Irtucalan - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Irtucalan, 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Irtucalan, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Irtucalan, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

75 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg irbesartaani.
150 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg irbesartaani.
300 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg irbesartaani.
INN. Irbesartanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

75 mg: tabletid on valged, ellipsikujulised, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega kaetud, ühel poolel
märgis "I" ja teisel poolel märgis "75".

150 mg: tabletid on valged, ellipsikujulised, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega kaetud, ühel poolel
märgis "I" ja teisel poolel märgis "150".

300 mg: tabletid on valged, ellipsikujulised, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega kaetud, ühel poolel
märgis "I" ja teisel poolel märgis "300".


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalne hüpertensioon.
Neerukahjustuse ravi ühe osana antihüpertensiivse ravi skeemist hüpertensiooni ja II tüüpi diabeediga
patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine
ja
manustamisviis

Manustamisviis:
Tabletid tuleb neelata alla piisava koguse vedelikuga (nt üks klaasitäis vett). Tableti võib võtta koos
söögiga või ilma.

Tavaline soovitatav alg- ja säilitusannus on 150 mg 1 kord ööpäevas. Irtucalan annuses 150 mg üks kord
ööpäevas annab üldiselt parema 24-tunnise kontrolli vererõhu üle kui 75 mg. Siiski võib kaaluda ravi
alustamist 75 mg-ga, eriti hemodialüüsitavatel patsientidel ja üle 75-aastastel eakatel patsientidel.

Patsientidele, kellel 150 mg 1 kord ööpäevas ei taga rahuldavat vererõhu langust, võib Irtucalan"i annust
suurendada kuni 300 mg-ni või lisada raviskeemi teise antihüpertensiivse ravimi. Eriti on diureetikumi, nt
hüdroklorotiasiidi lisamine näidanud aditiivset toimet irbesartaaniga (vt lõik 4.5).

Hüpertensiivsetel II tüüpi diabeediga haigetel tuleb ravi alustada 150 mg irbesartaaniga üks kord päevas ja
tiitrida see 300 mg-ni üks kord päevas, mis on neeruhaiguse korral soovitatav säilitusannus. Irbesartaani
toime II tüüpi diabeediga haigete neerukahjustusele põhineb uuringutel, kus irbesartaani kasutati vajaliku
vererõhu väärtuste saavutamiseks lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele (vt lõik 5.1).

Neerufunktsiooni häired: Neerufunktsiooni häiretega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Hemodialüüsitavatel patsientidel võib kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (75 mg).

Maksafunktsiooni häire: Kerge ja keskmise raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja
annust kohandada. Raske maksafunktsiooni häirega patsientidega puuduvad kliinilised kogemused.

Eakad patsiendid: Kuigi üle 75-aastastel patsientidel võib kaaluda ravi alustamist annusega 75 mg, ei ole
annuse kohandamine eakatel patsientidel tavaliselt vajalik.

Pediaatrilised patsiendid: Irbesartaani ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsuse
ebapiisavate andmete tõttu (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1).
Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravaskulaarse vedeliku mahu vähenemine: vähenenud vedelikumahu ja/või naatriumisisaldusega
patsientidel võib eriti ravi algul tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Vähenenud vedelikumaht võib
olla tingitud tugevast diureetikumravist, soola hulga piiramisest dieedis, kõhulahtisusest või
oksendamisest. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne ravi alustamist Irtucalan"iga.

Renovaskulaarne hüpertensioon: bilateraalse neeruarteri stenoosi või ühe funktsioneeriva neeru arteri
stenoosiga patsientide ravimisel reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate ravimitega on
suurenenud oht raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi seda irbesartaani puhul ei ole
dokumenteeritud, tuleb arvestada angiotensiin-II retseptorite antagonistide samasuguse toimega.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon: Irtucalan"i manustamisel neerufunktsiooni häirega
patsientidele on soovitatav perioodiliselt kontrollida seerumi kaaliumi ja kreatiniini sisaldust. Irbesartaani
manustamise kohta neerutransplantaadiga patsientidele puuduvad kliinilised kogemused.

Hüpertensiivsed II tüüpi diabeediga ja neerukahjustusega patsiendid: raske neerukahjustusega patsientide
uuringu analüüsis ei olnud kõikides alagruppides irbesartaani toimed nii neeru kui kardiovaskulaarsete
juhtude korral ühesugused. Tulemused olid vähem soodsad naistel ja mitte-valgenahalistel patsientidel (vt
lõik 5.1).

Hüperkaleemia: nagu ka teiste ravimitega, mis mõjutavad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi, võib
Irtucalan"i ravi ajal tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse, diabeetilisest neeruhaigusest tingitud
väljendunud proteinuuria ja/või südamepuudulikkuse esinemisel. Riskirühma patsientidel on soovitav
seerumi kaaliumisisalduse täpne jälgimine (vt lõik 4.5).

Liitium: liitiumi ja Irtucalan"i kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia: sarnaselt teistele
vasodilataatoritele, on aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga
patsientide ravi puhul vaja olla eriti ettevaatlik.

Primaarne aldosteronism: primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele
ravile reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssimise kaudu toimivate ravimitega. Seetõttu ei ole
Irtucalan"i kasutamine soovitatav.

Üldised: patsientide puhul, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniin-
angiotensiin-aldosteroonsüsteemi aktiivsusest (nt südame raskekujulise paispuudulikkuse või
neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi sellesse süsteemi toimivate ravimitega nagu
angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin-II retseptorite blokaatorid seostatud ägeda
hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria ja harva ägeda neerupuudulikkuse tekkega. Nagu ükskõik millise
antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või
isheemiatõvega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või ajuinfarkti.
Nagu ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, langetavad irbesartaan ja teised angiotensiini
antagonistid vererõhku mustanahalistel märgatavalt vähem kui teistel patsientidel, võibolla seetõttu, et
mustanahaliste populatsioonis on madala reniinisisaldusega seisundid sagedasemad (vt lõik 5.1).

Pediaatrilised patsiendid: kuigi 6...16-aastastel lastel on irbesartaaniga uuringuid läbi viidud, ei saa
olemasolevate ebapiisavate andmete põhjal laiendada ravimi kasutamist lastele kuni edasiste andmete
avalikustamiseni (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).

Rasedus: ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi
jätkamist AIIRA"ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne
ravi asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb
ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase
alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

4.5
Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Diureetikumid jt antihüpertensiivsed ravimid: teised antihüpertensiivsed ravimid võivad suurendada
irbesartaani hüpotensiivset toimet; kuid irbesartaani on siiski ohutult kasutatud koos teiste
antihüpertensiivsete ravimitega, nt beeta-adrenoblokaatorite, kaltsiumikanalite prolongeeritud toimega
blokaatorite ja tiasiiddiureetikumidega. Eelnev ravi diureetikumi suurte annustega võib põhjustada
vedeliku mahu vähenemist ja hüpotensiooni ohtu Irtucalan"iga ravi alustamisel (vt lõik 4.4).

Kaaliumilisandid ja kaaliumi säästvad diureetikumid: reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate
teiste ravimite kasutamise kogemuste põhjal võib samaaegselt kaaliumi säästvate diureetikumide,
kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite kasutamine, mis suurendavad
kaaliumi sisaldust seerumis (nt hepariin), põhjustada kaaliumi sisalduse suurenemist seerumis, mistõttu
nende kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Liitium: liitiumi ja AKE-inhibiitorite kooskasutamisel on teatatud liitiumi seerumikontsentratsiooni ja
toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Sarnast toimet on irbesartaaniga siiani kirjeldatud väga harva.
Seetõttu taolist kombinatsiooni ei soovitata (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine osutub vajalikuks,
on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: angiotensiin-II antagonistide samaaegsel manustamisel mitte-
steroidsete põletikuvastaste ravimitega (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalisüülhape (> 3
g/päevas) ja mitte-selektiivsed MSPVAd) võib antihüpertensiivne toime väheneda.
Nagu AKE-inhibiitorite, võib ka angiotensiin II antagonistide ja MSPVA-te kooskasutamine põhjustada
neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemist, sealhulgas võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja
seerumi kaaliumisisalduse suurenemist eeskätt eelnevalt nõrgenenud neerufunktsiooniga patsientidel.
Kombinatsiooni manustamine nõuab ettevaatust, eriti eakatel. Patsient peab olema eelnevalt adekvaatselt
hüdreeritud ning kaasneva ravi alustamisel ning perioodiliselt pärast seda tuleb kaaluda neerufunktsiooni
jälgimist.

Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta: hüdroklorotiasiid ei mõjutanud kliinilistes uuringutes
irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel ja vähemal
määral glükuronidatsioonil. Irbesartaani manustamisel koos varfariiniga, ravimiga, mis metaboliseerub
CYP2C9 kaudu, ei ilmnenud märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid.
CYP2C9 indutseerijate nagu näiteks rifampitsiin mõju irbesartaani farmakokineetikale ei ole hinnatud.
Irbesartaani samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini farmakokineetikat.

4.6 Rasedus
ja
imetamine

Rasedus:
AIIRA kasutamine ei ole raseduse esimesel trimestril soovitatav (vt lõik 4.4). AIIRA kasutamine raseduse
teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE inhibiitorite
kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa ka välistada selle riski vähest suurenemist.
Kuivõrd usaldusväärsed epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA)
seotud riskist puuduvad, võivad sarnased ohud olla seotud ka selle ravimiklassiga. Kui ravi jätkamist
AIIRA"ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne ravi
asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi
AIIRA"ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga.

Ravi AIIRA"ga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt fetotoksilisust
(neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning toksilisust vastsündinul
(neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).
Kui AIIRA on kasutatud raseduse teisel trimestril või hiljem on soovitatav sonograafiliselt kontrollida
loote neerufunktsiooni ja koljut.

Imikut, kelle ema on kasutanud AIIRA tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3
ja 4.4).

Imetamine:
Kuna puudub informatsioon irbesartaani kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole Irtucalan"i kasutamine
soovitatav ja eelistatav on alternatiivne ravi, millel on tõestatud ohutusprofiil imetamise ajal, eriti kui
rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Tulenevalt farmakodünaamilistest omadustest on vähetõenäoline, et irbesartaan neid võimeid mõjutab.
Autojuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvestada, et ravi ajal võib ilmneda pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Platseebokontrolliga uuringutes hüpertensiooniga patsientidel ei erinenud kõrvaltoimete üldine
esinemissagedus irbesartaani grupis (56,2%) platseebo grupist (56,5%). Kliiniliste või laboratoorsete
kõrvaltoimete tekkimise tõttu tuli ravi harvem katkestada irbesartaani grupis (3,3%) kui platseebogrupis
(4,5%). Kõrvaltoimete esinemissagedus ei sõltunud annusest (soovitatud annuste vahemikus), soost,
vanusest, rassist ega ravi kestusest.

Mikroalbuminuuria ja normaalse neerufunktsiooniga diabeetilistel hüpertensiivsetel patsientidel teatati
aeg-ajalt (0,5 %) ortostaatilisest hüpotensioonist ja peapööritusest, ja seda rohkemal määral kui
platseebogrupis.

Platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles 1965 patsienti said irbesartaani, teatati järgnevatest
kõrvaltoimetest. Terminid, mis on tärnikesega (*) märgistatud, on kõrvaltoimed, mida on täiendavalt
teatatud >2% kroonilise neerupuudulikkuse ja märgatava proteinuuriaga hüpertensiivsetel diabeedi
patsientidel suuremal määral kui platseebogrupis.

Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt:
väga sage
( 1/10);
sage
(1/100 kuni < 1/10);
aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100);
harv
( 1/10000 kuni < 1/1000);
väga harv
(< 1/10000).
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Uuringud:
Väga sage:
Hüperkaleemia* ilmnes sagedamini diabeetilistel patsientidel, keda raviti irbesartaaniga,
võrreldes platseeboga. Normaalse neerufunktsiooni ja mikroalbuminuuriaga diabeetilistel
hüpertensiivsetel patsientidel esines hüperkaleemiat ( 5,5 mEq/l) 29,4% irbesartaan 300
mg grupis ja 22% platseebogrupis. Kroonilise neerupuudulikkuse ja väljendunud
proteinuuriaga patsientidel esines hüperkaleemiat ( 5,5 mEq/l) 46,3% irbesartaani grupi
ja 26,3% platseebo grupi patsientidel.
Sage:
Kliiniliselt mitteolulist hemoglobiini vähenemist täheldati 1,7% (sage) hilisemas
staadiumis diabeetilise neeruhaigusega hüpertensiivsetel patsientidel, keda raviti
irbesartaaniga.
Kaugelearenenud diabeetilise neeruhaigusega hüpertensiivsetel patsientidel, keda raviti
irbesartaaniga, täheldati 1,7% uuritutest hemoglobiini* väärtuse kliiniliselt mitteolulist
alanemist.

Südame häired:
Aeg-ajalt:
tahhükardia.

Närvisüsteemi häired:
Sage:
pearinglus, ortostaatiline pearinglus*.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:
Aeg-ajalt:
köha.

Seedetrakti häired:
Sage:
iiveldus/oksendamine.
Aeg-ajalt:
kõhulahtisus, düspepsia/kõrvetised.

Lihas-skeleti, ja sidekoe kahjustused:
Sage:
lihasskeleti valu*.

Vaskulaarsed häired:
Sage:
ortostaatiline hüpotensioon*.
Aeg-ajalt:
nahaõhetus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Sage:
väsimus.
Aeg-ajalt:
valu rindkeres.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:
Aeg-ajalt:
seksuaalfunktsiooni häired.

Turustamisjärgselt on lisaks esinenud järgmised kõrvaltoimeid, need pärinevad spontaansetest teatistest
ning seetõttu ei ole teada nende kõrvaltoimete esinemissagedus:

Närvisüsteemi häired:
Peavalu.

Kõrva ja labürindi kahjustused:
Tinnitus.

Seedetrakti häired:
Maitsehäired.

Neeru ja kuseteede häired:
Neerufunktsiooni langus k.a neerupuudulikkus riskigrupi patsientidel (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Leukotsütoklastiline vaskuliit.

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused:
Artralgia, müalgia (mõnel juhul on kaasnenud kreatiinkinaasi taseme tõus plasmas), lihaskrambid.

Ainevahetus- ja toitumishäired:
Hüperkaleemia.

Immuunsüsteemi häired:
Ülitundlikkusreaktsioonid, nagu angioödeem, lööve, urtikaaria.

Maksa ja sapiteede häired:
Hepatiit, muutused maksafunktsiooni näitajates.

Pediaatrilised patsiendid
Randomiseeritud uuringus, kus osales 318 hüpertensiivset last ja noorukit vanuses 6...16 aastat, täheldati
3-nädalases topeltpimedas faasis järgnevaid ravimiga seotud kõrvaltoimeid: peavalu (7,9%),
hüpotensiooni (2,2%), pearinglust (1,9%), köha (0,9%). Selle uuringu 26-nädalases avatud faasis täheldati
2%-l pediaatrilistel patsientidel laboratoorsetest näitajatest kõige sagedamini kõrvalekaldeid kreatiniini
(6,5%) ja CK taseme tõusus.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid
Täiskasvanutel, kellele manustati kuni 900 mg/ööpäevas 8 nädala jooksul, ei avaldunud toksilisust.
Üleannustamise korral tekivad kõige suurema tõenäosusega hüpotensioon ja tahhükardia; võib tekkida ka
bradükardia.

