Irinotecan pharmaswiss - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Irinotecan PharmaSwiss 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab 17,33 mg-le
irinotekaanile.
Üks 2 ml viaal sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.
Üks 5 ml viaal sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati.

INN. Irinotecanum

Abiained:
sorbitool E420 (45 mg/ml),
naatrium.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Läbipaistev ja värvitu kuni kergelt rohekaskollane lahus.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Irinotekaan on näidustatud kaugelearenenud kolorektaalse vähi raviks:
- kombinatsioonis 5-fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva
kemoteraapiata;
- monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5-fluorouratsiili sisaldava raviskeemiga ei ole tulemusi
andnud.

Irinotekaan kombinatsioonis tsetuksimabiga on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptorit
(EGFR) ekspresseeriva metastaatilise kolorektaalse vähi raviks, kui irinotekaani sisaldav tsütotoksiline
ravi ei ole andnud tulemusi.

Irinotekaan kombinatsioonis 5-fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga on näidustatud käärsoole
või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esimese rea raviks.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Ainult täiskasvanutele. Irinotecan PharmaSwiss´i infusioonilahust tuleb pärast lahjendamist manustada
perifeersesse või tsentraalsesse veeni.

Soovitatavad annused
Monoteraapia (varem ravitud patsientidel)
Irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi soovitatav annus on 350 mg/m2, manustatuna intravenoosse
infusioonina 30 kuni 90 minuti jooksul iga kolme nädala järel (vt allpool Manustamisviis ning lõigud
4.4 ja 6.6).
Kombineeritud ravi (varem ravimata patsientidel)
Irinotekaani ohutus ja tõhusus kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega (FA) on
kindlaks tehtud järgmise annustamisskeemi puhul (vt lõik 5.1): irinotekaan ja 5FU/FA iga 2 nädala
järel
Irinotecan PharmaSwissi soovitatav annus on 180 mg/m2 iga 2 nädala järel, manustatuna intravenoosse
infusioonina 30 kuni 90 minuti jooksul, millele järgnevad foliinhappe ja 5-fluorouratsiili infusioonid.

Annustamist ja manustamisviisi manustamiseks koos tsetuksimabiga vaadake vastava ravimi
omaduste kokkuvõttest.

Tavaliselt kasutatakse samasugust irinotekaani annust, nagu varem kasutatud irinotekaani sisaldava
raviskeemi viimastes tsüklites. Irinotekaani ei tohi manustada varem kui 1 tund pärast tsetuksimabi
infusiooni lõppu.

Annustamist ja manustamisviisi manustamiseks koos bevatsizumabiga vaadake bevatsizumabi ravimi
omaduste kokkuvõttest.

Annuse kohandamine
Irinotecan PharmaSwiss´i võib kasutada pärast piisavat taastumist kõigist kõrvalnähtudest sel juhul,
kui nende raskusaste NCI-CTC (ingl National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, eesti
rahvusliku vähiinstituudi sagedasemate kõrvaltoimete kriteeriumid) järgi on 0 või 1 ja raviga seotud
kõhulahtisus on täielikult taandunud.
Järgneva infusioonravi alguses tuleb Irinotecan PharmaSwiss ja 5FU (kui viimast kasutatakse) annuse
vähendamisel lähtuda eelneva infusiooni ajal täheldatud raskeimatest kõrvaltoimetest. Ravi peaks
1...2 nädala võrra edasi lükkama, et võimaldada taastumist raviga seotud kõrvaltoimetest.
Irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi ja/või 5FU annust peab võimaluse korral vähendama 15% kuni
20% võrra järgmiste kõrvalnähtude esinemisel:
· hematoloogilised kõrvaltoimed (4. raskusastme neutropeenia), febriilne neutropeenia (3...4.
raskusastme neutropeenia ja 2...4. astme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste),
· mittehematoloogilised kõrvaltoimed (3...4. raskusaste).

Soovitusi tsetuksimabi annuse kohandamiseks koosmanustamisel irinotekaaniga tuleb vaadata vastava
ravimi omaduste kokkuvõttest.

Soovitusi bevatsizumabi annuse kohandamiseks koosmanustamisel irinotekaani/5FU/FH-ga tuleb
vaadata vastava ravimi omaduste kokkuvõttest.

Patsientide erirühmad
Maksakahjustusega patsiendid
Monoteraapia korral:
Irinotecan PharmaSwissi algannuse määramisel patsientidele, kelle üldseisund on 2, tuleb lähtuda
vere bilirubiinitasemest (kui see on kuni kolm korda üle normi ülemise piiri). Patsientidel, kellel
esineb hüperbilirubineemia ja protrombiini aeg on üle 50%, on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik
5.2) ning seetõttu hematoloogiliste kõrvaltoimete risk suurenenud. Seega peab nendel patsientidel kord
nädalas kontrollima täielikku verevalemit.
· Bilirubiinisisalduse suurenemisel kuni 1,5 korda üle normi ülemise piiri on
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi soovitatav annus 350 mg/m2.
· Kui bilirubiinisisaldus on suurenenud 1,5 kuni 3 korda üle normi ülemise piiri, on
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi soovitatav annus 200 mg/m2.
· Bilirubiinisisalduse suurenemisel rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri ei tohi
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati manustada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Puuduvad andmed irinotekaani kasutamise kohta kombinatsioonravis maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustusega patsiendid
Neerukahjustuse korral ei soovitata irinotekaani kasutada, sest kliinilisi uuringuid nendel patsientidel
eo ole läbi viidud (vt lõik 4.4 ja lõik 5.2).

Eakad patsiendid
Eakatel patsientidel ei ole ravimi farmakokineetika uuringuid läbi viidud. Selles patsientide rühmas
tuleb annust hoolikalt valida, sest neil esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide häirumist. Neid
patsiente tuleb ka intensiivsemalt jälgida (vt lõik 4.4).

Lapsed
Irinotekaani ei tohi lastele manustada.

Manustamisviis
Irinotecan PharmaSwiss on tsütotoksiline aine, selle lahjendamise, hävitamisnõuete ja teiste
käsitsemisreeglite kohta vt lõiku 6.6.
Irinotecan PharmaSwissi ei manustata intravenoosse boolussüstena või infusioonina, mis kestab
vähem kui 30 minutit ja rohkem kui 90 minutit.

Ravi kestus
Ravi irinotekaaniga jätkatakse haiguse objektiivse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilise
toime ilmnemiseni.

4.3
Vastunäidustused

· Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4).
· Raske ülitundlikkus irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
· Imetamine (vt lõik 4.6).
· Bilirubiini sisaldus > 3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.4).
· Luuüdi raske puudulikkus.
· WHO skaala järgi üldseisund > 2.
· Kasutamine koos liht-naistepunaga (vt lõik 4.5).
· Tsetuksimabi või bevatsizumabi täiendavate vastunäidustuste kohta vaadake nende ravimite
omaduste kokkuvõtetest.
· Rasedus ja rinnaga toitmine (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Irinotecan PharmaSwiss kasutamisel tuleb piirduda ühikutega, mis on määratletud tsütotoksilise
kemoteraapia jaoks ja ravimit tohib kasutada ainult vähivastase kemoteraapia alal kvalifitseeritud
onkoloogi järelevalve all.

Kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust arvestades võib alljärgnevatel juhtudel Irinotecan
PharmaSwissi määrata vaid pärast oodatava kasu võrdlemist võimalike raviriskidega:
· riskiteguriga patsiendid, eriti need, kelle üldseisund WHO skaala järgi = 2;
· harvadel juhtudel, kui ei peeta tõenäoliseks, et patsiendid järgivad kõrvaltoimete ravisoovitusi
(vajadus viivitamatu ja pikaajalise kõhulahtisuse vastase ravi järele koos suure vedelikutarbimisega
hilise kõhulahtisuse tekkimisel). Selliseid patsiente on soovitatav haiglas hoolikalt jälgida.
Kui Irinotecan PharmaSwissi manustatakse monoteraapiana, tehakse seda tavaliselt iga 3 nädala järel.
Kuid patsientidel, kes vajavad hoolikamat jälgimist või kellel on eriti suur risk tõsise neutropeenia
tekkeks, võib kasutada ka iganädalast manustamisskeemi (vt lõik 5.1).

Hiline kõhulahtisus
Patsiente tuleb teavitada hilise kõhulahtisuse tekkevõimalusest mis tahes hetkel enam kui 24 tundi
pärast Irinotecan PharmaSwissi manustamist kuni järgmise ravitsüklini. Monoteraapia korral tekkis
esimene vedel iste keskmiselt 5. päeval pärast Irinotecan PharmaSwissi infusiooni. Patsiendid peavad
sellest kiiresti informeerima oma raviarsti ja alustama kohe vastavat ravi.
Suurem kõhulahtisuse risk on patsientidel, kes on varem saanud kõhu-/vaagnaelundite piirkonna
kiiritusravi, kellel esineb hüperleukotsütoos enne ravi alustamist, kelle üldseisund on 2 ja naissoost
patsientidel. Kui kõhulahtisust korralikult ei ravita, võib see osutuda eluohtlikuks, eriti juhul, kui
patsiendil esineb samal ajal neutropeenia.
Niipea kui tekib esimene vedel iste, peab patsient hakkama jooma rohkelt elektrolüüte sisaldavat
vedelikku ja kohe tuleb alustada kõhulahtisuse raviga. Kõhulahtisuse ravi tuleb alustada samas
osakonnas, kus manustati irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati. Haiglast väljakirjutamisel peab
patsiendile määrama ka ravimid kõhulahtisuse raviks, et ta saaks sellega alustada kohe kõhulahtisuse
tekkimisel. Lisaks peab patsient kõhulahtisuse ilmnemisel kohe teavitama oma raviarsti või
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati manustanud osakonda.
Praegusel ajal soovitatakse kõhulahtisuse raviks suurtes annustes loperamiidi (algannus 4 mg, seejärel
2 mg iga 2 tunni järel). Ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimast vedelat istet ja seda ei tohi muuta.
Mitte mingil juhul ei tohi loperamiidi manustada sellistes annustes kauem kui 48 järjestikuse tunni
jooksul, sest esineb paralüütilise iileuse oht, kuid ravikuur peab kestma vähemalt 12 tundi.
Kui kõhulahtisusega kaasneb raskekujuline neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku mm3 kohta),
tuleb lisaks kõhulahtisuse ravile alustada profülaktiliselt laia toimespektriga antibiootikumi
manustamist.
Lisaks antibiootikumravile soovitatakse kõhulahtisuse ravimiseks hospitaliseerimist järgmistel
juhtudel:
- kõhulahtisus, millega kaasneb palavik;
- raske kõhulahtisus (vajab intravenoosset hüdratsiooni);
- kõhulahtisus, mis püsib üle 48 tunni pärast ravi alustamist loperamiidi suure annusega.
Loperamiidi ei manustata kunagi profülaktiliselt, isegi mitte neile patsientidele, kellel eelmiste tsüklite
käigus on tekkinud hiline kõhulahtisus.
Patsientidele, kellel on anamneesis raske kõhulahtisus, soovitatakse järgnevate tsüklite puhul annuse
vähendamist (vt lõik 4.2).

Hematoloogilised muutused
Ravikuuri ajal irinotekaaniga soovitatakse kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsiente
tuleb teavitada neutropeenia riskidest ja palaviku tähtsusest. Febriilset neutropeeniat (kehatemperatuur
> 38 °C ja neutrofiile 1000 rakku mm3 kohta) tuleb kiiresti ravida haiglatingimustes laia
toimespektriga intravenoossete antibiootikumidega.
Patsientidel, kellel on esinenud tõsiseid hematoloogilisi kõrvaltoimeid, soovitatakse järgmise
infusiooni ajal annust vähendada (vt lõik 4.2).
Raske kõhulahtisuse korral on suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk. Raske
kõhulahtisuse korral peab määrama patsiendi täieliku verevalemi.

Maksakahjustus
Enne ravi algust ja enne iga uut ravitsüklit tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad.
Täielikku verevalemit tuleb igal nädalal jälgida patsientidel, kelle bilirubiinisisaldus on suurenenud
1,5...3 korda üle normi ülemise piiri, sest sellisel juhul on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja
hematoloogiliste kõrvaltoimete risk on selles populatsioonis suurem. Irinotekaani ei tohi kasutada
patsientidel, kellel on bilirubiinisisaldus suurenenud >3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.3).

Iiveldus ja oksendamine
Iga kord enne irinotekaani kasutamist soovitatakse profülaktiliselt manustada antiemeetikume.
Iiveldust ja oksendamist esineb sageli. Patsiendid, kellel esineb hilise kõhulahtisusega seotud
oksendamine, tuleb ravimiseks hospitaliseerida nii ruttu kui võimalik.

Äge kolinergiline sündroom
Ägeda kolinergilise sündroomi ilmnemisel (varane kõhulahtisus koos teiste erinevate sümptomitega,
nagu higistamine, kõhukrambid, mioos, pisara- ja süljevool) tuleb vastunäidustuste puudumisel
manustada atropiinsulfaati (250 mikrogrammi nahaalusi) (vt lõik 4.8). Astmaga patsientide puhul tuleb
olla eriti ettevaatlik. Kui patsiendil on anamneesis äge ja raske kolinergiline sündroom, soovitatakse
pärast järgnevaid irinotekaani manustamiskordi profülaktiliselt kasutada atropiinsulfaati.

Hingamisteede häired
Irinotekaanravi ajal on aeg-ajalt esinenud interstitsiaalne kopsuhaigus, mis avaldub kopsu
infiltraatidena. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib lõppeda surmaga. Riskitegurite hulka, mis võivad olla
seotud interstitsiaalse kopsuhaiguse arenguga, kuuluvad pneumotoksiliste ravimite, kiiritusravi ja
kolooniaid stimuleerivate faktorite saamine. Riskiteguritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida
hingamisteede sümptomite suhtes enne irinotekaanravi ja selle ajal.

Eakad patsiendid
Et vanemaealistel patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide, eriti maksafunktsiooni
häireid, tuleb nende patsientide puhul Irinotecan PharmaSwissi annust valida ettevaatusega (vt lõik
4.2).

Soolesulgusega patsiendid
Patsiente tohib Irinotecan PharmaSwissiga ravida alles pärast soolesulguse lahenemist (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid
Nendel patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Muud
Et Irinotecan PharmaSwiss sisaldab sorbitooli, ei sobi see patsientidele, kellel on pärilik
fruktoositalumatus. Patsientidel, kellel esines dehüdratsiooni episoode, mis olid seotud kõhulahtisuse
ja/või oksendamise või sepsisega, on harva täheldatud ka neerupuudulikkuse, hüpotensiooni või
vereringe puudulikkuse juhtumeid.
Ravi ajal ja vähemalt kolm kuud pärast ravi lõppu tuleb kasutada rasestumisvastaseid vahendeid (vt
lõik 4.6).
Samaaegsel kasutamisel koos CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool) või indutseerijatega (nt
rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, liht-naistepuna) võib irinotekaani metabolism
muutuda ja seetõttu tuleb selliseid koosmanustamisi vältida (vt lõik 4.5).

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) milliliitri kohta, see tähendab põhimõtteliselt
,,naatriumivaba".

4.5
Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite koostoimet ei saa välistada. Et Irinotecan
PharmaSwissil on antikolinesteraasne toime, võivad antikolinesteraasse toimega ravimid pikendada
suksametooniumi neuromuskulaarset blokeerivat toimet ning pärssida mittedepolariseerivate ravimite
toimest põhjustatud neuromuskulaarse blokaadi.
Mitmed uuringud on näidanud, et manustamine koos CYP3A-d aktiveerivate krambivastaste
ravimitega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) viib irinotekaani, SN-38 ja SN-38
glükuroniidi toime vähenemiseni ja vähendab nende farmakodünaamilist toimet. Nende
antikonvulsiivsete ravimite toime kajastus SN-38 ja SN-38G AUC 50% või suuremas languses.
Lisaks tsütokroom P450 3A ensüümi indutseerimisele võib suurenenud glükuroniseerimine ja
suurenenud sapieritus vähendada irinotekaani ning tema metaboliitide toimet.
Uuringud on näidanud, et manustamine koos ketokonasooliga vähendab APC AUC-d 87% ja
suurendab SN-38 AUC-d 109% võrreldes ainult irinotekaani manustamisega.
Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes kasutavad irinotekaaniga koos tsütokroom P450 3A4
inhibiitoreid (nt ketokonasool) või indutseerijaid (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või
fenütoiin). Irinotekaani manustamine koos selle metaboolse raja inhibiitorite/indutseerijatega võib
mõjutada irinotekaani metabolismi ja nende samaaegset kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.4).
Väikeses farmakokineetilises uuringus (n = 5), milles irinotekaani (350 mg/m2) manustati koos liht-
naistepunaga (Hypericum perforatum) (900 mg), täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38
kontsentratsiooni vähenemist plasmas 42%.
Liht-naistepuna vähendab SN-38 plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei tohi liht-naistepuna koos
irinotekaaniga kasutada (vt lõik 4.3).
Irinotekaani manustamine koos 5-fluoruratsiili/foliinhappega ei mõjuta irinotekaani
farmakokineetikat.
Ei ole tõendeid, et irinotekaan mõjutaks tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi.

Ühes uuringus olid irinotekaani kontsentratsioonid sarnased nii patsientidel, kes said ainult
irinotekaani/5FU-d/FA-d, kui ka nendel, kes said neid kombinatsioonis bevatsizumabiga. Irinotekaani
aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsioone analüüsiti patsientide alarühmades (ligikaudu 30
patsienti ühes rühmas). SN-38 kontsentratsioonid olid rühmas, kus patsientidele manustati
irinotekaani/5FU-d/FA-d kombinatsioonis bevatsizumabiga, keskmiselt 33% kõrgemad võrreldes
ainult irinotekaani/5FU/FA rühmaga. Patsientidevahelise suure varieeruvuse ja proovide vähesuse
tõttu ei ole kindel, et täheldatud SN-38 kontsentratsiooni tõus on seotud bevatsizumabiga.
Kõrvaltoimetest oli veidi suurenenud kõhulahtisuse ja leukopeenia esinemissagedus.
Patsientide hulgas, kes said irinotekaani/5FU-d/FA-d kombinatsioonis bevatsizumabiga, täheldati
rohkem irinotekaani annuste vähendamist.
Patsientidel, kellel bevatsizumabi ja irinotekaani kombinatsiooni kasutamisel tekib raske kõhulahtisus,
leukopeenia või neutropeenia, tuleb irinotekaani annust muuta lõigus 4.2 toodud soovituste kohaselt.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus
Irinotekaani manustamise kohta rasedatele andmeid ei ole.
Loomkatsed on näidanud, et irinotekaan on küülikutel ja rottidel embrüotoksilise, fetotoksilise ning
teratogeense toimega. Seetõttu ei tohi Irinotecan PharmaSwiss"i raseduse ajal kasutada. (vt lõigud 4.3 ja
4.4).

Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naistele, kes saavad Irinotecan PharmaSwiss"i, tuleb soovitada rasestumisest hoiduda ja
rasestumise korral sellest kohe raviarsti teavitada.
Nii fertiilses eas naised kui ka meessoost patsiendid peavad tõhusaid rasestumisvastaseid meetmeid
kasutama ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Imetamine
Lakteerivate rottide piimas on leitud 14C-irinotekaani. Ei ole teada, kas irinotekaan eritub inimese
rinnapiima. Sellest lähtuvalt tuleb rinnaga toitmine irinotekaanravi ajaks katkestada, sest esineb
kõrvaltoimete tekkerisk imikutel (vt lõik 4.3).

4.7
Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada uimasuse või nägemishäirete võimaliku tekkimise eest 24 tunni jooksul pärast
irinotekaani manustamist ning soovitada neil nende sümptomite esinemisel mitte juhtida autot ega töötada
masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Selles lõigus toodud kõrvaltoimed käivad irinotekaani kohta. Ei ole tõendeid, et irinotekaan mõjutaks
tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi. Kombinatsioonis tsetuksimabiga on täiendavalt teatatud veel
tsetuksimabiga seostatavatest kõrvaltoimetest (nt aknetaoline lööve 88%). Seetõttu vt ka tsetuksimabi
ravimi omaduste kokkuvõtet.

Teavet kõrvaltoimete kohta, mis esinevad irinotekaani ja bevatsizumabi kombinatsiooni kasutamisel,
vaadake bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Andmed kõrvaltoimete kohta, mis on võimalikult või tõenäoliselt seotud irinotekaani manustamisega,
on saadud 765 patsiendilt, kellele ravimit manustati monoteraapiana soovitatud annuses 350 mg/m2, ja
145 patsiendilt, kellele irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati (soovitatavas annuses 180 mg/m2)
manustati kombinatsioonis 5FU/FA-ga kahenädalase raviskeemi alusel.

Esinemissagedused: väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100);
harv ( 1/10 000 kuni 1/1000); väga harv (< 1/10 000)

Seedetrakti häired

Hiline kõhulahtisus
Kõhulahtisus (mis tekib rohkem kui 24 tundi pärast manustamist) on Irinotecan PharmaSwiss"i annust
piirav toksiline toime.
Monoteraapia korral
Väga sage: raske kõhulahtisus tekkis 20%-l patsientidest, kes järgisid soovitusi kõhulahtisuse raviks.
14%-l hinnatud tsüklitest esines tõsine kõhulahtisus. Esimene vedel iste tekkis keskmiselt 5 päeva
pärast irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi infusiooni.
Kombineeritud ravi korral
Väga sage: raske kõhulahtisus tekkis 13,1%-l patsientidest, kes järgisid soovitusi kõhulahtisuse raviks. 3,9%-
l hinnatud tsüklitest esines raske kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: kirjeldatud on üksikuid pseudomembranoosse koliidi juhte, üks neist on kinnitatud
bakterioloogiliselt (Clostridium difficile).

Iiveldus ja oksendamine
Monoteraapia korral
Väga sage: rasket iiveldust ja oksendamist esines ligikaudu 10%-l antiemeetikumidega ravitud
patsientidest.
Kombineeritud ravi korral
Sage: rasket iiveldust ja oksendamist esines vähem (vastavalt 2,1%-l ja 2,8%-l patsientidest).

Dehüdratsioon
Sage: dehüdratsiooni episoodid, mis on olnud seotud kõhulahtisuse ja/või oksendamisega.
Aeg-ajalt: patsientidel, kellel kõhulahtisuse ja/või oksendamise tagajärjel on tekkinud dehüdratsioon,
ilmnes neerupuudulikkus, hüpotensioon või vereringe puudulikkus.

Teised seedetrakti häired
Sage: irinotekaani ja/või loperamiidi toimel on esinenud kõhukinnisust, mis jaguneb:
· monoteraapia korral vähem kui 10%-l patsientidest,
· kombineeritud ravi korral 3,4%-l patsientidest.
Aeg-ajalt: on esinenud soolesulgust, iileust või seedetrakti verejooksu.
Harv: koliit, sealhulgas tüfliit, isheemiline ja haavandiline koliit ning soole perforatsioon.
Irinotekaanraviga on seostatud ka nii sümptomaatilise kui ka asümptomaatilise pankreatiidi esinemist.
Muudest kergetest kõrvaltoimetest on esinenud isutust, kõhuvalu ja mukosiiti.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Neutropeenia on annust piirav toksiline toime. Neutropeenia oli pöörduv ja mittekumuleeruv;
madalseis oli keskmiselt 8. päeval nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravi korral.
Monoteraapia korral
Väga sage: neutropeeniat täheldati 78,7%-l patsientidest ja rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv < 500
rakku mm3 kohta) 22,6%-l patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest oli 18%-l neutrofiilide arv alla
1000 raku mm3 kohta, sealhulgas 7,6%-l alla 500 raku mm3 kohta.
Täielik paranemine saavutati tavaliselt 22. päevaks.
Aneemiat täheldati umbes 58,7%-l patsientidest (8%-l oli hemoglobiin < 8 g/dl ja 0,9%-l oli see < 6,5
g/dl).
Infektsioonid esinesid umbes 10,3%-l patsientidest (2,5% tsüklitest).
Sage: palavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 6,2%-l patsientidest ja 1,7%-l ravitsüklitest.
Infektsioonid olid seotud raske neutropeeniaga umbes 5,3%-l patsientidest (1,1% tsüklitest) ja
lõppesid surmaga kahel juhul.
Trombotsütopeeniat ( 100 000 rakku mm3 kohta) täheldati 7,4%-l patsientidest ja 1,8%-l
ravitsüklitest, sealhulgas trombotsüütide arvuga 50 000 rakku mm3 kohta 0,9%-l patsientidest ja
0,2%-l tsüklitest.
Peaaegu kõik patsiendid paranesid 22 päeva jooksul.
Kombineeritud ravi korral
Väga sage: väga sage: neutropeeniat täheldati 82,5%-l patsientidest ja rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv
< 500 rakku mm3 kohta) 9,8%-l patsientidest.
Hinnatavatest ravitsüklitest oli 67,3%-l neutrofiilide arv alla 1000 raku mm3 kohta, sealhulgas 2,7%-l alla 500
raku mm3 kohta.
Täielik paranemine saavutati tavaliselt 7.­8. päevaks.
Aneemiat täheldati umbes 97,2%-l patsientidest (2,1%-l oli hemoglobiin < 8 g/dl).
Trombotsütopeeniat ( 100 000 rakku mm3 kohta) täheldati 32,6%-l patsientidest ja 21,8%-l
ravitsüklitest. Ühtegi raske trombotsütopeenia juhtu (< 50 000 rakku mm3 kohta) ei täheldatud.
Sage: palavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 3,4%-l patsientidest ja 0,9%-l ravitsüklitest.
Infektsioonid esinesid umbes 2%-l patsientidest (0,5% tsüklitest) ja olid seotud raske neutropeeniaga
umbes 2,1%-l patsientidest (0,5% tsüklitest) ning lõppesid surmaga ühel juhul.
Väga harv: turustamisjärgselt on täheldatud ühte perifeerse trombotsütopeenia juhtu trombotsüütide
vastaste antikehade esinemisega.

Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt: sepsise tagajärjel on patsientidel tekkinud neerupuudulikkus, hüpotensioon või vereringe
puudulikkus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage: palavik ilma infektsiooni ja kaasneva tõsise neutropeeniata esines monoteraapia korral
12%-l patsientidel.
Sage: äge kolinergiline sündroom
Rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi on täheldatud 9%-l monoteraapiat saanud
patsientidest ja vaid 1,4%-l kombineeritud ravi saanud patsientidest. Põhiliste sümptomitena on
täheldatud varajast kõhulahtisust ja mitmeid teisi sümptomeid, nagu kõhuvalu, konjunktiviit, riniit,
hüpotensioon, vasodilatatsioon, higistamine, külmatunne, haiguse tunne, pearinglus, nägemishäired,
pupilli ahenemine, pisaravool ja suurenenud süljeeritus, mis ilmnevad esimese 24 tunni jooksul pärast
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi infusiooni. Need sümptomid kaovad pärast atropiini manustamist
(vt lõik 4.4).
Asteenia oli raskekujuline vähem kui 10%-l monoteraapiat saanud patsientidest ja 6,2%-l
kombinatsioonravi saanud patsientidest. Selget seost selle kõrvaltoime ja irinotekaani manustamise
vahel ei ole leitud. Palavik ilma infektsiooni ja kaasneva tõsise neutropeeniata esines kombinatsioonravi korral
6,2%-l patsientidest.
Aeg-ajalt: on esinenud kergekujulisi süstekoha reaktsioone.

Südame häired
Harv: infusiooni ajal või selle järel on täheldatud hüpertensiooni.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: on esinenud interstitsiaalset kopsuhaigust, mis väljendub kopsuinfiltraatidena. Vahetult
pärast infusiooni on esinenud ka düspnoed (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage: pöörduv alopeetsia.
Aeg-ajalt: kergekujulised nahareaktsioonid.

Immuunsüsteemi häired
Aeg-ajalt: kergekujulised allergilised reaktsioonid.
Harv: anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: on teatatud varastest toimetest, nagu lihaskontraktsioonid või -krambid, paresteesiast.

Uuringud
Väga sage: kombinatsioonravi korral esines mööduvat (1. ja 2. astme) ALAT (alaniini
aminotransferaasi), ASAT (aspartaadi aminotransferaasi), alkaalse fosfataasi ja bilirubiini
seerumitaseme tõusu vastavalt 15%-l, 11%-l, 11%-l ja 10%-l patsientidest, kellel ei esinenud
progresseeruvaid maksametastaase.
Sage: monoteraapia korral esines pöörduvat kerget kuni mõõdukat transaminaaside, alkaalse fosfataasi
ning bilirubiini tõusu seerumis vastavalt 9,2%-l, 8,1%-l ja 1,8%-l patsientidest, kellel ei esinenud
progresseeruvaid maksametastaase. Mööduvat, kerget kuni mõõdukat seerumi kreatiniinisisalduse
suurenemist täheldati 7,3%-l patsientidest.
Kombineeritud ravi korral täheldati pöörduvat bilirubiinisisalduse 3. astme tõusu seerumis 1%-l
patsientidest (4. astme muudatusi ei täheldatud).
Harv: hüpokaleemia ja hüponatreemia, peamiselt seoses kõhulahtisuse ja oksendamisega.
Väga harv: amülaasi ja/või lipaasi aktiivsuse suurenemine.

Närvisüsteemi häired
Väga harv: pöörduvad kõnehäired seoses irinotekaani infusiooniga.

4.9 Üleannustamine

On olnud teateid üleannustamisest annustega, mis on kuni kaks korda suuremad soovitatavast terapeutilisest
annusest, mis võib olla surmav. Kõige olulisemad täheldatud kõrvaltoimed olid raske neutropeenia ja raske
kõhulahtisus. Teadaolevat spetsiifilist antidooti irinotekaani puhul ei ole. Alustada tuleb maksimaalselt toetavat
ravi, et vältida dehüdratsiooni kõhulahtisuse tõttu ja ravida igasuguseid nakkusest tingitud tüsistusi.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised kasvajavastased ained. ATC-kood: L01XX19

Eksperimentaalsed andmed
Irinotekaan on poolsünteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA
topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. Ta metaboliseerub enamikes kudedes karboksüülesteraasi
vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat irinotekaanist aktiivsem puhastatud topoisomeraas I suhtes ning
irinotekaanist tsütotoksilisem mitmete hiirte ja inimese kasvajarakkude suhtes. DNA topoisomeraas I
inhibeerimine irinotekaani või SN-38 poolt põhjustab DNA üksikahela kahjustusi, mis blokeerib DNA
replikatsioonikahvli ja põhjustab tsütotoksilisust. See tsütotoksiline aktiivsus sõltub ajast ja toimub
spetsiifiliselt S-faasis.
In vitro ei tundnud P-glükoproteiin (MDR) oluliselt ära irinotekaani ja SN-38-t ning nende
tsütotoksiline aktiivsus avaldub toksorubitsiin- ja vinblastiinresistentsete rakkude suhtes.
Peale selle on irinotekaanil lai kasvajavastane aktiivsus in vivo hiirte kasvajamudelitel (P03
pankreasejuhade adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 jämesoole
adenokartsinoom) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 jämesoole adenokartsinoom, Mx-1
rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoom). Irinotekaan on samuti aktiivne
P-glükoproteiini (MDR) ekspressiooniga kasvajate suhtes (vinkristiin- ja doksorubitsiinresistentsed
P388 leukeemiad).
Lisaks kasvajavastasele aktiivsusele on Irinotecan PharmaSwissi peamiseks farmakoloogiliseks toimeks
atsetüülkolinesteraasi inhibeerimine.

Kliinilised andmed
Monoteraapia korral
Kliinilised andmed pärinevad II/III faasi uuringutest, kuhu kaasati kokku enam kui 980 metastaatilise
kolorektaalse vähiga patsienti, kellele manustati ravimit iga 3 nädala järel ja kes ei allunud varasemale
ravile 5FU-ga. Irinotekaani tõhusust hinnati 765 patsiendil, kellel oli uuringusse kaasamisel
dokumenteeritud haiguse progressioon 5FU-ga.


III faas

Irinotekaan vs. toetav ravi
Irinotekaan vs. 5FU

Irinotekaanvesinikkloriid-
Toetav
p-väärtus
Irinotekaanvesinikklorii 5FU
p-
trihüdraat
ravi
d trihüdraat
väärtus

n = 183
n = 90

n = 127
n = 1
29
Progressioonivaba





elulemus
6 kuu jooksul (%)






NA
NA
33,5*
26,7 p = 0,03
Elulemus






12 kuu jooksul (%) 36,2*
13,8
p = 0,0001
44,8*
32,4 p =
0,0351
Keskmine elulemus





(kuudes)
9,2*
6,5
p = 0,0001
10,8*
8,5
p =
0,0351
NA: ei ole rakendatav
*: statistiliselt oluline erinevus
455 patsiendiga läbi viidud II faasi uuringutes kolmenädalase skeemiga oli 6 kuu progressioonivaba
elulemus 30% ja keskmine elulemus 9 kuud. Keskmine aeg progresseerumiseni oli 18 nädalat.
Lisaks on läbi viidud mittevõrdlevad II faasi kliinilised uuringud 304 patsiendil, kellele iganädalase
raviskeemi järgi manustati ravimit intravenoosselt annuses 125 mg/m2 90 minuti jooksul neljal
järjestikusel nädalal, millele järgnes kahenädalane paus. Nendes uuringutes oli keskmine aeg
progresseerumiseni 17 nädalat ja keskmine elulemus 10 kuud. Iganädalase raviskeemi kasutamisel 193
patsiendil (algannus 125 mg/m2) täheldati sarnast ohutusprofiili nagu ka kolmenädalase raviskeemi
puhul. Vedel iste esines esmakordselt keskmiselt 11. päeval.
Kombineeritud ravi korral
Kombineeritud raviskeemid (n = 198) Iganädalane raviskeem (n = 50)
2-nädalane raviskeem (n = 148)
Irinotekaanvesinikkloriid- 5FU/FA Irinotekaanvesinikkloriid- 5FU/FA Irinotekaanvesinikkloriid- 5FU/FA
trihüdraat
trihüdraat
trihüdraat
+5FU/FA
+5FU/FA
+5FU/FA
avivastuse määr
40,8 *
23,1 *
51,2 *
28,6 *
37,5 *
21,6 *
%)
väärtus
p<0,001
p = 0,045
p = 0,005
eskmine aeg
6,7 4,4
7,2 6,5
6,5 3,7
ogressioonini
uudes)
väärtus
p<0,001
NS
p = 0,001
eskmine
9,3 8,8
8,9 6,7
9,3 9,5
vivastuse kestus
uudes)
väärtus
NS
p = 0,043
NS
eskmine
8,6 6,2
8,3 6,7
8,5 5,6
vivastuse ja
abilisatsiooni
estus (kuudes)
väärtus
p<0,001
NS
p = 0,003
eskmine aeg ravi 5,3 3,8
5,4 5,0
5,1 3,0
baõnnestumiseni
uudes)
väärtus
p = 0,0014
NS
p < 0,001
eskmine
16,8 14,0
19,2 14,1
15.6 13,0
ulemus (kuudes)
väärtus
p = 0,028
NS
p = 0,041
III faasi uuring viidi läbi 385 varem ravimata metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendil. Kasutati
iganädalast või kahenädalast skeemi (vt lõik 4.2). Kahenädalase skeemi korral järgneb esimesel päeval
irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi infusioonile annuses 180 mg/m2 (manustatuna üks kord kahe
nädala jooksul) 2-tunnine foliinhappe infusioon annuses 200 mg/m2 ning intravenoosne 5-
fluorouratsiili boolusannus 400 mg/m2 ja edasi 600 mg/m2 22-tunnise intravenoosse infusioonina. Teisel
päeval manustatakse foliinhapet ja 5-fluorouratsiili samades annustes ja sama skeemi järgi. Iganädalase
raviskeemi korral järgneb irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi 80 mg/m2 infusioonile 2-tunnine
foliinhappe intravenoosne infusioon (500 mg/m2) ja 5-fluorouratsiili 24-tunnine intravenoosne
infusioon (2300 mg/m2) kuue nädala vältel.
Kombineeritud ravi uuringus kahe ülalkirjeldatud skeemi järgi on irinotekaan tõhusust hinnatud 198
patsiendil.

5FU: 5-fluorouratsiil
FA: foliinhape
NS: ei ole statistiliselt oluline
*: protokolli järgiv populatsiooni analüüs
Nädalase raviskeemi korral esines rasket kõhulahtisust 44,4%-l patsientidest, kes said ravi irinotekaani ja
5FU/FA-ga, ja 25,6%-l patsientidest, kes said ravi ainult 5FU/FA-ga. Rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv
< 500 rakku mm3 kohta) esines 5,8%-l patsientidest, kes said ravi irinotekaani ja 5FU/FA-ga, ja 2,4%-l
patsientidest, kes said ravi ainult 5FU/FA-ga.
Lisaks oli keskmine aeg sooritusvõime püsiva halvenemiseni irinotekaani kombinatsioonravi rühmas
märkimisväärselt pikem kui 5FU/FA monoteraapia rühmas (p = 0,046).
Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil. Aeg püsiva
halvenemise tekkeni oli irinotekaanirühmades alati pikem. Üldine terviseseisund/elukvaliteet oli
irinotekaani kombinatsioonravi rühmas veidi parem, kuigi statistiliselt mitteolulisel määral. See näitas,
et irinotekaani kombinatsioonravi tõhusust on võimalik saavutada elukvaliteeti mõjutamata.

Kombinatsioon tsetuksimabiga
Tsetuksimabi kasutamise tõhusust kombinatsioonis irinotekaaniga uuriti kahes kliinilises uuringus.
Kombinatsioonravi said kokku 356 EGFR-i ekspresseeriva metastaatilise kolorektaalse vähiga
patsienti, kellel oli hiljuti osutunud ebatõhusaks irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ja kelle
Karnofsky indeks oli vähemalt 60. Enamikul kombineeritud ravi saanutest oli Karnofsky indeks 80.
EMR 62 202-007: randomiseeritud uuring võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi (218
patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).
IMCL CP02-9923: ühe rühmaga avatud uuringus uuriti kombinatsioonravi 138 patsiendil.
Nendest uuringutest saadud tõhususandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

Uuring
N
ORR
DCR
PFS (kuudes)
OS (kuudes)


n (%)
95% CI
n (%)
95% CI
Keskm 95% CI Keskmi
95%CI
ine
ne
Tsetuksimab + irinotekaan
EMR 62
218
50
17,5, 29,1
48,6, 62,2 4,1
2,8, 4,3 8,6
7,6,
121 (55,5)
202-007
(22,9)
9,6
IMCL
138
21
9,7, 22,3
84 (60,9) 52,2, 69,1 2,9
2,6, 4,1 8,4
7,2,
CP02-
(15,2)
10,3
9923
Tsetuksimab
EMR 62
111
12
5,7, 18,1
36 (32,4) 23,9, 42,0 1,5
1,4, 2,0 6,9
5,6,
202-007
(10,8)
9,1
CI (confidence interval) = usaldusvahemik, DCR (disease control rate) = haiguse kontrolli määr
(patsiendid täieliku ravivastusega, osalise ravivastusega või stabiilse haigusega vähemalt 6 nädala
jooksul), ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise
ravivastusega patsiendid), OS (overall survival time) = üldine elulemus, PFS (progression-free
survival) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg.

Objektiivse ravivastuse määra (ORR), haiguse kontrolli määra (DCR) ja haiguse progresseerumiseni
kuluva aja (PFS) osas oli tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioon tõhusam kui tsetuksimabi
monoteraapia. Randomiseeritud uuring ei näidanud toimeid üldisele elulemusele (riskisuhe 0,91; p =
0,48).

Kombinatsioon bevatsizumabiga
III faasi randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrolliga uuringus hinnati bevatsisumabi koos
irinotekaani/5FU/FA esmavaliku ravimina metastaatilise käärsoole või pärasoole vähiga patsientide
ravis (uuring AVF2107g). Bevatsisumabi lisamine ravile irinotekaani/5FU/FA-ga andis tulemuseks
üldise elulemuse statistiliselt olulise suurenemise. Kliinilist kasu, mõõdetuna üldise elulemusena, nähti
kõikides eelmääratletud patsientide alarühmades, sealhulgas vanuse, soo, sooritusvõime, esmase
kasvajakolde lokalisatsiooni, kaasatud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestuse alusel määratud
rühmades. Vaadake ka bevatsisumabi ravimi omaduste kokkuvõtet. AVF2107g uuringu tõhususe
tulemused on toodud alljärgnevas tabelis.

AVF2107g

1. rühm
2. rühm
irinotekaan
irinotekaan
/5FU/FA vs.
/5FU/FA vs.
platseebo
platseebo
Patsientide arv
411
402
Üldine elulemus



Keskmine aeg (kuudes)
15,6
20,3
95%
usaldusintervall
14,29...16,99
18,46...24,18


Riski suheb

0,660

(p-väärtus)

0,00004
Progressioonivaba elulemus



Keskmine aeg (kuudes)
6,2
10,6

Riskide suhe

0,54
p-väärtus


_0,0001
Üldine ravivastuse määr



Määr (%)
34,8
44,8

95% CI
30,2...39,6
39,9...49,8

p-väärtus

0,0036
Ravivastuse kestus



Keskmine aeg (kuudes)
7,1
10,4
25...75
protsentiili
(kuudes)
4,7...11,8
6,7...15,0
a5 mg/kg iga 2 nädala järel. b kontrollrühma suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised andmed
Irinotekaanravi puhul esinenud peamiste toksiliste toimete intensiivsus (nt leukoneutropeenia ja
kõhulahtisus) on seotud ekspositsiooniga (AUC) algravimile ja metaboliidile SN-38. Monoteraapia
korral täheldati olulist korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse (valgete vereliblede ja neutrofiilide
langus madalseisus) või kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui ka metaboliit SN-38 AUC
väärtuste vahel.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

I faasi farmakokineetika uuringutes, mille käigus 60 patsiendile manustati ravimit annustes
100...750 mg/m2 30-minutilise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel, oli irinotekaani
eliminatsiooniprofiil kahe- või kolmefaasiline. Keskmine plasmakliirens oli 15 l tunnis m2 kohta ja
jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis (Vss) oli 157 l/m2. Keskmine poolväärtusaeg plasmas
kolmefaasilise mudeli esimeses faasis oli 12 minutit, teises faasis 2,5 tundi ja lõpufaasis 14,2 tundi.
SN-38 eliminatsiooniprofiil oli kahefaasiline ja keskmine poolväärtusaeg lõpufaasis oli 13,8 tundi.
Keskmised irinotekaani ja SN-38 maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis saavutati soovitatud
annuse 350 mg/m2 infusiooni lõpul, olid vastavalt 7,7 µg/ml ja 56 ng/ml, vastavate keskmiste
kontsentratsioonikõvera aluste pindalade (AUC) väärtustega 34 µg.tundi/ml ja 451 ng.tundi/ml. Suurt
indiviididevahelist farmakokineetiliste omaduste varieeruvust täheldati peamiselt SN-38 osas.
148-l metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendil, keda raviti mitme erineva raviskeemi ja annusega
II faasi uuringutes, tehti irinotekaani populatsioonipõhine farmakokineetiline analüüs.
Farmakokineetilised parameetrid, mis saadi kolme võrreldud mudeli abil, olid sarnased I faasi
uuringute tulemustega. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) ja SN-38 toime suureneb
proportsionaalselt manustatud CPT-11 annusega; nende farmakokineetika ei sõltu eelnenud tsüklite
arvust ega manustamisskeemist.
In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt ligikaudu 65% ja 95%.
Massi tasakaalu ja metabolismi uuringud 14C-ga märgistatud ravimiga näitavad, et enam kui 50%
intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest eritatakse muutumatul kujul, 33% eritub sapi
koostises roojaga ja 22% uriiniga.
Kumbki metaboolne tee muundab vähemalt 12% manustatud ravimist.
· Karboksüülesteraasi vahendatud hüdrolüüs aktiivseks metaboliidiks SN-38. SN-38 elimineeritakse
peamiselt glükuronisatsiooni teel ning väljutatakse sapiga ja neerude kaudu (vähem kui 0,5%
irinotekaani annusest). Seejärel hüdrolüüsitakse SN-38-glükuroniid tõenäoliselt sooles.
· Tsütokroom P450 3A ensüümsõltuv oksüdatsioon, mille tulemusel avaneb väline piperidiinring ning
tekivad APC (aminopentaanhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiini derivaat) (vt lõik 4.5).
Kõige rohkem esineb plasmas muutumatut irinotekaani, järgnevad APC, SN-38-glükuroniid ja SN-38.
Ainult SN-38 omab märkimisväärset tsütotoksilist aktiivsust.
Irinotekaani kliirens on langenud umbes 40%-l patsientidest, kellel bilirubiinisisaldus veres on 1,5...3
korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel viib annuse 200 mg/m2 manustamine sarnaste
plasmakontsentratsiooni väärtuste saavutamiseni nagu 350 mg/m2 manustamine normaalse
maksatalitlusega vähihaigetele.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

On näidatud, et irinotekaan ja SN-38 on mutageense toimega in vitro kromosoomide aberratsiooni
testis Hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudel ja samuti in vivo mikrotuumade testis hiirtel.
Siiski, Ames"i testis ei ole mingit mutageenset toimet ilmnenud.
Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m2 (mis on alla
poole inimestele soovitatavast annusest), ei täheldatud 91 nädalat pärast ravi lõppu ühegi raviga seotud
kasvaja teket.
Irinotekaani ühekordse ja korduva annuse toksilisuse uuringud on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel.
Peamised toksilised toimed ilmnesid vereloome- ja lümfisüsteemis. Koertel täheldati hilist
kõhulahtisust koos soole limaskesta atroofia ja koldelise nekroosiga. Koertel esines ka alopeetsiat.
Toimete raskusaste oli seotud annusega ja need olid pöörduva iseloomuga.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Sorbitool E420
Piimhape
Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)
Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
6.6 (vt ka lõik 4.2).

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaalid enne avamist
3 aastat.
Pärast avamist
Viaali sisu tuleb kasutada kohe pärast viaali esmast avamist.
Pärast lahjendamist
Valmislahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on näidatud 12 tunni jooksul temperatuuril
15 °C...25 °C ja 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleb
infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja
ning see ei tohi ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine toimus
kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
Mitte lasta külmuda.
Lahjendatud ravimi säilitustingimuste kohta vt lõik 6.3.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

Pruun klaasviaal (tüüp I) bromobutüülkummist korgiga, mis on kaetud inertse fluoritud polümeeriga.

Pakendi suurused
1 x 2 ml viaal
1 x 5 ml viaal
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Käsitsemine
Nagu teiste kasvajavastaste ravimite puhul peab Irinotecan PharmaSwiss"i käsitsemisel jälgima erilisi
ettevaatusabinõusid. Lahjendada võib aseptilistes tingimustes ainult väljaõppinud personal selleks
ettenähtud ruumis. Tuleb olla ettevaatlik, et vältida kokkupuudet naha ja limaskestadega.

Juhis lahjendamiseks
Irinotecan PharmaSwiss"i infusioonilahuse kontsentraat on ette nähtud ainult intravenoosseks
manustamiseks pärast lahjendamist selleks ettenähtud lahustitega, st 0,9% naatriumkloriidi
infusioonilahus või 5% glükoosi infusioonilahus. Tõmmake kaliibritud süstlaga vajalik kogus
Irinotecan PharmaSwiss"i kontsentraati aseptiliselt viaalist välja ja süstige see 250 ml infusioonikotti või
-pudelisse. Infusioonilahust tuleb ühtlaseks segunemiseks hoolikalt käte vahel pöörata.
Kui viaalis või valmis infusioonilahuses esineb sade, tuleb ravim hävitada tsütotoksiliste ainete
standardsete käsitsemisreeglite kohaselt.

Kaitsemeetmed Irinotecan PharmaSwiss"i infusioonlahuse valmistamisel
1. Kasutada kaitsekambrit, kanda kaitsekindaid ja -riietust. Kui spetsiaalne kaitsekamber puudub,
tuleb kasutada suud katvat maski ja kaitseprille.
2. Avatud mahuteid, nt süstelahuse viaale ja infusioonipudelid ning kasutatud kanüüle, süstlaid,
kateetreid, voolikuid ja tsütotoksiliste ainete jääke tuleb käsitleda kui ohtlikke jäätmeid ja
need tuleb hävitada kohalike ohtlike jäätmete käitlemise nõuete järgi.
3. Lekke korral järgige järgmisi juhiseid.
· Kandke kaitseriietust.
· Korjake purunenud klaasikillud kokku ja asetage ohtlike jäätmete mahutisse.
· Peske saastunud pindu hoolikalt suure koguse külma veega.
· Pühkige pestud pinnad seejärel hoolikalt üle ja hävitage kasutatud materjalid nagu
ohtlikud jäätmed.
4. Kui Irinotecan PharmaSwiss satub nahale, tuleb seda piirkonda loputada rohke jooksva veega
ning seejärel pesta vee ja seebiga. Kokkupuutel limaskestadega peske vastavaid piirkondi
põhjalikult veega. Kui te tunnete end halvasti, võtke ühendust arstiga.
5. Irinotecan PharmaSwiss juhuslikul sattumisel silma tuleb silmi loputada rohke veega. Võtke
kohe ühendust silmaarstiga.

Hävitamine
Kõik materjalid, mida kasutatakse lahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks või mis puutuvad muul moel
kokku irinotekaaniga, tuleb hävitada tsütotoksiliste ainete käitlemist puudutavate kohalike juhiste järgi.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

PharmaSwiss Ceska republika s.r.o
Holesovice, Jankovcova 1569/2c
170 00 Praha 7
Tsehhi Vabariik


8. MÜÜGILOA
NUMBER

653709


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

02.11.2009


10.
TEKSTI ÜLEVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud jaanuaris 2010.