Actonel combi - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Actonel Combi 35 mg + 1000 mg/880 RÜ õhukese polümeerikattega tabletid + kihisevad graanulid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 35 mg risedronaatnaatriumi (ekvivalentne 32,5 mg
risedroonhappega).
Iga pakike kihisevaid graanuleid sisaldab 2500 mg kaltsiumkarbonaati, mis on ekvivalentne 1000 mg
kaltsiumiga ja 22 mikrogrammi (880 RÜ) kolekaltsiferooli (vitamiin D3).

INN. Acidum risedronicum, colecalciferolum

Calcii carbonas
Abiained: iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab laktoosi.
Iga pakike kihisevaid graanuleid sisaldab kaaliumi (163 mg), sahharoosi, sojaoaõli ja sorbitooli.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett
Risedronaadi tablett: Ovaalne, heleoranz õhukese polümeerikattega tablett, ühel küljel on tähed RSN
ja teisel 35 mg.

Kihisevad graanulid
Kaltsiumkarbonaat/kolekaltsiferool, valged kihisevad graanulid.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused


Postmenopausaalse osteoporoosi ravi, et vähendada lülisamba murdude riski.
Postmenopausaalse osteoporoosi ravi, et vähendada reieluu proksimaalse osa murdude riski (vt lõik
5.1).
Actonel Combi on kasutamiseks ainult patsientidele, kellele kombinatsioonravimis sisalduv kaltsiumi
ja vitamiin D3 annus on piisav.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Actonel Combi ühe nädalaseks raviks mõeldud komplekt sisaldab 1 Actonel Combi tabletti ja 6
pakikest kaltsiumi/vitamiin D3 kihisevaid graanuleid karbis.

Soovitatav annus täiskasvanutele on üks 35 mg tablett esimesel päeval, millele järgneb 1
kaltsiumi/vitamiin D3 pakike 6 järgneval päeval. Sellist 7-päevane ravimi võtmise järjekorda
korratakse iga nädal alustades Actonel Combi tabletiga.

Actonel Combi tablett (heleoranz tablett):

Actonel Combi tablett tuleb võtta suukaudselt igal nädalal samal nädalapäeval.
1/12
Toit mõjutab risedronaatnaatriumi imendumist, mistõttu peavad patsiendid piisava imendumise
tagamiseks võtma Actonel Combi tableti:
- enne hommikusööki: vähemalt 30 minutit enne päeva esimest toidukorda, teiste ravimite
manustamist või joomist (v.a puhas vesi).

Tablett tuleb tervena alla neelata, neid ei tohi imeda ega närida. Actonel Combi tablett tuleb võtta
püstises asendis koos klaasitäie puhta veega (120 ml), et hõlbustada ravimi liikumist makku.
Patsiendid ei tohi 30 minuti jooksul pärast tableti võtmist pikali heita (vt lõik 4.4).

Kaltsium/vitamiin D3 (pakikesed):

Järgmistel päevadel pärast Actonel Combi tableti võtmist tuleb iga päev võtta üks pakike
kaltsiumi/vitamiin D3 kihisevaid graanuleid 6 päeva jooksul. Pakikese sisu tuleb puistata puhtasse
vette, segada ja juua kohe, kui kihisemine on lõppenud.

Patsientidele peab selgitama, et kui Actonel Combi tableti annus jääb võtmata, tuleb see võtta
järgmisel hommikul vastavalt annustamisjuhistele. Sellisel juhul peab manustama kaltsiumi/vitamiin
D3 pakikese sisu järgmisel päeval. Patsientidele peab selgitama, et nad mitte kunagi ei manustaks
tabletti ja pakikese sisu samal päeval.

Kui kaltsiumi/vitamiin D3 pakikese sisu jääb võtmata, tuleb jätkata selle võtmist, kui see patsiendile
meenub, manustades 1 pakikese sisu päevas. Patsientidele peab selgitama, et nad ei manustaks kahe
pakikese sisu samal päeval. Allesjäänud kaltsiumi/vitamiin D3 pakikesed tuleb nädalase tsükli lõpus
ära visata.

Eakad: Annuse kohandamine ei ole vajalik, kuna toimeaine biosaadavus, jaotumine ja eritumine on
eakatel (> 60-aastastel) sarnane, võrreldes nooremate patsientidega. See kehtib ka üle 75-aastastele
patsientide ja menopausijärgses eas naiste kohta.

Neerukahjustus: kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik.
Risedronaatnaatrium ja kaltsium/vitamiin D3 on vastunäidustatud raskekujulise neerukahjustusega
patsientidele (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Lapsed: Actonel Combi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.

4.3 Vastunäidustused


Ülitundlikkus risedronaatnaatriumi, kaltsiumkarbonaadi, kolekaltsiferooli või ravimi ükskõik millise
abiaine suhtes (eriti sojaoaõli).
Hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).
Hüperkaltseemia.
Hüperkaltsiuuria.
Haigused ja/või seisundid (nagu nt pikaajaline liikumisvõimetus), mis on seotud hüperkaltseemia
ja/või hüperkaltsiuuriaga.
Nefrolitiaas.
Rasedus ja imetamine.
Raskekujuline neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min).
Vitamiin D hüpervitaminoos.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Risedronaatnaatrium:
Toit, joogid (v.a puhas vesi) ja mitmevalentseid katioone (nt kaltsium, magneesium, raud ja
alumiinium) sisaldavad ravimid mõjutavad risedronaatnaatriumi imendumist ning neid ei tohi võtta
samal ajal (vt lõik 4.5). Seetõttu peab risedronaatnaatriumi (heleoranzi) tableti võtma vähemalt 30
minutit enne päeva esimest toidukorda, muude ravimite manustamist või joomist (vt lõik 4.2).
2/12

Bisfosfonaatide efektiivsus osteoporoosi ravis on seotud madala luutiheduse (puusa või selgroo
nimmepiirkonna T-skoor -2,5 SD) ja/või varasema luumurru olemasoluga.
Kõrge iga või kliinilised riskifaktorid luumurdude tekkeks üksi ei ole piisavaks põhjuseks
osteoporoosi ravi alustamiseks bisfosfonaadiga. Tõendid bisfosfonaatide, sh risedronaatnaatriumi,
efektiivsuse kohta väga eakatel (> 80-aastased) on piiratud (vt lõik 5.1).

Bisfosfonaate on seostatud söögitoru põletiku, gastriidi, söögitoru haavandite ja
gastroduodenaalhaavanditega. Seepärast tuleb olla ettevaatlik:
- patsientidega, kellel on esinenud söögitoruga seotud häireid, mis pikendavad söögitoru
läbimist või tühjenemist, nt ahenemine või akalaasia,
- patsientidega, kes pole võimelised olema püstiasendis vähemalt 30 minutit pärast tableti
võtmist,
- kui risedronaati antakse patsientidele, kellel on äge või hiljutine söögitoru või
gastrointestinaaltrakti ülemise osa probleem.
Ravimi väljakirjutajad peaksid patsientidele rõhutama annustamisjuhiste järgimise tähtsust ja valvsust
ükskõik milliste võimalike söögitoru nähtude ja sümptomite osas. Patsiente tuleb juhendada otsima
õigeaegset meditsiinilist abi juhul, kui neil tekivad söögitoru ärritusnähud nagu düsfaagia, valu
neelamisel, rinnakutagune valu või äsjatekkinud/süvenevad kõrvetisenähud.

Hüpokaltseemia tuleb välja ravida enne ravi alustamist Actonel Combi"ga. Teisi luu- ja mineraalide
ainevahetushäireid (nt paratüroidnäärme düsfunktsioon, vitamiin D hüpovitaminoos) tuleb ravida ravi
alustamisel Actonel Combi"ga.

Lõualuu osteonekroos on tavaliselt seotud hamba väljatõmbamisega ja/või lokaalse infektsiooniga (sh
osteomüeliit), mida on täheldatud vähkkasvajaga patsientidel, kes saavad peamiselt intravenoosset ravi
bisfosfonaatidega. Paljud nendest patsientidest saavad lisaks kemoteraapiat ja kortikosteroide. Lõualuu
osteonekroosi on samuti täheldatud osteoporoosiga patsientidel, kes saavad suukaudset ravi
bisfosfonaatidega.

Kaasnevate riskifaktoritega (nt vähk, kemoteraapia, radioteraapia, kortikosteroidid, halb suuhügieen)
patsientidel tuleb enne ravi bisfosfonaatidega läbi viia hammaste kontroll koos sobiva profülaktikaga.

Ravi ajal peavad need patsiendid võimalusel vältima invasiivseid hambaraviprotseduure. Patsientidel,
kellel tekib bisfosfonaat-ravi ajal lõualuu osteonekroos, võib hamba operatsioon seisundit halvendada.
Puuduvad andmed soovitamaks katkestada bisfosfonaat-ravi osteonekroosi riski vähendamiseks
patsientidel, kes vajavad hambaravi.
Raviarsti kliiniline otsus peab juhinduma iga patsiendi individuaalsel raviplaanil, arvestades kasu/riski
hindamist.

Patsientidel, kellel on kerge kuni mõõdukas neerukahjustus või kellel on esinenud neeru
hüperkaltsiuuria, nefrokaltsinoos, neerukivid või hüpofosfateemia, peab neerufunktsiooni, seerumi ja
uriini kaltsiumi ning fosfaatide sisaldust regulaarselt jälgima.

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või
glükoos-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Kaltsiumkarbonaat/vitamiin D3:
Vitamiin D3 peab kasutama ettevaatusega neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kellel tuleb
jälgida kaltsiumi ja fosfaatide sisaldust. Tuleb arvestada pehmete kudede kaltsifitseerumise ohuga.
Raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel vitamiin D kolekaltsiferooli vormina ei metaboliseeru
tavalisel viisil ning peab kasutama teisi vitamiin D vorme (vt lõik 4.3).

Pikaajalise ravi ajal peab jälgima seerumi ja uriini kaltsiumi sisaldust. Tuleb kontrollida
neerufunktsiooni, mõõtes seerumi kreatiniini sisaldust. Jälgimine on vajalik eriti eakatel patsientidel,
keda ravitakse lisaks südameglükosiidide või diureetikumidega (vt lõik 4.5) ja patsientidel, kellel on
3/12
soodumus konkrementide tekkeks. Ravi tuleb muuta või katkestada, kui uriini kaltsiumi sisaldus
ületab 7,5 mmol/24 tunnis (300 mg/24 tunnis). Hüperkaltseemia või kahjustatud neerufunktsiooni
sümptomite korral peab ravi kaltsiumi/vitamiin D3 pakikestega katkestama.

Vitamiin D3 annuse manustamisega peab arvestama, kui patsiendile on kirjutatud välja ka teisi ravimeid, mis
sisaldavad vitamiin D. Kaltsiumi ja vitamiin D täiendavaid annuseid tuleks võtta arsti järelvalve all. Sel juhul
on vajalik sageli jälgida seerumi ja uriini kaltsiumi sisaldust.

Kaltsiumi/vitamiin D3 peab kasutama ettevaatusega sarkoidoosi põdevatel patsientidel metabolismi käigus
vitamiin D aktiivse metaboliidi suurenemise ohu tõttu. Nendel patsientidel peab jälgima seerumi ja uriini
kaltsiumi sisaldust.

Kaltsiumi/vitamiin D3 peab kasutama ettevaatusega liikumisraskustega osteoporoosiga patsientidel
hüperkaltseemia ohu suurenemise tõttu. Patsiendi pikaajalise liikumisvõimetuse korral tuleb ravi
kaltsiumi/vitamiin D3-ga katkestada ning alustada uuesti, kui patsient on liikumisvõimeline.

Ravim sisaldab sorbitooli ja sukroosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoos-galaktoosi
imendumishäirega või sukraas-isomaltaas puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Risedronaatnaatrium:
Eraldi ravimite koostoimete uuringuid ei ole tehtud, kuid kliiniliste uuringute käigus ei ole leitud
kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste ravimitega. III faasi osteoporoosi uuringutes, kus
risedronaatnaatriumi manustati iga päev, kasutasid atsetüülsalitsüülhapet või teisi mittesteroidseid
põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA) vastavalt 33% ja 45% patsientidest. III faasi uuringus
annustamisega üks kord nädalas menopausijärgses eas naistele kasutasid atsetüülsalitsüülhapet või
teisi mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid vastavalt 57% ja 40% patsientidest.
Atsetüülsalitsüülhappe või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainete regulaarsete kasutajate hulgas
(manustasid 3 või enam päeva nädalas), keda raviti risedronaatnaatriumiga, oli mao-sooletrakti
ülemise osa kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane kontrollrühma patsientidega.

Vajadusel võib risedronaatnaatriumi kasutada samaaegselt östrogeenidega.

Samaaegselt manustatud mitmevalentseid katioone (nt kaltsium, magneesium, raud ja alumiinium)
sisaldavad ravimid mõjutavad risedronaatnaatriumi imendumist (vt lõik 4.4).

Risedronaatnaatrium ei metaboliseeru, ei indutseeri tsütokroom P450 ensüümi ja seondub
plasmavalkudega vähesel määral.

Kaltsiumkarbonaat/vitamiin D3:
Tiasiiddiureetikumid vähendavad kaltsiumi eritumist uriiniga. Samaaegsel tiasiiddiureetikumide
kasutamisel hüperkaltseemia ohu suurenemise tõttu peab regulaarselt jälgima seerumi kaltsiumi
sisaldust.

Süsteemsed kortikosteroidid vähendavad kaltsiumi imendumist. Samaaegsel kasutamisel võib
vajalikuks osutuda kaltsiumi annuse suurendamine.

Kaltsiumkarbonaat võib vähendada samaaegselt manustatud tetratsükliine sisaldavate ravimite
imendumist. Seetõttu peab tetratsükliinpreparaate manustama vähemalt 2 tundi enne või 4...6 tundi
pärast suukaudset kaltsiumkarbonaadi/vitamiin D3 võtmist.

Hüperkaltseemia võib suurendada digitaalise ja teiste südameglükosiidide toksilisust (düsrütmia oht)
ravi ajal kaltsiumi ja vitamiin D3-ga. Nendel patsientidel peab jälgima elektrokardiogrammi (EKG) ja
seerumi kaltsiumi sisaldust.

4/12
Naatriumfluoriidi samaaegsel kasutamisel peab naatriumfluoriidi manustama vähemalt kolm tundi
enne kaltsiumkarbonaadi/vitamiin D3 võtmist, kuna mao-sooletraktist imendumine võib olla
vähenenud.

Oblikhape (leidub spinatis ja rabarbris) ja fütiinhape (leidub täisteraviljades) võivad kaltsiumi
ioonidega lahustumatute komplekside moodustamise teel vähendada kaltsiumi imendumist.
Oblikhappe- või fütiinhapperikaste toitude söömise ja kaltsiumitoodete manustamise vahel peab olema
vähemalt 2-tunnine intervall.

Samaaegne ravi anioonvahetajavaikudega (nt kolestüramiin) või lahtistitega (nt parafiinõli) võib vähendada
vitamiin D imendumist seedetraktist.

4.6 Rasedus ja imetamine

See ravim on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Risedronaatnaatrium:
Risedronaatnaatriumi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud
kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Võimalik risk inimesele ei ole teada. Loomkatsetes imendus
väike kogus risedronaatnaatriumi piima. Risedronaatnaatriumi ei tohi manustada naistele raseduse ajal
või imetamisperioodil.

Kaltsiumkarbonaat/vitamiin D3:
Raseduse ajal ei tohiks kaltsiumi ööpäevane kogus ületada 1500 mg ja kolekaltsiferooli kogus 600 RÜ
(15mikrogrammi vitamiin D3). Puuduvad andmed, et terapeutilistes annustes vitamiin D oleks
inimestele teratogeenne. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele suurtes
vitamiin D annustes. Rasedad naised peavad kaltsiumi ja vitamiin D üleannustamist vältima, kuna
pidev hüperkaltseemia võib mõjuda kahjulikult arenevale lootele. Kaltsium ja vitamiin D3 imenduvad
rinnapiima. Kaltsiumkarbonaadi 2500 mg/vitamiin D3 880 RÜ graanuleid ei tohi raseduse ja
imetamise ajal kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole täheldatud.

4.8 Kõrvaltoimed

Risedronaatnaatrium:
Risedronaatnaatriumi on uuritud III faasi kliinilistes uuringutes, milles osales üle 15000 patsiendi.
Enamus kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest olid kerged või keskmise raskusastmega ega
vajanud ravi lõpetamist.

Alljärgnevalt on loetletud risedronaatnaatriumiga võimalikult või tõenäoliselt seotud kõrvaltoimed,
mida täheldati III faasi kliinilistes uuringutes osteoporoosiga menopausijärgses eas naiste 36-kuulisel
ravil risedronaatnaatriumiga 5 mg/päevas (n=5020) või platseeboga (n=5048). Kõrvaltoimed on
esitatud (esinemissagedus vs platseebo), kasutades kõrvaltoimete esinemissageduse jaotust: väga sage
(1/10); sage (1/100; <1/10); aeg-ajalt (1/1000; <1/100); harv (1/10000; <1/1000); väga harv
(<1/10000).

Närvisüsteemi häired:
Sage: peavalu (1,8% vs. 1,4%)

Silma kahjustused:
Aeg-ajalt: iriit*

Seedetrakti häired:
5/12
Sage: kõhukinnisus (5,0% vs. 4,8%), düspepsia (4,5% vs. 4,1%), iiveldus (4,3% vs. 4,0%), kõhuvalu
(3,5% vs. 3,3%), diarröa (3,0% vs. 2,7%)
Aeg-ajalt: gastriit (0,9% vs. 0,7%), ösofagiit (0,9% vs. 0,9%), düsfaagia (0,4% vs.0,2%), duodeniit
(0,2% vs. 0,1%), söögitoru haavand (0,2% vs. 0,2%)
Harv: glossiit (<0,1% vs. 0,1%), söögitoru ahenemine (<0,1% vs. 0,0%)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Sage: luu- ja lihasvalu (2,1% vs. 1,9%)

Uuringud:
Harv: maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded normist*

* III faasi osteoporoosi uuringutes ei olnud esinemissagedus oluline; esinemissagedus põhineb
varasemate kliiniliste uuringute käigus tekkinud kõrvaltoimetel/laboratoorsetel/taastekke leidudel.

Üheaastases topeltpimemeetodil teostatud mitmekeskuselises uuringus, milles võrreldi
risedronaatnaatriumi 5 mg üks kord päevas (n=480) ja risedronaatnaatriumi 35 mg üks kord nädalas
(n=485) osteoporoosiga menopausijärgses eas naistel, olid ohutus- ja talutavusprofiilid kummagi
annuse puhul sarnased.
Lisaks teatasid uurijad järgmistest võimalikult või tõenäoliselt ravimiga seonduvatest kõrvaltoimetest
(esinemissagedus kõrgem risedronaatnaatriumi 35 mg rühmas, võrreldes risedronaatnaatriumi 5 mg
rühmaga): seedetrakti häired (1,6% vs. 1,0%) ja valu (1,2% vs. 0,8%).

Laboratoorsed leiud: mõnel patsiendil täheldati varast, mööduvat, asümptomaatilist ja kergekujulist
kaltsiumi- ja fosfaadisisalduse langust seerumis.

Järgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud ravimi turustamise käigus (esinemissagedus teadmata):

Silma kahjustused:
Iriit, uveiit

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Lõualuu osteonekroos

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Ülitundlikkus ja nahareaktsioonid, sh angioödeem, generaliseerunud lööve, urtikaaria ja bulloossed
nahareaktsioonid, sh mõned üksikud raskekujulised Stevens-Johnson"i sündroomi ja toksilise
epidermaalse nekrolüüsi juhtumid.
Juuste väljalangemine.

Immuunsüsteemi häired:
Anafülaktiline reaktsioon.

Maksa ja sapiteede häired:
Tõsine maksahaigus. Enamuses raporteeritud juhtudest oli patsiente ravitud ka teiste ravimitega, mis
teadaolevalt põhjustavad maksahaigust.

Kaltsiumkarbonaat/vitamiin D3:
Kõrvaltoimed on toodud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järjekorras kasutades järgnevat
jaotust: väga sage (1/10); sage (1/100; <1/10); aeg-ajalt (1/1000; <1/100); harv (1/10000;
<1/1000); väga harv (<1/10000).

Ainevahetus- ja toitumishäired:
Aeg-ajalt: hüperkaltseemia ja hüperkaltsiuuria.

Seedetrakti häired:
6/12
Harv: kõhukinnisus, kõhupuhitus, iiveldus, kõhuvalu ja kõhulahtisus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Harv: sügelus, lööve ja urtikaaria.

4.9 Üleannustamine


Risedronaatnaatrium:
Risedronaatnaatriumi üleannustamise ravi kohta puudub spetsiifiline informatsioon.

Olulise üleannustamise korral võib tekkida seerumi kaltsiumisisalduse langus. Mõnel patsiendil võivad
ilmneda ka hüpokaltseemia nähud ja sümptomid.

Üleannustamise korral tuleb patsientidele anda juua piima või manustada magneesiumi, kaltsiumi või
alumiiniumi sisaldavaid antatsiide, et siduda risedronaati ja vähendada risedronaatnaatriumi
imendumist. Olulise üleannustamise korral võib teha maoloputust, et eemaldada imendumata
risedronaatnaatrium.

Kaltsiumkarbonaat/vitamiin D3:
Üleannustamine võib põhjustada hüpervitaminoosi, hüperkaltsiuuriat ja hüperkaltseemiat.
Hüperkaltseemia sümptomid võivad olla anoreksia, janu, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus,
kõhuvalu, lihasnõrkus, väsimus, vaimsed häired, polüdipsia, polüuuria, luuvalu, nefrokaltsinoos,
neerukivid ja tõsistel juhtudel südame rütmihäired. Raske hüperkaltseemia võib põhjustada kooma ja
surma. Püsivalt kõrge vere kaltsiumi sisaldus võib põhjustada pöördumatu neerukahjustuse ja pehmete
kudede kaltsifitseerumise.

Hüperkaltseemia ravi: Ravi kaltsiumiga peab katkestama. Samuti peab katkestama ravi
tiasiiddiureetikumidega, liitiumi, vitamiin A, vitamiin D3 ja südameglükosiididega. Teadvushäiretega
patsientidel tuleb tühjendada magu. Vajalik on rehüdreerimine, olenevalt vajadusest manustatakse
mono- või kombineeritud ravina lingudiureetikume, bisfosfonaate, kaltsitoniini ja kortikosteroide.
Tuleb jälgida seerumi elektrolüütide sisaldust, neerufunktsiooni ja diureesi. Rasketel juhtudel on
vajalik EKG ja tsentraalse venoosse rõhu monitoorimine.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Bisfosfonaatide kombinatsioonid.
ATC-kood M05BB04.

Risedronaatnaatrium:
Risedronaatnaatrium on püridinüül-bisfosfonaat, mis seondub luu hüdroksüapatiidiga ja inhibeerib
osteoklastide aktiivsusest tingitud luuresorptsiooni. Luuresorptsioon väheneb, samal ajal kui
osteoblastide aktiivsus ja luukoe mineraliseerumine säilivad. Prekliinilistes uuringutes avaldas
risedronaatnaatrium tugevat osteoklastide ja luuresorptsioonivastast toimet ning suurendas annusest
sõltuvalt luukoe massi ja skeleti biomehhaanilist tugevust. Risedronaatnaatriumi toimet tõestati luukoe
ainevahetuse biokeemiliste markerite mõõtmisega farmakodünaamilistes ja kliinilistes uuringutes.
Uuringutes menopausijärgses eas naispatsientidega täheldati luukoe ainevahetuse biokeemiliste
markerite langust 1 kuuga, mis saavutas maksimumi 3...6 kuu jooksul. Luukoe biokeemiliste markerite
langus oli sarnane risedronaatnaatriumi 35 mg üks kord nädalas ja risedronaatnaatriumi 5 mg üks kord
päevas manustamisel 12 kuu jooksul.

Menopausijärgse osteoporoosi ravi
Menopausijärgse osteoporoosi teket soodustavad mitmed riskifaktorid, sh väike luumass, madal
luutihedus, varajane menopaus, suitsetamine ja osteoporoosi pärilik esinemine. Osteoporoosi
7/12
kliiniliseks tagajärjeks on luumurrud. Mida rohkem on riskifaktoreid, seda suurem ontõenäosus
luumurdude tekkeks.

Selgroo nimmepiirkonna BMD (luu mineraalne tihedus) alusel üheaastases topeltpimemeetodil
teostatud paljukeskuselises uuringus menopausijärgse osteoporoosiga naistel oli risedronaatnaatriumi
35 mg üks kord nädalas (n=485) terapeutiliselt ekvivalentne risedronaatnaatriumi annusega 5 mg üks
kord päevas (n=480).

Kliinilises programmis uuriti üks kord päevas manustatava risedronaatnaatriumi mõju reieluu
proksimaalse osa ja lülisambamurru tekke riskile varase ja hilise menopausiga naistel varasema
luumurruga või mitte. Uuriti päevaannuseid 2,5 mg ja 5 mg ning kõik grupid, sealhulgas
kontrollgrupid, said lisaks kaltsiumi ja vitamiini D, kui lähteväärtused olid madalad. Uue lülisamba ja
reieluu proksimaalse osa murru absoluutset ja suhtelist riski hinnati esimese juhuni kulunud aja
analüüsi põhjal.

-
Kahte platseebogrupiga uuringusse kaasati 3661 menopausijärgses eas naist vanuses alla 85 aasta,
kellel oli olnud selgroolülimurd. 3-aastane ravi risedronaatnaatriumiga 5 mg päevas vähendas
uute selgroolülimurdude esinemist kontrollgrupiga võrreldes. Vähemalt 2 selgroolüli murruga
naistel vähenes suhteline risk 49% (uusi selgroolüli murde risedronaatnaatriumi rühmas 18,1% ja
platseeborühmas 29,0%) ning 1 selgroolüli murruga naistel 41% (uusi selgroolüli murde
risedronaatnaatriumi rühmas 11,3% ja platseeborühmas 16,3%). Ravi mõju oli märgatav juba
esimese raviaasta lõpus. Ravi kasulikkust demonstreeriti ka naistel, kellel oli varem esinenud
mitmeid murde. Risedronaatnaatrium 5 mg päevas vähendas ka aastast kehapikkuse kadu
kontrollgrupiga võrreldes.
-
Kahte järgnevasse platseebogrupiga uuringusse kaasati menopausijärgses eas naisi vanuses üle 70
aasta, kellest osadel oli varasemaid selgroolülide murde ja osadel mitte. Uuritud naistel vanuses
70...79 aastat oli reieluukaela BMD T-skoor <-3 SD (tootjaskaalal, st -2,5 SD, kui kasutada
NHANES III), ning vähemalt üks täiendav riskifaktor. 80 aastased ja vanemad naised kaasati
uuringusse, kui neil oli vähemalt üks reieluu proksimaalse osa murru mitte-luustikuline
riskifaktor või reieluukaela madal luutihedus. Risedronaatnaatriumi efektiivsuse statistiliselt
oluline erinevus platseebost ilmneb üksnes 2,5 mg ja 5 mg päevaste annustega ravitud gruppide
ühendandmetes. Alljärgnevad tulemused põhinevad vaid kliinilise praktika ja osteoporoosi
praeguse definitsiooni alusel määratletud alagruppide a-posteriori analüüsil:

- Alagrupis, kus patsientidel on reieluukaela BMD T-skoor -2,5 SD (NHANES III) ja
vähemalt üks varasem selgroolüli murd, vähendas 3-aastane ravi risedronaatnaatriumiga
reieluu proksimaalse osa murdude tekke riski 46% kontrollgrupiga võrreldes
(risedronaatnaatriumi 2,5 ja 5 mg annustega ühendgrupis oli reieluu proksimaalse osa
murdude esinemissagedus 3,8% ja platseeborühmas 7,4%);

- Andmete alusel võib eeldada, et väga eakate, 80-aastaste ja vanemate patsientide puhul on
protektiivne toime vähem väljendunud. Selle põhjuseks võib olla reieluu proksimaalse osa
murru mitte-luustikuliste riskifaktorite osakaalu tõus vananedes.
Uuringute teisese tulemusnäitaja analüüs näitas uute selgroolüli murru tekke riski vähenemist madala
reieluu kaela luutihedusega patsientidel nii varasema selgroolüli murru esinemisel kui ilma selleta.

-
3-aastane ravi risedronaatnaatriumiga annuses 5 mg iga päev suurendas luutihedust
kontrollgrupiga võrreldes selgroo nimmepiirkonnas, reieluukaelas, pöörlas ja randmes ning hoidis
ära luukao kodarluus.
-
3-aastase risedronaatnaatriumi manustamisega 5 mg/päevas saavutatud luukao pidurdumine
osutus kiiresti pöörduvaks 1-aastase jälgimisperioodi vältel, mil ravimit ei manustatud.
-
Pärast menopausijärgses eas naiste 2...3 aastast ravi risedronaatnaatriumiga annuses 5 mg/päevas
võetud luubiopsiates täheldati ootuspäraselt mõõdukalt vähenenud luukadu. Ravi käigus
moodustunud luu oli normaalse lamellaarse struktuuri ja luumineralisatsiooniga. Need andmed
koos osteoporoosist tingitud selgroomurdude esinemissageduse vähenemisega osteoporoosiga
naistel näitavad, et kahjulik mõju luukvaliteedile puudub.
-
Mitmete patsientide endoskoopiline uurimine nii risedronaatnaatriumi kui ka kontrollgrupis,
kellel esines mõõdukaid kuni tõsiseid seedetrakti kaebusi, ei tõendanud raviga seotud mao-,
8/12
kaksteistsõrmiksoole- ega söögitoru haavandite teket, kuigi risedronaatnaatriumi grupis täheldati
aeg-ajalt duodeniiti.

Kaltsiumkarbonaat/vitamiin D3:
Kui on kaltsiumi puudus, siis kaltsiumi suukaudne manustamine toetab luustiku remineralisatsiooni.
Vitamiin D3 suurendab kaltsiumi imendumist soolestikust.

Kaltsiumi ja vitamiini D3 manustamine hoiab ära paratüreoidhormooni (PTH) sisalduse suurenemise
veres, mis vabaneb vere kaltsiumisisalduse vähenemise korral ja põhjustab kaltsiumi resorptsiooni
luukoest.

Vitamiin D vaegusega hooldekodu patsientidel läbiviidud kliiniline uuring näitas, et igapäevane 1000
mg kaltsiumi/880 RÜ kolekaltsiferooli kihisevate graanulite manustamine kuue kuu vältel
normaliseeris vitamiin D3 25-hüdroksüülitud metaboliidi sisalduse ja vähendas sekundaarset
hüperparatüreoidismi.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Risedronaatnaatrium:
Imendumine: Pärast suukaudset manustamist on imendumine suhteliselt kiire (tmax ~1 tund) ja see on
annusest sõltumatu uuritud vahemiku piires (ühekordse annuse uuring 2,5...30 mg; mitmekordse
annuse uuringud 2,5...5 mg päevas ning kuni 50 mg üks kord nädalas manustatuna). Tableti keskmine
suukaudne biosaadavus on 0,63% ja väheneb, kui risedronaatnaatriumi manustatakse koos toiduga.
Biosaadavus meestel ja naistel oli sarnane.

Jaotumine: Keskmine jaotusruumala püsitasakaalu tingimustes on inimestel 6,3 l/kg. 24% seondub
plasmavalkudega.

Metabolism: Risedonaatnaatriumi süsteemse metabolismi kohta puuduvad tõendid.

Eritumine: Ligikaudu pool imendunud annusest eritub uriiniga 24 tunni jooksul ja 85%
intravenoossest annusest eritub uriiniga 28 päevaga. Keskmine neerukliirens on 105 ml/min ja
keskmine üldine kliirens 122 ml/min, erinevus tuleneb tõenäoliselt imendumisest luudesse.
Neerukliirens ei ole sõltuv kontsentratsioonist ja see on lineaarses seoses kreatiniini kliirensiga.
Imendumata ravim eritub muutumatul kujul väljaheitega. Pärast suukaudset manustamist näitab
kontsentratsiooni - aja graafik eliminatsiooni 3-faasilisust lõpliku poolväärtusajaga 480 tundi.

Patsientide erigrupid
Eakad: annuse kohandamine pole vajalik.

Atsetüülsalitsüülhappe/MSPVA-de kasutajad: regulaarsete atsetüülsalitsüülhappe või MSPVA-de
kasutajatel (3 või enam päeva nädalas) oli seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete esinemissagedus
risedronaatnaatriumiga ravitud patsientidel ja kontrollgrupis sarnane.

Kaltsiumkarbonaat:
Imendumine: Kihisevates graanulites olev kaltsiumisool muutub lahustumise käigus
kaltsiumtsitraadiks. Kaltsiumtsitraat on hästi imenduv, ligikaudu 30%...40% neelatud annusest.
Jaotumine ja metabolism: 99% organismis olevast kaltsiumist paikneb luudes ja hammastes.
Ülejäänud 1% paikneb intra- ja ekstratsellulaarses vedelikus. Ligikaudu 50% kogu veres olevast
kaltsiumist on füsioloogiliselt aktiivne ioniseeritud vorm, seotud tsitraat-, fosfaat- ja teiste anioonide
kompleksidega ning ülejäänud 40% seondunud valkudega, eelkõige albumiiniga.
Eritumine: Kaltsium eritub rooja, uriini ja higiga. Neerude kaudu eritumine sõltub
glomerulaarfiltratsioonist ja kaltsiumi tubulaarsest reabsorptsioonist.

Vitamiin D3:
9/12
Imendumine: Vitamiin D3 imendub peensoolest hästi.
Jaotumine ja metabolism: Kolekaltsiferool ja tema metaboliidid ringlevad veres seotuna spetsiifilise
globuliiniga. Kolekaltsiferool muudetakse maksas hüdroksüleerumise teel aktiivseks vormiks 25-
hüdroksükolekaltsiferooliks. Seejärel muudetakse neerudes 1,25 hüdroksükolekaltsiferooliks. 1,25
hüdroksükolekaltsiferool on metaboliit, mille tulemusel kaltsiumi imendumine suureneb.
Metaboliseerimata vitamiin D säilitatakse rasv- ja lihaskudedes.
Eritumine: Vitamiin D eritatakse rooja ja uriiniga.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Risedronaatnaatrium:
Toksikoloogilistes uuringutes rottide ja koertega täheldati risedronaatnaatriumi annusest sõltuvat
toksilist mõju maksale, rottidel ensüümide aktiivsuse tõusu koos histoloogiliste muutustega.
Nimetatud tähelepanekute kliiniline tähtsus on teadmata. Inimese terapeutilist annust ületavate annuste
manustamisel rottidele ja koertele täheldati toksilist toimet munanditele. Närilistel esines sageli
annusest sõltuvat ülemiste hingamisteede ärritus. Samasugust toimet on täheldatud ka teistel
bisfosfonaatidel. Pikemaajalistes uuringutes närilistega täheldati kahjulikku toimet alumistele
hingamisteedele, kuid nende leidude kliiniline tähendus on teadmata. Reproduktsioonitoksilisuse
uuringutes täheldati kliinilistele annustele lähedaste annustega ravitud rottide loodetel rinnaluu ja/või
koljuluu luustumismuutusi ning hüpokaltseemiat ja suremust tiinuse lõpule kandnud emasloomade
hulgas. Teratogeenust ei ilmnenud manustamisel rottidele annustes 3,2 mg/kg/päevas ja küülikutele
10 mg/kg/päevas, kusjuures andmed on olemas vaid väikese arvu küülikute kohta. Toksilisus
emasloomale takistas suuremate annuste uurimist. Genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringud ei

näidanud märkimisväärseid riske inimestele.

Kaltsiumkarbonaat/vitamiin D3:
Inimesel kasutatavatest terapeutilistest annustest oluliselt suuremate annuste manustamisel on
loomkatsetes täheldatud teratogeenset toimet (vt lõik 4.6). Prekliinilistest uuringutest ei ole ilmnenud
muid ohutusandmeid, kui on juba kirjeldatud eelolevates ravimi omaduste kokkuvõtte alalõikudes.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Õhukese polümeerikattega tablett:
Tableti sisu:
laktoosmonohüdraat,


mikrokristalne tselluloos,


krospovidoon A,


magneesiumstearaat.

Tableti kate:
hüpromelloos,

makrogool,


hüproloos,


ränidioksiid,



titaandioksiid E171,


kollane raudoksiid E172,


punane raudoksiid E172.

Kihisevad graanulid:


Sidrunhape,
veevaba


maleiinhape,


glükoonlaktoon,


maltodekstriin,


naatriumtsüklamaat,


naatriumsahhariin,
10/12
sorbitool E420,
mannitool E421,
glükoonlaktoon,
dekstriin,
akaatsia,
sidrunõli,
laimi maitselisand,


riisitärklis,


kaaliumkarbonaat,


-tokoferool,


hüdrogeenitud
sojaoaõli,


zelatiin,


sahharoos,


maisitärklis.

6.2 Sobimatus


Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg


3 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kombinatsioonpaki väliskarp sisaldab nädalasi komplekte (pappkarpides).

Iga ühe nädala komplekt sisaldab:
Läbipaistev
PVC/alumiiniumkattega blister sisaldab 1 tabletti.

Kuus pakikest (lamineeritud alumiiniumfooliumis) kihisevaid graanuleid.

Pakendi suurused:
1 nädala komplekt: 1 x (1 õhukese polümeerikattega tablett + kihisevad graanulid 6 pakikeses)
2 nädala komplekt: 2 x (1 õhukese polümeerikattega tablett + kihisevad graanulid 6 pakikeses)
4 nädala komplekt: 4 x (1 õhukese polümeerikattega tablett + kihisevad graanulid 6 pakikeses)
3 x 4 nädala komplekt: 12 x (1 õhukese polümeerikattega tablett + kihisevad graanulid 6 pakikeses)
4 x 4 nädala komplekt: 16 x (1 õhukese polümeerikattega tablett + kihisevad graanulid 6 pakikeses)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

sanofi-aventis Estonia OÜ
Pärnu mnt. 139 E/2 11317 Tallinn
Eesti

11/12

8. MÜÜGILOA
NUMBER

551407


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

15.06.2007


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2010
12/12