Eliquis

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ELIQUIS 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg apiksabaani.

Abiained:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 51,43 mg laktoosi (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Kollased ümmargused tabletid, mille ühele küljele on pressitud 893 ja teisele 2½.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline

operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

ELIQUIS’i soovitatav annus on 2,5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas. Algannus tuleb

manustada 12...24 tundi pärast operatsiooni.

Selle ajavahemiku piires võib arst kaaluda antikoagulantravi varasema alguse võimalikku kasu VTE

profülaktikaks võrreldes operatsioonijärgse verejooksuohuga.

Patsiendid, kellele tehakse operatsioon puusaliigese paigaldamiseks:

Soovitatav ravi kestus on 32...38 päeva.

Patsiendid, kellele tehakse operatsioon põlveliigese paigaldamiseks:

Soovitatav ravi kestus on 10...14 päeva.

Kui annus on jäänud manustamata, peab patsient ELIQUIS’i võtma otsekohe ning seejärel jätkama

ravimi manustamist kaks korda ööpäevas nagu varem.

Parenteraalsetelt antikoagulantidelt võib apiksabaanile (ja vastupidi) üle minna järgmise annuse

manustamiseks ettenähtud ajal (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus

Kuna puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on

< 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud

4.4 ja 5.2). Raske neerukahjustusega patsientide (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) väheste andmete

põhjal selgus, et sellel patsientide populatsioonil on apiksabaani plasmakontsentratsioon suurenenud

ning seetõttu peab apiksabaani nendel patsientidel kasutama ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kerge ja keskmise raskusega neerukahjustuse korral ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

ELIQUIS on vastunäidustatud patsientidel, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja

kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimit peab ettevaatlikult kasutama kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral

(Child Pugh aste A või B). Kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral ei ole vaja annust

muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli kõrgenenud maksaensüümide aktiivsus

(ALAT/ASAT >2 x kõrgem normivahemiku ülempiirist) või üldbilirubiini tase 1,5 x kõrgem

normivahemiku ülempiirist. Seetõttu peab ELIQUIS’i nendel patsientidel kasutama ettevaatlikult (vt

lõigud 4.4 ja 5.2). ALAT aktiivsust tuleb mõõta osana standardsetest operatsioonieelsetest

analüüsidest (vt lõik 4.4).

Kehakaal

Annuse muutmine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Sugu

Annuse muutmine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid

Annuse muutmine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

ELIQUIS’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

ELIQUIS tuleb neelata koos veega, kas koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

 Kliiniliselt oluline aktiivne verejooks.

 Maksahaigus, millega on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt oluline verejooksuoht (vt lõik 5.2).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooksuoht

Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb ELIQUIS-ravi saavaid patsiente hoolikalt jälgida

verejooksunähtude suhtes. Ravimit on soovitatav ettevaatusega kasutada haigusseisundite korral,

millega kaasneb suurenenud verejooksuoht, näiteks: kaasasündinud või omandatud veritsushäired;

aktiivne haavandiline seedetraktihaigus; bakteriaalne endokardiit; trombotsütopeenia; trombotsüütide

häired; anamneesis hemorraagiline insult; raskekujuline ravile allumatu hüpertensioon ja hiljuti

teostatud aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon. Raskekujulise verejooksu tekkimisel tuleb ELIQUIS’i

manustamine lõpetada.

Neerukahjustus

Kuna puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on

< 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud

4.2 ja 5.2).

Raske neerukahjustusega patsientide (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) väheste andmete põhjal

selgus, et sellel patsientide populatsioonil on apiksabaani plasmakontsentratsioon suurenenud ning

seetõttu tuleb apiksabaani eraldi või kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega suurema

verejooksuohu tõttu kasutada nendel patsientidel ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kerge ja keskmise raskusega neerukahjustuse korral ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid

ELIQUIS'i kasutamisest koos atsetüülsalitsüülhappega eakatel patsientidel on kliiniline kogemus

vähene. Selle kombinatsiooni kasutamisel tuleb olla ettevaatlik verejooksuohu suurenemise tõttu.

Maksakahjustus

ELIQUIS on vastunäidustatud patsientidel, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja

kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Ravimit peab ettevaatlikult kasutama kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral

(Child Pugh aste A või B) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Uuringus ei osalenud patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide aktiivsus ALAT/ASAT

> 2 x ULN või üldbilirubiin ≥ 1,5 x ULN. Seetõttu tuleb ELIQUIS'i sellel populatsioonil kasutada

ettevaatusega (vt lõik 5.2). ALAT aktiivsus tuleb määrata osana tavapärastest operatsioonieelsetest

uuringutest.

Koostoime tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega

ELIQUIS’i kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate

CYP3A4 ja P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool,

itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir). Nende

ravimite toimel võib apiksabaani ekspositsioon suureneda kaks korda (vt lõik 4.5) või ka rohkem

apiksabaani ekspositsiooni suurendavate täiendavate faktorite (nt raske neerukahjustus) korral.

Koostoime CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega

ELIQUIS’i kasutamine koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin,

karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib viia apiksabaani ekspositsiooni vähenemiseni

u 50% võrra. Tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijate samaaegsel manustamisel peab olema

ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega

Ettevaatlik peab olema juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravi mittesteroidsete põletikuvastaste

ravimite (MSPVA-d), sealhulgas atsetüülsalitsüülhappega. Teiste trombotsüütide agregatsiooni

inhibiitorite või tromboosivastaste ravimite samaaegne kasutamine koos ELIQUIS’iga ei ole

soovitatav (vt lõik 4.5).

Spinaal-/epiduraalanesteesia või –punktsioon

Neuraksiaalanesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on

trombemboolsete tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraalvõi

spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Selle riski

võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi

mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Püsiepiduraal- või intratekaalkateeter tuleb eemaldada

vähemalt 5 tundi enne ELIQUIS’i esimese annuse manustamist. Risk võib suureneda ka traumaatilise

või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste

häirete tunnuste ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie

düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne

neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel

patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama.

Puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus koos püsiintratekaal- või epiduraalkateetriga.

Sellise vajaduse korral ning farmakokineetiliste andmete alusel peab apiksabaani viimase annuse ja

kateetri eemaldamise vahele jääma vähemalt 20...30 tundi (st kahekordne ravimi poolväärtusaeg) ning

enne kateetri eemaldamist peab vahele jätma vähemalt ühe annuse. Apiksabaani järgmise annuse võib

manustada vähemalt 5 tundi pärast kateetri eemaldamist. Nagu kõikide uute antikoagulantide puhul,

on neuraksiaalblokaadi kasutamise kogemus vähene ning seetõttu peab olema äärmiselt ettevaatlik

apiksabaani manustamisel neuraksiaalblokaadi ajal.

Reieluumurru operatsioon

Kliinilistes uuringutes ei ole apiksabaani uuritud patsientidel, kellele tehakse reieluumurru

operatsioon, et hinnata ravimi efektiivsust ja ohutust nendel patsientidel. Seetõttu ei soovitata ravimit

nendel patsientidel kasutada.

Laboratoorsed näitajad

Apiksabaani toimemehhanismi põhjal on oodata muutusi hüübimistestides (nt PT, INR ja aPTT).

Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimistestides täheldatud muutused väikesed ning väga

varieeruvad (vt lõik 5.1).

Teave abiainete kohta

ELIQUIS sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või

glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid

Apiksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord

ööpäevas) viis apiksabaani keskmise AUC 2-kordse ja keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni

(Cmax) 1,6-kordse suurenemiseni. ELIQUIS'i kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad

samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp inhibiitoritega nagu asooli-tüüpi

seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV

proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir) (vt lõik 4.4).

Apiksabaani eliminatsiooniteid, CYP3A4 ja/või P-gp-d mõõdukalt inhibeerivate toimeainete

kasutamisel on oodata apiksabaani plasmakontsentratsiooni väiksemat tõusu. Näiteks diltiaseemi

(360 mg üks kord ööpäevas) toimel, mida loetakse mõõdukaks CYP3A4 ja nõrgaks P-gp inhibiitoriks,

suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja Cmax vastavalt 1,4 ja 1,3 korda. Naprokseeni (500 mg

ühekordse annusena) toimel, mis on P-gp, kuid mitte CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani

keskmine AUC ja Cmax vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Nõrgemate CYP3A4 ja/või P-gp inhibiitorite

samaaegsel manustamisel ei ole vaja apiksabaani annust muuta.

CYP3A4 ja P-gp indutseerijad

Apiksabaani samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp indutseerija rifampitsiiniga viis

apiksabaani keskmiste AUC ja Cmax väärtuste vähenemiseni vastavalt ligikaudu 54% ja 42% võrra.

Apiksabaani samaaegne kasutamine koos teiste tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt

fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib samuti viia apiksabaani

plasmakontsentratsiooni languseni. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel ei ole vaja apiksabaani

annust muuta, kuid tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijate samaaegsel kasutamisel peab olema

ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid

Pärast enoksapariini (40 mg ühekordse annusena) ja apiksabaani (5 mg ühekordse annusena)

kombineeritud manustamist täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa aktiivsusele.

Suurenenud verejooksuohu tõttu peab olema ettevaatlik juhul, kui patsiente ravitakse samaaegselt

teiste antikoagulantidega (vt lõik 4.4).

Trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid ja MSPVA-d

Apiksabaani manustamisel koos 325 mg atsetüülsalitsüülhappega üks kord ööpäevas ei ilmnenud

farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid.

Apiksabaani manustamisel koos klopidogreeliga (75 mg üks kord ööpäevas) või 75 mg klopidogreeli

ja 162 mg atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooniga üks kord ööpäevas I faasi uuringutes ei ilmnenud

veritsusaja, trombotsüütide agregatsiooni ega hüübimistestide tulemuste (PT, INR ja aPTT) olulist

suurenemist võrreldes antitrombootiliste ravimite manustamisega ilma apiksabaanita.

P-gp inhibiitor naprokseen (500 mg) viis apiksabaani keskmiste AUC ja Cmax väärtuste suurenemiseni

vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Apiksabaaniga seonduvalt täheldati vastavaid tõuse hüübimistestide

tulemustes. Pärast apiksabaani ja naprokseeni samaaegset manustamist ei täheldatud muutusi

naprokseeni toimes arahhidoonhappe poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile ega

veritsusaja kliiniliselt olulist pikenemist.

Nendele leidudele vaatamata võib koos apiksabaaniga manustatavate antitrombootiliste ravimite

korral esineda individuaalselt rohkem väljendunud farmakodünaamiline vastus. Ettevaatlik peab

olema ELIQUIS’i manustamisel koos MSPVA-dega (kaasa arvatud atsetüülsalitsüülhappega), sest

need ravimid viivad tüüpiliselt veritsusaja pikenemiseni. Kliinilises uuringus ägeda

koronaarsündroomiga patsientidel teatati verejooksuohu olulisest suurenemisest apiksabaani,

atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli kooskasutamisel. ELIQUIS’iga samaaegselt ei soovitata

kasutada ravimeid, mida seostatakse raskekujulise verejooksuga, nagu: fraktsioneerimata hepariinid ja

hepariini derivaadid (sh madala molekulmassiga hepariinid (LMWH)), faktorit Xa inhibeerivad

oligosahhariidid (nt fondapariinuks), otsesed trombiin II inhibiitorid (nt desirudiin), trombolüütilised

ained, GPIIb/IIIa retseptori antagonistid, tienopüridiinid (nt klopidogreel), dipüridamool, dekstraan,

sulfiinpürasoon, vitamiin K antagonistid ja teised suukaudsed antikoagulandid.

Muu samaaegne ravi

Apiksabaani manustamisel koos atenolooli või famotidiiniga ei ole kliiniliselt olulisi

farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid täheldatud. 10 mg apiksabaani manustamisel

koos 100 mg atenolooliga puudus kliiniliselt oluline toime apiksabaani farmakokineetikale. Pärast

kahe ravimi koosmanustamist olid apiksabaani keskmised AUC ja Cmax väärtused 15% ja 18%

madalamad kui üksinda manustamisel. 10 mg apiksabaani ja 40 mg famotidiini koosmanustamisel

puudus toime apiksabaani AUC ja Cmax väärtustele.

Apiksabaani toime teistele ravimitele

Apiksabaani in vitro uuringud ei ole näidanud inhibeerivat toimet CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 või CYP3A4 aktiivsusele (IC50 > 45 M) ning on näidanud nõrka

inhibeerivat toimet CYP2C19 aktiivsusele (IC50 > 20 M) kontsentratsioonide puhul, mis on oluliselt

suuremad kui patsientidel täheldatavad maksimaalsed plasmakontsentratsioonid. Kontsentratsioonis

kuni 20 M ei indutseerinud apiksabaan CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4/5. Seetõttu ei ole

apiksabaani toimel oodata nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate samaaegselt manustatavate

ravimite metaboolse kliirensi muutust. Apiksabaan ei ole märkimisväärne P-gp inhibiitor.

Allpool kirjeldatud tervete isikutega läbi viidud uuringutes ei muutnud apiksabaan märkimisväärselt

digoksiini, naprokseeni ega atenolooli farmakokineetikat.

Digoksiin: Apiksabaani (20 mg üks kord ööpäevas) ja P-gp substraadi digoksiini (0,25 mg üks kord

ööpäevas) koosmanustamine ei muutnud digoksiini AUC või Cmax väärtusi. Järelikult ei inhibeeri

apiksabaan P-gp vahendatud substraadi transporti.

Naprokseen: Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava MSPVA naprokseeni (500 mg) ühekordsete

annuste koosmanustamisel puudus toime naprokseeni AUC või Cmax väärtustele.

Atenolool: Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava beetablokaatori atenolooli (100 mg)

koosmanustamine ei muutnud atenolooli farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Apiksabaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset

kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Apiksabaani ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Ei ole teada, kas apiksabaan või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed

loomadel on näidanud, et apiksabaan eritub piima. Rottidel leiti kõrge ravimisisalduse suhe

piimas/emaslooma plasmas (Cmax umbes 8, AUC umbes 30), võimaliku aktiivse transpordi tõttu piima.

Ei saa välistada riski vastsündinule ja imikule.

Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/loobuda ravist apiksabaaniga.

Fertiilsus

Uuringud apiksabaani saanud loomadel ei ole näidanud toimet fertiilsusele. Samas täheldati

apiksabaaniga tiinuse ajal ravitud rottide emastel järglastel paaritumise ja fertiilsuse langust (vt

lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ELIQUIS ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Apiksabaani ohutust on hinnatud ühes II faasi ja kolmes III faasi uuringus, milles käigus said

apiksabaani annuses 2,5 mg kaks korda päevas 5924 patsienti, kellele tehti alajäseme ulatuslik

ortopeediline operatsioon (plaaniline operatsioon põlve- või puusaliigese paigaldamiseks) ning kelle

ravi kestis kuni 38 päeva.

Kõrvaltoimed tekkisid kokku 11%-l patsientidest, kes said apiksabaani annuses 2,5 mg kaks korda

päevas. Sarnaselt teiste antikoagulantidega võib apiksabaanravi ajal tekkida verejooks, kui esinevad

selle riskitegurid, näiteks orgaanilised kolded, kus on soodumus verejooksude tekkeks. Sagedased

kõrvaltoimed olid aneemia, verejooks, kontusioon ja iiveldus. Kõrvaltoimete tõlgendamisel tuleb

arvesse võtta operatsiooni fooni.

Tabelis 1 on organsüsteemi klassifikatsiooni (MedDRA) ja esinemissageduse järgi loetletud ühes

II faasi ja kolmes III faasi uuringus täheldatud kõrvaltoimed.

Tabel 1: Kõrvaltoimed patsientidel, kellele tehti plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese

paigaldamiseks

Sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Harv

(≥ 1/10000 kuni < 1/1000)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aneemia (sh postoperatiivne ja

hemorraagiline aneemia ning

vastavad laboratoorsed

näitajad)

Trombotsütopeenia (sh

trombotsüütide arvu langus)

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkus

Silma kahjustused

Silma verejooks (sh sidekesta

verejooks)

Vaskulaarsed häired

Verejooks (sh hematoom ning

tupe- ja kusitiverejooks)

Hüpotensioon (sh protseduuriga

seotud hüpotensioon)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Ninaverejooks Veriröga

Seedetrakti häired

Iiveldus Seedetrakti verejooks (sh

veriokse ja veriroe),

hematotseesia

Pärasooleverejooks, igemete

veritsemine

Maksa ja sapiteede häired

Transaminaaside aktiivsuse tõus

(sh alaniinaminotransferaasi tõus

ja kõrvalekalded),

aspartaataminotransferaasi tõus,

gamma-glutamüültransferaasi

tõus, kõrvalekalded

maksafunktsiooni testides, vere

alkaalse fosfataasi tõus, vere

bilirubiinisisalduse suurenemine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Verevalum lihastes

Neerude ja kuseteede häired

Hematuuria (sh vastavad

laboratoorsed näitajad)

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Kontusioon Protseduurijärgne verejooks (sh

protseduurijärgne hematoom,

haavaverejooks, veresoone

punktsioonikoha hematoom ja

kateetri paigalduskoha

verejooks), haavaeritis,

sisselõikekoha verejooks (sh

sisselõikekoha hematoom),

operatsiooniga seotud verejooks

Sarnaselt teiste antikoagulantidega võib ELIQUIS’i kasutamine olla seotud suurema riskiga varjatud

või väljendunud verejooksu tekkeks ükskõik millisest koest või organist, mille tagajärjel võib tekkida

posthemorraagiline aneemia. Selle sümptomid ja raskus varieeruvad sõltuvalt verejooksu

lokalisatsioonist ning raskusest või ulatusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.9 Üleannustamine

ELIQUIS’il antidooti ei ole. Apiksabaani üleannustamise tagajärjel võib suureneda verejooksuoht.

Hemorraagiliste komplikatsioonide korral tuleb ravi katkestada ja kindlaks teha verejooksu allikas.

Kaaluda tuleb sobiva ravi alustamist, nt kirurgiline hemostaas või värske külmutatud plasma

ülekanne.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei kaasnenud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid apiksabaani

suukaudse manustamisega tervetele isikutele annustes kuni 50 mg ööpäevas 3...7 päeva vältel (25 mg

kaks korda päevas 7 päeva jooksul või 50 mg üks kord päevas 3 päeva jooksul) [see on 10 korda

suurem inimesele soovitatavast maksimaalsest ööpäevasest annusest].

Koertega läbi viidud prekliiniline uuring näitas, et aktiveeritud söe suukaudsel manustamisel kuni

3 tundi pärast apiksabaani manustamist vähenes apiksabaani ekspositsioon; seetõttu võib apiksabaani

üleannustamise korral kaaluda aktiveeritud söe manustamist.

Kui eluohtlikku verejooksu ei ole võimalik peatada ülalloetletud meetmeid kasutades, võib kaaluda

rekombinantse faktor VIIa manustamist. Samas puudub praegu rekombinantse faktor VIIa kasutamise

kogemus apiksabaani saavatel isikutel. Rekombinantse faktor VIIa korduvat manustamist võib

kaaluda ja tiitrida sõltuvalt verejooksu paranemisest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: pole veel omistatud, ATC-kood: pole veel omistatud

Toimemehhanism

Apiksabaan on tugevatoimeline, suukaudselt manustatav, pöörduva, otsese ja väga selektiivse toimega

faktori Xa inhibiitor. Apiksabaan ei vaja tromboosivastaseks toimeks antitrombiin III. Apiksabaan

inhibeerib vaba ja hüübega seondunud faktorit Xa ja protrombinaasi aktiivsust. Apiksabaanil ei ole

otsest toimet trombotsüütide agregatsioonile, kuid ta pärsib kaudselt trombiini poolt esile kutsutud

trombotsüütide agregatsiooni. Faktor Xa inhibeerimise teel väldib apiksabaan trombiini teket ja

trombi arengut. Apiksabaani prekliinilistes loomkatsetes on demonstreeritud antitrombootilist

efektiivsust arteriaalse ja veenitromboosi vältimisel annustes, mille puhul säilis hemostaas.

Farmakodünaamilised toimed

Apiksabaani farmakodünaamilised toimed peegeldavad tema toimemehhanismi (FXa inhibeerimine).

FXa inhibeerimise tulemusena pikendab apiksabaan hüübimistestides protrombiiniaega (PT), INR-i ja

aktiveeritud partsiaalset tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes

hüübimistestides täheldatavad muutused väikesed ning väga varieeruvad. Neid ei soovitata kasutada

apiksabaani farmakodünaamiliste toimete hindamiseks.

Apiksabaanil on ka anti-FXa aktiivsus, mida näitab faktor Xa ensüümi aktiivsuse vähenemine

erinevate kommertsiaalsete FXa kittidel, kusjuures tulemused erinesid kittide lõikes. Kliinilise

uuringu andmed on olemas vaid Rotachrom hepariini kromogeenses analüüsis ning on toodud allpool.

Anti-FXa aktiivsusel on otsene lineaarne seos apiksabaani plasmakontsentratsiooniga, saavutades

maksimaalsed väärtused apiksabaani maksimaalse plasmakontsentratsiooni ajal. Apiksabaani

plasmakontsentratsiooni ja anti-FXa aktiivsuse vaheline seos on lineaarne apiksabaani laia

annusevahemiku lõikes ning Rotachrom analüüsi täpsus jääb kliinilis-laboratoorse analüüsi jaoks

aktsepteeritavatesse piiridesse. Võrreldes hüübimistestidega on apiksabaani manustamise järgsed

anti-FXa annuse ja kontsentratsiooniga seotud muutused enam väljendunud ning vähem varieeruvad.

Prognoositav püsiseisundi maksimaalne ja minimaalne anti-FXa aktiivsus 2,5 mg apiksabaani

manustamisel kaks korda päevas on vastavalt 1,3 RÜ/ml (5./95. protsentiil 0,67...2,4 RÜ/ml) ja

0,84 RÜ/ml (5./95. protsentiil 0,37...1,8 RÜ/ml), mis näitab maksimaalse ja minimaalse anti-FXa

aktiivsuse suhte vähem kui 1,6-kordset kõikumist manustamisintervalli vältel.

Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib Rotachrom anti-FXa

analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha

kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Apiksabaani kliinilise uurimisprogrammi eesmärk oli demonstreerida apiksabaani efektiivsust ja

ohutust VTE vältimisel erinevatel täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või

põlveliigese asendusoperatsioon. Kahte kesksesse, topeltpimedasse, rahvusvahelisse uuringusse, kus

võrreldi kaks korda päevas suu kaudu manustatud 2,5 mg apiksabaani (4236 patsienti) üks kord

päevas manustatud 40 mg enoksapariiniga (4228 patsienti), randomiseeriti kokku 8464 patsienti.

Nendest 1262 patsienti (618 apiksabaani grupis) olid 75-aastased või vanemad, 1004 patsienti (499

apiksabaani grupis) väikese kehakaaluga ( 60 kg), 1495 patsienti (743 apiksabaani grupis)

kehamassiindeksiga  33 kg/m2 ja 415 patsienti (203 apiksabaani grupis) mõõduka neerukahjustusega.

Uuringus ADVANCE-3 osales 5407 patsienti, kellele tehti plaaniline puusaliigese

asendusoperatsioon, ning uuringus ADVANCE-2 osales 3057 patsienti, kellele tehti plaaniline

põlveliigese asendusoperatsioon. Uuritavad said kas 2,5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda

päevas (po bid) või 40 mg enoksapariini subkutaanselt üks kord päevas (sc od). Apiksabaani esimene

annus manustati 12...24 tundi pärast operatsiooni, samal ajal kui enoksapariini manustamist alustati

9...15 tundi enne operatsiooni. Nii apiksabaani kui ka enoksapariini manustati 32...38 päeva uuringus

ADVANCE-3 ja 10...14 päeva uuringus ADVANCE-2.

Patsientide haiguslugude põhjal esines uuringutes ADVANCE-3 ja ADVANCE-2 osalenutest (8464

patsienti) 46%-l hüpertensioon, 10%-l hüperlipideemia, 9%-l diabeet ja 8%-l koronaartõbi.

Apiksabaani puhul demonstreeriti esmase tulemusnäitaja, milleks oli kõikide VTE/kombineeritud

üldsuremus, ning olulise VTE tulemusnäitaja, milleks oli proksimaalse süvaveenitromboosi (DVT),

mittefataalse kopsuemboolia (PE) ja VTE-ga seotud surmajuhtude kombineeritud näitaja, statistiliselt

suuremat vähenemist võrreldes enoksapariiniga nii plaanilise puusa- kui ka põlveliigese

asendusoperatsiooni puhul (vt tabel 2).

* Kõik verejooksu kriteeriumid hõlmasid operatsioonikoha verejooksu

1 Hõlmab juhtusid, mis tekkisid pärast enoksapariini esimese annuse manustamist (enne operatsiooni)

2 Hõlmab juhtusid, mis tekkisid pärast apiksabaani esimese annuse manustamist (pärast operatsiooni)

Kõrvalnähtudena esinenud veritsuste, aneemia ja transaminaaside taseme kõrvalekallete (nt

alaniinaminotransferaasi tase) juhtude üldarv oli väiksem apiksabaani saanud patsientidel võrrelduna

enoksapariini saanutega puusaliigese ja põlveliigese asendusoperatsioonil teise ja kolmanda faasi

uuringutes.

Põlveliigese asendusoperatsiooni uuringus diagnoositi ettenähtud raviperioodi jooksul apiksabaani

grupis 4 kopsuemboolia juhtu ja enoksapariini grupis mitte ühtegi juhtu. Kopsuemboolia suuremale

arvule selgitus puudub.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada ELIQUIS’iga läbi viidud uuringute tulemused laste

ühe või mõne alarühma kohta venoosse ja arteriaalse emboolia ning tromboosi korral (vt lõik 4.2

informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kuni 10 mg annuste puhul on apiksabaani absoluutne biosaadavus ligikaudu 50%. Apiksabaan

imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saabub 3...4 tundi pärast tableti

manustamist. 10 mg annuse manustamine koos toiduga ei mõjuta apiksabaani AUC või Cmax väärtusi.

Apiksabaani võib võtta koos toiduga või ilma.

Kuni 10 mg suukaudsete annuste puhul on apiksabaanil lineaarne farmakokineetika, ekspositsioon

suureneb proportsionaalselt annusega. 25 mg ja suuremate annuste puhul väheneb apiksabaani

aeglustunud lahustumise tõttu imendumine ja biosaadavus. Apiksabaani ekspositsiooni näitajad

varieeruvad vähesel või keskmisel määral, mida näitab individuaalne ja uuritavate vaheline

varieeruvus vastavalt 20% CV ja 30% CV.

Jaotumine

Inimestel on ravimi seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 87%. Jaotusruumala (Vss) on ligikaudu

21 liitrit.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon

Apiksabaanil on mitu eliminatsiooniteed. Inimesele manustatud apiksabaani annusest ligikaudu 25%

eritub metaboliitidena, millest enamus eritub roojaga. Apiksabaani eritumine neerude kaudu

moodustab ligikaudu 27% kogukliirensist. Kliinilistes ja mittekliinilistes uuringutes on täheldatud

täiendavat eritumist vastavalt sapi kaudu ja otsest eritumist soolestikust.

Apiksabaani kogukliirens on umbes 3,3 l/t ja poolväärtusaeg ligikaudu 12 tundi.

Biotransformatsioon toimub põhiliselt O-demetüülimise ja 3-oksopiperidinüülrühma hüdroksüülimise

teel. Apiksabaan metaboliseerub peamiselt CYP3A4/5 ning vähesel määral CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19

ja 2J2 kaudu. Muutumatul kujul apiksabaan on põhiline ravimiga seotud komponent inimese plasmas,

aktiivsed tsirkuleerivad metaboliidid puuduvad. Apiksabaan on transportvalkude, P-gp ja rinnavähi

resistentsusvalgu (BCRP) substraat.

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häiretel puudus mõju apiksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile. Apiksabaani

ekspositsiooni tõus oli korrelatsioonis neerufunktsiooni langusega, mida hinnati mõõdetud kreatiniini

kliirensi järgi. Kerge (kreatiniini kliirens 51...80 ml/min), keskmise raskusega (kreatiniini kliirens

30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) neerukahjustuse korral suurenes

apiksabaani plasmakontsentratsioon (AUC) vastavalt 16, 29 ja 44% võrreldes isikutega, kellel oli

normaalne kreatiniini kliirens. Neerukahjustusel puudus väljendunud toime apiksabaani

plasmakontsentratsiooni ja anti-FXa aktiivsuse vahelisele seosele.

Maksakahjustus

Uuringus, kus võrreldi kaheksat kerge maksakahjustusega (Child-Pugh A skoor 5 (n=6) ja skoor 6

(n=2)) ja kaheksat keskmise raskusega maksakahjustusega (Child-Pugh B skoor 7 (n=6) ja skoor 8

(n=2)) isikut 16 terve kontrollisikuga, ei olnud maksakahjustusega isikutel 5 mg apiksabaani

ühekordse annuse farmakokineetika ja farmakodünaamika muutunud. Anti-faktor Xa aktiivsuse ja

INR-i muutused olid võrreldavad kerge kuni mõõduka maksakahjustusega isikutel ja tervel isikutel.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel (üle 65-aastased) olid plasmakontsentratsioonid kõrgemad kui noorematel

patsientidel; keskmised AUC väärtused olid ligikaudu 32% kõrgemad.

Sugu

Naistel oli apiksabaani ekspositsioon ligikaudu 18% suurem kui meestel.

Etniline kuuluvus ja rass

I faasi uuringutest saadud andmed ei näidanud apiksabaani farmakokineetika tuvastatavat erinevust

valge nahavärviga, Aasia päritolu ja mustanahaliste isikute vahel. Leiud populatsiooni

farmakokineetilisest analüüsist patsientidel, kes said apiksabaani pärast plaanilist puusa- või

põlveliigese asendusoperatsiooni, olid kooskõlas I faasi tulemustega.

Kehakaal

Võrreldes apiksabaani ekspositsiooniga 65...85 kg kaaluvatel isikutel, oli kehakaal > 120 kg seotud

ligikaudu 30% madalama ekspositsiooniga ning kehakaal < 50 kg ligikaudu 30% kõrgema

ekspositsiooniga.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe

Farmakokineetika/farmakodünaamika (PK/PD) suhet apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja mitmete

PD tulemusnäitajate (anti-FXa aktiivsus, INR, PT, aPTT) vahel on hinnatud pärast väga erinevate

annuste (0,5...50 mg) manustamist. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse

vahelist suhet kirjeldati kõige paremini lineaarse mudeli järgi. PK/PD suhe plaanilise puusa- või

põlveliigese asendusoperatsiooni järgselt apiksabaani saanud patsientidel oli kooskõlas tervetel

isikutel kindlaks tehtuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse ja

embrüo-loote arengu prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Apiksabaaniga ravitud tiinete rottide järglastel vähenes paaritumine ja fertiilsus. Need toimed olid

minimaalsed ja neid täheldati ainult ekspositsiooni väärtuste juures, mis ületasid piisavalt inimestel

saavutatavat maksimaalset ekspositsiooni; mis osutab selle ebaolulisusele kliinilisel kasutamisel.

Korduva annusega toksilisuse uuringutes olid kõige suuremad toimed need, mis olid seotud

apiksabaani farmakodünaamilise toimega vere koagulatsiooninäitajatele. Toksilisuse uuringutes leiti

kas vähene või ilma suurenemiseta toime verejooksudele. Arvestades mittekliinilises uuringus

kasutatud liikide väiksemat tundlikkust võrrelduna inimesega tuleb nende tulemuste

ekstrapoleerimisse inimesele suhtuda ettevaatusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Veevaba laktoos

Mikrokristalne tselluloos (E460)

Kroskarmelloosnaatrium

Naatriumlaurüülsulfaat

Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate:

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Triatsetiin (E1518)

Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu-PVC/PVdC blistrid 10 õhukese polümeerikattega tabletiga. Karbis on 10, 20 ja 60 tabletti.

Alu-PVC/PVdC perforeeritud üheannuselised blistrid: 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti või

100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel