Aprovel - Aprovel toote info LISA I

ATC Kood: C09CA04
Toimeaine: irbesartan
Tootja: Sanofi Clir SNC

Artikli sisukord

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aprovel 75 mg tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 75 mg irbesartaani.

Abiaine: 15,37 mg laktoosmonohüdraati tableti kohta.

Abiainete täielik loetelu, vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valge või valkjas, kaksikkumer ja ovaalne tablett, sissepressitud südame kuju ühel poolel ja

number 2771 teisel poolel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aprovel on näidustatud essentsiaalse hüpertensiooni raviks täiskasvanutel.

Näidustuseks on ka kasutamine neeruhaiguse ravi ühe osana antihüpertensiivse ravi skeemist

hüpertensiooni ja teist tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tavaline soovitatav alg- ja säilitusannus on 150 mg 1 kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Aprovel

annuses 150 mg üks kord ööpäevas annab üldiselt parema 24-tunnise kontrolli vererõhu üle kui 75 mg.

Siiski võib kaaluda ravi alustamist 75 mg-ga, eriti hemodialüüsitavatel patsientidel ja üle 75-aastastel.

Patsientidele, kellel 150 mg 1 kord ööpäevas ei taga rahuldavat vererõhu langust, võib Aproveli annust

suurendada kuni 300 mg-ni või lisada raviskeemi teise antihüpertensiivse ravimi. Diureetikumi, nt

hüdroklorotiasiidi lisamine on näidanud aditiivset toimet Aproveliga (vt lõik 4.5).

Hüpertensiivsetel teist tüüpi diabeediga haigetel alustatakse ravi 150 mg irbesartaaniga üks kord

päevas ja tiitritakse see 300 mg-ni üks kord päevas, mis on neeruhaiguse korral soovitatav

säilitusannus.

Aproveli soodne toime teist tüüpi diabeediga haigete neeruhaigusele põhineb uuringutel, kus

irbesartaani kasutati lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, et saavutada vajalikku vererõhu

väärtust (vt lõik 5.1).

Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkus: neerufunktsiooni häiretega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Hemodialüüsitavatel patsientidel võib kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (75 mg) (vt

lõik 4.4).

Maksapuudulikkus: kerge ja keskmise raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja

annust kohandada. Raske maksafunktsiooni häirega patsientidega puuduvad kliinilised kogemused.

Eakad patsiendid: kuigi üle 75-aastastel patsientidel võib kaaluda ravi alustamist annusega 75 mg, ei

ole annuse kohandamine eakatel patsientidel tavaliselt vajalik.

Lapsed: Aprovel'i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat pole veel tõestatud. Antud

hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8; 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta pole

võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudseks kasutamiseks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1).

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.4 ja 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravaskulaarse vedeliku mahu vähenemine: vähenenud vedelikumahu ja/või naatriumisisaldusega

patsientidel võib eriti ravi algul tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Vähenenud vedelikumaht võib

olla tingitud tugevast diureetikumravist, soola hulga piiramisest dieedis, kõhulahtisusest või

oksendamisest. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne ravi alustamist Aproveliga.

Renovaskulaarne hüpertensioon: bilateraalse neeruarteri stenoosi või ühe funktsioneeriva neeru arteri

stenoosiga patsientide ravimisel reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate ravimitega on

suurenenud oht raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi seda ei ole dokumenteeritud

Aproveli puhul, tuleb arvestada angiotensiin-II retseptorite antagonistide samasuguse toimega.

Neerupuudulikkus ja neerutransplantatsioon: Aproveli manustamisel neerufunktsiooni häirega

patsientidele on soovitatav perioodiliselt kontrollida kaaliumi ja kreatiniini sisaldust seerumis.

Puuduvad kliinilised kogemused neerutransplantaadiga patsientidega.

Hüpertensiivsed teist tüüpi diabeedi ja neeruhaigusega haiged: raskekujulise neeruhaigusega

patsientide uuringu analüüsis ei olnud kõikides alagruppides irbesartaani toimed nii neeru kui

kardiovaskulaarstete juhtude korral ühesugused. Tulemused olid vähem soodsad naistel ja mitte

valgetel patsientidel (vt lõik 5.1).

Hüperkaleemia: nagu ka teiste ravimitega, mis mõjutavad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi,

võib Aprovel ravi ajal tekkida hüperkaleemia, eriti neerupuudulikkuse, diabeetilisest neeruhaigusest

tingitud väljendunud proteinuuria ja/või südamepuudulikkuse esinemisel. Riskirühma patsientidel on

soovitav seerumi kaaliumisisalduse täpne jälgimine (vt lõik 4.5).

Liitium: liitiumi ja Aproveli kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia: sarnaselt teistele

vasodilataatoritele, on vaja olla eriti ettevaatlik aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse

hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.

Primaarne aldosteronism: primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele

ravile reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssimise kaudu toimivate ravimitega. Seetõttu ei ole

Aproveli kasutamine soovitatav.

Rasedus: ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi

jätkamist AIIRA'ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne

ravi asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel

tuleb ravi AIIRA'ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga (vt

lõik 4.3 ja 4.6).

Üldised: patsientide puhul, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniinangiotensiin-

aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raskekujulise paispuudulikkuse või

neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi sellesse süsteemi toimivate ravimitega

nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin-II retseptorite blokaatorid

seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria ja harva ägeda neerupuudulikkusega. Nagu

ükskõik millise antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise

kardiopaatia või isheemiatõvega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või ajuinfarkti.

Nagu ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, langetavad irbesartaan ja teised

angiotensiini antagonistid vererõhku mustanahalistel märgatavalt vähem kui teistel patsientidel, võibolla

seetõttu, et mustanahaliste populatsioonis on madala reniinisisaldusega seisundid sagedasemad (vt

lõik 5.1).

Laktoos: see ravim sisaldab laktoosi. Harvaesinevate pärilike häirete galaktoositalumatuse, Lapp

laktaasi puudulikkuse või glükoosi-galaktoosi puuduliku imendumisega patsiendid ei tohi seda ravimit

kasutada.

Pediaatriline populatsioon: kuigi lastel vanuses 6...16 a on irbesartaaniga uuringuid läbi viidud, ei saa

olemasolevate ebaküllaldaste andmete põhjal laiendada ravimi kasutamist lastele kuni edasiste

andmete avalikustamiseni (vt lõik 4.8, 5.1 ja 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Diureetikumid jt antihüpertensiivsed ravimid: teised antihüpertensiivsed ravimid võivad suurendada

irbesartaani hüpotensiivset toimet. Kuid Aproveli on siiski ohutult kasutatud koos teiste

antihüpertensiivsete ravimitega, nt beeta-adrenoblokaatorite, kaltsiumikanalite prolongeeritud toimega

blokaatorite ja tiasiiddiureetikumidega. Eelnev ravi diureetikumi suurte annustega võib põhjustada

vedeliku mahu vähenemist ja hüpotensiooni ohtu Aproveliga ravi alustamisel (vt lõik 4.4).

Kaaliumilisandid ja kaaliumi säästvad diureetikumid: reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi

toimivate teiste ravimite kasutamise kogemuste põhjal võib samaaegselt kaaliumi säästvate

diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite kasutamine,

mis suurendavad kaaliumi sisaldust seerumis (nt hepariin), põhjustada kaaliumi sisalduse suurenemist

seerumis, mistõttu nende kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Liitium: liitiumi ja AKE-inhibiitorite kooskasutamisel on teatatud liitiumi seerumikontsentratsiooni ja

toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Sarnast toimet on irbesartaaniga siiani kirjeldatud väga harva.

Seetõttu taolist kombinatsinooni ei soovitata (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine osutub

vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: angiotensiin-II antagonistide samaaegsel manustamisel

mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalisüülhape

(> 3 g/päevas) ja mitte-selektiivsed MSPVRd) võib antihüpertensiivne toime väheneda.

Nagu AKE-inhibiitorite, võib ka angiotensiin-II antagonistide ja MSPVRte kooskasutamine

põhjustada neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemist, sealhulgas võimalikku ägedat

neerupuudulikkust ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemist eeskätt eelnevalt nõrgenenud

neerufunktsiooniga patsientidel. Eriti eakatel nõuab kombinatsiooni manustamine ettevaatust. Patsient

peab olema eelnevalt adekvaatselt hüdreeritud ja tuleks kaaluda neerufunktsiooni jälgimist kaasneva

ravi alustamisel ning perioodiliselt pärast seda.

Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta: hüdroklorotiasiid ei mõjutanud kliinilistes

uuringutes irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel

ja vähemal määral moodustades glukuroniidi. Irbesartaani manustamisel koos varfariiniga, ravimiga,

mis metaboliseerub CYP2C9 kaudu ei ilmnenud märkimisväärseid farmakokineetilisi ega

farmakodünaamilisi koostoimeid. CYP2C9 indutseerijate nagu näiteks rifampitsiin mõju irbesartaani

farmakokineetikale ei ole hinnatud. Irbesartaani samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini

farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus:

AIIRA ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AIIRA kasutamine on

vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE

inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa ka välistada selle riski

vähest suurenemist. Kuivõrd usaldusväärsed epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori

antagonistidega (AIIRA) seotud riskist puuduvad, võivad sarnased ohud olla seotud ka selle

ravimiklassiga. Kui ravi jätkamist ARB'iga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival

patsiendil antihüpertensiivne ravi asendada sellisega, mille ohutus raseduse ajal on tõestatud. Raseduse

diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA'ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada muu asjakohase raviga.

Ravi AIIRA'ga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt fetotoksilisust

(neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning toksilisust

vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AIIRA on kasutatud raseduse teisel trimestril või hiljem on soovitatav sonograafiliselt kontrollida

loote neerufunktsiooni ja koljut.

Imikut, kelle ema on kasutanud AIIRA tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõik 4.3

ja 4.4).

Imetamine:

Kuivõrd andmeid Aprovel'i kasutamisest imetamise ajal ei ole, ei ole soovitatav Aprovel'i siis kasutada

ning eelistada tuleks ravimit, mille ohutusprofiil lubab kasutamist imetamise ajal, eriti kui rinnaga

toidetakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Ei ole teada, kas irbesartaan või tema metaboliidid erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed rottidel on näidanud, et irbesartaan või

tema metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Irbesartaan ei mõjutanud ravimit saanud rottide fertiilsust ning nende järglasi ravimi kasutamisel

annustes, mis põhjustas esmaseid toksilisuse nähte (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Irbesartaani farmakodünaamiliste omaduste põhjal ei ole tõenäoline, et ta seda mõjutaks.

Autojuhtimisel või masinate käsitlemisel tuleb arvesse võtta, et ravi ajal võivad aegajalt tekkida

pearinglus ja väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Hüpertensiooniga patsientidel ei erinenud platseebokontrolliga uuringutes kõrvaltoimete üldine

esinemissagedus irbesartaani grupis (56,2%) platseebo grupist (56,5%). Kliiniliste või

laboratoorsete kõrvaltoimete tekkimise tõttu tuli ravi harvem katkestada irbesartaani grupis (3,3%)

kui platseebo grupis (4,5%). Kõrvaltoimete esinemissagedus ei sõltunud annusest (soovitatud

annuste vahemikus), soost, vanusest, rassist ega ravi kestusest.

Diabeediga hüpertensiivsetel mikroalbuminuuriaga ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel

täheldati 0,5%-l uuritutest (st aeg-ajalt) ortostaatilist pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni, seda

esines sagedamini kui platseebo grupis.

Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mida teatati platseebokontrolliga uuringutest, kus 1965

hüpertensiooniga patsiendile manustati irbesartaani. Tärniga (*) on märgistatud need kõrvalnähud, mis

teatati täiendavalt > 2% diabeediga hüpertensiivsetelt patsientidelt, kellel esines neerupuudulikkus ja

ilmne proteinuuria ning mille esinemissagedus oli suurem kui platseebo grupis.

Alltoodud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000

kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud

tõsiduse vähenemise järjekorras.

Loetellu on lisatud ka turustamisjärgselt esinenud kõrvaltoimeid. Need pärinevad spontaansetest

teatistest.

