Diasykrun - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Diasykrun, 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Diasykrun, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Diasykrun, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

75 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg irbesartaani.
150 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg irbesartaani.
300 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg irbesartaani.
INN. Irbesartanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

75 mg: tabletid on valged, ellipsikujulised, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega kaetud, ühel
poolel märgis "I" ja teisel poolel märgis "75".

150 mg: tabletid on valged, ellipsikujulised, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega kaetud, ühel
poolel märgis "I" ja teisel poolel märgis "150".

300 mg: tabletid on valged, ellipsikujulised, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega kaetud, ühel
poolel märgis "I" ja teisel poolel märgis "300".


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalne hüpertensioon.
Neerukahjustuse ravi ühe osana antihüpertensiivse ravi skeemist hüpertensiooni ja II tüüpi diabeediga
patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis:
Tabletid tuleb neelata alla piisava koguse vedelikuga (nt üks klaasitäis vett). Tableti võib võtta koos
söögiga või ilma.

Tavaline soovitatav alg- ja säilitusannus on 150 mg 1 kord ööpäevas. Diasykrun annuses 150 mg üks
kord ööpäevas annab üldiselt parema 24-tunnise kontrolli vererõhu üle kui 75 mg. Siiski võib kaaluda
ravi alustamist 75 mg-ga, eriti hemodialüüsitavatel patsientidel ja üle 75-aastastel eakatel patsientidel.

Patsientidele, kellel 150 mg 1 kord ööpäevas ei taga rahuldavat vererõhu langust, võib Diasykrun"i
annust suurendada kuni 300 mg-ni või lisada raviskeemi teise antihüpertensiivse ravimi. Eriti on
diureetikumi, nt hüdroklorotiasiidi lisamine näidanud aditiivset toimet irbesartaaniga (vt lõik 4.5).

Hüpertensiivsetel II tüüpi diabeediga haigetel tuleb ravi alustada 150 mg irbesartaaniga üks kord
päevas ja tiitrida see 300 mg-ni üks kord päevas, mis on neeruhaiguse korral soovitatav säilitusannus.
Irbesartaani toime II tüüpi diabeediga haigete neerukahjustusele põhineb uuringutel, kus irbesartaani
kasutati vajaliku vererõhu väärtuste saavutamiseks lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele (vt
lõik 5.1).

Neerufunktsiooni häired: Neerufunktsiooni häiretega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Hemodialüüsitavatel patsientidel võib kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (75 mg).

Maksafunktsiooni häire: Kerge ja keskmise raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole
vaja annust kohandada. Raske maksafunktsiooni häirega patsientidega puuduvad kliinilised
kogemused.

Eakad patsiendid: Kuigi üle 75-aastastel patsientidel võib kaaluda ravi alustamist annusega 75 mg, ei
ole annuse kohandamine eakatel patsientidel tavaliselt vajalik.

Pediaatrilised patsiendid: Irbesartaani ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsuse
ebapiisavate andmete tõttu (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1).
Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravaskulaarse vedeliku mahu vähenemine: vähenenud vedelikumahu ja/või naatriumisisaldusega
patsientidel võib eriti ravi algul tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Vähenenud vedelikumaht võib
olla tingitud tugevast diureetikumravist, soola hulga piiramisest dieedis, kõhulahtisusest või
oksendamisest. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne ravi alustamist Diasykrun"iga.

Renovaskulaarne hüpertensioon: bilateraalse neeruarteri stenoosi või ühe funktsioneeriva neeru arteri
stenoosiga patsientide ravimisel reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate ravimitega on
suurenenud oht raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi seda irbesartaani puhul ei
ole dokumenteeritud, tuleb arvestada angiotensiin-II retseptorite antagonistide samasuguse toimega.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon: Diasykrun"i manustamisel neerufunktsiooni häirega
patsientidele on soovitatav perioodiliselt kontrollida seerumi kaaliumi ja kreatiniini sisaldust.
Irbesartaani manustamise kohta neerutransplantaadiga patsientidele puuduvad kliinilised kogemused.

Hüpertensiivsed II tüüpi diabeediga ja neerukahjustusega patsiendid: raske neerukahjustusega
patsientide uuringu analüüsis ei olnud kõikides alagruppides irbesartaani toimed nii neeru kui
kardiovaskulaarsete juhtude korral ühesugused. Tulemused olid vähem soodsad naistel ja mitte-
valgenahalistel patsientidel (vt lõik 5.1).

Hüperkaleemia: nagu ka teiste ravimitega, mis mõjutavad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi,
võib Diasykrun"i ravi ajal tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse, diabeetilisest neeruhaigusest
tingitud väljendunud proteinuuria ja/või südamepuudulikkuse esinemisel. Riskirühma patsientidel on
soovitav seerumi kaaliumisisalduse täpne jälgimine (vt lõik 4.5).

Liitium: liitiumi ja Diasykrun"i kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia: sarnaselt teistele
vasodilataatoritele, on aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise
kardiomüopaatiaga patsientide ravi puhul vaja olla eriti ettevaatlik.

Primaarne aldosteronism: primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele
ravile reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssimise kaudu toimivate ravimitega. Seetõttu ei ole
Diasykrun"i kasutamine soovitatav.

Üldised: patsientide puhul, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniin-
angiotensiin-aldosteroonsüsteemi aktiivsusest (nt südame raskekujulise paispuudulikkuse või
neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi sellesse süsteemi toimivate ravimitega
nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin-II retseptorite blokaatorid
seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria ja harva ägeda neerupuudulikkuse tekkega. Nagu
ükskõik millise antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise
kardiopaatia või isheemiatõvega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või ajuinfarkti.
Nagu ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, langetavad irbesartaan ja teised
angiotensiini antagonistid vererõhku mustanahalistel märgatavalt vähem kui teistel patsientidel,
võibolla seetõttu, et mustanahaliste populatsioonis on madala reniinisisaldusega seisundid
sagedasemad (vt lõik 5.1).

Pediaatrilised patsiendid: kuigi 6...16-aastastel lastel on irbesartaaniga uuringuid läbi viidud, ei saa
olemasolevate ebapiisavate andmete põhjal laiendada ravimi kasutamist lastele kuni edasiste andmete
avalikustamiseni (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).

Rasedus: ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui
ravi jätkamist AIIRA"ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil
antihüpertensiivne ravi asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal.
Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning
vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Diureetikumid jt antihüpertensiivsed ravimid: teised antihüpertensiivsed ravimid võivad suurendada
irbesartaani hüpotensiivset toimet; kuid irbesartaani on siiski ohutult kasutatud koos teiste
antihüpertensiivsete ravimitega, nt beeta-adrenoblokaatorite, kaltsiumikanalite prolongeeritud toimega
blokaatorite ja tiasiiddiureetikumidega. Eelnev ravi diureetikumi suurte annustega võib põhjustada
vedeliku mahu vähenemist ja hüpotensiooni ohtu Diasykrun"iga ravi alustamisel (vt lõik 4.4).

Kaaliumilisandid ja kaaliumi säästvad diureetikumid: reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi
toimivate teiste ravimite kasutamise kogemuste põhjal võib samaaegselt kaaliumi säästvate
diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite kasutamine,
mis suurendavad kaaliumi sisaldust seerumis (nt hepariin), põhjustada kaaliumi sisalduse suurenemist
seerumis, mistõttu nende kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Liitium: liitiumi ja AKE-inhibiitorite kooskasutamisel on teatatud liitiumi seerumikontsentratsiooni ja
toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Sarnast toimet on irbesartaaniga siiani kirjeldatud väga harva.
Seetõttu taolist kombinatsiooni ei soovitata (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine osutub
vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: angiotensiin-II antagonistide samaaegsel manustamisel
mitte-steroidsete põletikuvastaste ravimitega (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalisüülhape
(> 3 g/päevas) ja mitte-selektiivsed MSPVAd) võib antihüpertensiivne toime väheneda.
Nagu AKE-inhibiitorite, võib ka angiotensiin II antagonistide ja MSPVA-te kooskasutamine
põhjustada neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemist, sealhulgas võimalikku ägedat
neerupuudulikkust ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemist eeskätt eelnevalt nõrgenenud
neerufunktsiooniga patsientidel. Kombinatsiooni manustamine nõuab ettevaatust, eriti eakatel. Patsient
peab olema eelnevalt adekvaatselt hüdreeritud ning kaasneva ravi alustamisel ning perioodiliselt pärast
seda tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist.

Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta: hüdroklorotiasiid ei mõjutanud kliinilistes
uuringutes irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel
ja vähemal määral glükuronidatsioonil. Irbesartaani manustamisel koos varfariiniga, ravimiga, mis
metaboliseerub CYP2C9 kaudu, ei ilmnenud märkimisväärseid farmakokineetilisi ega
farmakodünaamilisi koostoimeid. CYP2C9 indutseerijate nagu näiteks rifampitsiin mõju irbesartaani
farmakokineetikale ei ole hinnatud. Irbesartaani samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini
farmakokineetikat.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus:
AIIRA kasutamine ei ole raseduse esimesel trimestril soovitatav (vt lõik 4.4). AIIRA kasutamine
raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE
inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa ka välistada selle riski
vähest suurenemist. Kuivõrd usaldusväärsed epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori
antagonistidega (AIIRA) seotud riskist puuduvad, võivad sarnased ohud olla seotud ka selle
ravimiklassiga. Kui ravi jätkamist AIIRA"ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival
patsiendil antihüpertensiivne ravi asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse
ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA"ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada
asjakohase alternatiivse raviga.

Ravi AIIRA"ga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt fetotoksilisust
(neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning toksilisust
vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).
Kui AIIRA on kasutatud raseduse teisel trimestril või hiljem on soovitatav sonograafiliselt kontrollida
loote neerufunktsiooni ja koljut.

Imikut, kelle ema on kasutanud AIIRA tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud
4.3 ja 4.4).

Imetamine:
Kuna puudub informatsioon irbesartaani kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole Diasykrun"i
kasutamine soovitatav ja eelistatav on alternatiivne ravi, millel on tõestatud ohutusprofiil imetamise
ajal, eriti kui rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Tulenevalt farmakodünaamilistest omadustest on vähetõenäoline, et irbesartaan neid võimeid mõjutab.
Autojuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvestada, et ravi ajal võib ilmneda pearinglus või
väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Platseebokontrolliga uuringutes hüpertensiooniga patsientidel ei erinenud kõrvaltoimete üldine
esinemissagedus irbesartaani grupis (56,2%) platseebo grupist (56,5%). Kliiniliste või laboratoorsete
kõrvaltoimete tekkimise tõttu tuli ravi harvem katkestada irbesartaani grupis (3,3%) kui
platseebogrupis (4,5%). Kõrvaltoimete esinemissagedus ei sõltunud annusest (soovitatud annuste
vahemikus), soost, vanusest, rassist ega ravi kestusest.

Mikroalbuminuuria ja normaalse neerufunktsiooniga diabeetilistel hüpertensiivsetel patsientidel teatati
aeg-ajalt (0,5 %) ortostaatilisest hüpotensioonist ja peapööritusest, ja seda rohkemal määral kui
platseebogrupis.

Platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles 1965 patsienti said irbesartaani, teatati
järgnevatest kõrvaltoimetest. Terminid, mis on tärnikesega (*) märgistatud, on kõrvaltoimed, mida on
täiendavalt teatatud >2% kroonilise neerupuudulikkuse ja märgatava proteinuuriaga hüpertensiivsetel
diabeedi patsientidel suuremal määral kui platseebogrupis.

Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt:
väga sage
( 1/10);
sage
(1/100 kuni < 1/10);
aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100);
harv
( 1/10000 kuni < 1/1000);
väga harv
(< 1/10000).
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Uuringud:
Väga sage:
Hüperkaleemia* ilmnes sagedamini diabeetilistel patsientidel, keda raviti
irbesartaaniga, võrreldes platseeboga. Normaalse neerufunktsiooni ja
mikroalbuminuuriaga diabeetilistel hüpertensiivsetel patsientidel esines
hüperkaleemiat ( 5,5 mEq/l) 29,4% irbesartaan 300 mg grupis ja 22%
platseebogrupis. Kroonilise neerupuudulikkuse ja väljendunud proteinuuriaga
patsientidel esines hüperkaleemiat ( 5,5 mEq/l) 46,3% irbesartaani grupi ja 26,3%
platseebo grupi patsientidel.
Sage:
Kliiniliselt mitteolulist hemoglobiini vähenemist täheldati 1,7% (sage) hilisemas
staadiumis diabeetilise neeruhaigusega hüpertensiivsetel patsientidel, keda raviti
irbesartaaniga.
Kaugelearenenud diabeetilise neeruhaigusega hüpertensiivsetel patsientidel, keda
raviti irbesartaaniga, täheldati 1,7% uuritutest hemoglobiini* väärtuse kliiniliselt
mitteolulist alanemist.

Südame häired:
Aeg-ajalt:
tahhükardia.

Närvisüsteemi häired:
Sage:
pearinglus, ortostaatiline pearinglus*.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:
Aeg-ajalt:
köha.

Seedetrakti häired:
Sage:
iiveldus/oksendamine.
Aeg-ajalt:
kõhulahtisus, düspepsia/kõrvetised.

Lihas-skeleti, ja sidekoe kahjustused:
Sage:
lihasskeleti valu*.

Vaskulaarsed häired:
Sage:
ortostaatiline hüpotensioon*.
Aeg-ajalt:
nahaõhetus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Sage:
väsimus.
Aeg-ajalt:
valu rindkeres.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:
Aeg-ajalt:
seksuaalfunktsiooni häired.

Turustamisjärgselt on lisaks esinenud järgmised kõrvaltoimeid, need pärinevad spontaansetest
teatistest ning seetõttu ei ole teada nende kõrvaltoimete esinemissagedus:

Närvisüsteemi häired:
Peavalu.

Kõrva ja labürindi kahjustused:
Tinnitus.

Seedetrakti häired:
Maitsehäired.

Neeru ja kuseteede häired:
Neerufunktsiooni langus k.a neerupuudulikkus riskigrupi patsientidel (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Leukotsütoklastiline vaskuliit.

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused:
Artralgia, müalgia (mõnel juhul on kaasnenud kreatiinkinaasi taseme tõus plasmas), lihaskrambid.

Ainevahetus- ja toitumishäired:
Hüperkaleemia.

Immuunsüsteemi häired:
Ülitundlikkusreaktsioonid, nagu angioödeem, lööve, urtikaaria.

Maksa ja sapiteede häired:
Hepatiit, muutused maksafunktsiooni näitajates.

Pediaatrilised patsiendid
Randomiseeritud uuringus, kus osales 318 hüpertensiivset last ja noorukit vanuses 6...16 aastat,
täheldati 3-nädalases topeltpimedas faasis järgnevaid ravimiga seotud kõrvaltoimeid: peavalu (7,9%),
hüpotensiooni (2,2%), pearinglust (1,9%), köha (0,9%). Selle uuringu 26-nädalases avatud faasis
täheldati 2%-l pediaatrilistel patsientidel laboratoorsetest näitajatest kõige sagedamini kõrvalekaldeid
kreatiniini (6,5%) ja CK taseme tõusus.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid
Täiskasvanutel, kellele manustati kuni 900 mg/ööpäevas 8 nädala jooksul, ei avaldunud toksilisust.
Üleannustamise korral tekivad kõige suurema tõenäosusega hüpotensioon ja tahhükardia; võib tekkida
ka bradükardia.

Ravi
Üleannustamise ravi kohta ei ole spetsiifilist informatsiooni. Patsiendid peavad olema pideva
järelevalve all, ravi on sümptomaatiline ja toetav. Kutsuda esile oksendamine ja/või teha maoloputust.
Üleannustamise ravis on soovitatav manustada aktiivsütt. Irbesartaan ei ole hemodialüüsitav.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin-II antagonist, ATC-kood: C09CA04

Toimemehhanism
Irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin-II retseptori (tüüp AT1)
antagonist. Eeldatavasti blokeerib ta kõik angiotensiin II AT1-retseptoriga seotud toimed, olenemata
angiotensiin II päritolust ja sünteesi teest. Angiotensiin-II (AT1) retseptorite selektiivne antagonism
põhjustab plasmas reniini ja angiotensiini II sisalduse suurenemist ning aldosterooni
pathy Trial (IDNT)" uuring näitas, et irbesartaan vähendab kroonilise
neerupuudlikkusega neeruhaigetel haiguse progresseerumist ja proteinuuriat. IDNT oli topeltpime,
kontrollgrupiga, haigestumuse ja suremuse uuring, kus võrreldi irbesartaani, amlodipiini ja platseebot.
1715 patsiendil, kellel esinesid hüpertensioon, teist tüüpi diabeet, proteinuuria ( 900 mg/päevas) ja
seerumi kreatiniini kontsentratsioon oli vahemikus 1...3 mg/dl (IDNT), uuriti irbesartaani pikaajalist
(keskmine 2,6 aastat) toimet neeruhaiguse progresseerumisele ja üldsuremusele. Irbesartaani annused
tiitriti 75-lt 300 mg-ni, amlodipiini annused 2,5-lt 10 mg-ni, või kasutati platseebot.
Kõikide ravigruppide patsiendid said tüüpiliselt 2 kuni 4 antihüpertensiivset ravimit (nt diureetikumi,
beeta-adrenoblokaatorit, alfa-adrenoblokaaatorit), et saavutada ettenähtud vererõhu väärtus 135/85
mmHg või 10 mmHg süstoolse rõhu langus, kui algväärtus oli > 160 mmHg. 60% platseebogrupi
patsientidest saavutas sellise soovitud vererõhu väärtuse, kusjuures irbesartaani ja amlodipiini grupis
oli see vastavalt 76% ja 78%. Irbesartaan vähendas märgatavalt esmase liit-tulemusnäitaja (seerumi
kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaigus (end-stage renal disease,
ESRD) või surm) suhtelist riski. Ligikaudu 33% irbesartaani grupi patsientidest esines esmane
liittulemusnäitaja, võrreldes 39% ja 41% platseebo ja amlodipiini grupis [suhtelise riski alanemine
20% vs platseebo (p = 0,024) ja suhtelise riski alanemine 23% võrreldes amlodipiiniga (p = 0,006)].
Kui analüüsiti esmase liit-tulemusnäitaja üksikuid komponente, ei täheldatud mingit toimet
üldsuremusele, kuid leiti positiivne trend ESRD sageduse alanemises ja täheldati märkimisväärset
vähenemist seerumi kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumises.

Ravitoime määramiseks jälgiti alagruppe vastavalt soole, rassile, vanusele, diabeedi kestusele,
vererõhu algväärtusele, seerumi kreatiniinikontsentratsioonile ja albumiini ekskretsioonile. Naiste ja
mustanahaliste hulgas, kes moodustasid kõikidest uuritavatest vastavalt 32% ja 26%, ei olnud soodne
toime neerudele ilmne, kuigi usaldusvahemik seda ei välista. Fataalseid ja mittefataalseid
kardiovaskulaarseid tüsistusi hõlmava teisese tulemusnäitaja osas ei olnud uuritavate kolme grupi
vahel erinevust, kuigi naistel esines irbesartaani rühmas platseeboga võrreldes rohkem ja meestel
vähem mittefataalset müokardiinfarkti.
Amlodipiiniga võrreldes oli irbesartaani saanud naistel sagedamini mittefataalset müokardiinfarkti ja
insulti, samas vähendas irbesartaan amlodipiiniga võrreldes uuritavate hospitaliseerimise sagedust.
Nende leidude mehhanismi naistel ei osata seletada.

Uuring "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes
Mellitus (IRMA 2)" näitas, et 300 mg irbesartaani lükkab mikroalbuminuuriaga patsientidel edasi
proteinuuria avaldumist. IRMA 2 oli platseebo-kontrolliga topeltpime haigestumuse uuring 590-l
patsiendil teist tüüpi diabeedi, mikroalbuminuuria (30...300 mg) ja normaalse neerufunktsiooniga
(seerumi kreatiniin 1,5 mg/dl meestel ja < 1,1 mg/dl naistel). Uuring käsitles irbesartaani pikaajalist
(2 aastat) toimet kliinilise (manifesteerunud) proteinuuria (uriini albumiini ekskretsiooni määr (urinary
albumin excretion rate, UAER) > 300 mg/ööpäevas ja UAER suurenemine vähemalt 30%
algväärtusest) tekkele. Ettemääratud vererõhu eesmärkväärtus oli 135/85 mmHg. Lisaks anti ka teisi
antihüpertensiivseid ravimeid (v.a AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptorite antagonistid ja
dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali blokaatorid), et saavutada vajalikku vererõhu väärtust. Kuigi
kõikides gruppides saavutati sarnane vererõhu väärtus, tekkis väljendunud proteinuuria irbesartaani
300 mg grupis harvem (5,2%) võrreldes platseebogrupi (14,9%) või irbesartaani 150 mg grupiga
(9,7%), näidates suhtelise riski 70% alanemist võrreldes platseeboga (p= 0,0004) suurema annuse
korral. Glomerulaarfiltratsiooni (GFR) määra kaasnevat paranemist ravi esimese kolme kuu jooksul ei
täheldatud. Kliiniliselt avaldunud proteinuuria tekke aeglustumine avaldus juba kolme kuu pärast ja
püsis kogu 2-aastase perioodi jooksul. Normoalbuminuuria (< 30 mg/ööpäevas) tekkis sagedamini
irbesartaani 300 mg grupis (34%) kui platseebogrupis (21%).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Suukaudsel manustamisel imendub irbesartaan hästi: absoluutse biosaadavuse uuringute andmetel
umbes 60...80%. Samaaegne toidu tarbimine ei mõjuta märkimisväärselt irbesartaani biosaadavust.
Plasmavalkudega seondub umbes 96%, vere rakuliste komponentidega seondumine on ebaoluline.
Jaotusruumala on 53...93 liitrit.
Pärast suukaudset või intravenoosset 14C märgistatud irbesartaani manustamist moodustas 80...85%
plasmas ringlevast radioaktiivsusest muutumatul kujul irbesartaan. Irbesartaan metaboliseeritakse
maksas glükuroniidkonjugatsiooni ja oksüdatsiooni tee. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on
irbesartaanglükuroniid (umbes 6%). In vitro uuringud näitavad, et irbesartaan oksüdeeritakse esmalt
tsütokroom P450 ensüümi CYP2C9 poolt; isoensüüm CYP3A4 toime on ebaoluline.

Irbesartaani farmakokineetika on 10...600 mg annuste kasutamisel lineaarne ja proportsionaalne
annusega. Üle 600 mg (2-kordne maksimaalne soovitatud annus) suukaudsete annuste kasutamisel oli
imendumise suurenemine vähem kui proportsionaalne, selle nähtuse mehhanism ei ole selge.
Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,5...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Organismi
totaalne kliirens ja renaalne kliirens olid vastavalt 157...176 ja 3...3,5 ml/min. Irbesartaani lõplik
eliminatsiooni poolväärtusaeg on 11...15 tundi. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 3 päeva pärast
ravi alustamist 1 kord ööpäevas manustamisel Korduval 1 kord ööpäevas manustamisel täheldati
vähest irbesartaani kumuleerumist plasmas (<20%). Uuringus täheldati hüpertensiooniga
naispatsientidel pisut suuremat plasmakontsentratsiooni. Kuid irbesartaani poolväärtusaegades ja
kumulatsioonis erinevusi ei esinenud. Naispatsientidel ei ole vaja annust kohandada. Irbesartaani AUC
ja Cmax olid pisut suuremad eakatel patsientidel ( 65-aastastel) kui noorematel isikutel (18 kuni 40-
aastastel). Kuid poolväärtusaeg ei olnud märkimisväärselt muutunud. Eakatel patsientidel ei ole vaja
annust kohandada.
Irbesartaan ja tema metaboliidid erituvad nii biliaarset kui ka renaalset teed pidi. Pärast 14C
irbesartaani manustamist kas suukaudselt või intravenoosselt määrati umbes 20% radioaktiivsusest
uriinist ja ülejäänu roojast. Vähem kui 2% annusest eritub uriiniga muutumatu irbesartaanina.

23-l hüpertensiivsel lapsel määrati irbesartaani farmakokineetilisi näitajaid, manustades ravimit ühe- ja
mitmekordselt ööpäevases annuses (2 mg/kg) kuni maksimumannuseni 150 mg irbesartaani ööpäevas
nelja nädala vältel. Nendest 23 lapsest, kahekümne ühel oli farmakokineetika võrreldav täiskasvanu
omaga (12 last üle 12 aastased, 9 last olid vanuses 6...12 aastat). Tulemused näitasid, et Cmax, AUC ja
kliirens olid võrreldavad täiskasvanute andmetega, kes said päevas 150 mg irbesartaani. Üks kord
päevas manustamise korral täheldati irbesartaani piiratud akumuleerumist plasmas (18%).

Neerukahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerukahjustusega või
hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsiga organismist eemaldatav.

Maksakahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge ja keskmise
raskusega maksatsirroosiga patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientidega ei ole uuringuid
tehtud.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset süsteemset või
sihtorganile toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid irbesartaani suured
annused ( 250 mg/kg/ööpäevas rottidel ja 100 mg/kg/ööpäevas makaakidel) languse
punavereliblede parameetrites (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit). Irbesaartaani väga suurte
annuste ( 500 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes degeneratiivsed
muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid, plasma uurea ja
kreatiniini sisalduse tõus), mida arvatakse tekkivat sekundaarsena ravimi hüpotensiivsele toimele, mis
viib renaalse perfusiooni alanemisele. Veel enam, irbesartaan tekitab jukstaglomerulaarrakkude
hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses 90 mg/kg/ööpäevas, makaakidel 10 mg/kg/ööpäevas).
Kõik need muutused arvati olevat seotud irbesartaani farmakoloogilise toimega. Irbesartaani
terapeutilised annused inimesel ei paista omavat jukstaglomerulaarrakkude
hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust.

Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud.

Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti lootel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud
kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis
varane abort annustes, mis on emasorganismile toksiline, k.a surmav. Ei küülikutel ega rottidel ei
täheldatud teratogeenset toimet.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Kroskarmelloosnaatrium (E468)
Mikrokristalne tselluloos (E460)
Hüpromelloos (E464)
Mannitool (E421)
Magneesiumstearaat (E572)
Kolloidne ränidioksiid, veevaba (E551)

Tableti kate:
Hüdroksüpropüültselluloos (E463)
Hüpromelloos (E464)
Makrogool 400
Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (PVC/PVdC-Alu blister)
Tabletipurk (HDPE) niiskust imava ainega ja LDPE korgiga.

Pakendi suurused:

Blister:
Diasykrun 75 mg: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletti.
Diasykrun 150 mg: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletti.
Diasykrun 300 mg: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletti.

Tabletipurk:
Diasykrun 75 mg: 30, 60, 250 tabletti.
Diasykrun 150 mg: 30, 60, 250 tabletti.
Diasykrun 300 mg: 30, 60, 250 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks <käsitlemiseks>

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Medis ehf,
Reykyavikurvegur 78,
220 Hafnarfjordur,
Island


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

75 mg: 662409
150 mg: 662309
300 mg: 662209


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.12.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2009.