUC) mõlemal manustamisviisil võrdsed.
Intravenoossed infusioonid annuses 400 mg 60 minuti jooksul, 12-tunnise intervalliga olid AUC
aspektist bioekvivalentsed suukaudsete annustega 500 mg 12-tunnise intervalliga.
Intravenoossete infusioonide korral annuses 400 mg, 60 minuti jooksul, 12-tunnise intervalliga
kujunes seerumis maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) väärtusega, mis on sarnane suukaudsete 750
mg suukaudsete annuste manustamisel 12-tunnise intervalliga kujunenud väärtustega.
Intravenoossete infusioonide korral annuses 400 mg, 60 minuti jooksul, 8-tunnise intervalliga oli AUC
samaväärne ravimi suukaudsel manustamisel annuses 750 mg 12-tunnise intervalliga kujunenud
väärtustega.

Jaotumine
10
s ja
luudes.
Tsiprofloksatsiin seondub vereseerumi valkudega 20...40% ulatuses, mis ei ole aga piisav määr
valkudega seondumisest tulenevate koostoimete tekkeks.

Metabolism
Inimese uriinist on ravimi intravenoossel manustamisel leitud kolm tsiprofloksatsiini metaboliiti, mis
kokku moodustavad ligikaudu 10% intravenoosselt manustatud annusest.

Eritumine
Tsiprofloksatsiin eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul, kuid samuti teiste
eliminatsiooniteede kaudu.
Tsiprofloksatsiini molekuli eliminatsiooni poolväärtusaeg 24...48 tundi pärast manustamist on 3,1...5,1
tundi. Eliminatsioonikõver on lineaarne ning korduva 12-tunniste intervallidega manustamise korral
püsiseisundi tingimustes (4...5 poolväärtusaja kestel) ravimi kumulatsiooni ei teki. Eritumine neerude
kaudu toimub esimese 12 tunni jooksul pärast ravimi manustamist.
Halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel on tsiprofloksatsiini poolväärtusaeg pisut pikenenud ning
vajalik võib olla annuste kohandamine (vt lõiku 4.2).
Ühekordse annuse intravenoosse manustamise järgselt eritub 75% manustatud annusest uriiniga ning
34% väljaheitega. Ainult 10...20% nii intravenoossest kui suukaudsest annusest eritub metaboliitidena.
24 tunni jooksul eritub tsiprofloksatsiin peaaegu täielikult uriiniga.
Tsiprofloksatsiini renaalne kliirens on vahemikus 0,18...0,30 l/h/kg ja totaalne kliirens 0,48...0,60
l/h/kg. Tsiprofloksatsiini renaalne kliirens on suurem kui normaalne glomerulaarfiltratsioon, mille
kiirus on 120 ml/min. See viitab asjaolule, et lisaks tavalisele glomerulaarfiltratsioonile elimineerub
ravim aktiivselt ka kogumistorukestes.
Tsiprofloksatsiini mitterenaalne kliirens tuleneb peamiselt aktiivsest transpordist soolde ja
metabolismist. 1% annusest eritub sapiga.

Tsüstiline fibroos lastel
Tsüstilise fibroosiga lastel teostatud farmakokineetiliste uuringute andmetel on soovitatavateks
annusteks 10 mg/kg kolm korda ööpäevas ­ sellised annused tagavad ravimit tavalises soovitatavas
annuses saavate täiskasvanutega võrreldavad kontsentratsioonid.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Äge toksilisus
DL50 oli intravenoossel manustamisel 125...290 mg/kg ja varieerus loomaliigiti järgmiselt:
- hiir:
DL50 umbes 290 mg/kg,
- rott:
DL50 umbes 145 mg/kg,
- küülik:
DL50 umbes 125 mg/kg,
- koer:
DL50 umbes 250 mg/kg.

Alaäge toksilisus (4 nädalat)
Tsiprofloksatsiini parenteraalse suures annuses manustamise järgselt (80 mg/kg rottidele ja 30 mg/kg
ahvidele) täheldati uriinis tsiprofloksatsiini sisaldavaid kristalle. Samuti täheldati mõningates
neerutuubulites kristalloid-pretsipitaatide ümber tüüpilisi võõrkehareaktsioone.
11
kahjustuse esinemist.

Mutageenne toime
Tsiprofloksatsiiniga on teostatud kaheksa in vitro mutageensustesti, ning nende tulemused on esitatud
järgmiselt:
-
Salmonella mikrosoomide test (negatiivne),
-
E. coli DNA-reparatsiooni test (negatiivne),
-
Hiire lümfoomirakkude Forward-mutatsioonide test (positiivne),
- Hiina hamstri V97 rakkude HGPRT test (negatiivne),
- Süüria hamstri embrüonaalsete rakkude transformatsiooni test (negatiivne),
- Sacharomyces cerevisiae punktmutatsioonide test (negatiivne),
- Sacharomyces cerevisiae mitootilise cross-over"i ja geenikonversioonide test (negatiivne),
-
Roti hepatotsüütide DNA-reparatsiooni test (positiivne).

Kahe testi tulemused kaheksast olid positiivsed, kuid alljärgnevas kolmes in vivo testis saadi
negatiivsed tulemused:
- Roti hepatotsüütide DNA-reparatsiooni test,
- Mikronukleuste test (hiirtel),
- Dominantse letaalsuse test (hiirtel).
Kuigi kahe in vitro testi tulemused kaheksast olid positiivsed, olid kõigi in vivo testide tulemused
negatiivsed.
Kokkuvõte: Kuna pikaajalised uuringud hiirtel ja rottidel andsid negatiivsed tulemused, ei esine seoses
tsiprofloksatsiini kasutamisega mutageense toime riski.

Spetsiaalsed toksikoloogilised uuringud

12
kahjustust.

Katarakti põhjustava toime välistamiseks teostatud uuringud: Toskikoloogilisest aspektist ei
põhjustanud tsiprofloksatsiin nendes uuringutes mingisugust katarakti teket soodustavat toimet, seda
isegi mitte siis, kui ravimit parenteraalselt manustades viidi saavutatav biosaadavus maksimaalseks ja
sellist ravi jätkati 6 kuu jooksul.

Võrkkestauuringud: Tsiprofloksatsiin seondub melaniini sisaldavate struktuuridega, sh silma
võrkkestaga. Tsiprofloksatsiini võimalikke mõjusid silma võrkkestale uuriti loomkatsetes.
Tsiprofloksatsiin-ravi ei põhjustanud mingisuguseid muutuseid silma võrkkesta morfoloogias ega
hälbeid elektrodiagnostilises leius.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Piimhape, naatriumkloriid, vesinikkloriidhape, süstevesi.

6.2 Sobimatus

Märkimisväärne sobimatus:
Tsiprofloksatsiini lahus: Kui kokkusobivus teiste infusioonilahustega või ravimitega ei ole tõestatud,
tuleb infusioonilahust manustada eraldi. Kokkusobimatuse selged tõendid on sette, hägu ja
värvusmuutuste teke.
Ravim ei sobi kokku ühegi lahusega, mis on füüsiliselt või keemiliselt ebastabiilne käesoleva lahuse
pH väärtuse juures (penitsilliinid, hepariinilahused), eriti kehtib see lahuste kohta, mille pH-d on
reguleeritud leeliselises suunas.

Intravenoosseks infusiooniks sobivad lahused:
13
Tsiprofloksatsiin sobib kokku järgmiste infusioonilahustega: füsioloogiline naatriumkloriidi lahus,
Ringer-laktaadi lahus, 5% või 10% glükoosilahus, 5% glükoosilahus koos 0,225% naatriumkloriidi
lahusega ja 0,45% naatriumkloriidi lahus koos 5% glükoosilahusega ja 10% fruktoosilahusega. Kui
tsiprofloksatsiini segatakse selleks sobiva infusioonilahusega, tuleks mikrobioloogilisest aspektist ja
valgustundlikkuse tõttu need lahused infundeerida võimalikult kiiresti pärast segamist.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat
Kasutamisvalmis lahuse stabiilsus:
Pärast lahjendamist on lahus keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24 tundi temperatuuril 2...8°C.
Mikrobioloogilisest vaatepunktist lähtudes tuleb valmistatud infusioonilahus otsekohe ära kasutada.
Kui lahust otsekohe ei kasutata, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega
tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimus
kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida temperatuuril kuni 25°C, originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Mitte hoida sügavkülmas.

Lahjendatud lahuse säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml, 100 ml või 200 ml infusioonilahust polüpropüleenist kotis.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Vt lõik 4.2.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

DEMO SA, 21st Km. Nat. Road Athens-Lamia, 145 68 Kryoneri, Ateena, Kreeka


8.
MÜÜGILOA NUMBER

561207


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26.10.2007


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2007
14