Immuunsüsteemi häired:

Teadmata: ülitundlikkusreaktsioonid, nagu angioödeem, lööve, urtikaaria

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Teadmata: hüperkaleemia

Närvisüsteemi häired:

Sage: pearinglus, ortostaatiline pearinglus*

Teadmata: vertiigo, peavalu

Kõrva ja labürindi kahjustused:

Teadmata: tinnitus

Südame häired:

Aeg-ajalt: tahhükardia

Vaskulaarsed häired:

Sage: ortostaatiline hüpotensioon*

Aeg-ajalt: nahaõhetus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Aeg-ajalt: köha

Seedetrakti häired:

Sage: iiveldus/oksendamine

Aeg-ajalt: kõhulahtisus, düspepsia/kõrvetised

Teadmata: maitsehäired

Maksa ja sapiteede häired:

Aeg-ajalt: ikterus

Teadmata: hepatiit, muutused maksafunktsiooni näitajates

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Teadmata: leukotsütoklastiline vaskuliit

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused:

Sage: lihasskeleti valu*

Teadmata: artralgia, müalgia (mõnel juhul on kaasnenud kreatiinkinaasi taseme tõus plasmas),

lihaskrambid

Neeru ja kuseteede häired:

Teadmata: neerufunktsiooni langus k.a neerupuudulikkus riskigrupi patsientidel (vt lõik 4.4)

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:

Aeg-ajalt: seksuaalsed häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Sage: väsimus

Aeg-ajalt: valu rindkeres

Uuringud:

Väga sage: hüperkaleemiat* esines diabeediga patsientidel sagedamini irbesartaani saavate

patsientide grupis kui platseebo grupis. Hüpertensiivsetest teise tüübi diabeediga

mikroalbuminuuriaga ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidest esines

hüperkaleemiat (≥ 5,5 mEq/l) 29,4% (st väga sage) 300 mg irbesartaani saanutest ja

22% platseebogrupi patsientidest. Kroonilise neerupuudulikkuse ja väljendunud

proteinuuriaga hüpertensiivsetest diabeedipatsientidest esines hüperkaleemiat

(≥ 5,5 mEq/l) 46,3% (st väga sage) irbesartaani- ja 26,3% platseebogrupis.

Sage: plasma kreatiinkinaasi aktiivsuse märkimisväärne suurenemine tekkis sageli

irbesartaani grupis (1,7%). Ükski nendest juhtumitest ei seostunud lihasskeleti

kliiniliste nähtudega.

Kaugelearenenud diabeetilise neeruhaigusega hüpertensiivsetel patsientidel, keda

raviti irbesartaaniga, täheldati 1,7% uuritutest hemoglobiini* väärtuse kliiniliselt

mitteolulist alanemist.

Pediaatriline populatsioon:

Randomiseeritud uuringus, kus osales 318 hüpertensiivset last ja noorukit vanuses 6...16 aastat,

täheldati 3-nädalases topeltpimedas faasis järgnevaid ravimiga seotud kõrvaltoimeid: peavalu (7,9%),

hüpotensiooni (2,2%), pearinglust (1,9%), köha (0,9%). Selle uuringu 26-nädalases avatud faasis

täheldati 2%-l lastel laboratoorsetest näitajatest kõige sagedamini kõrvalekaldeid kreatiniini (6,5%) ja

CK taseme tõusus.

4.9 Üleannustamine

Täiskasvanutel, kellele manustati kuni 900 mg/ööpäevas 8 nädala jooksul, ei avaldunud toksilisust.

Üleannustamise korral tekivad kõige suurema tõenäosusega hüpotensioon ja tahhükardia; võib tekkida

ka bradükardia. Üleannustamise ravi kohta ei ole spetsiifilist informatsiooni. Patsiendid peavad olema

pideva järelevalve all, ravi on sümptomaatiline ja toetav. Kutsuda esile oksendamine ja/või teha

maoloputust, manustada aktiivsütt. Irbesartaan ei ole hemodialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin-II antagonist, ATC-kood: C09C A04.

Toimemehhanism: Irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin-II

retseptori (tüüp AT1) antagonist. Tõenäoliselt blokeerib ta kõik angiotensiin II AT1-retseptoriga seotud

toimed, olenemata angiotensiin II päritolust ja sünteesi teest. Angiotensiin-II (AT1) retseptorite

selektiivne antagonism põhjustab plasmas reniini ja angiotensiini II sisalduse suurenemist ning

aldosterooni plasmakontsentratsiooni vähenemist. Irbesartaani soovitatud annuste manustamisel

monoteraapiana ei muutu seerumi kaaliumisisaldus märkimisväärselt. Irbesartaan ei inhibeeri

angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas-II), mis genereerib angiotensiin-II ja lammutab

bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks. Irbesartaani toimimiseks ei ole vajalik metaboolne

aktivatsioon.

Kliinilised toimed:

Hüpertensioon:

Irbesartaan langetab vererõhku, kuid südame löögisagedus muutub minimaalselt. Manustamisel üks

kord ööpäevas on vererõhu langus annusest sõltuv kuni platooni annustes üle 300 mg. Annused

150…300 mg üks kord ööpäevas langetavad vererõhku lamavas ja istuvas asendis kõige madalama

kontsentratsiooni korral (24 tundi pärast manustamist) keskmiselt 8…13/5…8 mmHg

(süstoolne/diastoolne) enam kui platseebo.

Maksimaalne vererõhu langus saabub 3…6 tundi pärast manustamist ja vererõhku langetav toime

püsib vähemalt 24 tundi. 24 tundi pärast soovitatud annuste manustamist oli vererõhu langus 60…70%

vastavast maksimaalsest süstoolse ja diastoolse vererõhu langusest. 150 mg üks kord ööpäevas

manustamisel oli vererõhu langus kõige madalama kontsentratsiooni korral ja keskmine langus

24 tunni jooksul sarnane 2 korda ööpäevas manustamisele samas koguannuses.

Aproveli vererõhku langetav toime ilmneb 1…2 nädala jooksul, maksimaalne toime ilmneb 4…6

nädalal ravi alustamisest. Antihüpertensiivne toime säilib pikaajalise ravi ajal. Ravi katkestamisel

taastub järk-järgult esialgne vererõhk. “Tagasilöögi” hüpertensiooni ei ole täheldatud.

Irbesartaani ja tiasiiddiureetikumide vererõhku langetav toime on aditiivne. Patsientidel, kellel

irbesartaani monoteraapiaga ei saada adekvaatset vererõhu langust, annab hüdroklorotiasiidi väikese

annuse (12,5 mg) lisamine üks kord ööpäevas täiendava vererõhu languse 7…10/3…6 mmHg

(süstoolne/diastoolne) enam kui platseebo kasutamise korral.

Aproveli efektiivsust ei mõjuta vanus või sugu. Nagu teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi

mõjutavate ravimite puhul, alluvad hüpertensiooniga mustanahalised patsiendid ka ravile ainult

irbesartaaniga märgatavalt halvemini. Kui irbesartaani manustatakse koos hüdroklorotiasiidi väikese

annusega (12,5 mg ööpäevas), on antihüpertensiivne toime mustanahalistel patsientidel sarnane

valgetele patsientidele.

Aprovelil pole kliiniliselt olulist toimet seerumi kusihappesisaldusele või kusihappe sekretsioonile

uriinis.

Pediaatriline populatsioon:

318 hüpertensiivsetel või riskiga (diabeet, perekondlik hüpertensioon) lastel ja noorukitel vanuses

6...16 aastat hinnati vererõhu alanemist irbesartaani tiitritud annuste 0,5 mg/kg (madal), 1,5 mg/kg

(keskmine) ja 4,5 mg/kg (kõrge) kasutamisel kolme nädala vältel. Kolmanda nädala lõpuks oli istuvas

asendis süstoolse vererõhu (SeSBP) keskmine langus esmase efektiivsusnäitaja algväärtusest:

11,7 mmHg (madal annus), 9,3 mmHg (keskmine annus), 13,2 mmHg (kõrge annus). Märkimisväärset

erinevust nende annuste vahel ei olnud. Istuvas asendis diastoolse vererõhu (SeDBP) kohaldatud

keskmine muutus oli järgnev: 3,8 mmHg (madal annus), 3,2 mmHg (keskmine annus), 5,6 mmHg

(kõrge annus). Kahenädalasel perioodil kui patsiendid randomiseeriti saama uuritavat ravimit või

platseebot, esines platseebot saanud patsientidel 2,4 ja 2,0 mmHg tõus SeSBP-s ja SeDBP-s võrreldes

erinevates annustes irbesartaani saanutega, vastavalt +0,1 ja -0,3 mmHg (vt lõik 4.2).

Hüpertensioon ja teist tüüpi diabeet koos neeruhaigusega.

"Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" uuring näitas, et irbesartaan vähendab kroonilise

neerupuudlikkusega neeruhaigetel haiguse progresseerumist ja proteinuuriat. IDNT oli topeltpime,

kontrollgrupiga, haigestumuse ja suremuse uuring, kus võrreldi Aproveli, amlodipiini ja platseebot.

1715 patsiendil, kellel esinesid hüpertensioon, teist tüüpi diabeet, proteinuuria (≥ 900 mg/päevas) ja

seerumi kreatiniini kontsentratsioon oli vahemikus 1…3 mg/dl (IDNT), uuriti Aproveli pikaajalist

(keskmine 2,6 aastat) toimet neeruhaiguse progresseerumisele ja üldsuremusele. Aproveli annused

tiitriti 75-lt 300 mg-ni, amlodipiini annused 2,5-lt 10 mg-ni, või kasutati platseebot. Kõikide

ravigruppide patsiendid said tüüpiliselt 2 kuni 4 antihüpertensiivset ravimit (nt diureetikumi, beetaadrenoblokaatorit,

alfa-adrenoblokaaatorit), et saavutada ettenähtud vererõhu väärtus ≤ 135/85 mmHg

või 10 mmHg süstoolse rõhu langus, kui algväärtus oli > 160 mmHg. 60% platseebogrupi patsientidest

saavutas sellise soovitud vererõhu väärtuse, kusjuures irbesartaani ja amlodipiini grupis oli see

vastavalt 76% ja 78%. Irbesartaan vähendas märgatavalt esmase liit-tulemusnäitaja (seerumi

kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaigus (end-stage renal disease,

ESRD) või surm) suhtelist riski. Ligikaudu 33% irbesartaani grupi patsientidest esines esmane liittulemusnäitaja,

võrreldes 39% ja 41% platseebo ja amlodipiini grupis suhtelise riski alanemine 20%

vs platseebo (p = 0,024) ja suhtelise riski alanemine 23% võrreldes amlodipiiniga (p = 0,006). Kui

analüüsiti esmase liit-tulemusnäitaja üksikuid komponente, ei täheldatud mingit toimet üldsuremusele,

kuid leiti positiivne trend ESRD sageduse alanemises ja täheldati märkimisväärset vähenemist seerumi

kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumises.

Ravitoime määramiseks jälgiti alagruppe vastavalt soole, rassile, vanusele, diabeedi kestusele,

vererõhu algväärtusele, seerumi kreatiinikontsentratsioonile ja albumiini ekskretsioonile. Naiste ja

mustanahaliste hulgas, kes moodustasid kõikidest uuritavatest vastavalt 32% ja 26%, ei olnud soodne

toime neerudele ilmne, kuigi usaldusvahemik seda ei välista. Fataalseid ja mittefataalseid

kardiovaskulaarseid tüsistusi hõlmava teisese tulemusnäitaja osas ei olnud uuritavate kolme grupi

vahel erinevust, kuigi naistel esines irbesartaani rühmas platseeboga võrreldes rohkem ja meestel

vähem mittefataalset müokardiinfarkti. Amlodipiiniga võrreldes oli irbesartaani saanud naistel

sagedamini mittefataalset müokardiinfarkti ja insulti, samas vähendas irbesartaan amlodipiiniga

võrreldes uuritavate hospitaliseerimise sagedust. Nende leidudemehhanismi naistel ei osata seletada.

Uuring “Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes

Mellitus (IRMA 2)” näitas, et 300 mg irbesartaani lükkab mikroalbuminuuriaga patsientidel edasi

proteinuuria avaldumist. IRMA 2 oli platseebo-kontrolliga topeltpime haigestumuse uuring 590-l

patsiendil teist tüüpi diabeedi, mikroalbuminuuria (30…300 mg) ja normaalse neerufunktsiooniga

(seerumi kreatiniin ≤ 1,5 mg/dl meestel ja < 1,1 mg/dl naistel). Uuring käsitles Aproveli pikaajalist

(2 aastat) toimet kliinilise (manifesteerunud) proteinuuria (uriini albumiini ekskretsiooni määr

(urinary albumin excretion rate, UAER) > 300 mg/ööpäevas ja UAER suurenemine vähemalt 30%

algväärtusest) tekkele. Ettemääratud vererõhu eesmärkväärtus oli ≤ 135/85 mmHg. Lisaks anti ka

teisi antihüpertensiivseid ravimeid (v.a AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptorite antagonistid ja

dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali blokaatorid), et saavutada vajalikku vererõhu väärtust. Kuigi

kõikides gruppides saavutati sarnane vererõhu väärtus, tekkis väljendunud proteinuuria irbesartaani

300 mg grupis harvem (5,2%) võrreldes platseebogrupi (14,9%) või irbesartaani 150 mg grupiga

(9,7%), näidates suhtelise riski 70% alanemist võrreldes platseeboga (p= 0,0004) suurema annuse

korral. Glomerulaarfiltratsiooni (GFR) määra kaasnevat paranemist ravi esimese kolme kuu jooksul

ei täheldatud. Kliiniliselt avaldunud proteinuuria tekke aeglustumine avaldus juba kolme kuu pärast

ja püsis kogu 2-aastase perioodi jooksul. Normoalbuminuuria (< 30 mg/ööpäevas) tekkis sagedamini

Aprovel 300 mg grupis (34%) kui platseebogrupis (21%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudsel manustamisel imendub irbesartaan hästi: absoluutse biosaadavuse uuringute andmetel

umbes 60…80%. Samaaegne toidu tarbimine ei mõjuta märkimisväärselt irbesartaaani biosaadavust.

Plasmavalkudega seondub umbes 96%, vere rakuliste komponentidega seondumine on ebaoluline.

Jaotusruumala on 53…93 liitrit. Pärast suukaudset või intravenoosset 14C märgistatud irbesartaani

manustamist moodustas 80…85% plasmas ringlevast radioaktiivsusest muutumatul kujul irbesartaan.

Irbesartaan metaboliseeritakse maksas glükuroniidkonjugatsiooni ja oksüdatsiooni teel. Peamine

tsirkuleeriv metaboliit on irbesartaanglükuroniid (umbes 6%). In vitro uuringud näitavad, et

irbesartaan oksüdeeritakse esmalt tsütokroom P450 ensüümi CYP2C9 poolt; isoensüüm CYP3A4 toime

on ebaoluline.

Irbesartaani farmakokineetika on 10…600 mg annuste kasutamisel lineaarne ja proportsionaalne

annusega. Üle 600 mg (2-kordne maksimaalne soovitatud annus) suukaudsete annuste kasutamisel oli

imendumise suurenemine vähem kui proportsionaalne, selle nähtuse mehhanism ei ole selge.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,5…2 tundi pärast suukaudset manustamist. Organismi

totaalne kliirens ja renaalne kliirens olid vastavalt 157…176 ja 3…3,5 ml/min. Irbesartaani lõplik

eliminatsiooni poolväärtusaeg on 11…15 tundi. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 3 päeva pärast

ravi alustamist 1 kord ööpäevas manustamisel. Korduval 1 kord ööpäevas manustamisel täheldati

vähest irbesartaani kumuleerumist plasmas (< 20%). Uuringus täheldati hüpertensiooniga

naispatsientidel pisut suuremat plasmakontsentratsiooni. Kuid irbesartaani poolväärtusaegades ja

kumulatsioonis erinevusi ei esinenud. Naispatsientidel ei ole vaja annust kohandada. Irbesartaani AUC

ja Cmax olid pisut suuremad eakatel patsientidel (≥ 65-aastastel) kui noorematel isikutel (18 kuni 40-

aastastel). Kuid poolväärtusaeg ei olnud märkimisväärselt muutunud. Eakatel patsientidel ei ole vaja

annust kohandada.

Irbesartaan ja tema metaboliidid erituvad nii biliaarset kui ka renaalset teed pidi. Pärast 14C

irbesartaani manustamist kas suukaudselt või intravenoosselt määrati umbes 20% radioaktiivsusest

uriinist ja ülejäänu roojast. Vähem kui 2% annusest eritub uriiniga muutumatu irbesartaanina.

Pediaatriline populatsioon:

23-l hüpertensiivsel lapsel määrati irbesartaani farmakokineetilisi näitajaid, manustades ravimit ühe-ja

mitmekordselt ööpäevases annuses (2 mg/kg) kuni maksimumannuseni 150 mg irbesartaani ööpäevas

nelja nädala vältel. Nendest 23 lapsest, kahekümne ühel oli farmakokineetika võrreldav täiskasvanu

omaga (12 last üle 12 aastased, 9 last vanuses olid 6...12 aastat). Tulemused näitasid, et Cmax, AUC ja

kliirens olid võrreldavad täiskasvanute andmetega, kes said päevas 150 mg irbesartaani. Üks kord

päevas manustamise korral täheldati irbesartaani piiratud akumuleerumist plasmas (18%).

Neerupuudulikkus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerupuudulikkusega või

hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsiga organismist eemaldatav.

Maksapuudulikkus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge ja keskmise

raskusega maksatsirroosiga patsientidel.

Raske maksapuudulikkusega patsientidega ei ole uuringuid tehtud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset süsteemset või

sihtorganile toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid irbesartaani

suured annused (≥ 250 mg/kg/ööpäevas rottidel ja ≥ 100 mg/kg/ööpäevas makaakidel) languse

punavereliblede parameetrites (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit). Irbesaartaani väga suurte

annuste (≥ 500 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes

degeneratiivsed muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid,

plasma uurea ja kreatiniini sisalduse tõus), mida arvatakse tekkivat sekundaarsena ravimi

hüpotensiivsele toimele, mis viib renaalse perfusiooni alanemisele. Veel enam, irbesartaan tekitab

jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses ≥ 90 mg/kg/ööpäevas,

makaakidel ≥ 10 mg/kg/ööpäevas). Kõik need muutused arvati olevat seotud irbesartaani

farmakoloogilise toimega. Irbesartaani terapeutilised annused inimesel ei paista omavat

jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust.

Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud.

Isegi irbesartaani toksilisust tekitavad suukaudsed annused (50-650 mg/kg/ööpäevas) ei mõjutanud

uuringutes isaste ja emaste rottide fertiilsust ning sigimisjõudlust, sealhulgas suremust suurima annuse

korral. Ei täheldatud märkimisväärset mõju kollaskehade arvule, implantaadile või elusloodetele.

Irbesartaan ei mõjutanud järglaste elulemust, arengut või reproduktsiooni. Loomkatsed näitasid, et

radioaktiivselt märgistatud irbesartaani võib leida rottide ja küülikute loodetes. Irbesartaan eritub

imetavate rottide piima.

Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti lootel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud

kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis

varane abort annustes, mis on emasorganismile toksiline, k.a surmav. Ei küülikutel ega rottidel ei

täheldatud.teratogeenset toimet

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Kolloidne ränidioksiid

Preželatiniseeritud maisitärklis

Poloksameer 188

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbis on 14 tabletti: 1 blistririba 14 tabletiga PVC/PVDC/alumiinium blistris.

Karbis on 28 tabletti: 2 blistririba 14 tabletiga PVC/PVDC/alumiinium blistris.

Karbis on 56 tabletti: 4 blistririba 14 tabletiga PVC/PVDC/alumiinium blistris.

Karbis on 98 tabletti: 7 blistririba 14 tabletiga PVC/PVDC/alumiinium blistris.

Karbis on 56 x 1 tabletti: 7 blistririba, igas neist on 8 x 1 tabletti PVC/PVDC/alumiinium

üheannuselises perforeeritud blistris.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC

174 avenue de France

F-75013 Paris - Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/046/001-003

EU/1/97/046/010

EU/1/97/046/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 27. august 1997

Viimase uuendamise kuupäev: 27. august 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel