Ibandronic acid ratiopharm - süstelahus süstlis (3mg 3ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic acid ratiopharm, 3 mg süstelahus süstlis

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 3 ml lahuses 3 mg ibandroonhapet (3,375 mg ibandroonhappe mononaatriumsoola monohüdraadina).

Ibandroonhappe kontsentratsioon süstelahuses on 1 mg/ml.

INN. Acidum ibandronicum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Naatrium (vähem kui 1 mmol annuse kohta).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge, värvitu lahus.

Lahuse pH: 4,9...5,5.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Osteoporoosi ravi menopausijärgses eas naistel, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks (vt lõik 5.1).

On näidatud, et lülisambamurdude esinemissagedus väheneb, kuid reieluukaela murdude vähendamine ei ole kinnitust leidnud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ibandroonhappega ravi saavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meeldetuletuskaart.

Annustamine

Ibandroonhappe soovitatav annus on 3 mg, manustatuna intravenoosse süstena 15...30 sekundi jooksul iga kolme kuu järel.

Patsiendid peavad saama lisaks kaltsiumi ja D-vitamiini (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kui annus jääb manustamata, tuleb süstelahus manustada niipea kui võimalik. Seejärel tuleb ravimit manustada iga 3 kuu järel alates viimase süste kuupäevast.

Optimaalne bisfosfonaatravi kestus osteoporoosi korral ei ole määratud. Ravi jätkamise vajadust tuleb perioodiliselt ümber hinnata, lähtudes ibandroonhappe kasu ja võimalike riskide suhtest konkreetsele patsiendile, eriti kui ravi on kestnud viis või enam aastat.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid

Ibandroonhappe süstelahust ei soovitata kasutada patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on üle 200 mikromol/l (2,3 mg/dl) või kreatiniini kliirens (mõõdetud või kalkuleeritud) alla 30 ml/min, kuna neid patsiente hõlmavatest uuringutest saadud kliinilised andmed on vähesed (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (seerumi kreatiniinisisaldus 200 mikromol/l (2,3 mg/dl) või alla selle või kreatiniini kliirens [mõõdetud või kalkuleeritud] 30 ml/min või üle selle) patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad (> 65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Lastel vanuses alla 18 aasta ei ole ibandroonhappe kasutamine asjakohane ning nendel patsientidel pole ibandroonhapet uuritud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Intravenoosseks manustamiseks 15...30 sekundi jooksul, iga kolme kuu järel.

Ravimit tuleb manustada rangelt intravenoossel teel (vt lõik 4.4).

Manustamisvead

Peab olema ettevaatlik, et ibandroonhappe süstelahust ei manustataks intraarteriaalselt või paravenoosselt, kuna see võib viia koekahjustuse tekkeni.

Hüpokaltseemia

Nagu ka teised bisfosfonaadid, võib intravenoossel teel manustatud ibandroonhape põhjustada seerumi kaltsiumiväärtuste mööduvat vähenemist.

Enne ravi alustamist ibandroonhappe süstelahusega tuleb korrigeerida olemasolev hüpokaltseemia. Enne ravi alustamist ibandroonhappe süstelahusega tuleb efektiivselt ravida ka teised luu- ja mineraalainete ainevahetuse häired.

Kõik patsiendid peavad lisaks saama piisavas koguses kaltsiumi ja D-vitamiini.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoosse ibandroonhappega ravitud patsientidel on teatatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtudest, sh surmaga lõppenud juhud.

Ibandroonhappe intravenoossel manustamisel peavad olema käepärast vastavad ravi- ja jälgimisvahendid. Anafülaktilise šoki või teiste raskete ülitundlikkus- /allergiliste reaktsioonide ilmnemisel tuleb otsekohe süstimine katkestada ning alustada sobivat ravi.

Neerukahjustus

Kooskõlas hea kliinilise praktika põhimõtetega tuleb ravi ajal regulaarselt hinnata patsiente, kellel esineb kaasuvaid haigusi või kes kasutavad ravimeid, mis võivad põhjustada neerukahjustust.

Kuna vastavad kliinilised kogemused on vähesed, ei soovitata ibandroonhappe süstelahust kasutada patsientidel, kellel seerumi kreatiniinisisaldus on üle 200 mikromol/l (2,3 mg/dl) või kreatiniini kliirens alla 30 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Südamekahjustusega patsiendid

Südamepuudulikkuse riskiga patsientidel tuleb hoiduda ülehüdreerimisest.

Lõualuu osteonekroos

Ibandroonhappega osteoporoosi ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata avatud pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi või uue ravikuuri alustamine edasi lükata.

Kaasuvate riskifaktoritega patsientidel on soovitatav enne ibandroonhappe ravi alustamist teha hammaste läbivaatus koos ennetava hambaraviga ning individuaalne kasu-riski hindamine.

Patsiendi lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskitegureid:

-Luu resorptsiooni pärssiva ravimi toime tugevus (tugeva toimega ainete korral on risk suurem), manustamisviis (parenteraalse manustamise korral on risk suurem) ja luuresorptsioonravi kumulatiivne annus

-Vähk, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine

-Samaaegne ravi: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi

-Puudulik suuhügieen, periodondi haigused, halvasti sobivad hambaproteesid, esinenud hambahaigused, invasiivsed hambaprotseduurid (nt hambaekstraktsioonid).

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et ibandroonhappe ravi ajal tuleb hoida head suuhügieeni, käia regulaarselt hammaste kontrollis ja kohe teatada mis tahes suuõõnega seotud sümptomite tekkest, nagu hammaste liikumine, valu või turse või suuhaavandite halb paranemine või eritise teke. Ravi ajal tohib invasiivseid hambaprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning protseduure tuleb vältida ibandroonhappe manustamisele lähedasel ajal.

Lõualuu osteonekroosiga patsientide raviplaani peavad koostama tihedas koostöös raviarst ja hambaarst või suukirurg, kes on pädev lõualuu osteonekroosi ravis. Tuleks kaaluda ibandroonhappe ravi ajutist katkestamist kuni seisundi paranemiseni ja soodustavate riskifaktorite vähendamist, kui see on võimalik.

Väliskuulmekanali osteonekroos

Bisfosfonaatide kasutamisel on teatatud väliskuulmekanali osteonekroosist, peamiselt pikaajalise ravi korral. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalike riskitegurite hulka kuuluvad steroidide kasutamine, keemiaravi ja/või lokaalsed riskitegurid, nagu infektsioon või trauma. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalust tuleb arvesse võtta bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel tekivad kõrvadega seotud sümptomid, sh krooniline kõrvapõletik.

Reieluu atüüpilised murrud

Seoses bisfosfonaatraviga, eriti osteoporoosi tõttu pikaajalist ravi saavatel patsientidel, on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteerilistest ja diafüseaalsetest reieluumurdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida kogu reieluu ulatuses vahetult allpool väikest pöörlit kuni suprakondülaarse alani. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid tunnevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reie või kubeme piirkonnas, millega sageli kaasnevad ülesvõtetel pingemurru tunnused. Murrud on tihti kahepoolsed, mistõttu tuleb bisfosfonaatravi saavatel reieluu teljemurruga patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel

kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Patsiente tuleb nõustada, et nad teataksid bisfosfonaatravi ajal igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja kõikide selliste sümptomitega patsiente tuleb hinnata mittetäieliku reieluumurru suhtes.

Teadaolevat toimet omav abiaine

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, st on praktiliselt naatriumivaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri tsütokroom P450 hepaatilist ensüümsüsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse ekskretsiooni teel ega läbi mingit biotransformatsiooni.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ibandroonhapet tohib kasutada üksnes menopausijärgses eas naistel. Seda ei tohi kasutada sünnitamisvõimelistel naistel.

Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud mõningat kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Ibandroonhapet ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Ei ole teada, kas ibandroonhape imendub inimese rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on näidanud ibandroonhappe madalate kontsentratsioonide esinemist emapiimas pärast ravimi intravenoosset manustamist.

Ibandroonhapet ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed ibandroonhappe toime kohta. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurte ööpäevaste annuste juures (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi farmakodünaamilise ja farmakokineetilise profiili ja teatatud kõrvaltoimete alusel võib eeldada, et ibandroonhape ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige tõsisemad teatatud kõrvaltoimetest on anafülaktiline reaktsioon/šokk, atüüpilised reieluu murrud, lõualuu osteonekroos ja silmapõletik (vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on liigesevalu ja gripilaadsed sümptomid. Need sümptomid on tavaliselt seotud esmakordse annustamisega, üldjuhul lühiajalised, raskusastmelt kerged või mõõdukad ning taanduvad tavaliselt ravi jätkamisel ilma täiendavate ravivõteteta (vt lõik „Gripilaadne haigus“).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Tabelis 1 on teadaolevate kõrvaltoimete täielik loetelu.

Ibandroonhappe suukaudse 2,5 mg ööpäevase annuse ohutust on hinnatud 1251 patsiendil, kes osalesid neljas platseebokontrolliga kliinilises uuringus ja kellest enamik osalesid kolmeaastases keskses luumurdude uuringus (MF 4411).

Kaheaastases keskses uuringus osteoporoosiga postmenopausis naistel (BM16550) oli iga kolme kuu järel manustatava ibandroonhappe 3 mg intravenoosse süste ja üks kord ööpäevas manustatava ibandroonhappe 2,5 mg suukaudse annuse üldine ohutus sarnane. Üldine patsientide osakaal, kellel tekkis kõrvaltoime, oli ibandroonhapet 3 mg intravenoosse süstena iga kolme kuu järel saanud patsientidel pärast esimest ja pärast teist aastat vastavalt 26,0% ja 28,0%. Enamike kõrvaltoimete tõttu ei olnud vaja ravi lõpetada.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele ja esinemissageduse kategooriatele. Esinemissagedused on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed, mis tekkisid postmenopausis naistel, kes said 3 mg ibandroonhappe süste iga kolme kuu järel või 2,5 mg ibandroonhapet ööpäevas III faasi uuringutes BM16550 ja MF 4411, ning turuletulekujärgse kogemuse käigus.

* Vt lisateavet allpool.

† Tuvastatud turuletulekujärgse kogemuse käigus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Gripilaadne haigus

Gripilaadne haigus hõlmab kõrvaltoimeid, mida kirjeldati kui ägeda faasi reaktsiooni või sümptomeid, sealhulgas müalgia, artralgia, palavik, külmavärinad, kurnatus, iiveldus, söögiisu kaotus ja luuvalu.

Lõualuu osteonekroos

Teatatud on lõualuu osteonekroosist, peamiselt luuresorptsiooni inhibeerivaid ravimeid, nagu ibandroonhape, saanud vähihaigetel (vt lõik 4.4). Lõualuu osteonekroosist on teatatud ibandroonhappe turuletulekujärgsel kasutamisel.

Silmapõletik

Ibandroonhappe kasutamisel on teatatud silmapõletiku (uveiit, episkleriit ja skleriit) juhtudest. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoosse ibandroonhappega ravitud patsientidel on teatatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtudest, sh surmaga lõppenud juhud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Ibandroonhappe üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub.

Selle ravimiklassi kohta teadaolevatele andmetele tuginedes võib ibandroonhappe intravenoosne üleannustamine põhjustada hüpokaltseemiat, hüpofosfateemiat ja hüpomagneseemiat. Seerumi kaltsiumi-, fosfori- ja magneesiumisisalduse kliiniliselt olulise languse korrigeerimiseks tuleb intravenoosselt manustada vastavalt kaltsiumglükonaati, kaalium- või naatriumfosfaati ja magneesiumsulfaati.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid, ATC–kood: M05BA06

Toimemehhanism

Ibandroonhape on väga tugeva toimega bisfosfonaat, mis kuulub lämmastikku sisaldavate bisfosfonaatide gruppi. Sellesse ravimigruppi kuuluvad ained toimivad selektiivselt luukoesse ja pärsivad spetsiifiliselt osteoklastide aktiivsust, luukoe moodustumist otseselt mõjutamata. Ravim ei mõjuta osteoklastide uuenemist. Ibandroonhape suurendab progressiivselt luumassi ja vähendab luumurdude esinemissagedust, kuna menopausijärgses eas naiste luukoe lagundamise kiirus langeb menopausieelsele tasemele.

Farmakodünaamilised toimed

Ibandroonhappe farmakodünaamiliseks toimeks on luukoe resorptsiooni pärssimine. In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Noortel (kiiresti kasvavatel) rottidel

pärsitakse ka luukoe endogeenset resorptsiooni, mis viib normaalse luukoe massi suurenemisele võrreldes ravimit mittesaanud loomadega.

Loommudelid kinnitavad, et ibandroonhape on väga tugev osteoklastide aktiivsuse pärssija. Kasvueas rottidel ei täheldatud mineralisatsiooni inhibeerimist ka osteoporoosi raviks vajalikust annusest

5000 korda kõrgemate annuste kasutamisel.

Rottidel, koertel ja ahvidel seostati nii ravimi igapäevast kui vahelduvat (pikemate ravimivabade intervallidega) pikaajalist manustamist uue, normaalse luukoe moodustumisega ning luude mehaanilise tugevuse paranemise ja püsimisega koguni toksiliste annuste vahemikus. Inimestel on ibandroonhappe igapäevase ja vahelduva (9...10-nädalase ravimivaba intervalliga) manustamise efektiivsus tõestatud kliinilises uuringus (MF 4411), kus demonstreeriti ibandroonhappe luumurde vältivat toimet.

Loommudelites põhjustas ibandroonhape biokeemilisi muutusi, mis viitasid annusest sõltuvale luukoe resorptsioonile, sh uriinist määratud luukoe kollageeni degradatsiooni markerite allasurumine (nagu näiteks deoksüpüridinoliin ja ristsidemetega seotud I tüüpi kollageeni N-telopeptiidid (NTX)).

Nii ibandroonhappe igapäevased, vahelduvad (9...10-nädalase annusevaba intervalliga kvartalis) suukaudsed annused kui ka intravenoossed annused kutsusid postmenopausis naistel esile biokeemilisi muutusi, mis näitavad annusest sõltuvat luukoe resorptsiooni pärssimist.

Ibandroonhappe intravenoossed süsted vähendasid seerumi 1. tüüpi kollageeni alfa-ahela C- telopeptiidi (CTX) sisaldust 3...7 päeva jooksul pärast ravi alustamist ning osteokaltsiini sisaldust 3 kuu jooksul.

Pärast ravi lõpetamist taastub postmenopausaalse osteoporoosiga seotud luukoe resorptsiooni ravieelne patoloogiliselt kõrgenenud tase.

Luubiopsiate histoloogiline analüüs postmenopausis naistel, pärast kaks ja kolm aastat kestnud ravi ibandroonhappe suukaudsete annustega 2,5 mg ööpäevas ja vahelduvate intravenoossete annustega kuni 1 mg iga 3 kuu järel, näitas luukoe normaalset kvaliteeti ning puudusid viited mineralisatsiooni häiretele. Luuainevahetuse oodatavat vähenemist, normaalset luukvaliteeti ja mineralisatsiooni häirete puudumist täheldati ka pärast kaks aastat kestnud ravi ibandroonhappe 3 mg süstelahusega.

Kliiniline efektiivsus

Tuleks kaaluda sõltumatuid riskifaktoreid, nagu näiteks madal LMT, vanus, eelnev luumurdude esinemine, luumurdude esinemine perekonnas, intensiivne luuainevahetus ning väike kehamassiindeks, et kindlaks teha naisi, kellel on suurenenud risk osteoporootiliste murdude tekkeks.

Iga 3 kuu järel manustatav ibandroonhappe 3 mg süstelahus

Luukoe mineraalne tihedus (LMT)

Osteoporoosiga (uuringu alguses nimmepiirkonna LMT T-skoor alla -2,5 SD) postmenopausis naistel (1386 naist vanuses 55...80 aastat) läbiviidud 2-aastases, randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises samaväärsuse uuringus (BM16550) oli iga 3 kuu järel manustatud ibandroonhappe 3 mg intravenoosne süste vähemalt sama efektiivne kui ibandroonhappe suukaudne annus 2,5 mg ööpäevas. Seda demonstreeriti mõlemas, nii esmases analüüsis ühe aasta möödudes kui kinnitavas analüüsis kahe aasta möödudes (tabel 2).

Uuringu BM16550 andmete esmane analüüs ühe aasta möödudes ja kinnitav analüüs 2 aasta möödudes näitasid iga 3 kuu järel manustatava 3 mg süste ja suukaudse annuse 2,5 mg ööpäevas samaväärsust nimmepiirkonna, puusaluu, reieluukaela ja trohhanteri LMT keskmise suurenemise osas (tabel 2).

Tabel 2: Nimmepiirkonna, kogu puusaluu, reieluukaela ja trohhanteri LMT keskmine suhteline muutus algväärtusest pärast üheaastast (esmane analüüs) ja kaheaastast ravi (protokollijärgne populatsioon) uuringus BM 16550.

Veelgi enam, prospektiivselt kavandatud ühe aasta (p < 0,001) ja kahe aasta (p < 0,001) analüüsis oli iga kolme kuu tagant manustatav 3 mg ibandroonhappe süste tõhusam kui suukaudne ibandroonhape 2,5 mg ööpäevas lülisamba nimmeosa LMT suurendamisel.

Lülisamba nimmeosa LMT oli ühe aasta möödudes suurenenud või püsis muutumatuna (st esines ravivastus) 92,1%-l patsientidest, kes said iga kolme kuu järel 3 mg süste, võrreldes 84,9%-ga patsientidest, kes said suukaudselt 2,5 mg ibandroonhapet ööpäevas (p = 0,002). Pärast kaks aastat kestnud ravi oli lülisamba nimmeosa LMT suurenenud või püsis muutumatuna 92,8%-l 3 mg süsteid ja 84,7%-l 2,5 mg suukaudset ravi saanud patsientidest (p = 0,001).

Kogu puusaluu LMT osas esines ühe aasta möödudes ravivastus 82,3%-l iga kolme kuu järel 3 mg süste saanud ja 75,1%-l ööpäevas suu kaudu 2,5 mg annuse saanud patsientidest (p = 0,02). Pärast kaks aastat kestnud ravi oli kogu puusaluu LMT suurenenud või püsis muutumatuna 85,6%-l 3 mg süsteid ja 77,0%-l 2,5 mg suukaudset ravi saanud patsientidest (p = 0,004).

Ühe aasta möödudes oli nii lülisamba nimmeosa kui ka kogu puusaluu LMT suurenenud või püsis muutumatuna 76,2%-l patsientidest, kes said iga kolme kuu järel 3 mg süsteid, ja 67,2%-l patsientidest, kes said suukaudse annuse 2,5 mg ööpäevas (p = 0,007). Kahe aasta möödudes vastas sellele kriteeriumile iga kolme kuu järel 3 mg süstelahust saanud ravirühmas ning 2,5 mg ööpäevas ibandroonhapet saanud ravirühmas vastavalt 80,1% ja 68,8% patsientidest (p = 0,001).

Luuainevahetuse biokeemilised markerid

Seerumi CTX taseme kliiniliselt olulist langust täheldati kõigil hinnatud ajahetkedel. 12 kuu möödudes oli algväärtusest suhtelise muutuse mediaan –58,6% iga kolme kuu järel manustatava 3 mg intravenoosse süste puhul ja –62,6% suukaudse 2,5 mg ibandroonhapet ööpäevas hõlmava raviskeemi puhul. Lisaks loeti ravile vastanuiks (määratletud ≥ 50% vähenemisena algväärtusest) 64,8% iga kolme kuu järel 3 mg süste saanud patsientidest ja 64,9% ibandroonhappe 2,5 mg suukaudse annuse ööpäevas saanud patsientidest. Seerumi CTX langus püsis kahe aasta vältel, mõlemas ravirühmas loeti rohkem kui pooled patsientidest ravile reageerinuteks.

Uuringu BM 16550 tulemuste põhjal võib oodata, et iga kolme kuu järel manustatud ibandroonhappe 3 mg intravenoosne süste on luumurdude vältimisel vähemalt sama efektiivne kui raviskeem, mille järgi manustatakse ibandroonhapet suu kaudu 2,5 mg ööpäevas.

2,5 mg ibandroonhapet ööpäevas, tabletid

Esialgses kolmeaastases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga luumurru uuringus (MF 4411) tehti kindlaks uute röntgenoloogiliste/morfomeetriliste ja kliiniliste lülisambamurdude esinemissageduse statistiliselt ja meditsiiniliselt oluline vähenemine (tabel 3). Selles uuringus hinnati

ibandroonhappe suukaudset annust 2,5 mg ööpäevas ja 20 mg vahelduvat manustamist uuritava raviskeemina. Ibandroonhapet võeti 60 minutit enne päeva esimest söögi- või joogikorda (annustamisjärgne tühja kõhu periood). Uuringusse kaasati naised vanuses 55…80 eluaastat, kellel oli menopausist möödunud vähemalt viis aastat, kelle LMT oli nimmepiirkonnas -2 kuni -5 SD alla menopausieelse keskmise näitaja (T-skoor) vähemalt ühe nimmelüli osas [L1...L4] ja kellel esines üks kuni neli lülisambamurdu uuringu alustamisel. Kõik patsiendid said 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D-vitamiini päevas. Ravimi tõhusust hinnati 2928 patsiendil. Ibandroonhappe 2,5 mg ööpäevas manustamine vähendas statistiliselt ja meditsiiniliselt oluliselt uute lülisambamurdude esinemissagedust. Kasutatud raviskeemi juures vähenes kolmeaastase uuringu ajal uute radiograafiliste lülisambamurdude esinemine 62% (p=0,0001). Kahe aasta möödumisel täheldati suhtelise riski vähenemist 61% (p=0,0006). Statistiliselt olulist erinevust üheaastase ravi järel ei saavutatud (p=0,056). Luumurruvastane toime püsis kogu uuringu vältel. Puudusid viited toime vähenemise kohta aja jooksul.

Ka kliiniliste lülisambamurdude esinemissagedus vähenes oluliselt 3 aasta möödudes - 49% (p=0,011). Tugevat toimet lülisambamurdudele näitas ka statistiliselt oluline kehapikkuse vähenemine võrreldes platseeboga (p<0,0001).

Tabel 3: Kolmeaastase luumurru uuringu MF 4411 tulemused (%, 95% CI)

Ibandroonhappe raviefekti täiendavaks hindamiseks analüüsiti patsientide alarühma, kellel oli uuringu alustamisel nimmepiirkonna LMT T-skoor alla –2,5 (tabel 4). Lülisambamurru riski vähenemine langes kokku üldpopulatsiooni näitajaga.

Tabel 4: Kolmeaastase luumurru uuringu MF 4411 tulemused (%, 95% CI) patsientidel, kellel nimmepiirkonna LMT T-skoori algnäitaja oli alla –2,5

Uuringus MF4411 osalenud patsiendikogumis ei täheldatud lülisambaväliste murdude vähenemist, kuid igapäevane ibandroonhappe annus osutus efektiivseks riskigruppi kuuluvatele patsientidele (reieluukaela LMT T-skoor < -3,0), kelle puhul täheldati lülisambaväliste murdude vähenemist 69% võrra.

Igapäevane suukaudne ravi ibandroonhappe 2,5 mg tablettidega andis tulemuseks LMT progressiivse suurenemise skeleti vertebraalses ja mittevertebraalses osas.

Kolmeaastane nimmepiirkonna LMT suurenemine oli platseeboga võrreldes 5,3% ja algnäitajaga võrreldes 6,5%. Puusapiirkonnas suurenes algnäitaja 2,8% reieluukaela osas, 3,4% kogu puusapiirkonnas ja 5,5% trochanteri piirkonnas.

Luuainevahetuse biokeemilised markerid (nagu uriini CTX ja seerumi osteokaltsiin) näitasid oodatult supressiooni menopausieelsele tasemele ja supressiooni maksimaalne tase saavutati 3...6 kuu jooksul, kasutades ibandroonhapet annuses 2,5 mg ööpäevas.

Kliiniliselt olulist 50% langust luukoe resorptsiooni biokeemiliste markerite osas täheldati juba ühe kuu möödumisel ravi alustamisest 2,5 mg ibandroonhappega.

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.2)

Ibandroonhapet ei ole uuritud lastel, seega ei ole selle patsiendigrupi kohta efektiivsuse ega ohutuse andmeid.

5.2Farmakokineetilised omadused

Ibandroonhappe peamised farmakoloogilised toimed luukoesse ei ole otseses sõltuvuses tõelisest plasmakontsentratsioonist, nagu on näidatud erinevates loomkatsetes ja inimestega teostatud uuringutes. 0,5...6 mg intravenoossel manustamisel suureneb ibandroonhappe plasmakontsentratsioon proportsionaalselt annusega.

Imendumine

Ei ole asjakohane.

Jaotumine

Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50% tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas ligikaudu 85...87% toimeainest (kindlaks tehtud ibandroonhappe in vitro terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seega ei ole ravimitevaheline koostoime seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon

Puuduvad tõestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine

Ibandroonhape elimineeritakse vereringest luukoesse imendumise teel (hinnanguliselt 40...50% menopausijärgses eas naistest) ja ülejäänu väljutatakse organismist muutumatul kujul neerude kaudu.

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai, terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...72 tundi. Kuna kalkuleeritud väärtused sõltuvad suurel määral ravi kestusest, kasutatud annusest ja analüüsi sensitiivsusest, on tõeline terminaalne poolväärtusaeg arvatavasti oluliselt pikem (sarnaselt teiste bisfosfonaatidega). Esialgsed plasmatasemed langevad kiiresti, saavutades 10% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset või suukaudset manustamist.

Ibandroonhappe üldkliirens on väike, keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60% kogukliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus kogu- ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoesse.

Tõenäoliselt ei kuulu renaalse eliminatsiooni sekretoorsete radade alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises (vt lõik 4.5). Lisaks ei inhibeeri ibandroonhape inimese peamisi maksa P450 isoensüüme ja ei indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika erinevates kliinilistes olukordades

Sugu

Ibandroonhappe farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass

Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele aasialaste ja valge nahavärviga inimeste vahel. Aafrika põliselanike kohta on vähe andmeid.

Neerukahjustusega patsiendid

Ibandroonhappe renaalne kliirens erineva neerukahjustusega patsientidel on lineaarses sõltuvuses kreatiniini kliirensiga (CLcr).

Kergekujulise või mõõduka neerukahjustusega (CLcr ≥ 30 ml/min) patsientide ravimisel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Raskekujulise neerukahjustusega (CLcr alla 30 ml/min) patsientidele suu kaudu 10 mg ööpäevas ibandroonhappe manustamisel 21 päeva olid plasmakontsentratsioonid 2...3 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Ibandroonhappe kogukliirens oli raske neerukahjustusega isikutel 44 ml/min. Pärast 0,5 mg ibandroonhappe intravenoosset manustamist vähenesid raske neerukahjustusega patsientidel kogu-, renaalne ja mitterenaalne kliirens vastavalt 67%, 77% ja 50%. Siiski ei halvenenud ravimi taluvus seoses toimeaine süsteemse imendumise suurenemisega. Vähese kliinilise kogemuse tõttu ei soovitata ibandroonhapet raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Ibandroonhappe farmakokineetikat on hinnatud vaid väikesel arvul lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kelle raviks kasutati hemodialüüsi, seetõttu ei ole teada ibandroonhappe farmakokineetika hemodialüüsi mittesaavatel patsientidel. Väheste olemasolevate andmete tõttu ei tohi ibandroonhapet kasutada ühelgi lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendil.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna toimeaine ei metaboliseeru, vaid väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik.

Eakad patsiendid (vt lõik 4.2)

Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, on neerufunktsioon ainsaks faktoriks, mida peaks silmas pidama (vt lõik „Neerukahjustus“).

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.1)

Puuduvad andmed ibandroonhappe kasutamise kohta selles vanusegrupis.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksilist mõju, nt neerukahjustuse sümptomeid, täheldati koertel ainult selliste plasmakontsentratsioonide juures, mis ületasid piisavas liias inimeste maksimaalse plasmakontsentratsiooni. See näitab vähest tähtsust ravimi kliinilise kasutamise korral.

Mutageensus/kartsinogeensus:

Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisuse test ei ole näidanud ibandroonhappe mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus:

Spetsiifilisi uuringuid annustamisrežiimiga iga 3 kuu järel ei ole teostatud. Ibandroonhappe igapäevasel intravenoossel manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud otsest kahjulikku toimet lootele ega väärarengute teket. Rottidel vähenes F1 järglaste kehakaalu tõus. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate annuste korral. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning isaste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja emaste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandroonhappega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ilmnenud muud kõrvaltoimed ei erinenud ravimiklassile (bisfosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia kuuluvad implantatsioonide vähenemine, poegimise loomuliku kulu mõjutamine (düstookia) ja vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid (E524) (pH kohandamiseks)

Jää-äädikhape (E260)

Naatriumatsetaattrihüdraat

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstlid (3 ml), mis on valmistatud värvitust I tüüpi klaasist, sisaldavad 3 ml süstelahust.

Pakendis on 1 süstel ja 1 süstlanõel.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kui ravimit manustatakse olemasoleva veenitee kaudu, tohib infusaadina kasutada vaid isotoonilist naatriumkloriidilahust või 50 mg/ml (5%) glükoosilahust. See kehtib ka lahuste kohta, mida kasutatakse liblik-kanüüli ja teiste seadmete loputamiseks.

Kasutamata süstelahus, süstal ja süstlanõel tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

Süstalde ja muude meditsiiniliste teravate esemete kasutamisel ja hävitamisel tuleb rangelt järgida alltoodud punkte:

-Nõelu ja süstlaid ei tohi kunagi korduvalt kasutada.

-Pange kõik kasutatud nõelad ja süstlad teravate esemete konteinerisse (torkekindel ühekordselt kasutatav konteiner).

-Hoidke konteinerit lastele kättesaamatus kohas.

-Vältida tuleb kasutatud teravate esemete konteinerite panekut olmejäätmete hulka.

-Hävitage täis konteiner vastavalt kohalikele nõuetele või tervishoiutöötaja juhistele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

ratiopharm GmbH

Graf–Arco–Str. 3,

89079 Ulm

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.06.2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.10.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2016