Ravi
Üleannustamise ravi kohta ei ole spetsiifilist informatsiooni. Patsiendid peavad olema pideva järelevalve
all, ravi on sümptomaatiline ja toetav. Kutsuda esile oksendamine ja/või teha maoloputust.
Üleannustamise ravis on soovitatav manustada aktiivsütt. Irbesartaan ei ole hemodialüüsitav.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin-II antagonist, ATC-kood: C09CA04

Toimemehhanism
Irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin-II retseptori (tüüp AT1)
antagonist. Eeldatavasti blokeerib ta kõik angiotensiin II AT1-retseptoriga seotud toimed, olenemata
angiotensiin II päritolust ja sünteesi teest. Angiotensiin-II (AT1) retseptorite selektiivne antagonism
põhjustab plasmas reniini ja angiotensiini II sisalduse suurenemist ning aldosterooni
plasmakontsentratsiooni vähenemist. Irbesartaani soovitatud annuste manustamisel monoteraapiana ei
muutu seerumi kaaliumisisaldus märkimisväärselt. Irbesartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat
ensüümi (kininaas-II), mis genereerib angiotensiin-II ja lammutab bradükiniini inaktiivseteks
metaboliitideks. Irbesartaani toimimiseks ei ole vajalik metaboolne aktivatsioon.

Kliiniline efektiivsus

Hüpertensioon
Irbesartaan langetab vererõhku, kuid südame löögisagedus muutub minimaalselt. Manustamisel üks kord
ööpäevas on vererõhu langus annusest sõltuv kuni platooni annustes üle 300 mg. Annused 150...300 mg
üks kord ööpäevas langetavad vererõhku lamavas ja istuvas asendis kõige madalama kontsentratsiooni
korral (24 tundi pärast manustamist) keskmiselt 8...13/5...8 mmHg (süstoolne/diastoolne) enam kui
platseebo. Maksimaalne vererõhu langus saabub 3...6 tundi pärast manustamist ja vererõhku langetav
toime püsib vähemalt 24 tundi. 24 tundi pärast soovitatud annuste manustamist oli vererõhu langus
60...70% vastavast maksimaalsest süstoolse ja diastoolse vererõhu langusest. 150 mg üks kord ööpäevas
manustamisel oli vererõhu langus kõige madalama kontsentratsiooni korral ja keskmine langus 24 tunni
jooksul sarnane 2 korda ööpäevas manustamisele samas koguannuses. Irtucalan"i vererõhku langetav
toime ilmneb 1...2 nädala jooksul, maksimaalne toime ilmneb 4...6 nädalal ravi alustamisest.
Antihüpertensiivne toime säilib pikaajalise ravi ajal. Ravi katkestamisel taastub järk-järgult esialgne
vererõhk. "Tagasilöögi" hüpertensiooni ei ole täheldatud.

Irbesartaani ja tiasiiddiureetikumide vererõhku langetav toime on aditiivne. Patsientidel, kellel irbesartaani
monoteraapiaga ei saada adekvaatset vererõhu langust, annab hüdroklorotiasiidi väikese annuse (12,5 mg)
lisamine üks kord ööpäevas täiendava vererõhu languse 7...10/3...6 mmHg (süstoolne/diastoolne) enam
kui platseebo kasutamise korral.
Irbesartaani efektiivsust ei mõjuta vanus või sugu. Nagu teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi
mõjutavate ravimite puhul, alluvad hüpertensiooniga mustanahalised patsiendid ka ravile ainult
irbesartaaniga märgatavalt halvemini. Kui irbesartaani manustatakse koos hüdroklorotiasiidi väikese
annusega (12,5 mg ööpäevas), on antihüpertensiivne toime mustanahalistel patsientidel sarnane valgetele
patsientidele. Kliiniliselt olulist toimet ei ole seerumi kusihappesisaldusele või kusihappe sekretsioonile
uriinis.

318 hüpertensiivsetel või riskiga (diabeet, perekondlik hüpertensioon) lastel ja noorukitel vanuses 6...16
aastat hinnati vererõhu alanemist irbesartaani tiitritud annuste 0,5 mg/kg (madal), 1,5 mg/kg (keskmine) ja
4,5 mg/kg (kõrge) kasutamisel kolme nädala vältel. Kolmanda nädala lõpuks oli istuvas asendis süstoolse
vererõhu (SeSBP) keskmine langus esmase efektiivsusnäitaja algväärtusest: 11,7 mmHg (madal annus),
9,3 mmHg (keskmine annus), 13,2 mmHg (kõrge annus). Märkimisväärset erinevust nende annuste vahel
pathy Trial (IDNT)" uuring näitas, et irbesartaan vähendab kroonilise
neerupuudlikkusega neeruhaigetel haiguse progresseerumist ja proteinuuriat. IDNT oli topeltpime,
kontrollgrupiga, haigestumuse ja suremuse uuring, kus võrreldi irbesartaani, amlodipiini ja platseebot.
1715 patsiendil, kellel esinesid hüpertensioon, teist tüüpi diabeet, proteinuuria ( 900 mg/päevas) ja
seerumi kreatiniini kontsentratsioon oli vahemikus 1...3 mg/dl (IDNT), uuriti irbesartaani pikaajalist
(keskmine 2,6 aastat) toimet neeruhaiguse progresseerumisele ja üldsuremusele. Irbesartaani annused
tiitriti 75-lt 300 mg-ni, amlodipiini annused 2,5-lt 10 mg-ni, või kasutati platseebot.
Kõikide ravigruppide patsiendid said tüüpiliselt 2 kuni 4 antihüpertensiivset ravimit (nt diureetikumi,
beeta-adrenoblokaatorit, alfa-adrenoblokaaatorit), et saavutada ettenähtud vererõhu väärtus 135/85
mmHg või 10 mmHg süstoolse rõhu langus, kui algväärtus oli > 160 mmHg. 60% platseebogrupi
patsientidest saavutas sellise soovitud vererõhu väärtuse, kusjuures irbesartaani ja amlodipiini grupis oli
see vastavalt 76% ja 78%. Irbesartaan vähendas märgatavalt esmase liit-tulemusnäitaja (seerumi
kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaigus (end-stage renal disease,
ESRD) või surm) suhtelist riski. Ligikaudu 33% irbesartaani grupi patsientidest esines esmane
liittulemusnäitaja, võrreldes 39% ja 41% platseebo ja amlodipiini grupis [suhtelise riski alanemine 20%
vs platseebo (p = 0,024) ja suhtelise riski alanemine 23% võrreldes amlodipiiniga (p = 0,006)]. Kui
analüüsiti esmase liit-tulemusnäitaja üksikuid komponente, ei täheldatud mingit toimet üldsuremusele,
kuid leiti positiivne trend ESRD sageduse alanemises ja täheldati märkimisväärset vähenemist seerumi
kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumises.

Ravitoime määramiseks jälgiti alagruppe vastavalt soole, rassile, vanusele, diabeedi kestusele, vererõhu
algväärtusele, seerumi kreatiniinikontsentratsioonile ja albumiini ekskretsioonile. Naiste ja mustanahaliste
hulgas, kes moodustasid kõikidest uuritavatest vastavalt 32% ja 26%, ei olnud soodne toime neerudele
ilmne, kuigi usaldusvahemik seda ei välista. Fataalseid ja mittefataalseid kardiovaskulaarseid tüsistusi
hõlmava teisese tulemusnäitaja osas ei olnud uuritavate kolme grupi vahel erinevust, kuigi naistel esines
irbesartaani rühmas platseeboga võrreldes rohkem ja meestel vähem mittefataalset müokardiinfarkti.
Amlodipiiniga võrreldes oli irbesartaani saanud naistel sagedamini mittefataalset müokardiinfarkti ja
insulti, samas vähendas irbesartaan amlodipiiniga võrreldes uuritavate hospitaliseerimise sagedust. Nende
leidude mehhanismi naistel ei osata seletada.

Uuring "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus
(IRMA 2)" näitas, et 300 mg irbesartaani lükkab mikroalbuminuuriaga patsientidel edasi proteinuuria
avaldumist. IRMA 2 oli platseebo-kontrolliga topeltpime haigestumuse uuring 590-l patsiendil teist tüüpi
diabeedi, mikroalbuminuuria (30...300 mg) ja normaalse neerufunktsiooniga (seerumi kreatiniin 1,5
mg/dl meestel ja < 1,1 mg/dl naistel). Uuring käsitles irbesartaani pikaajalist (2 aastat) toimet kliinilise
(manifesteerunud) proteinuuria (uriini albumiini ekskretsiooni määr (urinary albumin excretion rate,
UAER) > 300 mg/ööpäevas ja UAER suurenemine vähemalt 30% algväärtusest) tekkele. Ettemääratud
vererõhu eesmärkväärtus oli 135/85 mmHg. Lisaks anti ka teisi antihüpertensiivseid ravimeid (v.a AKE
inhibiitorid, angiotensiin II retseptorite antagonistid ja dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali
blokaatorid), et saavutada vajalikku vererõhu väärtust. Kuigi kõikides gruppides saavutati sarnane
vererõhu väärtus, tekkis väljendunud proteinuuria irbesartaani 300 mg grupis harvem (5,2%) võrreldes
platseebogrupi (14,9%) või irbesartaani 150 mg grupiga (9,7%), näidates suhtelise riski 70% alanemist
võrreldes platseeboga (p= 0,0004) suurema annuse korral. Glomerulaarfiltratsiooni (GFR) määra
kaasnevat paranemist ravi esimese kolme kuu jooksul ei täheldatud. Kliiniliselt avaldunud proteinuuria
tekke aeglustumine avaldus juba kolme kuu pärast ja püsis kogu 2-aastase perioodi jooksul.
Normoalbuminuuria (< 30 mg/ööpäevas) tekkis sagedamini irbesartaani 300 mg grupis (34%) kui
platseebogrupis (21%).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Suukaudsel manustamisel imendub irbesartaan hästi: absoluutse biosaadavuse uuringute andmetel umbes
60...80%. Samaaegne toidu tarbimine ei mõjuta märkimisväärselt irbesartaani biosaadavust.
Plasmavalkudega seondub umbes 96%, vere rakuliste komponentidega seondumine on ebaoluline.
Jaotusruumala on 53...93 liitrit.
Pärast suukaudset või intravenoosset 14C märgistatud irbesartaani manustamist moodustas 80...85%
plasmas ringlevast radioaktiivsusest muutumatul kujul irbesartaan. Irbesartaan metaboliseeritakse maksas
glükuroniidkonjugatsiooni ja oksüdatsiooni tee. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on irbesartaanglükuroniid
(umbes 6%). In vitro uuringud näitavad, et irbesartaan oksüdeeritakse esmalt tsütokroom P450 ensüümi
CYP2C9 poolt; isoensüüm CYP3A4 toime on ebaoluline.

Irbesartaani farmakokineetika on 10...600 mg annuste kasutamisel lineaarne ja proportsionaalne
annusega. Üle 600 mg (2-kordne maksimaalne soovitatud annus) suukaudsete annuste kasutamisel oli
imendumise suurenemine vähem kui proportsionaalne, selle nähtuse mehhanism ei ole selge.
Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,5...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Organismi
totaalne kliirens ja renaalne kliirens olid vastavalt 157...176 ja 3...3,5 ml/min. Irbesartaani lõplik
eliminatsiooni poolväärtusaeg on 11...15 tundi. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 3 päeva pärast ravi
alustamist 1 kord ööpäevas manustamisel Korduval 1 kord ööpäevas manustamisel täheldati vähest
irbesartaani kumuleerumist plasmas (<20%). Uuringus täheldati hüpertensiooniga naispatsientidel pisut
suuremat plasmakontsentratsiooni. Kuid irbesartaani poolväärtusaegades ja kumulatsioonis erinevusi ei
esinenud. Naispatsientidel ei ole vaja annust kohandada. Irbesartaani AUC ja Cmax olid pisut suuremad
eakatel patsientidel ( 65-aastastel) kui noorematel isikutel (18 kuni 40-aastastel). Kuid poolväärtusaeg ei
olnud märkimisväärselt muutunud. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Irbesartaan ja tema metaboliidid erituvad nii biliaarset kui ka renaalset teed pidi. Pärast 14C irbesartaani
manustamist kas suukaudselt või intravenoosselt määrati umbes 20% radioaktiivsusest uriinist ja ülejäänu
roojast. Vähem kui 2% annusest eritub uriiniga muutumatu irbesartaanina.

23-l hüpertensiivsel lapsel määrati irbesartaani farmakokineetilisi näitajaid, manustades ravimit ühe- ja
mitmekordselt ööpäevases annuses (2 mg/kg) kuni maksimumannuseni 150 mg irbesartaani ööpäevas
nelja nädala vältel. Nendest 23 lapsest, kahekümne ühel oli farmakokineetika võrreldav täiskasvanu
omaga (12 last üle 12 aastased, 9 last olid vanuses 6...12 aastat). Tulemused näitasid, et Cmax, AUC ja
kliirens olid võrreldavad täiskasvanute andmetega, kes said päevas 150 mg irbesartaani. Üks kord päevas
manustamise korral täheldati irbesartaani piiratud akumuleerumist plasmas (18%).

Neerukahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerukahjustusega või
hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsiga organismist eemaldatav.

Maksakahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge ja keskmise raskusega
maksatsirroosiga patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientidega ei ole uuringuid tehtud.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset süsteemset või sihtorganile
toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid irbesartaani suured annused ( 250
mg/kg/ööpäevas rottidel ja 100 mg/kg/ööpäevas makaakidel) languse punavereliblede parameetrites
(erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit). Irbesaartaani väga suurte annuste ( 500 mg/kg/ööpäevas)
kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes degeneratiivsed muutused (nt interstitsiaalne nefriit,
tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid, plasma uurea ja kreatiniini sisalduse tõus), mida arvatakse
tekkivat sekundaarsena ravimi hüpotensiivsele toimele, mis viib renaalse perfusiooni alanemisele. Veel
enam, irbesartaan tekitab jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses 90
mg/kg/ööpäevas, makaakidel 10 mg/kg/ööpäevas). Kõik need muutused arvati olevat seotud irbesartaani
farmakoloogilise toimega. Irbesartaani terapeutilised annused inimesel ei paista omavat
jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust.

Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud.

Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti lootel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud
kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis varane
abort annustes, mis on emasorganismile toksiline, k.a surmav. Ei küülikutel ega rottidel ei täheldatud
teratogeenset toimet.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Kroskarmelloosnaatrium (E468)
Mikrokristalne tselluloos (E460)
Hüpromelloos (E464)
Mannitool (E421)
Magneesiumstearaat (E572)
Kolloidne ränidioksiid, veevaba (E551)

Tableti kate:
Hüdroksüpropüültselluloos (E463)
Hüpromelloos (E464)
Makrogool 400
Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi
iseloomustus
ja
sisu

Blisterpakend (PVC/PVdC-Alu blister)
Tabletipurk (HDPE) niiskust imava ainega ja LDPE korgiga.

Pakendi suurused:

Blister:
Irtucalan 75 mg: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletti.
Irtucalan 150 mg: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletti.
Irtucalan 300 mg: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletti.

Tabletipurk:
Irtucalan 75 mg: 30, 60, 250 tabletti.
Irtucalan 150 mg: 30, 60, 250 tabletti.
Irtucalan 300 mg: 30, 60, 250 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks <käsitlemiseks>

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Medis ehf,
Reykyavikurvegur 78,
220 Hafnarfjordur,
Island


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

75 mg: 662709
150 mg: 662609
300 mg: 662509


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.12.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2009.