Sildenafil ratiopharm

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sildenafil ratiopharm 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg sildenafiili (tsitraadina).

INN. Sildenafilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sinist värvi ovaalne ja servaga õhukese polümeerikattega tablett

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäirete ravi meestel. Erektsioonihäirete all mõistetakse võimetust saavutada või säilitada

piisavat peenise kõvastumist seksuaalvahekorra rahuldavaks läbiviimiseks.

Sildenafiili efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Suukaudseks manustamiseks.

Kasutamine täiskasvanutel

Soovitatav annus on 50 mg, mis võetakse vastavalt vajadusele umbes üks tund enne

seksuaalvahekorda. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 100 mg-ni või

vähendada 25 mg-ni. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 100 mg ja maksimaalne soovitatav

manustamissagedus on üks kord ööpäevas. Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, võib preparaadi

toime algus võrreldes tühja kõhuga manustamisega hilineda (vt lõik 5.2).

Kasutamine eakatel patsientidel

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kasutamine neerufunktsiooni häire korral

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens vahemikus

30…80 ml/min) juhindutakse soovitustest, mis on toodud alalõigus „Kasutamine täiskasvanutel“.

Et raske neerufunktsiooni häire (kreatiniini kliirens <30 ml/min) korral on sildenafiili kliirens

vähenenud, tuleb ravi alustada 25 mg annusega. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada

50 mg ja 100 mg-ni.

Kasutamine maksafunktsiooni häire korral

Et maksafunktsiooni häirega patsientidel (nt maksatsirroosi korral) on sildenafiili kliirens vähenenud,

tuleb ravi alustada 25 mg annusega. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada 50 mg ja

100 mg-ni.

Kasutamine lastel ja noorukitel

Sildenafil ratiopharm’i kasutamine alla 18aastastel ei ole näidustatud.

Kasutamine koos teiste ravimitega

Välja arvatud ritonaviiri korral, mille kasutamine koos sildenafiiliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4),

tuleb patsientidel, kes samaaegselt saavad ravi CYP3A4 inhibiitoritega, kaaluda algannuse 25 mg

kasutamist (vt lõik 4.5).

Posturaalse hüpotensiooni võimaliku tekkimise minimeerimiseks peavad alfa-blokaatorravi saavad

patsiendid enne sildenafiilravi alustamist olema stabiilses seisundis. Lisaks sellele tuleks kaaluda

sildenafiilravi alustamist annusega 25 mg (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/tsüklilise guanosiinmonofosfaadi

(cGMP) metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset

toimet. Seetõttu on sildenafiil vastunäidustatud patsientidele, kes samaaegselt kasutavad

lämmastikoksiidi doonoreid (nt amüülnitrit) või mis tahes vormis nitraate.

Erektsioonihäirete raviks mõeldud preparaate (sealhulgas sildenafiil) ei tohi manustada meestele,

kellele seksuaalne tegevus ei ole soovitatav (nt raskete südame-veresoonkonna haigustega nagu

ebastabiilne stenokardia või raske südamepuudulikkus patsientidele).

Sildenafiil on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise

eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud

eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgmistes patsientide alagruppides, mistõttu selle kasutamine

nimetatud patsientidel on kuni täiendava informatsiooni kättesaadavaks muutumiseni

vastunäidustatud: raske maksafunktsiooni häire, hüpotensioon (vererõhk < 90/50 mmHg), anamneesis

hiljutine insult või müokardiinfarkt ja teadaolevad pärilikud silma võrkkesta degeneratiivsed haigused

(nt retinitis pigmentosa, mille korral võib vähestel patsientidel olla tegemist silma võrkkesta

fosfodiesteraaside geneetilise häirega).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erektsioonihäire diagnoosimiseks ja selle võimalike põhjuste kindlakstegemiseks tuleb eelnevalt võtta

põhjalik meditsiiniline anamnees ja teha kehaline läbivaatus, enne kui saab otsustada farmakoloogilise

ravi otstarbekuse üle.

Enne mis tahes ravi määramist erektsioonihäire puhul peab arst eelnevalt hindama patsiendi südameveresoonkonna

seisundit, sest seksuaaltegevusega on alati seotud teatud kardiaalne risk. Sildenafiilil

on vasodilatatoorne toime, mille tulemusena tekib kerge ja mööduv vererõhu langus (vt lõik 5.1). Enne

sildenafiili väljakirjutamist peab arst hindama, kas selline vasodilatatoorne toime, eriti

kombinatsioonis seksuaalse tegevusega, võib teatud haiguste või haigusseisunditega patsientidel

kujutada endast mingit ohtu. Vasodilatatoorse toime suhtes on üldiselt tundlikumad patsiendid, kellel

esineb vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (aordisuistiku stenoos, obstruktiivne

hüpertroofiline kardiomüopaatia), ja patsiendid, kellel on tegemist sellise harvaesineva sündroomiga

nagu mitme organsüsteemi atroofia, mis väljendub vererõhu autonoomse kontrollsüsteemi raske

häirena.

Sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Ajalises seoses sildenafiili kasutamisega on turustamisjärgselt teatatud rasketest südameveresoonkonna

tüsistustest, sealhulgas müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, kardiaalne äkksurm,

ventrikulaarne arütmia, tserebrovaskulaarne hemorraagia, transitoorne isheemiline atakk, hüper- ja

hüpotensioon. Enamikul, aga mitte kõigil neist patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiaalsed

riskifaktorid. Paljud nimetatud sündmused leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja

vältel pärast seda; vaid üksikud juhud leidsid aset lühikese aja vältel pärast sildenafiili sissevõtmist ja

ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas nimetatud tüsistused on otseselt seotud siin

mainitud või mõnede muude teguritega.

Ettevaatus on vajalik erektsioonihäirete raviks mõeldud ravimite (sealhulgas ka sildenafiil)

manustamisel patsientidele, kellel on tegemist peenise anatoomilise deformatsiooniga (nt angulatsioon,

kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi) või patsientidele, kellel esinevad haigused, mis võivad luua

eelsoodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Sildenafiili ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis teiste erektsioonihäirete ravimitega ei

ole uuritud, mistõttu ei ole selliste kombinatsioonide kasutamine soovitatav.

Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on teatatud nägemishäiretest ja

mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest. Patsiendile tuleb soovitada äkki tekkiva

nägemishäire korral lõpetada sildenafiili manustamine ja pöörduda kohe arsti poole (vt lõik 4.3).

Sildenafiili ei ole soovitatav kasutada samaaegselt koos ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

Ettevaatusega tuleb sildenafiili manustada patsientidele, kes tarvitavad alfa-blokaatoreid, sest

koosmanustamine võib põhjustada mõnedel eelsoodumusega isikutel sümptomaatilist hüpotensiooni

(vt lõik 4.5). See esineb kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist.

Posturaalse hüpotensiooni tekkimise võimaluse minimeerimiseks peavad alfa-blokaatorravi saavad

patsiendid olema enne sildenafiilravi alustamist hemodünaamiliselt stabiilsed. Kaaluda tuleb ka

sildenafiilravi alustamist annusega 25 mg (vt lõik 4.2). Lisaks peavad arstid ütlema patsiendile, mida

teha posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Inimese trombotsüütidega tehtud uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab in vitro

naatriumnitroprussiidi (üks lämmastikoksiidi doonoreid) antiagregatoorset toimet. Sildenafiili

manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele puuduvad

andmed, seetõttu peaks sildenafiili nendele patsientidele määrama ainult pärast oodatava kasu /

võimaliku riski hoolikat hindamist.

Sildenafil ratiopharmi kasutamine naistel ei ole näidustatud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju sildenafiilile

In vitro uuringud

Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 (metabolismi

põhitee) ja 2C9 (metabolismi kõrvaltee). Seetõttu võivad mainitud isoensüümide inhibiitorid

vähendada sildenafiili kliirensit.

In vivo uuringud

Kliiniliste uuringute andmete populatsioonifarmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi

vähenemist manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, erütromütsiin, tsimetidiin).

Ehkki nimetatud patsientide grupis ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, on

sildenafiili manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega siiski soovitatav kaaluda ravi alustamist

annusega 25 mg.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiriga

(äärmiselt tugeva toimega P450 inhibiitor) selle vereplasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis

(ritonaviiri manustati 500 mg kaks korda ööpäevas) täheldati sildenafiili Cmax-i 300% (4kordset) ja

AUC 1000% (11kordset) suurenemist. 24 tunni möödudes pärast manustamist oli sildenafiili

vereplasma kontsentratsioon jätkuvalt umbes 200 ng/ml võrreldes kontsentratsiooniga 5 ng/ml, mis

saadi sildenafiili manustamisel üksinda. Saadud tulemus on kooskõlas ritonaviiri väljendunud

koostoimetega paljude P450 substraatidega. Sildenafiil ritonaviiri farmakokineetikat ei mõjustanud.

Farmakokineetilise uuringu tulemustest lähtuvalt ei ole sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne kasutamine

soovitatav (vt lõik 4.4), kui seda aga mingil põhjusel on vaja teha, siis ei tohi sildenafiili maksimaalne

annus 48 tunni vältel mitte mingil juhul ületada 25 mg.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiriga

(veel üks CYP3A4 inhibiitor) selle vereplasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (sakvinaviiri

manustati 1200 mg kolm korda ööpäevas) täheldati sildenafiili Cmax-i 140% ja AUC 210%

suurenemist. Sildenafiil sakvinaviiri farmakokineetikat ei mõjustanud (vt lõik 4.2). Võib eeldada, et

veelgi tugevama toimega tsütokroom CYP3A4 inhibiitoritel (nt ketokonasool ja itrakonasool) on

veelgi tugevam sildenafiili farmakokineetikat mõjutav toime.

Kui ühekordne sildenafiili annus 100 mg manustati koos spetsiifilise CYP3A4 inhibiitori

erütromütsiiniga viimase vereplasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (mis saavutati, manustades

erütromütsiini 5 päeva vältel 500 mg kaks korda ööpäevas), suurenes sildenafiili süsteemne

ekspositsioon (AUC) 182% võrra. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei leitud asitromütsiinil (annuses

500 mg kolm korda ööpäevas) olevat mõju sildenafiili või selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi

AUC-le, Cmax-ile, Tmax-ile, eliminatsioonimäära konstandile ega poolväärtusajale. Tsütokroom P450

inhibiitori ja mittespetsiifilise CYP3A4 inhibiitori tsimetidiini (annuses 800 mg) ja sildenafiili

(annuses 50 mg) samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele täheldati sildenafiili vereplasma

kontsentratsiooni 56% suurenemist.

Greipfruudimahl kui CYP3A4 sooleseina metabolismi nõrk inhibiitor võib põhjustada sildenafiili

vereplasma kontsentratsiooni tagasihoidlikku suurenemist.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiinimhüdroksiid) ühekordne annus ei mõjutanud sildnafiili

biosaadavust.

Ehkki spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole kõigi allpool nimetatud ravimitega tehtud, ei leitud

populatsioonifarmakokineetiliste andmete analüüsimisel mõju sildenafiili farmakokineetikale selle

manustamisel koos CYP2C9 inhibiitoritega (nt tolbutamiid, varfariin, fenütoiin), CYP2D6

inhibiitoritega (nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid),

tiasiidide ja sarnaste diureetikumidega, lingudiureetikumide ja kaaliumi säästvate diureetikumidega,

AKE-inhibiitoritega, kaltsiumikanali blokaatoritega, beeta-adrenoretseptorite antagonistidega ja

CYP450 metabolismi indutseerijatega (nagu nt rifampitsiin, barbituraadid).

Nicorandil on kaaliumikanali aktivaatori ja nitraadi hübriid. Nitraadisisaldusest tingituna on võimalik

raskete koostoimete teke sildenafiiliga.

Sildenafiili mõju teistele ravimitele

In vitro uuringud

Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC50 >

150 μM). Arvestades asjaolu, et sildenafiili maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas on

soovitatavate annuste kasutamisel umbes 1 μM, on ebatõenäoline, et sildenafiil nimetatud

isoensüümide substraatide kliirensit mõjutab.

Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliin ja

dipüridamool) koostoimete kohta.

In vivo uuringud

Vastavalt selle ravimi teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP radadele (vt lõik 5.1) näidati, et

sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja et sildenafiili koosmanustamine ükskõik

millises vormis lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiili samaaegne manustamine patsientidele, kes saavad alfa-blokaatorravi, võib mõnel

eelsoodumusega isikul põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni. See esineb kõige tõenäolisemalt 4

tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kolmes spetsiifilises

ravimivaheliste koostoimete uuringus manustati alfa-blokaatorit doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja

sildenafiili (25 mg, 50 mg või 100 mg) samaaegselt patsientidele, kellel oli doksasosiinraviga

stabiliseeritud eesnäärme healoomuline hüperplaasia. Nendes uuringugruppides täheldati seliliasendis

vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning

püstiasendis täheldati vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5

mmHg. Sildenafiili ja doksasosiini samaaegsel manustamisel stabiilsel doksasosiinravil olevatele

patsientidele, on harva teatatud sümptomaatilise posturaalse hüpotensiooniga patsientidest. Teated

hõlmasid sümptomitena pearinglust ja minestamistunnet, kuid mitte sünkoopi.

Sildenafiili (annuses 50 mg) manustamisel koos tolbutamiidiga (annuses 250 mg) või varfariiniga

(annuses 40 mg), mida mõlemaid metaboliseerib CYP2C9, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega

pikendavat toimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel keskmise maksimaalse vere

alkoholisisalduse 80 mg/dl juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Järgmiste antihüpertensiivsete ravimite klasside andmete summeerimisel, kuhu kuuluvad

diureetikumid, beeta-blokaatorid, AKE-inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, vasodilataatorid ja

tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ravimid, adrenergiliste neuronite blokaatorid, kaltsiumikanali

blokaatorid ja alfa-adrenoretseptorite blokaatorid, ei leitud kõrvaltoimete profiilis erinevust patsientide

vahel, kes said sildenafiili või platseebot. Spetsiifiliste koostoimete uuringus, milles sildenafiili

(annuses 100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati seliliasendis

süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra ja diastoolse vererõhu täiendavat langust 7

mmHg võrra. Nimetatud täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas suurusjärgus

kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili (vt

lõik 5.1).

Sildenafiil (annuses 100 mg) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitorite sakvinaviiri ja ritonaviiri

(CYP3A4 substraadid) tasakaalukontsentratsiooni staadiumi farmakokineetikat.

4.6 Rasedus ja imetamine

Sildenafil ratiopharm ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.

Rottidel ja küülikutel tehtud reproduktsiooniuuringutes ei täheldatud sildenafiili suukaudse

manustamise järel mingeid märkimisväärseid kahjulikke toimeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Et sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust ja nägemishäireid, tuleb

patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate käsitsemist peavad nad eelnevalt veenduma,

kuidas nad sildenafiilravile reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

Sildenafiili ohutusprofiil põhineb 8691 patsiendi andmetel, kes said 67 platseeboga kontrollitud

kliinilises uuringus ravimit soovitatava annustamisskeemi kohaselt. Kliinilistes uuringutes kõige

sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid sildenafiili saanud patsientidel peavalu, nahaõhetus,

düspepsia, nägemishäired, ninakinnisus, pearinglus ja värvinägemise häired.

Turustamisjärgse jälgimise käigus on kõrvaltoimeid kogutud hinnanguliselt rohkem kui 9aastase

perioodi kohta. Et kõigist kõrvaltoimetest ei ole müügiloa hoidjale teatatud ja neid ei ole märgitud

ohutusandmebaasi, siis ei saa nende esinemissagedust usaldusväärselt määratleda.

Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa [väga sage (≥1/10), sage

(≥1/100 kuni 1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harva (≥1/10 000 kuni<1/1000)] ära toodud kõik

meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes täheldati sildenafiili rühmas

sagedamini kui platseebo rühmas. Lisaks sellele on ära toodud turustamisjärgselt registreeritud

meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed (tähistatud kui esinemissagedus teadmata). Igas

esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Turustamisjärgselt registreeritud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mille

esinemissagedus on suurem kui platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes, ja

turustamisjärgselt teatatud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed.

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed

Immuunsüsteemi häired

Harv Ülitundlikkusreaktsioonid

Närvisüsteemi häired

Väga sage Peavalu

Sage Pearinglus

Aeg-ajalt Somnolentsus, hüpesteesia

Harv Tserebrovaskulaarne atakk, sünkoop

Teadmata Transitoorne isheemiline atakk, krambid,

korduvad krambid

Silma kahjustused

Sage Nägemishäired, värvinägemise häired

Aeg-ajalt Konjunktiivi kahjustused, silma kahjustused,

pisaravoolu häired, muud silma kahjustused

Teadmata Mittearteriitiline eesmine isheemiline optiline

neuropaatia (NAION), reetina veresoonte sulgus,

nägemisvälja defekt

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt Vertigo, tinnitus

Harv Kurtus*

Vaskulaarsed häired

Sage Nahaõhetus

Harv Hüpertensioon, hüpotensioon

Südame häired

Aeg-ajalt Südamepekslemine, tahhükardia

Harv Müokardiinfarkt, kodade virvendusarütmia

Teadmata Ventrikulaarne arütmia, ebastabiilne stenokardia,

kardiaalne äkksurm

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiiniumi häired

Sage Ninakinnisus

Harv Ninaverejooks

Seedetrakti häired

Sage Düspepsia

Aeg-ajalt Oksendamine, iiveldus, suukuivus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt Nahalööve

Teadmata Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline

epidermise nekrolüüs (TEN)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt Müalgia

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Teadmata Priapism, pikaajaline erektsioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt Rindkerevalu, väsimus

Uuringud

Aeg-ajalt Südame löögisageduse kiirenemine

* Kõrva ja labürindi kahjustused: äkiline kurtus. Üksikjuhtudel on turustamisjärgselt ja kliinilistes

uuringutes kõigi PDE5 inhibiitorite, sealhulgas sildenafiil, kasutamisel täheldatud äkilist

kuulmislangust või kurtust.

4.9 Üleannustamine

Uuringutes, milles tervetele vabatahtlikele manustati ühekordse annusena kuni 800 mg sildenafiili,

täheldati samu kõrvaltoimeid kui väiksemate annuste kasutamisel, üksnes kõrvaltoimete

esinemissagedus ja raskusaste olid suuremad. Sildenafiili annus 200 mg ei suurendanud preparaadi

tõhusust, küll aga tõi endaga kaasa kõrvaltoimete (peavalu, nahaõhetus, pearinglus, düspepsia,

ninakinnisus, nägemishäire) esinemissageduse suurenemise.

Üleannustamise korral rakendatakse vastavalt vajadusele standardseid üldtoetavaid ravivõtteid.

Neerudialüüs eeldatavalt ei kiirenda sildenafiili eritumist organismist, sest suur osa sildenafiilist on

seondunud vereplasma valkudega ega eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Erektsioonihäirete korral kasutatavad ravimid. ATC kood: G04B E03

Sildenafiil on suukaudne preparaat erektsioonihäirete raviks, mis koostoimes seksuaalse

stimulatsiooniga taastab häirunud erektiilse funktsiooni peenise verevoolu suurendamise teel.

Erektsiooni esilekutsuvasse füsioloogilisse mehhanismi kuulub lämmastikoksiidi (NO) vabanemine

kavernooskehas seksuaalse stimulatsiooni ajal. Seejärel aktiveerib lämmastikoksiid ensüümi

guanülaattsüklaasi, mis põhjustab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõusu, tekitades

kavernooskeha silelihaste lõõgastuse ja võimaldades vere sissevoolu kavernooskehasse.

Sildenafiil on cGMP spetsiifilise 5. tüübi fosfodiesteraasi (PDE5) tugevatoimeline ja spetsiifiline

inhibiitor. PDE5 on vastutav cGMP lagundamise eest kavernooskehas. Sildenafiilil on erektsiooni

tekkes perifeerne toimekoht. Sildenafiilil puudub otsene lõõgastav toime inimese isoleeritud

kavernooskehale, samas suurendab ta oluliselt lämmastikoksiidi kavernooskeha lõõgastavat toimet.

Kui NO/cGMP metabolismirada aktiveerub (nt seksuaalse stimulatsiooni korral), suurendab sildenafiil

PDE5 inhibeerimise teel olulisel määral cGMP sisaldust kavernooskehas. Seetõttu on sildenafiili

soovitavate farmakoloogiliste toimete ilmnemiseks vajalik eelnev seksuaalne stimulatsioon.

In vitro uuringud on näidanud, et sildenafiil on erektsiooni tekke protsessis osaleva PDE5 selektiivne

inhibiitor. Sildenafiili toime PDE5 suhtes on oluliselt tugevam kui teiste teadaolevate

fosfodiesteraaside suhtes. Näiteks on sildenafiil PDE5 suhtes 10 korda selektiivsem kui PDE6 suhtes,

mis osaleb silma võrkkesta fototransduktsiooni protsessis. Maksimaalses soovitatavas annuses on

sildenafiil PDE5 suhtes 80 korda selektiivsem kui PDE1 ja enam kui 700 korda selektiivsem kui

PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale selle on sildenafiilil enam kui 4000kordne selektiivsus PDE5

suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame

kontraktiilsuse reguleerimisega).

Et hinnata ajalisi piire, mille vältel sildenafiil pärast sissevõtmist vastusena seksuaalsele

stimulatsioonile erektsiooni tekitab, viidi läbi kaks spetsiaalselt kavandatud kliinilist uuringut. Peenise

pletüsmograafilises uuringus (RigiScan) oli keskmine aeg, mille vältel saavutati tühja kõhuga

uurimisalustel vähemalt 60% peenise kõvastusastmega erektsioon (piisav seksuaalvahekorraks), 25

minutit (kõikumine 12...37 minutit). Paralleelses RigiScani uuringus oli sildenafiil võimeline

vastusena seksuaalsele stimulatsioonile erektsiooni esile kutsuma ka veel 4...5 tundi pärast

manustamist.

Sildenafiil kutsub esile mõõduka ja mööduva vererõhu languse, millel enamikul juhtudest puudub

kliiniline tähendus. Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist täheldati seliliasendis keskmise

maksimaalse süstoolse vererõhu langust 8,4 mmHg võrra ning keskmise maksimaalse diastoolse

vererõhu langust 5,5 mmHg võrra. Sildenafiili vererõhku langetav toime on kooskõlas sildenafiili

vasodilatatoorse toimega, tõenäoliselt veresoonte silelihaste cGMP sisalduse suurendamise tõttu.

Sildenafiili ühekordsel suukaudsel manustamisel tervetele vabatahtlikele (annuses kuni 100 mg) ei

täheldatud EKG-s kliiniliselt olulisi muutusi.

Sildenafiili ühekordse annuse 100 mg hemodünaamiliste toimete uuringus 14 raske südame

isheemiatõvega haigel (vähemalt ühe pärgarteri >70% stenoos) täheldati vastavalt 7% ja 6% rahuoleku

süstoolse ja diastoolse vererõhu langust võrreldes lähtetasemega. Keskmine pulmonaalne süstoolne

rõhk vähenes 9% võrra. Sildenafiil ei mõjutanud südame minutimahtu ega halvendanud verevoolu läbi

ahenenud pärgarterite.

Topeltpimedas platseeboga kontrollitud füüsilise koormuse taluvuse uuringus 144 kroonilise stabiilse

stenokardia ja erektsioonihäirega patsiendil, kes said regulaarselt raviks südame isheemiatõve

vastaseid preparaate (v.a nitraadid), ei leitud sildenafiili ja platseebot saanud patsiendigruppide vahel

kliiniliselt olulisi erinevusi ajavahemiku osas, mis kulus koormust piirava stenokardiahoo

vallandumiseni vastusena füüsilisele koormusele.

Mõnel katsealusel esines üks tund pärast sildenafiili annuse 100 mg manustamist Farnsworthi-

Munselli 100 värvitooni testis kergekujulisi ja mööduvaid muutusi värvuste (sinine/roheline)

eristamisvõimes, samas kui 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei ilmnenud. Värvuste

eristamisvõime niisuguse muutuse mehhanism on ilmselt seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma

võrkkesta fototransduktiivsesse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega

kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n=9) platseeboga kontrollitud uuringus talusid patsiendid,

kellel oli tegemist dokumenteeritud algava ealise kollatähni degeneratsiooniga, sildenafiili ühekordset

annust 100 mg hästi ja neil ei täheldatud olulisi muutusi läbi viidud nägemise testides (nägemisteravus,

Amsleri võrgustik, värvuste eristamisvõime, simuleeritud foorituled, Humphrey perimeetria ja

fotostress).

Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele ei täheldatud muutusi

spermatosoidide liikuvuses ega morfoloogias.

Täiendav informatsioon kliiniliste uuringute kohta

Kliinilistes uuringutes on sildenafiili manustatud enam kui 8000 patsiendile vanuses 19...87 aastat.

Neis uuringutes olid esindatud järgmised patsientide grupid: eakad patsiendid (19,9%),

hüpertensiooniga patsiendid (30,9%), diabeetikud (20,3%), südame isheemiatõvega patsiendid (5,8%),

hüperlipideemiga patsiendid (19,8%), seljaajuvigastustega haiged (0,6%), depressiooniga patsiendid

(5,2%) ning patsiendid, kellel oli teostatud transuretraalne eesnäärme resektsioon (3,7%) või

eesnäärme radikaalne eemaldamine (3,3%). Allpool mainitud patsientide grupid ei olnud piisaval

määral esindatud või neid ei lülitatud üldse uuringutesse: patsiendid, kellel oli anamneesis vaagnaõõne

operatsioon või kiiritusravi, raske neeru- või maksafunktsiooni häirega patsiendid ning teatud südameveresoonkonna

haigustega patsiendid (vt lõik 4.3).

Fikseeritud annusega uuringutes oli patsientide osakaal, kelle hinnangul sildenafiil parandas nende

erektsiooni, vastavalt 62% (25 mg), 74% (50 mg) ja 82% (100 mg) võrreldes 25% platseebo rühmas.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli sildenafiilist tingitud katkestamise määr väike ja platseebo

rühmaga sarnane. Kõigi uuringute summaarsetel andmetel teatas sildenafiili kasutamisel paranenud

erektsioonist 84% psühhogeense erektsioonihäirega patsientidest, 77% segatüüpi erektsioonihäirega

patsientidest, 68% orgaanilise erektsioonihäirega patsientidest, 67% eakatest patsientidest, 59%

diabeedihaigetest, 69% südame isheemiatõvega haigetest, 68% hüpertensiooniga patsientidest, 61%

transuretraalse eesnäärme resektsiooniga patsientidest, 43% radikaalse prostatektoomiaga

patsientidest, 83% seljaaju vigastusega haigetest ja 75% depressiooniga patsientidest. Sildenafiili

efektiivsus ja ohutus leidis kinnitust ka pikaaegsetes uuringutes.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sildenafiil imendub kiiresti. Tühja kõhu korral manustamisel saabub sildenafiili maksimaalne

vereplasma kontsentratsioon 30...120 minuti (mediaan 60 minutit) jooksul. Keskmine absoluutne

suukaudne biosaadavus on 41% (kõikumine 25...63%). Suukaudsel manustamisel soovitatavas

annustevahemikus (25...100 mg) suureneb sildenafiili AUC ja Cmax proportsionaalselt annuse

suurenemisega.

Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb tema imendumise kiirus: tmax-i saabumise aeg hilineb

keskmiselt 60 minutit ja Cmax väheneb keskmiselt 29%.

Jaotumine

Sildenafiili keskmine jaotusruumala (Vd) vereplasma püsikontsentratsiooni staadiumis on 105 l, mis

viitab jaotumisele kudedesse. Pärast ühekordset sildenafiili 100 mg annuse suukaudset manustamist on

keskmine maksimaalne summaarne sildenafiili vereplasma kontsentratsioon umbes 440 ng/ml (CV

40%). Et nii sildenafiil kui ka tema peamine veres tsirkuleeriv N-desmetüülmetaboliit seonduvad

umbes 96% ulatuses vereplasma valkudega, on vaba sildenafiili keskmine maksimaalne vereplasma

kontsentratsioon 18 ng/ml (38 nM). Valkudega seonduvus ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) saanud tervetel vabatahtlikel meestel sedastati 90 minutit

pärast manustamist seemnevedelikus vähem kui 0,0002% (keskmiselt 188 ng) manustatud sildenafiili

annusest.

Metabolism

Sildenafiili metaboliseerivad peamiselt maksa mikrosomaalsed isoensüümid CYP3A4 (metabolismi

põhitee) ja CYP2C9 (metabolismi kõrvaltee). Peamine veres tsirkuleeriv metaboliit tekib sildenafiili

N-desmetüleerimisel. Nimetatud metaboliidil on sildenafiiliga sarnane fosfodiesteraaside selektiivsuse

profiil ning toime PDE5-le in vitro on umbes 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. Metaboliidi

kontsentratsioon vereplasmas on umbes 40% sildenafiili puhul täheldatust. N-desmetüülmetaboliit

metaboliseerub edasi terminaalse poolväärtusajaga umbes 4 tundi.

Eliminatsioon

Sildenafiili kogukeha kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3...5 tundi. Nii

suukaudse kui intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil metaboliitidena peamiselt roojaga

(umbes 80% suukaudselt manustatud annusest) ning vähemal määral uriiniga (umbes 13% suukaudselt

manustatud annusest).

Farmakokineetika erinevates patsiendigruppides

Eakad patsiendid

Tervetel vabatahtlikel eakatel (65aastased või vanemad) täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist,

mille väljenduseks oli sildenafiili ja tema aktiivse N-desmetüülmetaboliidi ligikaudu 90% võrra

suurem vereplasma kontsentratsioon kui noorematel tervetel vabatahtlikel (18...45aastased).

Tulenevalt vereplasma valkudega seondumise ealistest iseärasustest, oli vaba sildenafiili vereplasma

kontsentratsiooni suurenemine eakatel patsientidel umbes 40%.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Kerge ja mõõduka (kreatiniini kliirens vahemikus 30...80 ml/min) neerufunktsiooni häirega

vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse (50 mg) manustamisel muutusi

selle farmakokineetikas. Nimetatud patsientide grupis täheldati küll N-desmetüülmetaboliidi AUC ja

Cmax-i suurenemist vastavalt 126% ja 73%, võrreldes sama vanade normaalse neerutalitlusega

vabatahtlikega, kuid tingituna uurimisaluste andmete suurest kõikuvusest ei olnud need erinevused

statistiliselt olulised. Raske neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) vabatahtlikel

sildenafiili kliirens vähenes, mille tulemuseks oli AUC ja Cmax-i keskmine suurenemine vastavalt

100% ja 88% võrreldes samaealiste neerufunktsiooni häireta vabatahtlikega. Samuti täheldati raske

neerufunktsiooni häirega patsientidel N-desmetüülmetaboliidi AUC ja Cmax-i suurenemist vastavalt

79% ja 200%.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Maksatsirroosiga vabatahtlikel (A- ja B-klass Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi) täheldati sildenafiili

kliirensi vähenemist, mille tulemusel samaealiste maksafunktsiooni häireta vabatahtlikega võrreldes

suurenes AUC 84% ja Cmax 47%. Raske maksafunktsiooni puudulikkusega patsientidel ei ole

sildenafiili farmakokineetikat uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Konventsionaalsetes farmakoloogilise ohutuse, korduva manustamise toksilisuse, genotoksilisuse,

kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilistes uuringutes ei ole näidatud kahjulikku

toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

Hüpromelloos

Kroskarmelloosnaatrium

Magneesiumstearaat

Kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba

Talk

Makrogool 6000

Raudoksiidpunane

Indigokarmiinsinine alumiiniumilakk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVdC/PVC/alumiiniumblister.

1, 2, 4, 8 või 12 õhukese polümeerikattega tableti pakis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Straße 3

89079 Ulm

Saksamaa

See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/603/001

EU/1/09/603/002

EU/1/09/603/003

EU/1/09/603/004

EU/1/09/603/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 23. detsember 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel