Puudub Eestis kehtiv müügiluba või meil ei ole andmeid veel

Celsentri

Artikli sisukord

Celsentri

CELSENTRI on ravim, mis sisaldab toimeainena maravirokit. Seda turustatakse siniste ovaalsete tablettidena (150 või 300 mg).

CELSENTRI

 


Mis on CELSENTRI?

CELSENTRI on ravim, mis sisaldab toimeainena maravirokit. Seda turustatakse siniste ovaalsete tablettidena (150 või 300 mg).

Milleks CELSENTRIt kasutatakse?

CELSENTRI on viiruseravim. Seda kasutatakse koos teiste viiruseravimitega omandatud immuunpuudulikkuse sündroomi (AIDS) põhjustava inimese I tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) nakkuse raviks täiskasvanutel.
CELSENTRIt kasutatakse ainult patsientidel, kellel on HIV-nakkust varem ravitud, ja ainult sel juhul, kui nende HIV-1-nakkus on CCR5ga seonduv, mis määratakse kindlaks vereanalüüsiga. See tähendab, et rakku nakatades kinnitub viirus raku pinnal valgule CCR5. Seda ravimit saab üksnes retsepti alusel.

Kuidas CELSENTRIt kasutatakse?

Ravi CELSENTRIga peab alustama HIV-nakkuse ravis kogenud arst. Arst peab enne ravi kontrollima, kas patsiendi veri on nakatunud ainult CCR5ga seonduva viirusega, kasutades värsket vereproovi ja usaldusväärset tropismianalüüsi.
Soovituslik annus on 150, 300 või 600 mg kaks korda päevas, olenevalt teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest. Ravimit võib manustada koos toiduga või ilma. CELSENTRI kasutamisel üle 65 aasta vanustel ja maksaprobleemidega patsientidel peab olema ettevaatlik. Neeruprobleemidega patsientidel võib osutuda vajalikuks manustada CELSENTRIt harvemini, kui nad kasutavad samaaegselt teisi ravimeid, mis lagunevad kehas (metaboliseeruvad) samal viisil kui CELSENTRI, ning neil tekkivat ravivastust tuleb hoolikalt jälgida. Täpsem teave on esitatud ravimi omaduste kokkuvõttes, mis on samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa.
Puudub teave muud liiki HIV-ravimite asendamise kohta CELSENTRIga patsientidel, kelle HIV-ravi on edukas ja viirus on verest kadunud. Teavet ei ole ka CELSENTRI uuesti kasutama hakkamise kohta patsientidel, kes on seda varem kasutanud, kuid kellel see enam ei toiminud. Sellistel juhtudel tuleb kaaluda muude ravimite kasutamist.

Kuidas CELSENTRI toimib?

CELSENTRIs toimeainena sisalduv maravirok on CCR5 antagonist. See blokeerib valku CCR5, mida leidub HIV-nakkusega keharakkude pinnal. CCR5ga seonduv HIV kasutab seda valku rakkudesse sisenemiseks. Valgule kinnitumisega takistab maravirok selle sisenemist rakkudesse. Maravirok ei saa toimida, kui vereanalüüsis sisalduv viirus kinnitub teisele valgule CXCR4 või kui see võib kinnituda nii valgule CCR5 kui ka CXCR4. Kuna HIV võib paljuneda ainult rakkudes, vähendab CELSENTRI selle kasutamisel koos teiste viiruseravimitega CCR5ga seonduva HIV taset patsiendi veres ja hoiab seda madalana. CELSENTRI ei ravi HIV-nakkust ega AIDS-i, kuid võib immuunsüsteemile avalduvat kahjustavat mõju edasi lükata või tagasi pöörata ning vähendada AIDSiga seotud nakkuste ja haiguste tekkimise ohtu.

Kuidas CELSENTRIt uuriti?

Enne inimuuringuid kontrolliti CELSENTRI toimet muude katsetega.
CELSENTRI kasutamist uuriti kahes põhiuuringus, milles osales kokku 1076 CCR5ga seonduva HIV- nakkusega patsienti. Patsiendid olid kasutanud muid HIV-ravimeid vähemalt kuus kuud, kuid need olid lakanud toimimast. CELSENTRI toimet selle kasutamisel üks või kaks korda päevas võrreldi platseebo toimega (näiv ravim). Kõik patsiendid kasutasid ka optimeeritud foonravi (muude viiruseravimite kombinatsioon, mis valiti igale patsiendile individuaalselt, et HIV tase tema veres võimalikult rohkem väheneks). Efektiivsust hinnati põhiliselt vere HIV-tasemetes (viiruskoormuses) 24 nädala pärast toimunud muutuse järgi.

Milles seisneb uuringute põhjal CELSENTRI kasulikkus?

CELSENTRI vähendas selle kasutamisel koos optimeeritud foonraviga viiruskoormust efektiivsemalt kui platseebo. Kahe uuringu kokkuvõttes olid viiruskoormused vähenenud pärast 24-nädalast ravi patsientidel, kelle optimeeritud foonravile oli lisatud CELSENTRIt, keskmiselt 99% võrra, võrreldes 90%-ga patsientidel, kellele lisati platseebot. CELSENTRI lisamisel optimeeritud foonravile oli patsientide osakaal, kellel HIV-taset veres ei avastatud, ligikaudu 45%, võrreldes 23%-ga patsientidest, kes said ainult optimeeritud foonravi. Samasuguseid tulemusi täheldati ka patsientidel, kes jätkasid ravi CELSENTRIga 300 mg kaks korda päevas 48 nädala jooksul. Üks ja kaks korda päevas manustatavate CELSENTRI annuste efektiivsus oli sarnane. Kaks korda päevas manustatav annus oli siiski veidi efektiivsem patsientidel, kellel oli suure viiruskoormuse, madala immuunsusetaseme või kättesaadavate ravivõimaluste vähesuse tõttu oht vähema ravivastuse tekkimiseks HIV-ravile.

Millised on CELSENTRIga kaasnevad riskid?

Kõige sagedam kõrvalnäht CELSENTRI kasutamisel (täheldatud rohkem kui 1 patsiendil 10st) on iiveldus. CELSENTRI kohta teatatud kõrvalnähtude täieliku loetelu leiate pakendi infolehelt. CELSENTRIt ei tohi kasutada patsiendid, kes võivad olla ülitundlikud (allergilised) maraviroki, pähklite, soja või mõne muu selle ravimi koostisaine suhtes.
Nagu teistegi HIV-ravimite puhul, võivad CELSENTRIt kasutavaid patsiente ohustada immuunsuse reaktivatsiooni sündroom (immuunsüsteemi taastumisest põhjustatud nakkusesümptomid) või osteonekroos (luukoe hävimine). Maksaprobleemidega (sealhulgas B- või C-hepatiidi nakkus) patsientidel võib CELSENTRI kasutamisel suureneda maksakahjustuse oht.

Miks CELSENTRI heaks kiideti?

Inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee jõudis otsusele, et CELSENTRI kasulikkus selle kasutamisel koos teiste retroviiruseravimitega varem ravitud täiskasvanud patsientidel, kellel veres on avastatav ainult CCR5ga seonduv HIV-1 nakkus, on suurem kui sellega kaasnevad riskid. CELSENTRIle soovitati anda müügiluba.

Muu teave CELSENTRI kohta

Euroopa Komisjon väljastas CELSENTRI müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, ettevõttele Pfizer Limited 18. septembril 2007.

Kokkuvõtte viimane uuendus: 08-2007.
 

 


 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CELSENTRI 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldine kirjeldus

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg maravirokit.

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Üks 150 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,84 mg sojaletsitiini.

Abiained

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sinised, kaksikkumerad, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, millele on reljeefselt kirjutatud “MVC 150”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

CELSENTRI on kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega näidustatud ainult CCR5ga seonduva HIV-1 avastatava infektsiooni raviks täiskasvanutel, kes on juba eelnevalt vastavat ravi saanud (vt lõik 4.2).

Näidustus põhineb ohutus ja tõhususandmetel, mis saadi topeltpimedatest platseebokontrollitud uuringutest patsientidega, kes olid saanud eelnevalt HIV vastast ravi (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV infektsiooni ravis kogenud arst.

Enne CELSENTRI võtmist tuleb hästi valideeritud ja tundlikku määramismeetodit kasutades värskelt võetud vereproovis kindlaks teha, et tuvastatav on ainult CCR5ga seonduv HIV-1 tüvi (st CXCR4 või duaalse/segatüüpi tropismiga viirused ei ole tuvastatavad). CELSENTRI kliinilistes uuringutes kasutati Monogram Trofile testi (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Praegu hinnatakse teisi fenotüübi ja genotüübi määramise teste. Viiruse tropismi ei saa haigusloo ja seisnud vereproovide põhjal täpselt ennustada.

Praegu ei ole andmeid CELSENTRI korduva kasutamise kohta patsientidel, kellel antud momendil on tuvastatav vaid CCR5ga seonduv HIV-1 tüvi, kuid kellel on varem ravi CELSENTRIga (või teiste CCR5 antagonistidega) CXCR4ga seonduvate või duaalse/segatüüpi tropismiga viiruste puhul ebaõnnestunud. Ei ole andmeid teise retroviiruse vastasesse klassi kuuluvalt ravimilt CELSENTRIle ülemineku kohta viroloogilise supressiooniga patsientidel. Tuleks kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.

Täiskasvanud: soovitatav CELSENTRI annus on 150 mg, 300 mg või 600 mg kaks korda ööpäevas sõltuvalt koostoimetest samaaegselt manustatavate retroviiruse vastaste ravimite ja muude ravimitega (vt tabelit 2 lõigus 4.5). CELSENTRIt võib võtta koos toiduga või ilma.

Lapsed: CELSENTRIt ei soovitata kasutada lastel ohutuse, tõhususe ja farmakokineetiliste andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid: kogemus ravimi kasutamise kohta patsientidel vanuses >65 aastat on piiratud (vt lõik 5.2), seetõttu tuleb CELSENTRIt sellel patsientide populatsioonil kasutada ettevaatusega.

Neerukahjustusega patsiendid:

• proteaasi inhibiitorid (v.a tipranaviir/ritonaviir), annuse kohandamine on vajalik vaid nendel neerukahjustusega patsientidel, kes saavad tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid, nagu

ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin.

CELSENTRIt tuleb kasutada ettevaatlikult raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min), kes saavad samal ajal tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <80 ml/min), sealhulgas dialüüsravi saavatel terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega (ESRD) patsientidel tuleb CELSENTRI annust ja annustamisintervalle kohandada (vt tabel 1 allpool). Toodud annustamisjuhised põhinevad lisaks erineva neerukahjustuse astmega patsientide farmakokineetiliste andmete modelleerimisele ka neerukahjustusega patsientidel läbi viidud uuringu andmetel (vt lõik 5.2).

Tabel 1. Annuse ja annustamisintervallide kohandamine neerukahjustusega patsientidel

CELSENTRI soovitatav annustamisintervall

Kreatiniini kliirens

<80 ml/min

Manustamisel ilma tugevate CYP3A4 inhibiitoriteta või manustamisel koos tipranaviiri/ritonaviiriga

Annustamisintervalle ei ole vaja muuta

Manustamisel koos fosamprenaviiri/ritonaviiriga

CELSENTRI 150 mg iga 12 tunni järel

Manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, nagu sakvinaviir/ritonaviir, lopinaviir/ritonaviir, darunaviir/ritonaviir, atasanaviir/ritonaviir, ketokonasool

CELSENTRI 150 mg iga 24 tunni järel

Maksakahjustusega patsiendid: maksakahjustusega patsientidel kasutamise kohta on andmed piiratud, seetõttu tuleb CELSENTRIt sellel patsientide populatsioonil kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, maapähkli, soja või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

CELSENTRIt tuleb võtta ühe osana retroviirusevastasest raviskeemist. CELSENTRIt tuleb optimaalselt kombineerida teiste retroviirusevastaste ravimitega, millele patsiendi viirus on tundlik (vt lõik 5.1).

CELSENTRIt tohib kasutada ainult siis, kui hästi valideeritud ja tundlikku määramismeetodit kasutades on tuvastatav vaid CCR5ga seonduv HIV-1 tüvi (st CXCR4 või duaalse/segatüüpi tropismiga viirused ei ole tuvastatavad) (vt lõigud 4.1, 4.2 ja 5.1). CELSENTRI kliinilistes uuringutes kasutati Monogram Trofile testi. Praegu hinnatakse teisi fenotüübi ja genotüübi määramise teste. Viiruse tropismi ei saa haigusloo ja seisnud vereproovide põhjal täpselt ennustada.

HIV-1 nakkusega patsientidel esineb aja jooksul viiruse tropismi muutumine. Seetõttu tuleb patsientidel ravi alustada kohe pärast tropismi testimist.

On näidatud, et väikese viiruse populatsiooni varem tuvastamata CXCR4ga seonduval viirusel on resistentsus teistesse klassidesse kuuluvate retroviiruse vastaste ainete suhtes samasugune kui CCR5ga seonduval viirusel.

CELSENTRIt ei soovitata kasutada varem mitteravitud patsientidel selles populatsioonis läbi viidud kliinilise uuringu alusel (vt lõik 5.1).

Annuse kohandamine: kui CELSENTRIt manustatakse koos CYP3A4 inhibiitorite ja/või indutseerijatega, peavad arstid CELSENTRI annust vastavalt kohandama, sest need ravimid võivad mõjutada maraviroki kontsentratsioone ja ravitoimet (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Selle ravimi kombineerimisel teiste retroviirusevastaste ravimitega tuleb täiendava teabe saamiseks tutvuda ka nende ravimite omaduste kokkuvõtetega.

Teave patsientidele: patsiente tuleb hoiatada, et ei ole tõestatud retroviirusevastaste ravimite, sealhulgas CELSENTRI ennetav toime HIV ülekandumisriskile teistele inimestele sugulisel teel või nakatunud vere kaudu. Inimesed peavad jätkama sobivate kaitsevahendite kasutamist. Patsiente tuleb teavitada ka sellest, et CELSENTRI ei ravi HIV-1 infektsiooni.

Posturaalne hüpotensioon: kui uuringute käigus tervetel vabatahtlikel manustati CELSENTRIt suuremates annustes kui soovitatav annus, täheldati neil posturaalset hüpotensiooni sagedamini kui platseeborühmas. Samas oli III faasi uuringutes, mille käigus CELSENTRIt manustati soovitatavates annustes HIV nakkusega patsientidele, posturaalse hüpotensiooni esinemissagedus võrreldav platseebogrupis täheldatuga (ligikaudu 0,5%). Ettevaatlik tuleb olla CELSENTRI manustamisel patsientidele, kelle anamneesis on posturaalne hüpotensioon või kes kasutavad samaaegselt vererõhku langetavaid ravimeid.

Võimalik toime immuunsusele: CCR5 antagonistid võivad potentsiaalselt nõrgendada immuunvastust mõnedele nakkustele. Seda tuleb arvestada eriti selliste nakkuste ravimisel, nagu aktiivne tuberkuloos ja invasiivsed seennakkused. AIDSiga kaasnevate nakkuste esinemissagedus oli pöördelise tähtsusega uuringutes CELSENTRI ja platseeborühmas sarnane.

Kardiovaskulaarne ohutus: CELSENTRI kasutamise kohta tõsise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel on andmed piiratud, seetõttu tuleb nende patsientide ravimisel CELSENTRIga olla ettevaatlik. Pöördelise tähtsusega uuringutes varem ravitud patsientidel (MOTIVATE) esines südamepärgarteritõbe sagedamini CELSENTRIga ravitud patsientidel kui nendel, kes said platseebot (jälgimisajal 11 juhtu 609 patsiendiaasta jooksul vs. 0 juhtu 111 patsiendiaasta jooksul). Varem ravimata patsientide uuringus (MERIT) esines selliseid nähte sama vähesel määral nii CELSENTRI kui ka kontrollravimi (efavirensi) kasutamise puhul.

Kui CELSENTRIt manustati tervetele vabatahtlikele soovitatavast suuremates annustes, täheldati neil sümptomaatilist posturaalset hüpotensiooni sagedamini kui platseeborühmas. Samas oli III faasi uuringutes, kus CELSENTRIt manustati soovitatavates annustes HIV-infektsiooniga patsientidele, posturaalse hüpotensiooni esinemismäär võrreldav platseebo või võrdlusravimi puhul täheldatuga. Ettevaatlik tuleb olla CELSENTRI manustamisel patsientidele, kelle anamneesis on posturaalne hüpotensioon või kes kasutavad samal ajal ravimeid, mis teadaolevalt langetavad vererõhku.

Latentsete infektsioonide reaktivatsiooni sündroom: raske immuunpuudulikkusega HIV infektsiooniga patsientidel võivad retroviirusevastase kombineeritud ravi (combination antiretroviral therapy – CART) alustamisel tekkida põletikureaktsioonid asümptomaatiliste või organismis esinevate oportunistlike patogeenidega ja põhjustada raskeid kliinilisi seisundeid või sümptomite ägenemist. Tavaliselt täheldatakse selliseid reaktsioone CART-ravi alustamise esimeste nädalate või kuude jooksul. Olulised näited on tsütomegaloviirusest põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakterite infektsioonid ning Pneumocystis jiroveci (varem tuntud kui Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud kopsupõletik. Ükskõik millist põletikusümptomit tuleb hinnata ja alustada vajadusel ravi.

Osteonekroos: kuigi etioloogiat peetakse mitmeteguriliseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suur kehamassi indeks), on teatatud osteonekroosi juhtudest kaugelearenenud HIV haigusega patsientidel ja/või pikaajalise kombineeritud retroviiruse vastase ravi (CART) puhul. Patsientidele tuleb soovitada arsti poole pöördumist, kui neil esinevad liigesevalud, liigeste jäikus või liikumisraskused.

Ohutus maksale: CELSENTRI ohutust ja tõhusust ei ole märkimisväärse maksatalitluse häirega patsientidel spetsiifiliselt uuritud.

CELSENTRI kasutamisega seoses on teatatud allergilise iseloomuga maksatoksilisuse ja maksapuudulikkuse juhtudest. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus on teatatud allergilise iseloomuga maksatoksilisuse esinemise juhust, mis võis olla põhjustatud CELSENTRIst. Peale selle täheldati varem ravitud HIV-nakkusega isikutel läbi viidud uuringutes CELSENTRI kasutamisel maksa kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, kuigi maksatalitluse testide tulemustes ei leitud 3. kuni 4. astme (ACTG kriteeriumide järgi) kõrvalekallete üldist suurenemist (vt lõik 4.8). Maksa ja sapiteede häireid täheldati varem ravimata patsientidel aeg-ajalt ja need olid erinevate ravirühmade võrdlemisel tasakaalus (vt lõik 4.8). Olemasoleva maksahaigusega, sealhulgas aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel võib kombineeritud retroviiruse vastase ravi ajal sagedamini esineda maksatalitluse häireid ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale.

Kui nendel patsientidel täheldatakse ägeda hepatiidi nähte ja sümptomeid, eriti kui kahtlustatakse ravimiga seotud ülitundlikkust või koos maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemisega kaasneb lööve või teised võimalikule ülitundlikkusele viitavad süsteemsed sümptomid (nt sügelev lööve, eosinofiilia või IgE sisalduse suurenemine), peab tõsiselt kaaluma CELSENTRI-ravi katkestamist.

Et andmed kaasneva B- või C-hepatiidi infektsiooniga patsientide kohta on väga piiratud, tuleb neid patsiente CELSENTRIga ravides olla eriti ettevaatlik. Samaaegse B- ja/või C-hepatiidiviiruse vastase ravi korral saab viidata ka nende ravimite kohta käivale olulisele teabele.

Ravimi kasutamise kogemus nõrgenenud maksafunktsiooniga patsientidel on piiratud ja seetõttu peavad sellised patsiendid kasutama CELSENTRIt ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Neerukahjustus: Tõsise neerupuudulikkusega patsientidel, kes saavad ravi proteaasi inhibiitorite löökannuste ja CELSENTRIga, on suurem risk posturaalse hüpotensiooni tekkeks. See risk tuleneb maraviroki maksimaalsete plasmakontsentratsioonide potentsiaalsest suurenemisest CELSENTRI samaaegsel manustamisel koos proteaasi inhibiitorite löökannustega. Posturaalse hüpotensiooni tekkerisk on kõrgeim CELSENTRI samaaegsel manustamisel koos proteaasi inhibiitoritega, millel on kõige tugevam CYP3A4 inhibeeriv toime (sakvinaviir/ritonaviir, darunaviir/ritonaviir, lopinaviir/ritonaviir). Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võivad sageli kaasuvana esineda kardiovaskulaarsüsteemi haigused, mistõttu võib neil olla suurenenud risk posturaalse hüpotensiooni poolt vallandatavate kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks. Raske neerukahjustusega patsientidel, kes saavad samaaegset ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, ei ole uuringuid läbi viidud. Annuse kohandamise soovitused põhinevad modelleerimisel ja simulatsioonidel (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2).

Sojaletsitiin: CELSENTRI sisaldab sojaletsitiini. Kui patsient on ülitundlik maapähkli või sojaoa suhtes, ei tohi CELSENTRIt kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Maravirok on tsütokroom P450 CYP3A4 substraat. CELSENTRI samaaegne manustamine ensüümi CYP3A4 indutseerijatega võib vähendada maraviroki kontsentratsiooni ja nõrgendada tema ravitoimet. CELSENTRI koosmanustamine CYP3A4 inhibiitoritega võib maraviroki plasmakontsentratsiooni suurendada. CELSENTRI samaaegsel manustamisel CYP3A4 inhibiitorite ja/või indutseerijatega on soovitatav CELSENTRI annuste kohandamine. Täpsemad detailid samaaegselt manustatavate ravimite kohta on toodud allpool (vt tabel 2).

Inimese maksa mikrosoomide ja rekombinantsete ensüümsüsteemidega läbi viidud uuringud on näidanud, et maravirok kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei inhibeeri enamikke P450 ensüümisüsteemi ensüüme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4). Maravirokil ei olnud kliiniliselt olulist toimet midasolaami, suukaudselt manustatavate etinüülöstradioolil ja levonorgestreelil põhinevate kontratseptiivide farmakokineetikale ega 6β-hüdroksükortisooli/kortisooli suhtele uriinis, mis viitab sellele, et see ravim ei inhibeeri ega indutseeri in vivo ensüümi CYP3A4. Suuremate maraviroki kontsentratsioonide puhul ei saa välistada võimalikku CYP2D6 inhibeerimist. In vitro ja kliinilistel uuringutel põhinevad andmed näitavad, et maraviroki mõju samaaegselt manustatavate ravimite farmakokineetikale on nõrk.

Renaalne kliirens moodustab ligikaudu 23% maraviroki täielikust kliirensist, kui maraviroki manustatakse ilma CYP3A4 inhibiitoriteta. Et toimub nii passiivne kui ka aktiivne elimineerimine, on võimalik, et tekib konkurents ainult neerude kaudu elimineeruvate ravimitega. Samas ei mõjutanud maraviroki farmakokineetikat CELSENTRI samaaegne manustamine tenofoviiri (eritub neerude kaudu) ja kotrimoksasooliga (sisaldab trimetoprimi, renaalset katioonide transpordi inhibiitorit). Lisaks ei mõjutanud maravirok CELSENTRI manustamisel koos lamivudiini/zidovudiiniga lamivudiini (peamine renaalne kliirens) ega zidovudiini (ei metaboliseeru P450 ensüümsüsteemi abil ja eritub neerudega) farmakokineetikat. In vitro tulemused näitavad, et maravirok võib inhibeerida P-glükoproteiini sooletraktis ja seeläbi mõjutada teatud ravimite biosaadavust.

Tabel 2. Koostoimed teiste ravimitega ja annustamise soovitused

Ravim ja terapeutiline valdkond (uuringus kasutatud CELSENTRI annus)

Toime ravimi sisaldusele

Geomeetriliste keskmiste muutus, kui ei ole teisiti määratletud

Soovitused seoses koosmanustamisega

NAKKUSEVASTASED RAVIMID

Retroviiruse vastased ravimid

NRTId

Lamivudiin 150 mg kaks korda ööpäevas

(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)

Lamivudiini AUC12: ↔ 1,13

Lamivudiini Cmax: ↔ 1,16

Maraviroki kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.

Olulisi koostoimeid ei ole täheldatud/ei arvata olevat. CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja NRTIsid võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

Tenofoviir 300 mg üks kord ööpäevas

(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC12: ↔ 1,03

Maraviroki Cmax: ↔ 1,03

Tenofoviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat).

Zidovudiin 300 mg kaks korda ööpäevas

(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)

Zidovudiini AUC12: ↔ 0,98

Zidovudiini Cmax: ↔ 0,92

Maraviroki kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.

Integraasi inhibiitorid

Raltegraviir 400 mg kaks korda ööpäevas

(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC12: ↓ 0,86

Maraviroki Cmax: ↓ 0,79

Raltegraviiri AUC12: ↓ 0,63

Raltegraviiri Cmax: ↓ 0,67

Raltegraviiri C12: ↓ 0,72

Olulisi koostoimeid ei ole täheldatud. CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja raltegraviiri võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

NNRTId

Efavirens 600 mg üks kord ööpäevas

(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC12: ↓ 0,55

Maraviroki Cmax: ↓ 0,49

Efavirensi kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat).

CELSENTRI annust tuleb suurendada 600 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos efavirensiga ilma

Etraviriin 200 mg kaks korda ööpäevas tugeva CYP3A4 inhibiitorita. Eraldi soovitused Efavirensi kombinatsioon PIga, vt allpool.

(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC12: ↓ 0,47

Maraviroki Cmax: ↓ 0,40

Etraviriini AUC12: ↔ 1,06

Etraviriini Cmax: ↔ 1,05

Etraviriin C12: ↔ 1,08

Etraviriini võib kasutada koos ainult võimendatud proteaasi inhibiitoritega. Etraviriini kombinatsioon PIga, vt allpool.

Nevirapiin 200 mg kaks kord ööpäevas

(maravirok 300 mg ühekordse annusena)

Maraviroki AUC12: ↔ võrrelduna teiste ravimitega

Maraviroki Cmax: ↑ võrrelduna teiste ravimitega

Nevirapiini kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.

Võrdlemine teiste ravimitega kinnitab, et CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja nevirapiini võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

PId

Atasanaviir 400 mg üks kord ööpäevas

(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC12: ↑ 3,57

Maraviroki Cmax: ↑ 2,09

Atasanaviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.

CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos PIga, va kombinatsioonis tipranaviiri/ritonaviiri või fosamprenaviiri/ritonaviiriga,

Maravirok ei mõjuta oluliselt PIde sisaldust. mille puhul peab CELSENTRI annus olema 300 mg kaks korda ööpäevas.

Atasanaviir/ritonaviir 300 mg/100 mg üks kord ööpäevas

(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC12: ↑ 4,88

Maraviroki Cmax: ↑ 2,67

Atasanaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.

Lopinaviir/ritonaviir 400 mg/100 mg kaks korda ööpäevas

(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC12: ↑ 3,95

Maraviroki Cmax: ↑ 1,97

Lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.

Sakvinaviir/ritonaviir 1000 mg/100 mg kaks korda ööpäevas

(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC12: ↑ 9,77

Maraviroki Cmax: ↑ 4,78

Sakvinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.

Darunaviir/ritonaviir 600 mg/100 mg kaks korda ööpäevas

(maravirok 150 mg kaks korda päevas)

Maraviroki AUC12: ↑ 4,05

Maraviroki Cmax: ↑ 2,29

Darunaviiri/ritonaviiri kontsentratsioonid olid vastavuses teiste ravimitega saadud andmetega.

Nelfinaviir

Manustamise kohta koos nelfinaviiriga on andmed piiratud. Nelfinaviir on tugev CYP3A4 inhibiitor ja suurendab arvatavasti maraviroki kontsentratsiooni.

Indinaviir

Manustamise kohta koos indinaviiriga on andmed piiratud. Indinaviir on tugev CYP3A4 inhibiitor kontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs III faasi uuringutes näitas, et maraviroki annuse vähendamine manustamisel koos indinaviiriga annab maraviroki vajaliku süsteemse toime.

Fosamprenaviir/ritonaviir

Fosamprenaviir on mõõdukas CYP3A4 inhibiitor. Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et maraviroki annust ei ole vaja kohandada.

CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja tipranaviiri/ritonaviiri või fosamprenaviiri/ritonaviiri võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

Tipranaviir/ritonaviir 500 mg/200 mg kaks korda ööpäevas

(maravirok 150 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC12: ↔ 1,02

Maraviroki Cmax: ↔ 0,86

Tipranaviiri/ritonaviiri kontsentratsioonid olid vastavuses teiste ravimitega saadud andmetega.

NNRTI + PI

Efavirens 600 mg üks kord ööpäevas + lopinaviir/ritonaviir 400 mg/100 mg kaks korda ööpäevas

(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC12: ↑ 2,53

Maraviroki Cmax: ↑ 1,25

Efavirensi, lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.

CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos efavirensi ja PIga(va fosamprenaviir/ritonaviir, mille puhul peab annus olema 300 mg kaks korda ööpäevas või tipranaviir/ritonaviir, mille puhul peab annus olema 600 mg kaks korda ööpäevas).

Efavirens 600 mg üks kord ööpäevas + sakvinaviir/ritonaviir 1000 mg/100 mg kaks korda ööpäevas

(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC12: ↑ 5,00

Maraviroki Cmax: ↑ 2,26

Efavirensi, sakvinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.

Efavirens ja atasanaviir/ritonaviir või darunaviir/ritonaviir

Ei ole uuritud. Atasanaviiri/ritonaviiri või darunaviiri/ritonaviiri inhibeeriva toime ulatuse põhjal efavirensi puudumisel võib oodata süsteemse toime tugevnemist.

Etraviriin ja darunaviir/ritonaviir

(maravirok 150 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC12: ↑ 3,10

Maraviroki Cmax: ↑ 1,77

Etraviriini AUC12: ↔ 1,00

Etraviriini Cmax: ↔ 1,08

Etraviriini C12: ↓ 0,81

Darunaviiri AUC12: ↓ 0,86

Darunaviiri Cmax: ↔ 0,96

Darunaviiri C12: ↓ 0,77

Ritonaviiri AUC12: ↔ 0,93

Ritonaviiri Cmax: ↔ 1,02

Ritonaviiri C12: ↓ 0,74

CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos

Etraviriin ja lopinaviir/ritonaviir, sakvinaviir/ritonaviir või atasanaviir/ritonaviir etraviriini ja PIga (va fosamprenaviir/ritonaviir, mille puhul peab annus olema 300 mg kaks korda ööpäevas.

Ei ole uuritud. Lopinaviiri/ritonaviiri, sakvinaviiri/ritonaviiri või atasanaviiri/ritonaviiri inhibeeriva toime ulatuse põhjal etraviriini puudumisel võib oodata süsteemse toime tugevnemist.

Antibiootikumid

Sulfametoksasool/trimetoprim 800 mg/160 mg kaks korda ööpäevas

(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC12: ↔ 1,11

Maraviroki Cmax: ↔ 1,19

Sulfametoksasooli/trimetoprimi kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.

CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja sulfametoksasooli/trimetoprimi võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

Rifampitsiin 600 mg üks kord ööpäevas

(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUC: ↓ 0,37

Maraviroki Cmax: ↓ 0,34

Rifampitsiini kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.

CELSENTRI annust tuleb suurendada 600 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos rifampitsiiniga tugeva

CYP3A4 inhibiitori puudumisel.

Rifampitsiin + efavirens Seda annuse kohandamist ei ole HIV-patsientidel uuritud. Vt ka lõik 4.4.

Kahe indutseerija kombinatsiooni ei ole uuritud. Seetõttu on oht, et kontsentratsioon väheneb suboptimaalsele tasemele, mis võib viia viroloogilise vastuse kadumiseni ning võimaliku resistentsuse tekkeni.

CELSENTRI kasutamine koos rifampitsiini + efavirensiga ei ole soovitav.

Rifabutiin + PI

Ei ole uuritud. Rifabutiin on nõrgem indutseerija kui rifampitsiin. Kui rifabutiini kombineeritakse proteaasi inhibiitoritega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid, võib see maraviroki toime täielikult inhibeerida.

CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos rifabutiini ja PIga (v.a tipranaviir/ritonaviir või fosamprenaviir/ritonaviir, mille puhul peab annus olema 300 mg kaks korda ööpäevas). Vt ka lõik 4.4.

Klaritromütsiin

Telitromütsiin

Ei ole uuritud, kuid mõlemad on tugevad CYP3A4 inhibiitorid ja suurendavad tõenäoliselt maraviroki kontsentratsiooni.

CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos klaritromütsiini ja telitromütsiiniga.

Seentevastased ravimid

Ketokonasool 400 mg üks kord ööpäevas

(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)

Maraviroki AUCtau: ↑ 5,00

Maraviroki Cmax: ↑ 3,38

Ketokonasooli kontsetratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.

CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos ketokonasooliga.

Itrakonasool

Ei ole uuritud. Itrakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor ja suurendab tõenäoliselt maraviroki süsteemset toimet.

CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos intrakonasooliga.

Flukonasool

Flukonasool on keskmise tugevusega CYP3A4 inhibiitor. Populatsiooni farmakokineetilised uuringud näitasid, et maraviroki annust ei ole vaja kohandada.

CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas tuleb manustamisel koos flukonasooliga kasutada ettevaatusega.

Viirusevastased ravimid

HCV vastased ravimid

Pegüülitud interferooni ja ribaviriini ei ole uuritud, koostoimeid ei arvata olevat.

CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja pegüülitud interferooni või ribaviriini võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

Narkomaaniavastased ravimid

Metadoon

Ei ole uuritud, koostoimeid ei arvata olevat.

CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja metadooni võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

Buprenorfiin

Ei ole uuritud, koostoimeid ei arvata olevat.

CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja buprenorfiini võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

LIPIIDIDE SISALDUST LANGETAVAD RAVIMID

Statiinid

Ei ole uuritud, koostoimeid ei arvata olevat.

CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja statiine võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID

Etinüülöstradiool 30 μg üks kord ööpäevas

(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)

Etinüülöstradiooli AUCt: ↔ 1,00

Etinüülöstradiooli Cmax: ↔ 0,99

Maraviroki kontsentratsioone ei ole määratud, koostoimet ei arvata olevat.

CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja etinüülöstradiooli võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

Levonorgestreel 150 μg üks kord ööpäevas

(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)

Levonorgestreeli AUC12: ↔ 0,98

Levonorgestreeli Cmax: ↔ 1,01

Maraviroki kontsentratsioone ei määratud, koostoimet ei arvata olevat.

CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja levonorgestreeli võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

RAHUSTID

Bensodiasepiinid

Midasolaam 7,5 mg ühekordse annusena

(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)

Midasolaami AUC: ↔ 1,18

Midasolaami Cmax: ↔ 1,21

Maraviroki kontsentratsioone ei määratud, koostoimet ei arvata olevat.

CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja midasolaami võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.

RAVIMTAIMEDE TOOTED

Naistepuna

Maraviroki ja naistepuna koosmanustamisel võib väheneda maraviroki kontsentratsioon suboptimaalsele tasemele, mis võib viia viroloogilise vastuse kadumiseni ning võimaliku resistentsuse tekkeni maraviroki suhtes.

Maravirokit ja naistepuna (Hypericum perforatum) või naistepuna sisaldavaid tooteid ei soovitata koos kasutada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Puuduvad kliinilised andmed ravimi kasutamise kohta raseduse ajal. Katsetes rottidel ja küülikutel esines suurte annuste kasutamisel reproduktiivset toksilisust. Primaarne farmakoloogiline toime (CCR5 retseptori afiinsus) oli neil liikidel piiratud (vt lõik 5.3). CELSENTRIt võib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui sellest oodatav kasu emale kaalub üles võimalikud ohud lootele.

Imetavate rottidega tehtud katsed näitavad, et maravirok eritub ulatuslikult ka rottide rinnapiima. Primaarne farmakoloogiline aktiivsus (CCR5 retseptori afiinsus) oli neil liikidel piiratud. Ei ole teada, kas maravirok eritub inimese rinnapiima. Emad peavad CELSENTRI manustamise ajal imetamisest hoiduma, sest on oht HIV nakkuse ülekandmiseks ja teiste kõrvaltoimete avaldumiseks imikul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. CELSENTRI võib põhjustada pearinglust. Patsientidele tuleb öelda, et pearingluse tekkimisel peavad nad potentsiaalselt ohtlikke tegevusi (nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine) vältima.

4.8 Kõrvaltoimed

CELSENTRI ohutusprofiil põhineb HIV-1 infektsiooniga 1374 patsiendi andmetel, kes said IIb/III faasi kliiniliste uuringute käigus vähemalt ühe annuse CELSENTRIt. See hõlmab kaks korda ööpäevas soovitatava 300 mg annuse saanud 426 varem ravitud patsienti ja 360 varem ravimata patsienti ning täiendavalt 588 varem ravitud patsienti ja varem ravimata patsienti, kes said ravimit annuses 300 mg üks kord ööpäevas. Raviga seotud kõrvaltoimete hindamine põhineb kahe IIb/III faasi uuringu koondatud andmetel varem ravitud täiskasvanud patsientide (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) kohta ja ühe uuringu andmetel varem ravimata patsientide (MERIT) kohta, kes olid nakatunud CCR5-troopse HIV-1 viirusega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

IIb/III faasi uuringutes olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed iiveldus, kõhulahtisus, väsimus ja peavalu. Need kõrvaltoimed esinesid sageli (≥1/100 kuni <1/10). Kõrvaltoimete esinemissagedus ja ravi katkestamise määr mainitud kõrvaltoimete tõttu oli IIb/III faasi uuringutes ühesugune nii CELSENTRIt kui ka võrdlusravimit saanud patsientidel.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi ja sageduse alusel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Sagedused on defineeritud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (≥1/10 000 kuni <1/1000). Allpool loetletud kõrvaltoimed ja laboratoorsete näitajate kõrvalekalded ei ole kohandatud ravi kestuse järgi.

Järgnevas tabelis on toodud kliiniliselt olulised kõrvaltoimed, mille raskusaste oli mõõdukas või mille esinemismäär oli IIb/III faasi uuringutes CELSENTRIt saanud patsientidel suurem kui nendel, kes said võrdlusravimit.

N.B.Tabelis 3 toodud kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimeid hindasid uuringu läbiviijad tõenäoliselt seotuks uuringuravimiga.

* Turuletuleku järgsete spontaansete teadete põhjal

Raske immuunpuudulikkusega HIV infektsiooniga patsientidel võivad tekkida retroviirusevastase kombineeritud ravi (CART) alustamisel põletikureaktsioonid asümptomaatiliste või latentsete oportunistlike infektsioonide tõttu (vt lõik 4.4).

Tabelis 4 on ilma baasväärtusteta näidatud laboratoorsete parameetrite väärtuste 3. kuni 4. astme (ACTG kriteeriumite kohaselt) maksimaalsed kõrvalekalded, mille esinemissagedus oli ≥1%.

Kõrvalekalded laboratoorsetes parameetrites

* Protsendid põhinevad kõigil patsientidel, kellel hinnati igat laboratoorset parameetrit

Varem ravimata patsientidel oli 3. kuni 4. astme (ACTG kriteeriumide järgi) laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus CELSENTRI ja efavirensi rühmas ühesugune.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, eriti üldiselt teadvustatud riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikaajalist kombineeritud retroviiruse vastast ravi (CART) saanud patsientidel. Sagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes oli suurimaks manustatud annuseks 1200 mg. Annuse suurendamist takistavaks kõrvaltoimeks oli posturaalne hüpotensioon.

Koertel ja ahvidel täheldati QT intervalli pikenemist vastavalt 6- ja 12-korda kõrgemate plasmakontsentratsioonide korral, võrreldes plasmakontsentratsiooniga inimestel maksimaalse soovitatava annuse (300 mg kaks korda ööpäevas) kasutamisel. Samas ei täheldatud maraviroki soovitatavate annuste kasutamisel kliiniliselt olulist QT intervalli pikenemist võrreldes ainult OBTga III faasi kliinilistes uuringutes ega spetsiaalsetes farmakokineetika uuringutes, kus sooviti hinnata CELSENTRI mõju QT intervalli pikenemisele.

Spetsiifilist antidooti CELSENTRI üleannustamise puhul ei ole. Üleannustamise ravi peab koosnema üldistest toetavatest meetmetest, sh tuleb patsient panna selili lamama ja hinnata hoolikalt tema elulisi näitajaid, vererõhku ning EKGd.

Näidustusel võib imendumata aktiivse maraviroki eliminatsiooni esile kutsuda oksendamise või maoloputusega. Imendumata toimeaine eemaldamiseks võib manustada ka aktiivsütt. Et maravirok seondub valkudega vähesel määral, võib dialüüsist ravimi eemaldamisel abi olla.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: viirusevastased ravimid süsteemseks kasutamiseks, muud viirusevastased ravimid. ATC-kood: J05AX09

Maravirok kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse CCR5 antagonistideks. Maravirok seondub selektiivselt inimese kemokiini CCR5 retseptoriga ja takistab CCR5ga seonduva HIV-1 tungimist rakkudesse.

Toimemehhanism:

Maravirokil puudub in vitro viirusevastane toime viiruste vastu, mis saavad kasutada CXCR4 oma sisenemise koretseptorina (mõlema retseptoriga seonduvad või CXCR4ga seonduvad viirused, mida kokku nimetatakse „CXCR4 kasutavateks“ viirusteks). Seerumi järgi kohandatud EC90 väärtus 43 primaarses HIV-1 kliinilises isolaadis oli 0,57 (0,06–10,7) ng/ml, kusjuures erinevate testitud alatüüpide vahel olulisi muutusi ei esinenud. Maraviroki viirusevastast toimet HIV-2 vastu ei ole hinnatud. Üksikasjalikumat teavet saab aadressil

Viirusevastane toime in vitro:

http://www.ema.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.

Kasutatuna rakukultuuris koos teiste retroviiruse vastaste ravimitega ei täheldatud maraviroki kombinatsiooni NRTIde, NNRTIde, PIde või HIV fusiooni inhibiitori enfuvirtiidi suhtes antagonistlikku toimet.

Viirus pääseb maraviroki käest kahel teel: viiruse valik, mis saab kasutada CXCR4 sisenemise koretseptorina (CXCR4-kasutavad viirused) või viiruse valik, mis jätkab CCR5 (CCR5ga seonduvad viirused) kasutamist.

Resistentsus:

Pärast kahe CCR5-troopse viirusega (0 laboratoorset tüve, 2 kliinilist isolaati) läbi viidud katseseeriaid in vitro on valitud maraviroki suhtes vähenenud tundlikkusega HIV-1 alatüübid. Maravirok-resistentsed viirused seondusid siiski CCR5ga ja CCR5ga seonduv viirus ei transformeerunud CXCR4 kasutavaks viiruseks.

In vitro:

Fenotüübiline resistentsus: analüüside käigus, kus kasutati maraviroki lahjenduste seeriat, iseloomustati maravirok-resistentsete viiruste kontsentratsiooni-karakteristikkaari fenotüübist lähtudes ja kasutades kõveraid, mille puhul 100% inhibeerumist ei saavutatud. Traditsiooniline IC50/IC90 suhte muutus ei olnud sobiv parameeter fenotüübilise resistentsuse mõõtmiseks, sest need väärtused olid mõnikord muutumatud hoolimata oluliselt vähenenud tundlikkusest.

Genotüübiline resistentsus: leiti, et mutatsioonid kuhjuvad gp120 ümbrik-glükoproteiinis (viiruse valk, mis seondub CCR5 koretseptoriga). Nende mutatsioonide paiknemine ei olnud erinevates isolaatides samasugune. Seetõttu ei ole nende mutatsioonide olulisus maraviroki tundlikkuse jaoks teistes viirustes teada.

Rakukultuuris olid maravirokile tundlikud HIV-1 kliinilised isolaadid, mis olid resistentsed nii nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NRTI), mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI), proteaasi inhibiitorite (PI) kui ka enfuvirtiidi suhtes. In vitro tekkinud

Ristuv resistentsus in vitro:

maravirok-resistentsed viirused olid tundlikud fusiooni inhibiitori enfuvirtiidi ja proteaasi inhibiitori sakvinaviiri suhtes.

Varem ravitud patsiendid

In vivo:

Pöördelise tähtsusega uuringutes (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) esines 7,6% patsientidest tropismi muutus CCR5lt CXCR4le või duaalne/segatüüpi tropism sõeluuringu ja uuringu alguse vahel (4…6-nädalane periood).

CXCR4-kasutavad viirused tuvastati CELSENTRI-ravi ebaõnnestumise puhul umbes 60% patsientidest võrreldes 6% patsientidega OBT ravirühmas, kellel ravi ebaõnnestus. Selleks, et uurida raviaegsete CXCR4-kasutavate viiruste võimalikku päritolu, teostati 20 väljavalitud patsiendil (16 patsienti CELSENTRI rühmast ja 4 patsienti ainult OBT ravirühmast), kellel ravi ebaõnnestumisel tuvastati CXCR4-kasutavad viirused, viirustele üksikasjalik klonaalne analüüs. See analüüs näitas, et CXCR4-kasutavad viirused pärinesid pigem juba enne olemas olnud CXCR4-kasutavatest viirustest, mida ei avastatud enne ravi, kui algtasemel esinenud CCR5ga seonduvate viiruste mutatsioonidest. Tropismi analüüs pärast CELSENTRI-ravi ebaõnnestumist CXCR4-kasutavate viiruste tõttu patsientidel, kellel algselt oli tegemist CCR5 viirusega näitas, et 33 patsiendil kokku 36 patsiendist pöördus viirusepopulatsioon enam kui 35 päeva möödudes tagasi CCR5ga seondumise juurde.

Ravi ebaõnnestumine CXCR4-kasutavate viiruste tõttu:

Ravi ebaõnnestumise ajal näis CXCR4-kasutatavate viiruste puhul kättesaadavate andmete põhjal resistentsuse profiil teiste retroviiruse vastaste ravimite suhtes olevat samasugune kui CCR5ga seonduval viirusepopulatsioonil algtasemel. Siiski tuleb raviskeemi valimisel eeldada, et viirustel, mis on osaks varem tuvastamata CXCR4-kasutatava populatsioonist (st väike viirusepopulatsioon), on samasugune resistentsuse profiil kui CCR5ga seonduval populatsioonil.

Fenotüübiline resistentsus: CCR5ga seonduva viirusega patsientide puhul esines CELSENTRI-ravi ebaõnnestumisel 22 patsiendil 58-st viirus, millel oli vähenenud tundlikkus maraviroki suhtes. Ülejäänud 36 patsiendil ei täheldatud viiruse tundlikkuse vähenemist, määratuna eksperimentaalsete viroloogiliste analüüsidega valitud patsientide rühmal. Viimases rühmas oli markereid, mis viitasid ravijuhiste halvale järgimisele (väike ja varieeruv ravimisisaldus plasmas ja kõrge arvutatud OBT residuaalse tundlikkuse skoor). Ainult R5-viirusega patsientidel, kes ei ole ravile reageerinud, võib maravirok olla endiselt aktiivne juhul, kui maksimaalse inhibeerimise protsendi (MPI) väärtus on ≥95% (Phenosense Entry analüüs). In vivo residuaalne aktiivsus viiruste suhtes, mille MPI väärtus on <95%, ei ole teada.

Ravi ebaõnnestumine CCR5ga seonduvate viiruste tõttu:

Genotüübiline resistentsus: peamisi mutatsioone (V3-ling) ei saa V3 järjestuse suure varieeruvuse ja analüüsitud proovide väikese arvu tõttu esile tuua.

Kliinilised tulemused

CELSENTRI kliinilist mõju (kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega) vereplasma HIV RNA tasemetele ja CD4+ rakkude arvule uuriti kahes pöördelise tähtsusega käimasolevas randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2, n=1076) patsientidel, kes olid nakatunud CCR5ga seonduva HIV-1-ga, vastavalt määramisele Monogram Trofile testi abil.

Uuringud patsientidel, kelle viirus seondus CCR5ga ja kes olid eelnevalt ravi saanud:

Patsiendid, kes sobisid käesolevatesse uuringutesse, puutusid eelnevalt kokku vähemalt kolme antiretroviraalse ravimiklassiga [≥1 nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorit (NRTI), ≥1 mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorit (NNRTI), ≥2 proteaasi inhibiitorit (PI) ja/või enfuvirtiidi] või kellel dokumenteeriti resistentsus vähemalt ühe ravimi suhtes igast klassist. Patsiendid randomiseeriti suhtes 2:2:1 saama CELSENTRIt 300 mg (annuse samasus) üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas või platseebot kombineerituna optimeeritud baasraviga, mis koosnes kolmest kuni

kuuest retroviirusevastasest ravimist (välja arvatud väikeses annuses ritonaviir). OBT valiti isiku varasema ravianamneesi ja esialgse genotüübilise ja fenotüübilise viirusresistentsuse mõõtmiste alusel.

Pöördelise tähtsusega kliinilistes uuringutes osales peale heledanahaliste patsientide teistest etnilistest gruppidest piiratud arvul patsiente, seetõttu on nende patsientide populatsioonide kohta kättesaadavaid andmeid väga vähe.

Keskmine CD4+ rakkude arvu suurenemine võrreldes baasväärtusega patsientidel, kelle ravi ebaõnnestus seondumise muutumise tõttu seondumiseks mõlema retseptori või CXCR4ga, oli suurem CELSENTRI 300 mg kaks korda päevas + OBT (+56 rakku/mm3) rühmas, kui patsientidel, kelle ravi ebaõnnestus ainult OBT-ga (+13,8 rakku/mm3) sõltumata seondumisest.

CELSENTRI 300 mg kaks korda ööpäevas + OBT ületas ainult OBT-d kõigis analüüsitud patsientide alarühmades (vt tabel 7). Patsientidel, kellel CD4+-rakkude algväärtus oli väga väike (st <50 rakku/μl), saavutati vähem soodsad ravitulemused. Sellel alarühmal oli halbade prognostiliste markerite, st laiaulatuslik resistentsus ja suur viiruse koormus algtasemel, tase kõrgem. Siiski oli ravi CELSENTRIga ikkagi märgatavalt edukam kui ainult OBTga (vt tabelit 7).

A4001029 näol oli tegu avastava uuringuga, mis viidi läbi patsientidel, kelle HIV-1 infektsioon seondus kahe retseptoriga või oli segatüüpi või seondus CXCR4ga, ja oli samasuguse ülesehitusega kui uuringud MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2. Selles uuringus ei näidatud paremust ega halvemust võrreldes ainult OBTga, kuigi ei esinenud ebasoodsaid tulemusi viiruskoormusele või CD4+ arvule.

Uuringud patsientidel, kelle viirus ei seondunud CCR5ga ja kes olid eelnevalt ravi saanud:

Käimasolev randomiseeritud topeltpime uuring (MERIT) hindab CELSENTRIt võrreldes efavirensiga, mõlemad kombineeritud zidovudiini/lamivudiiniga (n=721, 1:1). Pärast 48-nädalast ravi ei saavutanud CELSENTRI ei paremust ega halvemust võrreldes efavirensiga HIV-1 RNA <50 koopiat/ml tulemusnäitaja osas (vastavalt 65,3 vs 69,3 %, alumine usalduspiir –11,9%). Rohkem CELSENTRIga ravitud patsiente katkestas ravi tõhususe puudumise tõttu (43 vs 15) ja ravitõhususe puudumisega patsientide hulgas oli NRTI resistentsuse (peamiselt lamivudiin) omandanud patsientide proportsioon suurem CELSENTRI rühmas. Vähem patsiente lõpetas CELSENTRI kasutamise kõrvaltoimete tõttu (15 vs 49).

Uuringud varem mitteravitud patsientidel:

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: maraviroki imendumine on erinev mitmete maksimumidega. Tervetel vabatahtlikel saabus maraviroki keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon 2 tundi (ulatus 0,5…4 tundi) pärast 300 mg müügiloleva tableti ühekordset suukaudset manustamist. Soovitatavate annuste kasutamisel ei ole suukaudselt manustatud maraviroki farmakokineetika annusest sõltuv. 100 mg annuse puhul on absoluutne biosaadavus 23% ja 300 mg annuse puhul eeldatavalt 33%. Maravirok on väljavoolu transportija P-glükoproteiini substraat.

300 mg tableti samaaegne manustamine koos suure rasvasisaldusega hommikusöögiga vähendas tervetel vabatahtlikel maraviroki Cmax-i ja AUCd 33% võrra. Maraviroki ohutuse ja tõhususe näitamiseks läbi viidud uuringutes ei leitud mingeid toiduaineid, mida ei tohi samaaegselt kasutada (vt lõik 5.1). Seetõttu võib CELSENTRIt soovitatavates annustes võtta söögiaegadest sõltumatult (vt lõik 4.2).

Jaotumine: maravirok seondub inimese plasmavalkudega (ligikaudu 76% ulatuses) ja omab vähest afiinsust albumiini ja alfa-1-happe glükoproteiini suhtes. Maraviroki jaotusruumala on umbes 194 l.

Metabolism: inimestel läbi viidud uuringud, in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidel ja ekspresseerunud ensüümidel näitasid, et maravirok metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 ensüümisüsteemi kaudu ning selle tagajärjel tekivad metaboliidid, millele HIV-1 suhtes toimet ei ole. In vitro uuringud viitavad sellele, et peamiselt vastutab maraviroki metaboliseerumise eest ensüüm CYP3A4. In vitro uuringutest nähtub ka, et polümorfsed ensüümid CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2C19 ei mõjuta oluliselt maraviroki metaboliseerumist.

Pärast 300 mg ravimi manustamist suu kaudu on peamine vereringes leiduv komponent maravirok (ligikaudu 42% radioaktiivse märgisega ravimist). Inimestel on kõige olulisem vereringes leiduv metaboliit sekundaarne amiin (ligikaudu 22% radioaktiivsusest), mis tekib N-dealküülimise tagajärjel. Sellel polaarsel metaboliidil ei ole märkimisväärset farmakoloogilist aktiivsust. Teised metaboliidid tekivad monooksüdatsiooni tulemusel ja moodustavad plasmas leiduvast radioaktiivsusest ainult väikese osa.

Eliminatsioon: massi tasakaalu ja eritumise uuring viidi läbi, kasutades ühekordset 300 mg 14C-märgistatud maraviroki annust. 168 tunni jooksul pärast manustamist leiti ligikaudu 20% radioaktiivse märgisega ravimist uriinist ja 76% väljaheitest. Peamine uriinis (keskmiselt 8% manustatud annusest) ja väljaheites (keskmiselt 25% manustatud annusest) leiduv komponent oli maravirok. Ülejäänud ravim eritati metaboliitidena. Pärast intravenoosset manustamist (30 mg) oli maraviroki poolväärtusaeg 13,2 tundi, 22% annusest eritus muutumatult uriiniga ja kogu kliirensi ning renaalse kliirensi väärtused olid vastavalt 44,0 l/h ja 10,17 l/h.

Lapsed: lastel ei ole maraviroki farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.2).

Eakad patsiendid: 1/2a ja 3. faasi uuringute (vanus 16…65 aastat) populatsioonianalüüs on läbi viidud ja mingit vanuse mõju pole täheldatud (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid: Uuringus võrreldi CELSENTRI ühekordse 300 mg annuse farmakokineetikat raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min, n=6) ja terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel (ESRD) tervete vabatahtlikega (n=6). CELSENTRI kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUCinf) geomeetrilised keskmised (CV%) olid järgmised: terved vabatahtlikud (normaalne neerufunktsioon) 1348,4 ng·h/mL (61%), raske neerupuudulikkusega patsiendid 4367,7 ng·h/mL (52%), terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsiendid (manustamisel pärast dialüüsi) 2677,4 ng h/mL (40%) ja terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsiendid (manustamisel enne dialüüsi) 2805,5 ng h/mL (45%). Maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) (CV%) oli 335,6 ng/ml (87%) tervetel vabatahtlikel (normaalne neerufunktsioon), 801,2 ng/ml (56%) raske neerupuudulikkusega patsientidel, 576,7 ng/ml (51%) terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel (manustamisel pärast dialüüsi) ja 478,5 ng/ml

(38%) terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel (manustamisel enne dialüüsi). Terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel oli dialüüsil vaid minimaalne mõju ravimi ekspositsioonile. Ravimi ekspositsioon tõsise neerupuudulikkusega patsientidel ja terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel oli samas suurusjärgus kui CELSENTRI 300 mg annuse ühekordsel manustamisel normaalse neerufunktsiooniga tervetele vabatahtlikele. Seetõttu ei ole vaja neerukahjustusega patsientidel, kes saavad CELSENTRIt ilma tugeva CYP3A4 inhibiitorita, vaja CELSENTRI annust kohandada (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Lisaks sellele võrreldi uuringus CELSENTRI mitmekordse annustamise farmakokineetikat kasutamisel koos sakvinaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga (1000 mg/100 mg kaks korda ööpäevas; tugev CYP3A4 inhibiitor) 7 päeva vältel kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens >50...≤80 ml/min, n=6) ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥30...≤50 ml/min, n=6) tervete vabatahtlikega (n=6). Uuritavatele manustati erineva sagedusega CELSENTRI 150 mg annuseid (terved vabatahtlikud – iga 12 tunni järel; kerge neerukahjustus – iga 24 tunni järel; mõõdukas neerukahjustus – iga 48 tunni järel). CELSENTRI keskmine plasmakontsentratsioon (Cavg) 24 tunni vältel oli normaalse neerufunktsiooniga, kerge neerukahjustusega ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel vastavalt 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml ja 223,7 ng/ml. CELSENTRI Cavg 24…48 tundi pärast manustamist oli mõõduka neerukahjustusega patsientidel väike (Cavg: 32,8 ng/ml). Seetõttu võib pikema kui 24-tunnise annustamisintervalli korral neerukahjustusega patsientidel ravimi ekspositsioon ajavahemikus 24…48 tundi pärast manustamist olla ebapiisav.

Neerukahjustusega patsientidel, kes saavad samal ajal tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid, tuleb CELSENTRI annust kohandada (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Maksakahjustus: maravirok metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksas. Ühes uuringus võrreldi CELSENTRI 300 mg üksikannuse farmakokineetikat kerge (Child-Pugh klass A, n=8) ja mõõduka (Child-Pugh klass B, n=8) maksakahjustuse korral võrreldes tervete isikutega (n=8). Geomeetrilised Cmax ja AUClast keskmised suhted olid vastavalt 11% ja 25% suuremad kerge maksakahjustusega ja 32% ja 46% suuremad mõõduka maksakahjustusega patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Toimet mõõduka maksakahjustuse puhul võidakse alahinnata piiratud andmete tõttu patsientide kohta, kellel on vähenenud metabolismivõime, sest nendel on renaalne kliirens suurem. Neid tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole maraviroki farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Rass: olulist erinevust europiidsete, aasia ja negroidsete patsientide vahel ei ole täheldatud. Farmakokineetikat ei ole teistel rassidel hinnatud.

Sugu: olulisi erinevusi farmakokineetikas ei ole täheldatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Primaarne farmakoloogiline toime (CCR5 retseptori afiinsus) esines ahvidel (100% retseptori hõivatusest) ja piiratud määral hiirtel, rottidel, küülikutel ning koertel. Hiirtel ja inimestel, kellel puuduvad CCR5 retseptorid geneetiliselt, ei ole teatatud olulistest kõrvalmõjudest.

In vitro ja in vivo uuringud näitasid, et maravirokil on võime pikendada QTc intervalli supraterapeutilistes annustes ilma arütmiat tekitamata.

Korduvad annuse toksilisuse uuringud rotil identifitseerisid maksa kui peamise mürgisuse sihtorgani (suurenes transaminaaside aktiivsus, sapijuha hüperplaasia, nekroos).

Maraviroki kartsinogeenset potentsiaali hinnati 6 kuud kestvas uuringus transgeensete hiirtega ja 24-kuulises uuringus rottidega. Hiirtel ei teatatud mingit tüüpi kasvajate esinemissageduse statistiliselt olulisest suurenemisest süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas ekspositsiooni inimesel 7…39 korda (seostumata AUC 0…24 tunni mõõtmised) annuse puhul 300 mg kaks korda ööpäevas. Rottidel põhjustas maraviroki manustamine süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas 21 korda inimestel

eeldatavat ekspositsiooni, kilpnäärme adenoome, mida seostati adaptiivsete muutustega maksas. Seda peeti inimestel ebaoluliseks. Peale selle esines uuringus rottidel süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas vähemalt 15 korda inimestel eeldatavat süsteemset ekspositsiooni, pahaloomulist sapijuhakasvajat (cholangiocarcinoma) (2 isasel 60-st annusega 900 mg/kg) ja healoomulist sapijuhakasvajat (cholangioma) (1 emasel 60-st annusega 500 mg/kg).

In vitro ja in vivo katseseeriates (sh bakteriaalse pöördmutatsiooni testis ja inimese lümfotsüütide ning rottide luuüdi mikrotuumade kromosoomaberratsiooni uuringutes) ei avaldanud maravirok mutageenset ega genotoksilist toimet.

Maraviroki manustamine annustes kuni 1000 mg/kg ei mõjutanud emaste/isaste rottide viljakust ega isaste seemnerakke. Selliste annuste puhul oli ravimi kontsentratsioon 39 korda suurem kui eeldatav AUC tavatingimustes kliinilise maksimumannuse (300 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel.

Rottidel ja küülikutel läbi viidud embrüo/loote arengu katsetes kasutati ravimit annustes, mille puhul oli ravimi kontsentratsioon 39 ja 34 korda suurem kui eeldatav AUC tavatingimustes kliinilise maksimumannuse (300 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel. Küülikutel esines väliseid väärarendeid 7 lootel emasloomale toksiliste annuste korral ja keskmise annuse korral 75 mg/kg 1 lootel.

Rottidega tehtud pre- ja postnataalse arengu katsetes kasutati ravimit annustes, mille puhul oli ravimi kontsentratsioon 27 korda suurem kui eeldatav AUC tavatingimustes kliinilise maksimumannuse (300 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel. Esines motoorse aktiivsuse kerge suurenemine nii noortel kui ka täiskasvanud isastel rottidel, kes said ravimit suurtes annustes. Emastel loomadel kõrvaltoimeid ei täheldatud. Maraviroki manustamisel emasloomadele ei muutunud teised järglaste arengut iseloomustavad parameetrid, sh viljakus ja reproduktiivne võimekus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

Tableti sisu:

Kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba)

Naatriumtärklisglükolaat

Magneesiumstearaat

Polüvinüülalkohol

Õhuke polümeerikate:

Titaandioksiid

Makrogool 3350

Talk

Sojaletsitiin

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

180 õhukese polümeerikattega tabletti suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelites, millel on polüpropüleenist lastekindlad korgid ja alumiiniumfooliumist/polüetüleenist isoleerkiht.

Pappkarp alumiiniumfooliumist tagaosaga polüvinüülkloriidist (PVC) blistritega, mis sisaldavad 30, 60, 90 õhukese polümeerkattega tabletti ja mitmikpakendid, mis sisaldavad 180 (2 x 90) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/07/418/001

EU/1/07/418/002

EU/1/07/418/003

EU/1/07/418/004

EU/1/07/418/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

18 September 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel 

 


 

LISA II

A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

B. MÜÜGILOA TINGIMUSED

A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstātte Freiburg

Mooswaldallee 1

79090 Freiburg

Saksamaa

B. MÜÜGILOA TINGIMUSED

MÜÜGILOA HOIDJALE ESITATUD HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED JA -PIIRANGUD

Piiratud tingimuste väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

TINGIMUSED VÕI PIIRANGUD, MIS PUUDUTAVAD RAVIMI OHUTUT JA TÕHUSAT KASUTAMIST

Ei ole kohaldatav.

MUUD TINGIMUSED

Ravimiohutuse järelevalve süsteem

Müügiloa hoidja peab tagama, et enne toote turuletoomist on olemas ja funktsioneerib ravimiohutuse järelevalve süsteem, mis on esitatud müügiloa hoidja Moodulis 1.8.1.

Riski ohjamise plaan

Müügiloa hoidja kohustub läbi viima uuringud ja jätkama täiendavaid ravimiohutusalaseid tegevusi, mis on ära toodud Ravimiohutuse järelevalve plaanis, vastavalt müügiloa hoidja taotluse Moodulis 1.8.2 esitatud Riski Ohjamise Plaani (RMP) versioonile 1.4 ja RMPi mis tahes kaasajastatud versioonile kooskõlas CHMPga.

Kaasajastatud Riski Ohjamise Plaan (vastavalt CHMP juhendile "Guideline on Risk Management Systems for Medicinal Products for Human Use") inimestel kasutatavate ravimite kohta tuleb esitada samaaegselt perioodilise ohutusaruandega (PSUR).

Lisaks tuleb kaasajastatud RMP esitada:

• Kui saadakse uut teavet, mis võib mõjutada ohutuse spetsifikatsiooni, ravimiohutuse järelevalve plaani või riski minimeerimise tegevusi

• 60 päeva jooksul olulise (ravimiohutuse või riski vähendamise) eesmärgi saavutamisest

• Euroopa Ravimiameti palvel

 


 

LISA III

PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT

A. PAKENDI MÄRGISTUS

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli etikett – 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CELSENTRI 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

maravirok

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg maravirokit.

3. ABIAINED

Sisaldab sojaletsitiini: lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

180 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK-AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ühendkuningriik

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/418/001

13. PARTII NUMBER

Lot {number}

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Celsentri 150 mg

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pudeli etikett – 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CELSENTRI 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

maravirok

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg maravirokit.

3. ABIAINED

Sisaldab sojaletsitiini: lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

180 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK-AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ühendkuningriik

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/418/006

13. PARTII NUMBER

Lot {number}

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Celsentri 300 mg

 


 

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

CELSENTRI 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

CELSENTRI 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

maravirok

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.

- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

- Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.

- Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Infolehes antakse ülevaade:

1. Mis ravim on CELSENTRI ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne CELSENTRI võtmist

3. Kuidas CELSENTRIt võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas CELSENTRIt säilitada

6. Lisainfo

1. MIS RAVIM ON CELSENTRI JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

CELSENTRI on retroviirusevastane ravim, mida kasutatakse inimese immuunpuudulikkuse 1. tüüpi viirusinfektsiooni (HIV-1) raviks. Preparaadi toimeaine on maravirok ja see kuulub ravimite rühma, mida kutsutakse CCR5 antagonistideks.

CELSENTRI takistab HIV-1 tungimist vererakkudesse (kutsutakse CD4 rakkudeks või T-rakkudeks), mida ründab HIV. CELSENTRI toime blokeerib retseptori, mida nimetatakse CCR5 ja mille abil HIV tungib nimetatud rakkudesse. CELSENTRI vähendab HIV sisaldust organismis ja tugevdab teie immuunsüsteemi.

CELSENTRIt peab võtma koos teiste HIV vastaste ravimitega.

2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE CELSENTRI VÕTMIST

Ärge võtke CELSENTRIt

- kui olete allergiline (ülitundlik) maraviroki või maapähkli või soja või CELSENTRI mõne koostisosa suhtes (vt lõik 2, Oluline teave mõningate CELSENTRI koostisosade kohta).

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga CELSENTRI

Arst võtab teilt vereproovi, et kontrollida CELSENTRI sobivust.

Enne ravimi võtmist öelge oma arstile:

• kui teil esinevad probleemid maksaga, sealhulgas krooniline B- või C-hepatiit, sest kogemused maksaprobleemidega patsientidega on piiratud, vajalikuks võib osutuda teie maksafunktsiooni tähelepanelik jälgimine; kui te märkate endal hepatiidisümptomeid, nagu isukaotus, palavik, iiveldus/oksendamine ja/või lööve ja/või naha või silmade kollasus, lõpetage CELSENTRI kasutamine ja rääkige sellest kohe oma arstile;

• kui teil on või on varem olnud madal vererõhk ja/või te kasutate vererõhku langetavaid ravimeid;

• kui teil on tuberkuloos või tõsised seennakkused, sest CELSENTRI toime tõttu teatud immuunrakkudele võib CELSENTRI potentsiaalselt suurendada nakkuste tekkeriski; siiski ei ole kliinilistest uuringutest tõendeid AIDSiga seotud nakkuste esinemissageduse suurenemisest seoses CELSENTRI-raviga;

• kui teil on või on varem olnud mingeid neeruprobleeme, eriti kui võtate teatud antibiootikume (klaritromütsiin, telitromütsiin), seentevastaseid ravimeid (ketokonasool, itrakonasool) ja/või proteaasi inhibiitoreid (välja arvatud tipranaviir/ritonaviir);

• kui teil on olnud probleeme südame või veresoontega, sest seda tüüpi tõsiste probleemidega patsientidega on kogemused piiratud.

CELSENTRI toimet lastel ei ole uuritud. Seetõttu CELSENTRIt ei soovitata kasutada lastel.

CELSENTRIt on kasutatud ainult piiratud arvul 65-aastastel ja vanematel patsientidel. Kui kuulute sellesse vanuserühma, küsige oma arstilt, kas te tohite CELSENTRIt kasutada.

CELSENTRI näol ei ole tegemist HIV nakkuse või AIDS’i (edasiarenenud HIV nakkus) ravimiga. CELSENTRI ei vähenda HIV ülekandumise ohtu seksuaalkontakti, süstlanõela jagamise ega verega kokkupuutumise teel. Oluline on, et jätkatakse vastavate meetodite kasutamist, mis hoiavad ära HIV ülekandumise teistele.

Mõnedel AIDS’iga patsientidel, kelle anamneesis esineb oportunistlikke infektsioone (nakkus, mis võib tekkida siis, kui teie immuunsüsteem on kahjustatud), võivad pärast HIV vastase ravi alustamist tekkida eelnevalt läbipõetud nakkushaigustest tingitud nähud ja põletikusümptomid. Arvatakse, et need sümptomid tekivad organismi immuunvastuse tugevnemise tõttu, mis lubab organismil võidelda infektsioonidega, mis olid nähtavate sümptomiteta organismis eelnevalt olemas. Kui märkate mingeid infektsiooni sümptomeid, teavitage sellest otsekohe oma arsti.

Mõnedel patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusevastast ravi, võib tekkida luuhaigus nimega osteonekroos (luukoe surm, mille põhjuseks on luu verevarustuse kadumine). Kombineeritud retroviirusevastase ravi pikkus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarbimine, raske immunosupressioon, kõrgem kehamassi indeks võivad olla teiste hulgas selle haiguse tekkimise riskifaktoriteks. Osteonekroosi nähtudeks on liigeste jäikus, valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ja liikumisraskused. Kui märkate mõnda neist sümptomeist, rääkige sellest oma arstile.

Võtmine koos teiste ravimitega

Palun informeerige oma arsti või apteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Mõned ravimid võivad CELSENTRIga koosmanustamisel mõjutada CELSENTRI sisaldust organismis. Seetõttu võib CELSENTRI annus vajada kohandamist. Rääkige oma arstile, kui võtate mingeid ravimeid, sealhulgas HIV infektsiooni vastaseid ravimeid (efavirens, lopinaviir, sakvinaviir, darunaviir, atasanaviir,nelfinaviir, indinaviir), antibiootikume (klaritromütsiin, telitromütsiin, rifampitsiin) ja seentevastaseid ravimeid (ketokonasool, itrakonasool). See aitab arstil otsustada teile sobivaima CELSENTRI annuse üle.

Naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad ravimid takistavad tõenäoliselt CELSENTRI õiget toimimist ja seetõttu ei tohi neid koos CELSENTRIga manustada.

CELSENTRI võtmine koos toidu ja joogiga

CELSENTRIt võib võtta koos toiduga või ilma.

Rasedus

Öelge arstile, kui te olete rase, plaanite rasestuda või rasestute CELSENTRI-ravi ajal. Kui te olete rase, tohib CELSENTRIt võtta ainult pärast hoolikat nõupidamist oma arstiga. Andmed CELSENTRI ohutu kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad.

Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Imetamine

Ei ole teada, kas CELSENTRIs sisalduv toimeaine eritub teie rinnapiima. Seetõttu ei tohi CELSENTRI-ravi ajal last rinnaga toita. Üldiselt ei tohiks HIV nakkusega naised lapsi imetada, sest viirus võib üle kanduda ka rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

CELSENTRI võib põhjustada pearinglust. Kui teil tekib CELSENTRI võtmise ajal uimasus, ärge juhtige autot ega töötage masinate või mehhanismidega.

Oluline teave mõnede CELSENTRI koostisosade kohta

CELSENTRI sisaldab sojaletsitiini. Ärge kasutage seda ravimit, kui olete allergiline maapähklite või soja suhtes.

3. KUIDAS CELSENTRIT VÕTTA

Võtke CELSENTRIt alati vastavalt arstilt saadud juhistele. Kui te ei ole kindel, kuidas CELSENTRIt võtta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

CELSENTRI tavaline annus on 150 mg, 300 mg või 600 mg kaks korda ööpäevas sõltuvalt teistest ravimitest, mida võtate samal ajal CELSENTRIga. Võtke ravimit alati vastavalt arstilt saadud juhistele.

CELSENTRIt võib võtta koos toiduga või ilma. CELSENTRIt peab alati manustama suu kaudu.

Te peate CELSENTRI kasutamist jätkama nii kaua, kui arst on teile öelnud.

CELSENTRIt peab võtma koos teiste HIV vastaste ravimitega. Nende ravimite kasutamise kohta lugege patsiendi infolehti.

Kui te võtate CELSENTRIt rohkem kui ette nähtud

Kui te võtate kogemata ettenähtust suurema annuse CELSENTRIt, võtke ühendust kohe oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse. Te võite tunda uimasust või peapööritust kiirel püsti- või istuma tõusmisel. See on tingitud vererõhu järsust langusest. Kui nii juhtub, heitke pikali, kuni teil hakkab parem. Tõuske püsti aeglaselt.

Kui te unustate CELSENTRIt võtta

Kui CELSENTRI annus jääb vahele, võtke see niipea kui võimalik. Seejärel võtke järgmine annus tavalisel määratud ajal. Kui järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu saabunud, jätke vahelejäänud annus võtmata. Oodake ja võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate CELSENTRI võtmise

On näidatud, et kõigi annuste võtmine ettenähtud ajal võib oluliselt suurendada retroviirusevastaste ravimite tõhusust. Võtke CELSENTRIt seetõttu täpselt ülalkirjeldatud ravijuhiste kohaselt, kuni arst lubab teil ravimi kasutamise lõpetada.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka CELSENTRI põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. HIV-nakkuse korral ei ole alati kerge kindlaks teha, milliseid kõrvaltoimeid põhjustab CELSENTRI, millised teised kasutatavad ravimid ja milliseid tekitab HIV nakkus ise. Öelge oma arstile, kui te märkate oma tervislikus seisundis midagi ebaharilikku.

Sageli esinevate kõrvaltoimete (esinevad vähem kui ühel kasutajal kümnest) hulka kuuluvad:

• kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu, kõhupuhitus

• peavalu, unisus, unehäired, depressioon

• lööve, nõrkustunne, aneemia, söögiisu kaotus

• maksa funktsiooni mõõtvate ainete tõusnud tasemed. Seda võib kindlaks teha vereanalüüside tulemuste põhjal ja see võib olla maksatalitluse nõrgenemise või häirumise nähuks. Kui teil esinevad sellised sümptomid, nagu isukaotus, iiveldus/oksendamine ja/või naha või silmade kollasus, rääkige sellest oma arstile.

Aeg-ajalt esinevate kõrvaltoimete (esinevad vähem kui ühel kasutajal sajast) hulka kuuluvad:

• kopsupõletik, söögitoru seennakkus

• krambid

• lihasvalud ja üldised valud

• nende ainete sisalduse tõus mida võib leida vereanalüüsides kui lihased on põletikulised või kahjustatud

• neerupuudulikkus, valkude eritumine uriiniga

Harva esinevate kõrvaltoimete (esinevad vähem kui ühel kasutajal tuhandest) hulka kuuluvad:

• vererakkude arvu vähenemine, südame verevarustuse vähenemisest tingitud valu rinnus, maksahaigused, mis võivad muutuda raskekujulisteks, lihasmassi vähenemine, rasked nahareaktsioonid, teatud tüüpi kasvajad, nagu söögitoru- ja sapijuhakasvajad

Väga harva esinevate kõrvaltoimete (esinevad vähem kui ühel kasutajal kümnest tuhandest) hulka kuuluvad:

• maksapuudulikkus koos allergiliste reaktsioonidega

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

HIV kombinatsioonravi muud kõrvaltoimed

Teil võivad tekkida probleemid luudega

Mõnedel HIV kombinatsioonravi saavatel inimestel tekib haigusseisund, mida nimetatakse osteonekroosiks. Selle haiguse puhul osa luukoest kärbub luu vähenenud verevarustuse tõttu.

Esinemissagedus on teadmata, kuid teil võib see haigus suurema tõenäosusega tekkida juhul, kui:

• te olete kombinatsioonravi saanud pikaajaliselt

• te võtate ka põletikuvastaseid ravimeid, mida nimetatakse kortikosteroidideks

• te tarvitate alkoholi

• teil on väga nõrk immuunsüsteem

• te olete ülekaaluline

Sümptomid, millele tuleb tähelepanu pöörata, on järgmised:

• liigeste jäikus

valud (eriti puusa-, põlve- või õlapiirkonnas)

• raskendatud liikumine

Kui te märkate mõnda nendest sümptomitest, teavitage sellest oma arsti.

5. KUIDAS CELSENTRIT SÄILITADA

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage CELSENTRIt pärast pappkarbil, mullpakendil või pudeli etiketil märgitud kõlblikkusaja lõppu. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. LISAINFO

Mida CELSENTRI sisaldab

- Toimeaine on maravirok. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kas 150 mg või 300 mg maravirokit.

- Abiained on:

Tableti sisu: mikrokristalne tselluloos, kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba), naatriumtärklisglükolaat, magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate: polüvinüülalkohol, titaandioksiid, makrogool 3350, talk, sojaletsitiin, indigokarmiin alumiiniumlakk (E132).

Kuidas CELSENTRI välja näeb ja pakendi sisu

CELSENTRI õhukese polümeerikattega tabletid on sinised, millele on kirjutatud kas “MVC 150” või “MVC 300”.

CELSENTRI 150 mg ja 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval 180 tableti kaupa pudelites või 30, 60, 90 tableti kaupa blisterpakendites ja mitmikpakendites, mis sisaldavad 180 (2 x 90) õhukese polümeerkattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja on:

ViiV Healthcare UK Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS Ühendkuningriik.

Tootja on:

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstātte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Saksamaa.

 


 

Müügiloa nr Euroopa Liidus Ravimi väljamõeldud nimetus Tugevus Ravimvorm Manustamistee Pakendi iseloomustus Pakendi suurus

EU/1/07/418/001 CELSENTRI 150 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Pudel (HDPE/alu) 180 tabletti

EU/1/07/418/002 CELSENTRI 150 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PVC/alu) 30 tabletti

EU/1/07/418/003 CELSENTRI 150 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PVC/alu) 60 tabletti

EU/1/07/418/004 CELSENTRI 150 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PVC/alu) 90 tabletti

EU/1/07/418/005 CELSENTRI 150 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PVC/alu) 180 (2x90) tabletti

EU/1/07/418/006 CELSENTRI 300 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Pudel (HDPE/alu) 180 tabletti

EU/1/07/418/007 CELSENTRI 300 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PVC/alu) 30 tabletti

EU/1/07/418/008 CELSENTRI 300 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PVC/alu) 60 tabletti

EU/1/07/418/009 CELSENTRI 300 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PVC/alu) 90 tabletti

EU/1/07/418/010 CELSENTRI 300 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PVC/alu) 180 (2x90) tabletti