Prodepa - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

PRODEPA, 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 333 mg naatriumvalproaati ja 145 mg
valproehapet (vastab 500 mg naatriumvalproaadile).
INN. Acidum valproicum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Valged pikliku kujuga toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, mille mõlemal küljel on
poolitusjoon.
Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Generaliseerunud epilepsiahood: absansid, müokloonilised ja toonilis-kloonilised hood.
Partsiaalsed (fokaalsed) hood ja sekundaarselt generaliseerunud epilepsiahood. Kombineeritud raviks
juhul, kui need ei allu ravile.

Märkus:
Väikelastel (kuni 3-aastased kaasa arvatud) on valproehapet sisaldavad epilepsiavastased ravimid
esmavalikuks erandjuhul (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Märkus:
Üleminekul lühikese toimeajaga (toimeainet mitteprolongeeritult vabastavatelt) ravimvormidelt
PRODEPA"le tuleb tagada piisava valproehappe taseme säilimine seerumis.

Annuse peab määrama ja seda jälgima eriarst individuaalselt. Annuse määramine peab põhinema
eeskätt kliinilistel sümptomitel kui rutiinsel seerumikontsentratsiooni jälgimisel. Seerumitaseme
määramisest võib kasu olla toksiliste sümptomite või efektiivsuse puudumise korral (vt lõik 5.2).
Eesmärgiks on krampidest vabanemine kõige madalama võimaliku annusega.

Annust soovitatakse astmeliselt (järk-järgult) suurendada kuni optimaalse efektiivse annuseni. Müügil
on mitmesuguseid annuseid ja ravimvorme, mis hõlbustavad järk-järgulist annuse suurendamist ja
säilitusannuse täpset tiitrimist.

Monoteraapia korral on tavaline algannus 5...10 mg valproehapet kehakaalu kg kohta ning seda tuleb
suurendada, lisades ligikaudu 5 mg valproehapet kehakaalu kg kohta iga 4...7 päeva järel.

Mõnedel juhtudel ei avaldu täielik toime varem kui 4...6 nädala pärast. Seega ei tohi ööpäevast annust
liiga kiiresti üle keskmise suurendada.

Pikaajalise ravi korral on keskmine ööpäevane annus tavaliselt:
- Täiskasvanud ja eakad patsiendid:
20 mg valproehapet/kg kehakaalu kohta,
- Noorukid:
25 mg valproehapet/kg kehakaalu kohta,
- Lapsed:
30 mg valproehapet/kg kehakaalu kohta.

Vastavalt sellele on soovitatav ööpäevane säilitusannus:
Vanus Kehakaal
Keskmine
säilitusannus
mg*/ööpäevas
Lapsed**





3...6-aastased
~ 15...25 kg
450...600



7...14-aastased
~ 25...40 kg
750...1 200
Alates 14 aasta vanused
~ 40...60 kg
1 000...1 500
noorukid
Täiskasvanud
alates 60 kg
1 200...2 100
* Andmed põhinevad naatriumvalproaadil.
** Märkus:
Alla 6-aastaste lastega on vähe kogemusi seoses toimeainet aeglaselt vabastavate annustamisvormide
kasutamisega. Seega tuleb selle rühma patsientidel eelistatavalt kasutada traditsioonilisi
annustamisvorme, mis sisaldavad vähem toimeainet (nt lahust või tablette kuni 150 mg).

Kui valproaati kasutatakse kombinatsioonis teise krambivastase ravimiga või varem kasutatud ravimi
asendusravina, tuleb teise samaaegselt kasutatava krambivastase ravimi ­ eriti fenobarbitaali ­ annust
kohe vähendada. Varem kasutatud ravimi ärajätmisel tuleb annust vähendada järk-järgult.

Kuna krambivastaste ravimite ensüüme indutseeriv toime on pöörduv, tuleb valproehappe taset
seerumis jälgida ligikaudu 4...6 nädalat pärast viimast sellise toimeaine annustamist ning vajadusel
ööpäevast annust vähendada.

Neerupuudulikkuse või hüpoproteineemiaga patsientidel tuleb arvestada valproehappe vaba vormi
suurenemisega seerumis ning vajadusel annust vähendada. Igasuguse annusekohandamise otsustavaks
teguriks on siiski kliiniline pilt, kuna kogu valproehappe seerumikontsentratsiooni määramine võib
viia valejäreldusteni (vt lõik 5.2).

Ööpäevane annus manustatakse 1...2 üksikannusena.

Manustamisviis ja ­kestus
Toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette tuleb eelistatavalt sisse võtta 1 tund enne söögiaega
(hommikuti tühja maoga). Ravist tingitud seedetrakti kõrvaltoimete puhul tuleb toimeainet
prolongeeritult vabastavaid tablette võtta söögi ajal või pärast sööki. Tabletid tuleb alla neelata
närimata tervelt või poole kaupa ning juua peale rohkelt vedelikku (nt klaasitäis vett).

Epilepsiavastane ravi on alati pikaajaline.
Eriarst (neuroloog, lasteneuroloog) peab otsustama annuse tiitrimise, ravi kestuse ja valproaadi
ärajätmise osas individuaalselt patsiendist lähtuvalt. Üldiselt ei tohi katsetada annuse vähendamist ega
ravi lõpetamist, enne kui patsiendil on viimastest krampidest möödas vähemalt 2...3 aastat. Ravi
lõpetamine peab toimuma annuse järk-järgulise vähendamisena, mis kestab mitu kuud kuni kaks
aastat. Lastel võib lasta välja kasvada annusest kg kohta selle asemel, et annust vastavalt vanusele
kohandada, kusjuures EEG leid ei tohiks halveneda.

Valproaadi pikaaegse kasutamisega on kogemus piiratud, eriti alla 6-aastaste laste puhul.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus valproehappe või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Maksahaigus või raske aktiivne maksa või pankrease funktsioonihäire patsiendil või tema
perekonnaanamneesis.
Maksa funktsioonihäirest letaalne lõpe patsiendi õel või vennal valproehappe ravi ajal.
Porfüüria.
Koagulatsiooni häired.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused
Aeg-ajalt on esinenud raskeid maksakahjustuse juhtumeid. Harva on esinenud pankreasekahjustust.
Neid on kõige sagedamini täheldatud imikutel ja alla 3-aastastel väikelastel, kes on vastuvõtlikud
rasketele epilepsia hoogudele, eriti kui valproehapet on kombineeritud teiste krambivastaste
ravimitega või kaasneb ajukahjustus, vaimne arengupeetus või pärilik ainevahetushaigus. Selle rühma
patsientidel tuleb valproehapet kasutada erilise ettevaatusega ja monoteraapiana ning pärast oodatava
kasu ja võimaliku ohu kaalumist.
Enamusel juhtudel ilmneb maksakahjustus esimese kuue ravikuu jooksul, eriti vahemikus teisest kuni
kaheteistkümnenda nädalani.
Kogemus on näidanud, et üle 3-aastastel patsientidel (eelkõige vanematel kui 10-aastastel) langeb
maksahaiguste esinemissagedus tunduvalt.
Nende haiguste kulg võib olla surmaga lõppev. Letaalse lõppe ohtu suurendab hepatiidi ja pankreatiidi
samaaegne esinemine.

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine
Antiepileptilisi ravimeid erinevate näidustuste puhul kasutanud patsientidel on teatatud
enesetapumõtetest ja suitsidaalsest käitumisest. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-
analüüs näitas, et et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja
suitsidaalse käitumise risk vähesel määral suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise
tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete
põhjal ei saa seda riski ka välistada.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise nähtude osas ja vajadusel
rakendada sobivat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest pöörduda
enesetapumõtete või suitsidaalse käitumise ilmnemisel arsti poole.

Maksa- ja/või pankreasekahjustuse sümptomid
Raskele või letaalsele maksa- ja/või pankreasekahjustusele võivad eelneda ebaspetsiifilised
sümptomid nagu krampide esinemissageduse/raskusastme tõus, segasusega teadvusehäire, agiteeritus,
liigutushäired, haiglane enesetunne, jõuetus, isutus, vastumeelsus tuttava toidu või valproehappe
suhtes, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, letargia ja ­ eriti maksakahjustuse korral ­ hematoomid,
ninaverejooks ja lokaalsed või generaliseerunud tursed. Patsiente ­ eriti imikuid ja väikelapsi ­ tuleb
nende sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Kui need sümptomid on püsivad või rasked, tuleb lisaks
põhjalikele kliinilistele uuringutele teostada vajalikud laboratoorsed testid (vt allpool "Varajase
avastamise meetmed").
Raviarst ei tohi usaldada üksnes laboratoorseid leide, kuna kõigil juhtudel ei esine normist
kõrvalekaldeid. Eriti ravi alguses võib maksaensüümide aktiivsus olla suurenenud ilma
maksafunktsiooni kahjustuseta. Seetõttu omavad anamnees ja kliiniline pilt alati kriitilist tähtsust
laboratoorsete leidude hindamisel.

Maksa- ja/või pankreasekahjustuse varajase avastamise meetmed
Enne ravi alustamist: tuleb võtta detailne anamnees ­ eriti ainevahetushäirete, hepatopaatia, pankrease
ärritusseisundite ja koagulopaatiate osas ­ ning teostada kliiniline uuring ja laboratoorsed testid (nt
osaline tromboplastiiniaeg (PTT), fibrinogeen, hüübimisfaktorid, protrombiini aktiivsus (INR),
üldvalk, verepilt, sh trombotsüüdid, bilirubiin. SGOT, SGPT, -GT, lipaas, -amülaas, vereglükoos).
Neli nädalat pärast ravi alustamist tuleb läbi viia laboratoorsed testid hüübivusparameetrite INR ja
PTT, samuti SGOT, SGPT, bilirubiini ja amülaasi kontrollimiseks.

Lastel, kel ei esine ebanormaalseid kliinilisi sümptomeid, tuleb regulaarselt (nt igal ülejärgmisel
kliinilisel visiidil) kontrollida verepilti, sh trombotsüüte, SGOT ja SGPT.

Patsientidel, kel ei esine kliinilisi leide, kuid pärast 4-nädalast ravi on tuvastatud patoloogilised
laboratoorsed testid, tuleb läbi viia kolm järelkontrolli maksimaalselt 2-nädalaste intervallidega ning
seejärel 1-kuuliste intervallidega kuni kuuenda ravikuuni.

Vähemalt 15-aastastel ja täiskasvanud patsientidel tuleb kliinilised ja laboratoorsed kontrolluuringud
teostada enne ravi algust ja esimesel 6 ravikuul üks kord kuus.

Kui 12 ravikuu jooksul ei ole kõrvalekaldeid esinenud, peetakse tavaliselt piisavaks 2...3
jälgimisuuringut aastas.
Lapsevanemaid tuleb teavitada maksa- ja/või pankreasekahjustuse võimalikest sümptomitest ning
käskida neil ebaharilikest kliinilistest sümptomitest koheselt raviarsti tevitada, olenemata ülal esitatud
uuringuplaanist.

Mõne järgneva sümptomi esinemisel tuleb kaaluda kohest ravi katkestamist:
seletamatu üldseisundi halvenemine, maksa- ja/või pankreasekahjustuse kliinilised sümptomid,
hüübivushäire, rohkem kui 2...3-kordne SGPT või SGOT tõus, ka ilma kliiniliste sümptomiteta (tuleb
arvesse võtta kaasuvatest ravimitest tingitud maksaensüümide indutseerimise võimalust), mõõdukas
(1...1,5-kordne) SGPT või SGOT tõus, millega kaasneb äge febriilne põletik, hüübivusparameetrite
märkimisväärne kahjustus, annusest sõltuvate kõrvaltoimete esinemine.

Täiendavad ettevaatusabinõud
Ainevahetushaigused, eriti pärilikud ensümopaatiad
Ravi ajal valproehapet sisaldavate preparaatidega võib esineda ammoniaagi taseme tõus seerumis
(hüperammoneemia). Seega kui esinevad sellised sümptomid nagu apaatia, unisus, oksendamine,
hüpotensioon ja krambihoogude sagenemine, tuleb määrata ammoniaagi ja valproehappe tase veres
ning vajadusel preparaadi annust vähendada. Kui esineb kahtlus kaasuvale uurea tsükli ensümaatilisele
katkestusele, tuleb enne ravi alustamist valproehapet sisaldavate ravimitega kindlaks määrata
ammoniaagi tase seerumis.

Hematoloogilised
Enne ravi alustamist, kirurgilist või stomatoloogilist operatsiooni ja spontaansete hematoomide või
veritsuste korral soovitatakse teha verepilt, sh lugeda trombotsüüdid, mõõta veritsusaeg ja teha
hüübivustestid (vt lõik 4.8).
Samaaegse vitamiin K antagonistide manustamise korral soovitatakse INR-i hoolikalt jälgida.

Luuüdi kahjustus
Patsiente, kel on anamneesis luuüdi kahjustus, tuleb rangelt jälgida.

Immuunsüsteemi reaktsioonid
Ehkki immuunsüsteemi reaktsioone on vaid harva esinenud, tohib süsteemset erütematoosset luupust
põdevatele patsientidele valproehapet sisaldavaid preparaate manustada ainult pärast hoolikat kasu ja
riski kaalumist.

Neerupuudulikkus ja hüpoproteineemia
Neerupuudulikkuse või hüpoproteineemiaga patsientidel tuleb arvestada verevalkudega seondumata
valproehappe taseme tõusu ning vajadusel annust vähendada.

Kehakaalu tõus
Patsiente tuleb teavitada võimalikust kaalutõusust ja võimalikest kaalu reguleerimise abinõudest.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Valproaadi kombineerimisel teiste krambivastaste ravimitega võivad nende toimeainete
kontsentratsioonid seerumis summeeruda.

Järgmised ravimid mõjustavad valproehappe omadusi:

Ensüüme indutseerivad krambivastased ravimid, nt fenobarbitaal, fenütoiin, primidoon ja
karbamasepiin, suurendavad valproehappe eliminatsiooni, vähendades seeläbi tema toimet. Seda tuleb
silmas pidada ka siis, kui valproehappe ravi ajal lõpetatakse selliste indutseerijate kasutamine, kuna
valproehappe kontsentratsioon plasmas võib tõusta 2 nädala jooksul pärast ravi lõppu ensüümide
indutseerijaga.

Felbamaat põhjustab valproehappe vaba vormi annusest sõltuvat lineaarset 18 %-list kontsentratsiooni
tõusu seerumis.

Meflokiin ja karbaneemid (nt panipeneem, meropeneem, imipeneem) põhjustavad valproehappe
taseme langust plasmas ning võivad vallandada ka krampe, mistõttu nende samaaegne kasutamine
võib põhjustada epileptilisi krambihooge.

Samaaegne tsimetidiini, erütromütsiini ja fluoksetiini manustamine võib tõsta valproehappe
kontsentratsiooni seerumis. Samas on ka teateid juhtumitest, kus valproehappe kontsentratsioon
seerumis on langenud pärast samaaegset fluoksetiini manustamist.

Antikoagulantide või atsetüülsalitsüülhappe kasutamine koos valproehappega võib suurendada
hemorraagia ohtu. Samuti vähendab atsetüülsalitsüülhape valproehappe seondumist plasmavalkudega
ning võib suurendada hepatotoksilisuse ohtu.
Palaviku ja valu vastu ei tohi samaaegselt valproehapet sisaldavate preparaatidega
atsetüülsalitsüülhapet kasutada, eriti imikutel ja väikelastel. Samaaegse manustamise korral
soovitatakse regulaarselt verehüübe näitajaid jälgida.

Valproehape mõjustab järgmiste ravimite omadusi:

Fenobarbitaal ja primidoon. Valproehape inhibeerib fenobarbitaali metabolismi. Fenobarbitaali
kontsentratsiooni tõus võib manifesteeruda ka raske sedatsioonina (eriti lastel) ja omab
märkimisväärset kliinilist tähendust. Kui see peaks juhtuma, tuleb fenobarbitaali või primidooni
annust vähendada (primidoon metaboliseerub osaliselt fenobarbitaaliks). Seega soovitatakse patsienti
tähelepanelikult jälgida, eriti kombineeritud ravi esimesel 15 päeval.

Patsientidel, kes saavad juba fenütoiinravi, võib valproehappe lisamine või selle preparaadi annuse
suurendamine põhjustada vaba fenütoiini (valkudega seondumata toimiva fraktsiooni)
kontsentratsiooni tõusu, ilma et kogu fenütoiini tase seerumis suureneks. See võib suurendada
kõrvaltoimete ­ eriti ajukahjustuse ­ ohtu (vt lõik 4.8).

Karbamasepiini ja valproehappe kombineeritud ravi korral on täheldatud sümptomeid, mis võivad olla
tingitud karbamasepiini toksilise toime potentseerimisest valproehappe poolt. Kliiniline jälgimine on
näidustatud eriti kombineeritud ravi alguses, ning annust tuleb vajadusel korrigeerida.

Valproaat mõjustab kodeiini, diasepaami ja lorasepaami metabolismi ja valguseonduvust.

Tervetel vabatahtlikel tõrjus valproaat diasepaami välja tema seondumiskohtadest plasma albumiiniga
ja inhibeeris tema metabolismi. Kombineeritud ravi korral võib seondumata diasepaami
kontsentratsioon tõusta ning vaba diasepaami fraktsiooni plasmakliirens ja jaotusruumala võivad
väheneda (vastavalt 25 % ja 20 % võrra). Poolväärtusaeg siiski ei muutu.

Tervetel inimestel põhjustas samaaegne ravi valproaadi ja lorasepaamiga lorasepaami plasmakliirensi
vähenemist kuni 40 % võrra.

Lastel võib fenütoiini tase seerumis tõusta pärast samaaegset klonasepaami ja valproehappe
manustamist.

Valproehape inhibeerib lamotrigiini metabolismi, mistõttu võib vajalikuks osutuda viimase annuse
vähendamine. On tõendeid selle kohta, et lamotrigiini ja valproehappe kombinatsioon võib suurendada
nahareaktsioonide ohtu, kuna üksikjuhtudel on täheldatud raskeid nahareaktsioone, mis on esinenud 6
nädala jooksul pärast kombinatsioonravi algust. Need on taandunud osaliselt pärast ravimi ärajätmist
või adekvaatset ravi.

Valproehape võib tõsta felbamaadi taset seerumis ligikaudu 50 % võrra.

Kombinatsioonis barbituraatide, neuroleptikumide ja antidepressantidega võib valproehape
potentseerida nende preparaatide kesknärvisüsteemi pärssivat toimet. Seega tuleb selliseid
kombinatsioone saavaid patsiente tähelepanelikult jälgida ning vastavalt annust reguleerida.

Kuna valproehape metaboliseerub osaliselt ketokehadeks, tuleb ketoatsidoosi kahtlusega diabeedi
patsientidel arvestada ketokehade eliminatsiooni testi valepositiivsete tulemuste võimalusega.

Valproehape võib tõsta zidovudiini kontsentratsiooni seerumis, mis võib suurendada zidovudiini
toksilisust.

Muud koostoimed:

Valproehape ei kahjusta suukaudsete kontratseptiivide ("pillide") toimet, kuna valproehappel puudub
ensüüme indutseeriv toime.

Potentsiaalselt hepatotoksilised toimeained ja alkohol võivad suurendada valproehappe
hepatotoksilisust.

Pärast valproehappe ja klonasepaami kombineeritud ravi on absence"idega kaasnevat epilepsiat
põdevatel patsientidel esinenud absence"ide seisundit.

Ühel skisoafektiivset häiret põdeval naispatsiendil esines pärast kombineeritud valproehappe,
risperidoon- ja sertraliinravi katatoonia.

4.6
Rasedus ja imetamine

Otsus valproaadi kasutamise kasuks rasestumisvõimelistel naistel tuleb langetada pärast väga hoolikat
kaalumist, kas selle kasutamisest saadav kasu ületab lootel kaasasündinud anomaaliate ohu. Seda tuleb
otsustada enne valproaadi esmakordset ordineerimist, kuid ka siis, kui juba valproaati kasutav naine
soovib rasestuda.

Valproehappe toime raseduse esimesel trimestril ja teise trimestri alguses on kausaalselt seotud
neuraaltoru defektide (spina bifida, meningomüelotseele jms), teiste keskjoone defektide ­ nt
hüpospaadiad poisslastel ­ ning skeleti ja südame anomaaliate riski suurenemisega. Selliste
väärarengute samasugust esinemissagedust on täheldatud ka teiste krambivastaste ainete puhul.
Bilateraalne kodarluu aplaasia näib olevat harvaesinev, kuid spetsiifiline valproehappe toime.
Valproehappe manustamisega raseduse ajal on kaasnenud ka selliste anomaaliate nagu näo düsmorfia
esinemissageduse tõus, millega vahel kaasneb vaimne arengupeetus ja sõrmede, varvaste ja küünte
anomaaliad.
Enne ravi alustamist tuleb viljastumisvõimelises eas naisi nõustada raseduse planeerimise ja jälgimise
vajaduse osas. Valproehape ületab platsentaarbarjääri ning saavutab loote plasmas kõrgema
kontsentratsiooni kui ema plasmas. Kui valproehappe kasutamist raseduse ajal peetakse
hädavajalikuks, tuleb manustada ravimi kõige väiksemaid toimivaid, krampe vältivaid annuseid, eriti
esimesel trimestril. Kuna väärarendeid põhjustavad suure tõenäosusega maksimaalsed
kontsentratsioonid plasmas, tuleb naistele, kes võivad rasestuda, ja kindlasti vahemikus 20-ndast 40-
nda päevani pärast eostumist, ööpäevane annus manustada mitme üksikannusena. Lisaks tuleb
kontsentratsiooni plasmas regulaarselt jälgida, kuna ka konstantse annuse puhul võivad raseduse ajal
esineda tunduvad kõikumised. Rohkem väärarenguid on tuvastatud 70 mikrogrammi/ml ületavate
plasmatasemete ja 1 000 mg ületavate ööpäevaste annuste puhul. Siiski kesknärvisüsteemi arengut
kahjustava teratogeensuse sümptomid ei ole osutunud annuse suurusest sõltuvaks.
Teiste kramibivastaste ravimitega kombineerimine suurendab väärarengu riski. Seega tuleks
valproehapet kasutada võimalusel üksikuna.
Raseduse ajal tuleb varakult alustada täiendava foolhappe manustamist, eelistatavalt juba rasestumise
planeerimise ajal.
Soovitatakse kasutada prenataalseid diagnostilisi meetmeid igasuguste kahjustuste avastamiseks
(ultraheli ja -fetoproteiini testi).
Raseduse ajal valproehappega ravitud emade vastsündinud lastel on tuvastatud verehüübe häiret
(hemorraagilist sündroomi). See sündroom on tingitud hüpofibrinogeneemiast. Samuti on teateid
surmajuhtumitest, mis on olnud tingitud fibriini täielikust puudumisest. Hüpofibrinogeneemia võib
esineda koos vere hüübimisfaktorite vähesusega. Vaatamata sellele, tuleb seda sündroomi eristada
vitamiin K"st sõltuvate hüübimisfaktorite vähesusest, mida põhjustavad ensüümide indutseerijad nagu
fenobarbitaal. Seega tuleb vastsündinuil jälgida trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset ja
hüübimisfaktorite hulka veres, samuti teostada hüübivustestid.
Valproehappega ravitud emade vastsündinud lastel on täheldatud ärajätunähtude esinemist.
Ravi valproehappega ei tohi raseduse ajal katkestada ilma arstiga konsulteerimata, sest igasugune järsk
ravi lõpetamine või kontrollimatu annuse vähendamine võib põhjustada rasedal epilepsia hooge, mis
võivad kahjustada ema ja/või loodet.

Valproehape eritub rinnapiima. Tasakaalu seisundis on kontsentratsioon rinnapiimas kuni ligikaudu
10 % kontsentratsioonist seerumis. Siiski, kuna rinnapiimas on avastatud vaid väga väike kogus, ei
kujuta see tavaliselt mingit ohtu lapsele ning rinnast võõrutamine ei ole tavaliselt vajalik.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Valproaatravi alguses, kui kasutatakse suuremaid annuseid või kombinatsioonis kesknärvisüsteemi
mõjustavate toimeainetega, võivad esineda tsentraalsed toimed, nt unisus või segasus, mis ­ vaatamata
kaasuvale haigusele ­ võivad kahjustada reaktsioonivõimet, mis on ohtlik sõidukijuhtimisel, masinate
käsitsemisel või selliste tegevuste sooritamisel, millega kaasneb kukkumise või õnnetuse oht. See
toime on enam väljendunum samaaegse alkoholi tarbimise korral.

4.8 Kõrvaltoimed

Väga sage:
1/10
Sage:
1/100, < 1/10
Aeg-ajalt:
1/1000, < 1/100
Harv:
1/10000, < 1/1000
Väga harv:
10000

Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage: Trombotsütopeenia või leukopeenia. Need on sageli ravi jätkumise käigus ja alati pärast
valproehappe ärajätmist täielikult mööduvad.

Aeg-ajalt: Veritsus.

Väga harv: Luuüdi funktsiooni kahjustus võib põhjustada lümfopeeniat, neutropeeniat,
pantsütopeeniat või aneemiat.
Veritsusaja pikenemine, mis on tingitud fibrinogeeni kontsentratsiooni vähenemisest, trombotsüütide
agregatsiooni häirest ja/või VIII hüübimisfaktori/von Willebrandi faktori puudulikkusest põhjustatud
trombotsütopaatiast (vt lõik 4.4)

Immuunsüsteemi häired
Harv: Lupus erythematosus.

Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sage: Üksikud mõõduka hüperammoneemia juhtumid, millega ei kaasne maksafunktsiooni
parameetrite muutusi ja mis ei põhjusta tavaliselt ravi katkestamist.
Lisaks on täheldatud hüperammoneemia juhtumeid, millega kaasnesid neuroloogilised sümptomid.
Sellistel juhtudel on vajalikud täiendavad uuringud.
Sage: Annuse suurusest sõltuv kehakaalu tõus või langus, söögiisu suurenemine või vähenemine.

Kliinilises uuringus, mis hõlmas 75 last, täheldati ravi ajal valproehapet sisaldavate ravimitega
biotinidaasi aktiivsuse vähenemist. Samuti teatati biotiini puudulikkusest.

Psühhiaatrilised häired
Aeg-ajalt: ärrituvus, hüperaktiivsus ja segasus, eriti ravi algul.

On täheldatud hallutsinatsioone.

Närvisüsteemi häired
Sage: Annuse suurusest sõltuv unisus, treemor või paresteesiad.

Aeg-ajalt: Peavalu, spastilisus, ataksia, eriti ravi algul. Entsefalopaatiat on täheldatud lühikest aega
pärast valproehapet sisaldavate ravimite manustamist. Selle patogenees ei ole kindlaks tehtud ning
entsefalopaatia on pärast ravimi ärajätmist mööduv. Mõnedel juhtudel on kirjeldatud ammoniaagi
taseme tõusu ja fenobarbitaaliga kombineerimisel on esinenud fenobarbitaali taseme tõusu.
Samuti esineb aeg-ajalt stuuporit, mis vahel kulmineerub koomaga, millega kaasneb osadel
patsientidel krambihoogude sagenemine. Need sümptomid on taandunud pärast annuse vähendamist
või ravi ärajätmist. Enamus sellistest juhtumitest on esinenud kombineeritud ravi (eriti koos
fenobarbitaaliga) ajal või pärast kiiret annuse suurendamist.

Harvadel juhtudel, eriti suurte annuste korral või kombineerimisel teiste krambivastaste ravimitega, on
kirjeldatud kroonilist entsefalopaatiat koos neuronaalsete sümptomite ja kõrgema kortikaalse
funktsiooni häiretega. Nende häirete patogenees ei ole veel kindlalt tõestatud.

Väga harv: Ajuatroofiaga seotud dementsus, mis möödub pärast ravimi ärajätmist.
On teateid pöörduva Parkinsoni sündroomi esinemisest.

Valproehappe pikaajalise ravi puhul kombinatsioonis teiste krambivastaste ravimite, eriti fenütoiiniga,
võivad esineda järgmised ajukahjustuse (entsefalopaatia) sümptomid: krampide sagenemine,
osavõtmatus, stuupor, lihasnõrkus (muskulaarne hüpotensioon), motoorsed häired (koreaatiline
düskineesia) ja rasked EEG muutused.

Kõrva ja labürindi kahjustused
On täheldatud tinnitust.
On registreeritud pöörduvat või pöördumatut kuulmiskaotust, kuid kausaalset seost valproehapet
sisaldavate ravimitega ei ole tõestatud.

Vaskulaarsed häired
Harv: Vaskuliit.

Seedetrakti häired
Aeg-ajalt: Hüpersalivatsioon, kõhulahtisus. Eriti ravi alguses on aeg-ajalt täheldatud seedetrakti
häireid (iiveldust, kõhuvalu), mis on tavaliselt mõne päeva pärast vaibunud, ka ravi jätkumisel.

Harv: Pankreasekahjustus, vahel letaalse lõppega (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: Võib esineda annuse suurusest sõltumatu raske (vahel letaalne) maksa funktsioonihäire.
Lastel ­ eriti kombineeritud ravi puhul teiste krambivastaste preparaatidega ­ suureneb
maksakahjustuse oht märkimisväärselt (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage: Annuse suurusest sõltuv ajutine alopeetsia.

Harv: multiformne erüteem.

Väga harv: Rasked nahareaktsioonid (Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs
ehk Lyelli sündroom).

Neerude ja kuseteede häired
Harv: Fanconi sündroom (metaboolne atsidoos, fosfatuuria, aminoatsiduuria, glükosuuria), mis on
olnud valproehappe ärajätmisel mööduv.

Lastel on täheldatud enureesi.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Harv: Amenorröa, düsmenorröa, testosterooni taseme tõus ja polütsüstilised munasarjad.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt: Perifeersed tursed.
Väga harv: Hüpotermia, mis on olnud pärast valproehappe ärajätmist pöörduv.

4.9 Üleannustamine

Intoksikatsiooni hindamisel peab arvestama mitme ravimi mürgistuse võimalusega, st et suitsiidi
eesmärgil on manustatud mitut ravimit.

Terapeutiliste seerumitasemete (50...100 mikrogrammi/ml) juures on valproehape suhteliselt vähe
toksiline. Väga harva on valproehappe tase seerumis üle 100 mikrogrammi/ml põhjustanud
täiskasvanuil ja lastel ägedat mürgistust.

Teaduslikus kirjanduses on registreeritud letaalse lõpplahendusega ägedate ja krooniliste
üleannustamiste üksikjuhtumeid.

Üleannustamise sümptomid
Mürgistuse tunnusteks on segasus, sedatsioon (vahel kooma), lihasnõrkus, hüporefleksia ja arefleksia.
Üksikjuhtudel on täheldatud hüpotensiooni, mioosi, kardiovaskulaarseid ja respiratoorseid häireid,
ajuturset, metaboolset atsidoosi ja hüpernatreemiat.
Nii täiskasvanuil kui lastel on põhjustanud kõrged tasemed seerumis neuroloogilisi häireid, nagu
suurenenud krambivalmidus ja käitumishäired.

Ravi üleannustamise korral
Spetsiifilist antidooti ei ole teada.
Seega peab üleannuse kliiniline ravi piirduma toksiini elimineerimisele ja eluliste funktsioonide
toetamisele suunatud tavameetmetega.
Võimalusel tuleb 30 minuti jooksul pärast manustamist oksendamine esile kutsuda, teostada
maoloputus või manustada aktiivsütt. Maoloputusest on abi kuni 10...12 tunni jooksul pärast
manustamist. Vajalik on jälgimine intensiivravi osakonnas.
Efektiivsed võivad olla hemodialüüs ja forsseeritud diurees. Peritoneaaldialüüsist on vähem kasu. Seni
on vähe kogemusi, mis võimaldaksid hinnata hematogeense söeperfusiooni või kompleksse
plasmaasenduse ja ­transfusiooni efektiivsust. Seega soovitatakse ­ eriti laste puhul ­ intensiivravi
ilma spetsiaalse detoksikatsioonravita, aga koos ravimi plasmakontsentratsiooni jälgimisega.
Ainult ühel juhul on kirjeldatud naloksooni intravenoosset manustamist kui tõhusat vahendit teadvuse
hämardumise kõrvaldamiseks.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: epilepsiavastased ained, rasvhappe derivaadid
ATC-kood: N03AG01

Valproehape on krambivastane ravim, mis keemiliselt struktuurilt ei sarnane ühegi teise krambivastase
ravimiga. Valproehappe toimemehhanism tuleneb kõige tõenäolisemalt valproehappe presünaptilisest
toimest -aminovõihappe (GABA) metabolismi, suurendades sellega GABA vahendatud inhibitsiooni;
ja/või esineb valproaadi vahetu postsünaptiline toime närvirakkude membraanide ioonkanalitele.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Valproehape on vees vähelahustuv (1:800), naatriumisool lahustub hästi (1:0,4).

Imendumine
Suukaudsel manustamisel imenduvad valproehape ja selle naatriumisool seedetraktist kiiresti ja
peaaegu täielikult.

Seerumitase, seondumine plasmavalkudega, jaotumine
Maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg plasmas oleneb galeenilisest vormist:

PRODEPA, 500 mg
Ühekordse annuse uuringus saabus maksimaalne kontsentratsioon seerumis pärast suure
rasvasisaldusega einet ligikaudu 4...24 tundi pärast toimeainet prolongeeritult vabastava tableti
manustamist. Pärast naatriumvalproaadi 500 mg annust tuvastati seerumis maksimaalsed
kontsentratsioonid 17...42 mikrogrammi/ml.

Toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide annuse ja seerumikontsentratsiooni vahel on peaaegu
lineaarne seos.

Keskmine terapeutiline kontsentratsioon jääb vahemikku 50...100 mikrogrammi/ml
(300...700 mikroM). Kõrvaltoimed, sh mürgistus võivad esineda suurema tõenäosusega suuremate
annuste kui 100 mikrogrammi/ml korral.

Valproehappe kontsentratsioon liikvoris on vastavuses valproehappe vaba fraktsiooniga plasmas.

Jaotusruumala sõltub patsiendi vanusest ja on tavaliselt 0,13...0,23 l/kg, noorematel patsientidel
0,13...0,19 l/kg.

Valproehape seondub 90...95 % ulatuses plasmavalkude, peamiselt albumiiniga. Suuremate annuste
puhul on valguseonduvus väiksem. Plasmavalkudega seonduvus on väikesem eakatel ja neeru- või
maksafunktsiooni häirega patsientidel. Ühes uuringus täheldati oluliselt vähenenud neerufunktsiooniga
patsientidel vaba toimeaine suuremaid koguseid (8,5 % kuni üle 20 %)

Kogu valproehappe kontsentratsioon, mis koosneb vabast ja valkudega seondunud fraktsioonist, võib
hüpoproteineemia olemasolul jääda suurel määral muutumatuks, kuid võib olla ka vähenenud, mis on
tingitud vaba fraktsiooni metabolismi suurenemisest.

Metabolism, eliminatsioon
Ravimi biotransformatsioon toimub glükuroniseerumise ja -, - ja -1-oksüdatsiooni teel. Ligikaudu
20 % manustatud annusest on tuvastatav pärast renaalset eritumist uriinis ester glükuroniidina. On
avastatud üle 20 metaboliidi, kusjuures -oksüdatsioonist tulenenud metaboliite peetakse
hepatotoksilisteks. Alla 5 % valproehappe annusest on uriinis esialgsel kujul tuvastatav.
Peamine metaboliit on 3-keto-valproehape, millest eritub uriiniga 3...60 %. Sellel metaboliidil on
tuvastatud krambivastane toime hiirtel, kuid seda toimet ei ole tõestatud inimestel.

Plasmakliirens, plasmapoolväärtusaeg
Ühes uuringus tuvastati epilepsia patsientidel plasmakliirens 12,7 ml/min. Tervetel vabatahtlikel on
see 5...10 ml/min ning on suurem sel juhul, kui samaaegselt kasutatakse ensüüme indutseerivaid
krambivastaseid ravimeid.

Monoteraapia korral on keskmine plasmapoolväärtusaeg 12...16 tundi ning see jääb pikaajalise ravi
ajal muutumatuks.
Kombinatsioonis teiste ravimitega (nt primidooni, fenütoiini, fenobarbitaali ja karbamasepiiniga)
väheneb poolväärtusaeg 4...9 tunnini, olenevalt ensüümide indutseerimisest. Vastsündinuil, imikuil ja
kuni 18-kuistel väikelastel on täheldatud plasmapoolväärtusaegu vahemikus 10...67 tundi. Kõige
pikemaid poolväärtusaegu on täheldatud vahetult pärast sündi. Vanuses üle 2 kuu hakkavad
poolväärtusajad lähenema täiskasvanute omadele. Seerumi tasakaalukontsentratsioonid saabuvad
tavaliselt 3...5 päeva jooksul (5-kordne poolväärtusaeg).

Maksahaigetel on poolväärtusaeg pikenenud. Üleannustamise puhul on registreeritud kuni 30-
tunniseid poolväärtusaegu.

Raseduse kolmandal trimestril on jaotusruumala ning sellele vastavalt ka hepaatiline ja renaalne
kliirens suurenenud, millega võib kaasneda kontsentratsiooni langus seerumis konstantse annuse
puhul.

Samuti tuleb arvesse võtta, et raseduse ajal võib muutuda seonduvus plasmavalkudega ja valproehappe
vaba (terapeutiliselt aktiivne) fraktsioon võib suureneda.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Suurte annustega (250 mg/kg rottidel ja 90 mg/kg koertel) läbiviidud korduvtoksilisuse uuringutes
täheldati testiste atroofiat, seemnejuhade degeneratsiooni ja puudulikku spermatogeneesi ning muutusi
eesnäärmes ja kopsudes.
Mutageensustestid bakteritel, rottidel ja hiirtel olid negatiivsed.
Pikaajalised uuringud on läbi viidud rottide ja hiirtega. Isasrottidel tuvastati väga suurte annuste korral
nahaaluste fibrosarkoomide esinemissageduse tõusu. Loomuuringutes tõestati valproehappe
teratogeensus.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

kaaliumatsesulfaam
aluselise butüleeritud metakrülaadi kopolümeer
dibutüülsebakaat
hüpromelloos
magneesiumstearaat
naatriumlaurüülsulfaat
kolloidne ränidioksiid, hüdreeritud
titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise
eritingimused


See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pruunist klaasist pudel (III tüüpi klaas) plastiksulguriga (LDPE):
50, 100, 200 ja 500 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.
Al/Al-blister:
7, 10, 20, 30, 50, 84, 90, 100, 120, 150, 200 ja 500 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.
Polüpropüleenist tabletipurk sulguriga, millesse on paigutatud kuivati (ränidioksiidi sisaldav):
30, 50, 100, 200 ja 500 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Saksamaa


8. MÜÜGILOA
NUMBER

554607


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

24.08.2007


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009